CN103319410A - 一种吲唑化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗肿瘤药物帕唑帕尼的重要中间体化合物2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的一种合成方法。具体方法是采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂参与反应,与现有技术比较极大的降低了工艺的毒性危害,实验操作步骤简单易行、经济环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成及药物化学领域,具体而言,本发明涉及抗肿瘤药物帕唑帕尼的关键中间体化合物2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的合成方法。
背景技术
抑制肿瘤的新生血管形成可以抑制肿瘤生长。内皮生长因子受体VEGFR作为血管靶向治疗的理想靶点的优点是在肿瘤新生血管中高表达,同时血管内皮细胞具有遗传稳定性使VEGFR抑制剂不易产生耐药性。抗肿瘤药物帕唑帕尼(pazopanib)是英国葛兰素史克公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对VEGFR的IC50<50nmol/L(J.Med.Chem,51,4632-4640,2008),于2009年10月上市,适应症是用于治疗晚期肾细胞癌,其结构如式1所示。
式1
WO03/106416A2中公开了一种合成Pazopanib盐酸盐的方法:
其中,2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)是合成帕唑帕尼化合物的重要中间体,专利CN03814169.8中采用3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(2)为原料,以三甲基氧鎓四氟硼酸盐、硫酸二甲酯或原甲酸三甲酯为甲基化试剂,制得2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)。该方法路线短,但使用的三甲基氧鎓四氟硼酸盐试剂比较昂贵,生产成本较高;剧毒品硫酸二甲酯作为起始原料采购时受到严格管制,并且使用时产生严重污染也间接增加成本;而原甲酸三甲酯的反应条件较苛刻(反应温度要求达到-70℃),因此都不适合产业化生产。另一种合成方法是以2-乙基苯胺为原料,经混酸硝化、亚硝酸叔丁酯成环、碘甲烷N-甲基化制备2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑,此方法原料易得,但操作繁琐,同时也使用毒性危害较大的试剂,不利于环保。
为解决现有合成方法存在的以上问题,本发明提供一种新的制备方法来合成化合物2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)的制备方法。本发明制备(3)的合成方法如下:
将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑加入三口反应瓶中,加入有机溶剂溶解,加入碳酸二甲酯及催化剂进行搅拌,升温至40-100℃,反应10-20h,反应完成后降至室温,处理,得黄色固体(3)。
上述制备方法中,合成中间体(3)时,使用碳酸二甲酯作为甲基化试剂,操作简单易行、环保。所用的有机溶剂可以为CH2Cl2、DMSO、DMF、THF、异丙醇、正丁醇、丙酮等任意一种或几种的混合物,优选为DMF。
与现有技术逐一比较,具备如下优点:
(a)与使用三甲基氧鎓四氟硼酸盐的合成方法相比较成本大大降低;
(b)此工艺毒性危害远远低于使用硫酸二甲酯的合成方法;
(c)与使用原甲酸三甲酯的合成方法相比反应条件简单易实现。
具体实施方式
结合对比例和实施例对本发明进一步说明,以下实施例仅用于说明本发明,不限制本发明。
专利CN03814169.8制备2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑方法如下,
对比实施例1:
将18.5g(0.11mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶解在350ml丙酮中,室温搅拌下加入20g(0.14mol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐,反应液充入氩气搅拌反应3h,减压除去溶剂,得到固体加入600mlNaHCO3水溶液、200ml氯仿和异丙醇混合液(4∶1),分层,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤、蒸除溶剂,得褐色固体,用乙醚洗,得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑15.85g,收率73%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.14(s,3H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),8.51(s,1H)。
对比实施例2:
将1.77g(0.0125mol)三氟化硼醚化物加入二氯甲烷溶液中,将混合液降温至-30℃,2分钟内加入1.17g(0.011mol)原甲酸三甲酯,混合液温热到0℃,15分钟后降温至-70℃,加入1.77g(0.01mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在30ml二氯甲烷的溶解液,搅拌15分钟,升至室温搅拌17小时,加入20ml饱和碳酸氢钠溶液,分液,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,减压蒸馏至保留约10ml,加入10ml丙醇,减压蒸馏除去残留的二氯甲烷,得到黄色浆状物,过滤,得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.14(s,3H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),8.51(s,1H)。
对比实施例3:
将1.28g(0.00727mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶解在4ml DMSO中,加入0.73g(0.00727mol)浓硫酸得到粘稠浆状物,再加入2.66g(0.0211mol)硫酸二甲酯,混合物在氮气下加热50℃反应72小时,得到粘稠黄色浆状物,冷却后,缓慢加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液,用20ml二氯甲烷提取2次,合并有机层,用20ml水反提取,二氯甲烷层加入10ml丙醇,减压蒸馏除去二氯甲烷,过滤,得到黄色固体,用5ml庚烷洗涤,干燥,得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑,0.97g,收率70%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.14(s,3H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),8.51(s,1H)。
对比实施例4:
将5g(0.0182mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐溶解在25ml二氯甲烷中,25℃下搅拌,加入5ml DMSO、6.7g(5ml,0.053mol)硫酸二甲酯,混合液升温至70℃回流反应7小时,降至室温,加入35ml饱和碳酸氢钠水溶液,分层,水层用25ml二氯甲烷提取,合并有机层,有机层用25ml水洗2次。减压蒸出一半溶剂,加入25ml丙醇,减压蒸去二氯甲烷,得到黄色浆状物,在25℃下搅拌1小时,过滤,得到黄色固体用10ml庚烷洗涤,得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑2.43g,收率70%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.14(s,3H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),8.51(s,1H)。
实施例1
在洁净无水的反应瓶中,加入0.3g(0.0017mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑、5ml丙酮,搅拌溶解,再加入0.3g(0.0034mol)碳酸二甲酯、0.29g(0.0019mol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(二氮双杂环)。将反应液加热至回流反应20h,降至室温,倾入50ml冰水中,搅拌30mins,析出固体,抽滤,真空干燥得黄色固体0.2g,收率61.5%。
氢谱表征数据:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.68(s,3H),4.21(s,3H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.51(s,1H)。
实施例2
在洁净无水的反应瓶中,加入1.3g(0.007mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑、30ml二氯甲烷、5mlDMSO,搅拌溶解,再加入1.26g(0.014mol)碳酸二甲酯、0.86g(0.0077mol)三乙烯二乙胺。将反应液加热至40℃反应20h,降至室温,用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×3)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏,得黄色固体0.68g,收率50.8%。
氢谱表征数据:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.17(s,3H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.51(s,1H)。
实施例3
在250ml的三口烧瓶中,加入45mlDMF、17.7g(0.1mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑,搅拌溶解,再加入18g(0.2mol)碳酸二甲酯、16.7g(0.11mol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(二氮双杂环)。将反应液加热至100℃反应12h,降至室温,倾入900ml冰水中,搅拌30mins,析出大量黄色固体,抽滤,真空干燥得黄色固体12.6g,收率65.9%。
氢谱表征数据:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.19(s,3H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.51(s,1H)。
实施例4
在250ml的三口烧瓶中,加入40mlDMF、5ml异丙醇、17.7g(0.1mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑,搅拌溶解,再加入18g(0.2mol)碳酸二甲酯、12.3g(0.11mol)三乙烯二乙胺。将反应液加热至70℃反应20h,降至室温,倾入900ml冰水中,搅拌30mins,析出大量黄色固体,抽滤,真空干燥得黄色固体13.5g,收率70.6%。
氢谱表征数据:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.66(s,3H),4.21(s,3H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),8.57(s,1H)。
实施例5
在250ml的三口烧瓶中,加入50mlTHF、10ml正丁醇、17.7g(0.1mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑,搅拌溶解,再加入18g(0.2mol)碳酸二甲酯、16.7g(0.11mol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(二氮双杂环)。将反应液加热至回流反应10h,降至室温,倾入900ml冰水中,搅拌30mins,析出大量黄色固体,抽滤,真空干燥得黄色固体11.3g,收率59.1%。
氢谱表征数据:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.67(s,3H),4.19(s,3H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.51(s,1H)。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤药物帕唑帕尼的关键中间体化合物2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的制备方法,其特征在于,将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶解于有机溶剂中,加入碳酸二甲酯及催化剂,控制反应温度,反应一定的时间,反应结束后处理得到黄色固体为2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为CH2Cl2、DMSO、DMF、THF、异丙醇、正丁醇、丙酮中任意一种或几种的混合物,优选为DMF。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为40-100℃。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应一定的时间为10-20h。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂为三乙烯二乙胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
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