CN102123981A

CN102123981A - 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体

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Publication number: CN102123981A
Application number: CN2009801283541A
Authority: CN
Inventors: 茆勇军; 李剑峰; 郑金; 刘正; 谢凯; 李海泓; 石静; 李晔; 沈敬山
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Topharman Shanghai Co Ltd
Priority date: 2008-10-24
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2029-10-23
Also published as: CN102123981B; WO2010045785A1; US20110263860A1; US8481741B2; CN101723854A

Abstract

本发明涉及6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物(简称化合物A)的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下所示的通式(I)化合物、其制备方法、其中间体及其用于制备化合物A的用途。所述通式(I)所示的化合物在碱存在条件下发生环合反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝OH；或者，通式(I)所示的化合物在碱存在条件下发生环合反应，而后进行氯代反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝Cl。在本发明中，采用通式(I)化合物制备化合物A的方法，相对于已有的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全，条件温和，操作简便，收率高，产品纯度高。

Description

6-取代氨基 -3 基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 fe^领域

本发明涉及 6-取代氨基 -3-氰基喹啉类化合物 (下文简称化合物 A)的制备方法及其中间体，还涉及这些中间体的制备方法。更具体而言，涉及结构式如下文所示的通式 ω的化合物、其制备方法、制备过程中的中间体及其用于制备化合物 Α的用途。背景技术

6-取代氨基 -3-氰基喹啉 (通式 A化合物；)是重要的医药中间体，是制备 3，4-二取代喹啉类化合物的重要中间体。

A (W=OH or CI)

例如， 6-取代氨基 -4-羟基 -3-氰基喹啉 (化合物 A1)和 6-取代氨基 -4-氯 -3-氰基喹啉 (化合物 A2)是制备 HKI-272(结构式如下;)的重要中间体， HKI-272是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂（Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63)，对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌有效，巳经进入临床研究阶段，很有可能会成为有较好市场前景的抗肿瘤新药。因此，优化化合物 A的合成工艺，就具有重要的实用价值。

HKI-272

化合物 A的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成多需用到高温条件，例如将化合物 B于高沸点溶剂中加热到 240°C-260°C反应 10-20小时（参见如下反应式 I) (WO03093241， WO2005065181 , CN101012225)。所用反应条件较为苛刻，且高温的条件易导致产物降解，副产物多，纯度低，该步反应收率低，仅为 40 %左右。而且，高沸点溶剂如道生油 (Dowtherm A)在高温下的挥发不可避免地对工作环境与操作人员的健康造成不利影响，对环境有污染。因此，寻找条件温和、收率高、对环境污染小、适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。

反应式 I 发明内容

本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合大规模工业化生产的化合物 A的制备方法。由此发明了结构式如下文所示的通式 (I)化合物，并采用通式 (I)化合物简便而安全地合成了化合物 Α。

因此，本发明的目的在于提供一种通式所示的化合物；本发明的另一目的在于提供所述通式 ω所示化合物的制备方法；本发明的还一目的在于提供制备通式 ω所示化合物的中间体;和本发明的又一目的在于提供通式 ω所示化合物用于制备化合物 A的用途。

根据本发明的一目的，本发明提供如下通式 ω所示的化合物：其中， Ζ为 OR或 ΝΗ_{2 ;}

R为氢、 C1-C10的直链或支链烷基、 C2 C5的链烯基、芳基或芳基取代的 C1 C5 焼基；

和 R₂彼此相同或不同地为 H、甲酰基、 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基、芳基、芳基取代的 C1 C10烷基、 C1 C10烷酰基、芳酰基（ Ar— C )、芳基取代的 C1 C10烷酰基、 C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的 C1 C10烷氧基羰基；

为 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基或芳基，所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含 1~2个选自 0和 N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被 C1 C10 烷基或 C1 C10烷氧基取代；其中所述的芳基为苯基或芳杂环基，芳杂环基例如噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑在本文中作如下定义， C1 C10烷酰基是指其中的烷基可以为含有 1~10个碳原子的烷基， C1 C10烷氧基羰基是指其中的烷基可以为含有 1~10个碳原子的烷基，类似的基团应作上述相同的理解。

在本发明优选的实施方案中，对于通式 ω所示的化合物，优选的是：

Ζ为 OR或 ΝΗ_{2 ;} 且更优选 OR;

R为 C1 C4的直链或支链烷基、苄基或苯基，更优选为甲基、乙基或苯基；为^1、甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基，更优选为11、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；

为^1、甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基，更优选为11、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；

-†CH, N N-Alkyl

R₃为 C1 C5烷基、苯基、 ⁿ W 或的整数， Alkyl 为 C1 C5 烷基，且 R₃更优选为甲基、乙基、叶 CH₂ N-CH₃ 所述通式 ω所示的化合物最优选为如下化合物：

2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯；

2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸乙酯；或

2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸苯酯。

根据本发明的另一目的，本发明提供通式 ω所示化合物的制备方法，该方法包括：通式 (Π)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式 ω所示化合物;

或者，通式 (11)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛的前体化合物（IV) 或（V) 反应，得到通式 (1；)所示化合物；

或者，在一锅反应中，化合物（VI) 在一定反应条件下或催化剂存在条件下生成氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式 (II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式 (I)所示化合物；

其反应式如下： O' '、_N〜^CN

II

其中，通式 (11)中2、、 R₂、 R₃的定义同上，所述通式 (11)所示化合物的酸加成盐为其无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等，或其有机酸盐，例如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等，但本发明不限于此。

氰基乙醛的前体化合物（IV) 或（V) 结构如下：

R 丫、 CN

⁰、R_{5 R} /Y\^-_CN

(IV) (V)

其中， Y为 O或 N-R_{5 ;} 、 R₅各自为 H或 C1 C5烷基，或与 R₅可连接成 5〜7 元环，所述 5〜7元环可含有 0、 N、 S等杂原子。优选的是，化合物（IV) 为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或 1，3-二氧戊环基 -2-乙腈；化合物（V) 为 3-二甲氨基 -2- 丙烯氰或 3-吗啉基 -2-丙烯氰。所述化合物（VI ) 为经反应能制备得到氰基乙醛的化合物，且优选为、。 eCN I 50% sodium hydride

ethanol

, Ο'

MeON a^ '

NC " ^≡ I ^CN

MeOH I 对于氰基乙醛及化合物（IV)、（V)、 (VI) 为商业可供的化工原料，或可参照文献方法制备。

通式 (II)所示化合物可由通式（III) 化合物经硝基还原反应得到。还原条件可以是：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂可以为钯碳、活性镍或 Pt0_{2 ;} 也可以是：加入还原剂，例如加入铁粉、锌粉或氯化亚锡。其反应式如下：

III II

其中，通式（III) 化合物，（1)在 Z为 OR的情况下，由相应的取代苯甲酸酯 (VII) 经硝化制备得到，反应式如下：

VII III

取代苯甲酸酯 (VII)可由市场购买或按文献报道的方法制备，具体硝化方法可参照实施例 1。（2)在 Z为 NH₂的情况下，通式（III)化合物可由 Z为 OCH₃的通式（III)化合物经氨解得到。

在通式 ω所示化合物的制备方法中，具体地，可由以下几种方法制备：

(1)化合物（IV)或化合物（V)先通过水解反应生成氰基乙醛；而后氰基乙醛再与通式（II) 化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式（I) 化合物。其中水解反应优选酸性条件，酸性条件优选为在三氟乙酸、盐酸、硫酸存在下，缩合反应的反应温度一般为 -20°C到回流的温度范围。

(2) 化合物（IV) 或化合物（V) 与通式（II) 化合物或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式（I)化合物。其中反应条件可以是酸性或中性条件下，其中酸性条件优选为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度一般为 -20°C到回流的温度范围，溶剂优选乙酸、乙醇、水、氯仿、氯苯或其混合溶剂。

(3) 在通式 (I)所示化合物的制备方法中，也可由氰基乙醛直接与通式 (11)化合物或其酸加成盐经缩合反应制备，得到通式（I) 化合物。

(4)在一锅反应中，化合物（VI)在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式 (11)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式 (I)所示化合物。

在通式 (I)所示化合物的制备方法中，优选上述方法 (1)、 (2)₀ 特别优选的是，将化合物（V)在冰乙酸或对甲苯磺酸存在的条件下与通式（II)化合物或其酸加成盐进行反应，可以高产率地得到通式（I) 化合物，收率可达 95 %，反应温度为 -20°C到回流的温度范围。

根据本发明的还一目的，本发明还提供通式 ω所示化合物的用途，其特征在于，按如下方法采用通式 (I)所示化合物来制备通式 A所示的化合物：通式 (I)所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，得到通式 A所示的化合物，其中 W=OH，其反应式

或者，通式 ω所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，而后进行氯代反应，得到通式 Α所示的化合物，其中 W= C1，其反应式为：

通式（I)化合物制备通式 A化合物（W=OH) 的具体反应条件为：所述的碱选自有机碱和无机碱中，例如 l，8-二氮杂双环[5.4.0]^ ^—碳 -7-烯（DBU)、叔丁醇钾、 NaH、 NaOH、 KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或 4-二甲胺基吡啶（DMAP) , 但不局限于上述碱；且更优选醇钠、 NaOH、 NaH、 DBU、叔丁醇钾或碳酸钾。所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾。反应温度为室温到回流的温度范围。溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、 DMF、甲苯或氯苯，但不局限于上述溶剂。

本发明实现的技术效果如下：

( 1 )在本发明中，用化合物 (I)制备化合物 A的方法，相对于巳有的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全。

(2 ) 化合物 (I)可由工业原料很方便、高产率地得到。

(3 )试剂、催化剂为普通常用的工业原料，避免使用毒性大的溶剂，原料价廉易得，反应后处理方便，操作简单，生产成本低，适于工业化生产。

(4)条件温和，产物总收率高，产品纯度好，避免了原先高温条件下目标产物的降解以及相应导致的杂质多、收率低的缺点。

总之，通过本发明，实现了 6-取代氨基 -3-氰基喹啉类化合物的全新的合成路线，条件温和，操作简易，安全有效。具体实施方式通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。

下述各实施例中，核磁共振由 Bruker AMX-400型核磁共振仪测定， TMS为内标，化学位移单位为 ppm。

^m i 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2·¾基苯甲酸甲酯（通式 III化合物）

方法 1 :

常温下将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸甲酯（市场购买得到，也可用市场购买的原料 3-氨基 -4-羟基苯甲酸甲酯按文献 WO2005034955A1和 WO2006127207的方法制备）（95.0 g, 0.4 mol)溶于硝基甲烷 ( 1300 mL) 中，加入发烟硝酸 ( 10.0 mL, 0.24 mol) , 室温搅拌 l h, 再加入发烟硝酸 (38.0 mL, 0.9 mol), 于 30°C搅拌 2h，反应结束。将反应液倒入碳酸钠 ( 80.0 g, 0.75 mol)水溶液 ( 1200 mL) 中，搅拌，加入二氯甲烷 ( lOOO mL), 分液，水洗有机层，干燥，蒸出溶剂，得淡黄色固体的标题化合物 110.5 g，收率 98.0%。

iHNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (t， 3Η), 2.25 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.44 (s, 1H)， 7.91 (br, 1H)， 8.74 (s, 1H)。

MS/ESI: 282.9 (M + H)， 305.0 (M + Na), 281.0 (M - H)。

方法 2:

将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸甲酯（95.0 g, 0.4 mol) 置于反应瓶中，加入 CH₂C1₂ (600 mL), 再加入发烟 HN0₃ ( 1.2-3.2 mol), 室温反应 24-48h，将反应液倒入冰水，析出固体，搅拌均匀，抽滤，水洗，干燥得标题化合物，收率 >90 %。

方法 3 :

在 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸甲酯（95.0 g, 0.4 mol)中加入 65wt.% HNO₃ (500 mL), 室温反应 12-24h，反应结束。将反应液倒入冰水，析出固体，搅拌均匀，抽滤，水洗，干燥得标题化合物，收率 76%，纯度较好。

«例3 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2-氨基苯甲酸甲酯（化合物 II, R=甲基）

室温下，将实施例 1 的标题化合物 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-硝基苯甲酸甲酯（320g， 1.13mol)、 Raney Ni (40g)与 THF ( 1500mL)、甲醇（1500mL)混合，通氢气催化氢化， 3h反应结束。过滤，二氯甲烷洗涤，蒸出溶剂，得到 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯 260 g，收率 91%。

iHNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (t， 3Η), 2.16 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 5.71 (br, 1H)， 6.04 (s, 1H)， 7.26 (s, 1H), 7.35 (br, 1H), 8.68 (s, 1H)。

MS/ESI: 252.9 (M + H)。例 4 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

室温下，将三氟乙酸（70mL)、水（l lmL，0.6mol)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇（23mL，

0.15mol，市场购买），室温反应 12h，得溶液 1。另将实施例 3的标题化合物（化合物 II，即 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯）（30g，0.12mol) 悬浮于乙酸乙酯（400mL)，加入上述步骤得到的溶液 1，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应 3〜5h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物 35g，收率 96%。

^MR (300MHz, DMSO) δ 1.39 (t， 3Η), 2.06 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.14 (

1H)， 7.05 (s, 1H)， 8.21 (t， 1H)， 8.41 (s, 1H)， 9.02 (s, 1H)， 10.41 (d， 1H)。

MS/ESI: 303.9 (M + H)， 326.0 (M + Na), 302.0 (M - H)。例 5 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

室温下，将三氟乙酸（90mL)、氯仿（30mL)、水（30mL) 混合，加入氰基乙醛缩二乙醇（23mL， 0.15mol，市场购买），室温反应 12h，得溶液 1。另将实施例 3的标题化合物（化合物 II， 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯）（30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯（700mL) 中，加入上述步骤得到的溶液 1，室温反应 5h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物 32g，收率 86%。例 6 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

室温下，将三氟乙酸（60mL)、水（10mL) 混合，加入氰基乙醛缩二乙醇（20mL， 0.133mol, 市场购买），室温反应 9h，得溶液 1。另将实施例 3的标题化合物（化合物 II， 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯）（30g，0.12mol) 悬浮于乙酸乙酯（700mL) 中，加入上述步骤得到的溶液 1，室温反应 5h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物，收率 91%。

«例 7 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W^S) 室温下，将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯）（30g，0.1mol)、 NaOH ( 8g, 0.2mol) 悬浮于无水乙醇 ( lOOOmL), N₂气保护， 60°C反应 10h，反应结束。反应液略冷却至 40-50°C，加水（1500mL)稀释，用 10%盐酸调 pH = 3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物 21.4g，收率 80%。产物结构经 TLC和氢谱确证，与文献报道值相符。

¾ NMR (DMSO-i/e, S): 1.45 (t， 3H, J = 6.6 Hz), 2.14 (s, 3H), 4.20 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 7.05 (s, 1H)， 8.59 (d， 1H， J= 6.3 Hz), 8.70 (s, 1H)， 9.18 (s, 1H), 12.52 (d， 1H， J= 6.3 Hz) ;

¹³C NMR (DMSO-i/e, S): 14.13, 23.98, 64.62, 92.97, 99.75, 116.32, 1 17.04, 118.67, 126.54, 136.55, 145.42, 152.86, 168.68， 173.49；

ESI-MS (m/z) 270 (M - H)。

«例8 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W=¾S)

室温下，将实施例 4的标题化合物（化合物 I ， 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） ( 30g, 0.1mol)、乙醇钠 ( 0.2mol) 加入无水乙醇 ( l OOOmL) 中，回流反应 2〜3小时，反应结束。反应液略冷却至 40-50°C，浓缩到 300mL，加水（600mL) 稀释，调 pH = 3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物 22.7g，收率 85%。 «例9 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W=¾S)

将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯）（15g，0.05mol)悬浮于乙腈（300mL，经 P₂0₅干燥处理），加入 DBU ( 15mL， O. lmol) , N₂保护，回流反应 14〜20h，反应完全。后处理同实施例 7，收率 85%。

«例10 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 4的标题化合物（化合物 I，（2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯）（15g， 0.05mol)、 K₂C0₃ ( 0.1mol)、 DMF ( lOO mL) 混合， N₂保护， 100°C 反应 12h，反应完全。后处理同实施例 7，收率 80%。

«例11 6-乙酰腿 -7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W^S)

将实施例 4的标题化合物（化合物 I，（2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)（15g，0.05mol)悬浮于乙腈 GOOmL，经 P₂0₅干燥处理），加入 NaOH( O. lmol) , N₂保护，回流反应 8h，反应完全。后处理同实施例 7，收率 89%。

«例12 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 室温下，将实施例 4的标题化合物（化合物 I，（2-[(2-氰基乙烯基)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） (30g，0.1mol)、 K2CO3 (0.25mol)、无水乙醇 ( lOOOmL )混合，回流反应 18小时，后处理同实施例 7。收率 87%。

«例13 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 4的标题化合物（化合物 I，（2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯）（15g，0.05mol)悬浮于无水乙醇（300mL)，加入 NaOH (O.lmol) , N₂保护，回流反应 2h，反应完全。后处理同实施例 7，收率 88%。

«例14 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯）（15g，0.05mol)悬浮于无水乙醇（300mL)，加入 NaOH (O.lmol) , N₂保护， 60°C反应 10h，反应完全。后处理同实施例 7，收率 85%。 «例15 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2-氨基苯甲酸乙酯（化合物 II, R=乙基）

采用 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸乙酯为原料，参照实施例 1和实施例 3制备，得到标题化合物。

^ MR (300MHz, DMSO): δ 1.27 (t， 3Η), 1.36 (t， 3H), 1.99 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.34 (s, 1H)， 6.59 (s, 2H), 7.97 (s, 1H)， 8.78 (s, 1H)。

MS/ESI: 289.2 (M + Na)。例 16 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）

室温下，将三氟乙酸（60mL)、水（10mL) 混合，加入氰基乙醛缩二乙醇（20mL， 0.133mol, 市场购买），室温反应 9h，得溶液 1。另，在室温下将实施例 15的标题化合物（26g， O. lmol) 悬浮于乙酸乙酯（400mL)，加入上述步骤得到的溶液 1，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应 12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物 28g，收率 90.6%。

^MR (300MHz, DMSO) δ 1.30 (t， 3Η), 1.39 (t， 3H), 2.06 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.29 (q, 2H), 5.13 (d， 1H)， 7.04 (s, 1H)， 8.20 (t， 1H)， 8.36 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 10.45 (d， 1H)。

MS/ESI: 316.0 (M - H)。

^m n 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 16 的标题化合物（15g， 47mmol)、 NaOH (4g, O.lmol) 悬浮于无水乙醇 ( lOOOmL) , N₂保护，回流 lh，反应结束。反应液略冷却至 40-50°C，加水（1500mL) 稀释，用 10%盐酸调 pH = 3，析出白色固体，性状较好，抽滤、水洗、干燥得淡黄色固体的标题化合物，收率 > 70%。例18 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）

室温下，将三氟乙酸（60mL)、水（10mL )混合，加入 1，3-二氧戊环基 -2-乙腈（0.13mol) (市场购买或按文献 JP06087781A方法制备），室温反应 9h，得溶液 1。另，室温下将实施例 15的标题化合物（26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)，加入上述步骤得到的溶液 1，室温反应 12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物 27g, 收率 87%。例19 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）

室温下将实施例 15的标题化合物（26g，0.1mol)加入乙二醇二甲醚（400mL)，再加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（市场购买或按文献 Synthesis, 1986, 5， 419-20 方法制备） ( 0.13mol) , 室温反应 12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物 27.5g，收率 89%。 «例20 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W=¾S) 室温下，将实施例 19 的标题化合物（0.1mol)、乙醇钠（0.2mol) 悬浮于无水乙醇 ( lOOOmL)，N₂气保护， 60°C反应 10h，反应结束。反应液略冷却至 40-50°C，加水（ 1500mL) 稀释，用 10%盐酸调 pH = 3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物，收率 >80%。錢例 21 6-乙酰読 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-氯喹啉（化合物 A, W=氯）

室温下，将实施例 20的标题化合物（O. lmol) 用二乙二醇二甲醚溶解，再加入三氯氧磷（22mL)，于 80°C (外温）下反应。 4h至 4.5h反应完毕，将反应液缓慢倒入 2体积冰水中并搅拌 lh，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量二乙二醇二甲醚洗涤， 40°C下干燥，得黄色粉末的标题化合物 A (W=C1)。收率 69 %。

¾ NMR (DMSO-i/e, S): 1.50 (t， 3H, J = 6.3 Hz), 2.25 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J = 6.3 Hz),

7.60 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 9.17 (s, 1H)， 9.54 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 290 (M + H)。

^ il 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

室温下将实施例 3的标题化合物（26g， O. lmol) 加入醋酸（400mL)，再加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（市场购买或按文献 Synthesis, 1986， 5， 419-20方法制备）（0.13mol)，室温反应 12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物 25.3g，收率 81 %。例23 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）

室温下将实施例 15的标题化合物（26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)，加入氰基乙醛（0.13mol)，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应 12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物 28.5g，收率 92%。例24 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

室温下将实施例 3的标题化合物（30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)，加入氰基乙醛（0.15mol)，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应 12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物，收率 >90%。例25 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

室温下，将实施例 3的标题化合物（30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)，加入氰基乙醛缩二乙醇（23mL，0.15mol，市场购买）、三氟乙酸（70mL)和水（ llmL， 0.6mol)。室温反应 10〜12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物，收率 >90 %。錢例 26 6-乙酰読 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-氯喹啉（化合物 A, W=氯）

室温下，将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） (30g，0.1mol)、 K2CO3 (0.25mol)、无水乙醇 ( lOOOmL)混合，回流反应 10 小时，后处理同实施例 7。所得产物用乙二醇二甲醚溶解，再加入三氯氧磷 (22mL ), 于 80°C (外温）下反应。 4h至 4.5h反应完毕，将反应液缓慢倒入 2体积冰水中并搅拌 lh，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二甲醚洗涤， 40°C下干燥，得黄色粉末的标题化合物 A(W=C1)。

将实施例 3的标题化合物（lkg，4 mol)加入冰乙酸（9000 mL)，室温搅拌全溶。再加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（600 mL，6 mol)， 25-30 °C搅拌。逐渐生成大量灰黄色固体。继续反应 1-2 h, 反应结束。 TLC检测无原料后，加入 50 L水稀释，抽滤，干燥得标题化合物 1.14 kg, 收率 94.8%。

«例28 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将金属 Na块（10.6 g, 0.461 mol) 加入无水乙醇 1500 mL中，搅拌全溶。加入实施例 27的标题化合物（100 g, 0.354 mol) , 75 °C反应，反应液很快溶清，约 1.5 h后 TLC 显示反应结束，自然降温至 50 °C左右，加水 3000 mL稀释醇溶液， 2 M HC1调 pH= 6-7，析出大量固体，抽滤，干燥，得黄褐色固体的标题化合物 88 g，收率 91.6%。

«例29 6-乙酰読 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-氯喹啉（化合物 A, W=氯）

实施例 28的化合物（23 g， 0.0857 mol)加入二乙二醇二甲醚 400 mL中，再加入 P0C1₃

(24 mL, 0.257 mol) , 85 °C加热搅拌。 4h至 4.5h反应完毕，将反应液缓慢倒入 2体积冰水中并搅拌 lh，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量二乙二醇二甲醚洗涤， 40°C下干燥，得标题化合物 23 g，收率 93.6%。例30 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

将实施例 3的标题化合物（2 g, 0.00793 mol)与氯苯（40 mL)、 p-TsOH-H₂0 (300 mg) 混合，室温搅拌，加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（1.1 mL， 0.011 mol), TLC显示有产物生成， lh后补加 0.8 eq 的 ρ- ΟΗ·Η₂0，产物生成明显增多。待反应结束后，过滤，干燥，得标题化合物 1.73g，收率 72 %。 «例31 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

将实施例 3的标题化合物（2 g, 0.00793 mol)与无水乙醇（40 mL)、 p-TsOH-H₂0 (750 mg)混合，室温搅拌，基本全溶。加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（1.1 mL， 0.011 mol)， 30min 后生成固体， 1.5h后补加 p-TsOH.H₂0 850 mg，继续反应， TLC监控反应。反应结束后抽滤，得固体 1.68g， TLC显示产物纯度较好，收率 70%。

«例32 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S)

60% NaH (28 mg, 0.0007 mol) 加入 DMF ( 1.5 mL) 中，室温搅拌 10min，加入实施例 27的标题化合物（0.1 g， 0.00033 mol), 90 °C反应，反应液很快溶清，褐色。 30min 反应基本结束。用 3mL水稀释反应液， 2M HC1调 pH=3-4，抽滤，得红褐色固体的标题化合物。

«例33 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S)

60% NaH (28 mg, 0.0007 mol) 加入氯苯 (2 mL ) 中，加 DMF (0.2 mL) , 室温搅拌 10min，加入实施例 27的标题化合物（0.1 g, 0.00033 mol), 100 °C反应。 1-2 h反应基本结束。用 3mL水稀释反应液， 2M HC1调 pH=3-4，抽滤，得红褐色固体的标题化合物。

«例34 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S)

60% NaH (28 mg, 0.0007 mol)与甲苯（2 mL)、 DMF (0.2 mL)混合，室温搅拌 lOmin, 加入实施例 27的标题化合物（0.1 g, 0.00033 mol), 100 °C反应。 1-2 h反应基本结束。用 3mL水稀释反应液， 2M HC1调 pH=3-4，抽滤，得红褐色固体的标题化合物。 «例35 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 实施例 27的标题化合物（0.1 g, 0.00033 mol)与乙腈 3 mL、 DBU (0.1 mL, 2 eq)混合，回流反应。反应液很快溶清， TLC检测反应，后处理同实施例 28，得标题化合物。收率 60%。例36 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

将实施例 3标题化合物（2.9g， 0.01 mol)溶于甲醇（20 mL)中，滴加 36%浓盐酸（0.84 mL), 室温搅拌 10分钟后，浓缩至干得到其盐酸盐。将该盐酸盐加入到冰乙酸（25 mL) 中，室温搅拌溶清。加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（1.5mL， 0.015 mol)。逐渐有固体产物析出。继续反应 1小时， TLC检测无原料后，抽滤，干燥得浅黄色固体的标题化合物 2.7g，收率 90%。例38 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）

将实施例 3标题化合物的盐酸盐（2.9g， 0.01 mol)加入到冰乙酸（25 mL) 中，室温搅拌溶清。加入 3-吗啉基 -2-丙烯氰（2.1g， 0.015 mol，市场购买）。 20 min后固体产物开始析出。继续反应 1小时， TLC检测无原料后，抽滤，干燥得浅黄色固体的标题化合物 2.8g, 收率 92.4%。

«例39 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 室温下将实施例 27的标题化合物（3.03g， O.Olmol) 加入到叔丁醇（30mL) 中，加入叔丁醇钾（1.44g， 0.015mol)，升温到 80 °C反应 2小时， TLC检测无原料后，浓缩干叔丁醇，加入水 30 mL，用 4M盐酸调 pH到 3~4，析出固体，过滤，烘干，得到标题化合物 2.4g，收率 88.6%。例40 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2-氨基苯甲酸苯酯（化合物 II, R=苯基）

常温下将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸苯酯（市场购买得到）（5.0 g, 16.7 mmol )溶于二氯甲烷 ( 40 mL ) 中，加入 95%发烟硝酸 (2.8 mL, 63.3 mmol ) , 于 25 °C搅拌 2h，反应结束。将反应液分别用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸出溶剂。得到的棕色固体溶于甲醇（75 mL ) 中，加入活性镍，室温下常压加氢至不再吸收氢气为止。过滤，蒸除溶剂，得到标题化合物 4.43 g，两步总收率 84%。

¾ NMR (DMSO-d6): δ 8.85 (1 H， s)， 8.23(1H, s)， 7.44 (2H, t)， 7.21 (1H， t)， 7.18(2H, d)，

6.68 (2H, s), 6.41 (1H， s)， 4.07 (2H, q), 2.01 (3H, s)， 1.38 (3H, t)。例41 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸苯酯（化合物 I, R= 苯基）

将实施例 40标题化合物（3.14g，0.01 mol)加入到冰乙酸（25 mL ) 中，室温搅拌溶清。加入 3-吗啉基 -2-丙烯氰（2.1 g， 0.015 mol, 市场购买）。反应 1.5小时， TLC检测无原料后，抽滤，干燥得浅黄色固体的标题化合物 3.29g，收率 90.1%。

¾ NMR (DMSO-d6): δ 10.64 (0.7Η, d)， 10.30 (0.3 H, d)， 8.71 (0.7H, s)， 8.66 (0.3H, s)， 8.24 (0.3 H, t)， 8.08 (0.7H, dd)， 7.53 -7.23 (5H， m)， 7.12 (0.3H, s), 7.10 (0.7H, s), 5.17 (0.3 H, d)， 4.66 (0.7H, d)， 4.28 (2H, q), 2.09 (3H, s)， 1.42 (3H, t)。 «例42 6-乙酰 J¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 冰浴条件下， 60% NaH ( 82mg, 2.05mmol) 加入到 DMSO ( 2.5 mL ) 中，室温搅拌 5min,分批加入实施例 41的标题化合物（0.5g， 1.37mmol) ,加入完毕后室温反应 2小时， TLC检测无原料后，将反应液倒入 10mL水中，用 4M HC1调 pH=3-4，抽滤，得浅黄色固体。过滤，烘干，得到标题化合物 0.35g，收率 94.3%。 «例43 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2 基苯甲酰胺（通式 III化合物）

将实施例 1的标题化合物 (0.5 g, 1.77 mmol)加入至 25 mL的单口烧瓶中，加入 15 mL 氨水，室温搅拌反应过夜， TLC检测反应完全后，抽滤，水洗，干燥得到淡黄色固体，收率 90 %。

lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz)： δ 1.39 (t， 3Η), 2.16(s, 3H), 4.2(m, 2H), 7.5 (s, 1H)， 7.6 (s, 1H)， 7.9 (s, 1H)， 8.3 (s, 1H)， 9.4 (s, 1H)。

MS (ESI) m/z: 268.2 (M+l)， 290. l(M+23)。例44 4-乙氧基 -5-乙酰 J¾¾-2-氨基苯甲酰胺（化合物 II, Z=氨基）

将实施例 43的标题化合物（4.7 g, 0.0177 mol)、 Fe (5.952 g, 0.106 mmol, 6 eq)、 NH4CI (0.95 g, 0.0177 mol, 1 eq)和 95%乙醇 (150 mL)加入至 500 mL的单口瓶中， 75 °C反应， 1 h 后补加 2M HC1 (5 mL；)，再反应 1 h后 TLC显示反应完全。抽滤，滤液浓缩除去大部分乙醇，倒入冰水中大量固体析出，抽滤，干燥得到 1.848 g固体的标题化合物，收率为 52 %。

^ MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.3 (t， 3Η), 2.0 (s, 3H), 4.0 (m， 2H), 6.3 (s, 1H)， 6.6 (s, 1H)， 7.6 (s, 1H)， 8.3 (s, 1H)， 8.8 (s, 1H)。

MS (ESI) m/z: 260.2 (M+23), 236.4 (M-l) o 实施例 45 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾苯甲酰胺（化合物 I, Z= 氨基）

将 CF₃COOH(l mL)、 CHC1₃(0.3 mL)、 H₂O(0.3 mL)三种溶剂混合，然后再加入氰基乙醛缩乙二醇 (126 μί， 0.842 mmol, 2 eq), 室温下搅拌过夜，待用。

将实施例 44的标题化合物 (100 mg, 0.421 mmol), 加入至 10 mL的单口烧瓶中，然后加入 3 mL乙酸乙酯搅拌呈悬浮状，加入前述新制的氰基乙醛，溶液立即变为澄清的黄褐色溶液， TLC检测基本反应完后，抽滤，干燥得到 82 mg固体，收率： 68 %。

^ MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.4 (t， 3Η), 2.1 (s, 3H), 4.2 (m， 2H), 5.3 (d， 1H)， 7.1 (s, 1H)， 7.3 (d， 1H)， 7.7 (s, 1H)， 8.2 (s, 1H)， 8.6 (d， 1H)， 9.2 (s, 1H)， 12.8 (d， 1H)。

MS (ESI) m/z: 289.4(M +l)。

«例46 6-乙酰 J¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W=¾S) 将 Na(8 mg, 0.378 mmol, 1.5 eq)溶解于 2 mL乙醇中，然后加入实施例 45的标题化合物（70 mg， 0.243 mmol)于 70 °C反应， 1 h后 TLC显示反应完全。加入少许水，用 2 M的盐酸调节 pH值为 3，有固体析出，抽滤，干燥得到黄褐色固体的标题化合物。

Claims

权利要求

1、一种如下通式 ω所示的化合物: 其中， Z为 OR或 NH_2;

R为氢、 C1-C10的直链或支链烷基、 C2 C5的链烯基、芳基或芳基取代的 C1 C5 焼基；

和 R₂彼此相同或不同地为 H、甲酰基、 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基、芳基、芳基取代的 C1 C10烷基、 C1-C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、 C1-C10 烷氧基羰基或芳基取代的 C1 C10烷氧基羰基；和

R₃为 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基或芳基，所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含 1~2个选自 0和 N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被 C1 C10 烷基或 C1 C10烷氧基取代；

其中所述的芳基为苯基或芳杂环基。

2、根据权利要求 1所述的通式 (I)所示的化合物，其特征是，所述的 Ζ为 OR; 所述的 R为 C1 C4的直链或支链烷基、苄基或苯基；

为^1、甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基；

为11、甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基；和

-†CH, N N-Alkyl -+CH,i N-Alkyl

R₃为 C1~C5烷基、苯基、 ⁿ 或 ' ，其中 n= ς ^人兀¾难。

2所述的通式 (I)所示的化合物，其特征是，所述的 Z为 OR; 所述的 R为甲基、乙基或苯基；

为甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；

为^1、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；和为甲基、乙基、

1-3中任一项所述的通式 (I)所示的化合物，其特征是，所述化合物 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯；

2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸乙酯；或

2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸苯酯。

5、一种权利要求 1~4中任一项所述的通式 (I)所示化合物的制备方法，其特征是，该方法包括：

通式 (Π)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式 ω所示化合物；

或者，通式 (11)所示化合物或其酸加成盐与化合物（IV) 或（V) 反应，得到通式 (I) 所示化合物；

或者，在一锅反应中，化合物（VI) 在一定反应条件下或催化剂存在条件下生成氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式 (II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式 (I)所示化合物；

其反应式如下：其中， Z、、 R₂、 R₃的定义与所引用的权利要求中的定义相同，

所述化合物（IV) 和（V) 结构如下：

R 丫 CN

O.

R₅ F ■ 、〇Ν

(IV) (V)

其中， Y为 0或 N-R_{5 ;} 、 R₅各自为 H或 C1 C5烷基，或与 R₅可连接成元环，所述 5〜7元环可含有 0、 N、 S杂原子；所述化合物（VI) 为 C N o、

所述通式 (11)所示化合物的酸加成盐为通式 (11)所示化合物的无机酸盐或有机酸盐。

6、根据权利要求 5所述的制备方法，其特征是，所述方法包括：

(1)化合物（IV)或化合物（V)先通过水解反应生成氰基乙醛；而后氰基乙醛再与通式（ID 化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式（I) 化合物；或者

(2) 化合物（IV) 或化合物（V) 与通式（II) 化合物或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式（I) 化合物；或者

(3)氰基乙醛直接与通式 (11)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式（I)化合物；或者

(4)在一锅反应中，化合物（VI)在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛直接与通式 (11)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式 (I)所示化合物。

7、根据权利要求 6所述的制备方法，其特征是，化合物（IV) 或化合物（V) 在酸性条件下通过水解反应生成氰基乙醛；而后氰基乙醛再与通式（II)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式（I) 化合物，其中酸性条件为在三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，缩合反应的反应温度为 -20°C到回流的温度范围；或者

化合物（IV) 或化合物（V) 与通式（II) 化合物或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式（I)化合物，其中反应条件为酸性或中性条件下，所述酸性条件为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度为 -20°C到回流的温度范围，溶剂为乙酸、乙醇、水、氯仿、氯苯或其混合溶剂。

8、根据权利要求 5~7中任一项所述的制备方法，其特征是，所述化合物（IV)为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或 1，3-二氧戊环基 -2-乙腈，化合物（V) 为 3-二甲氨基 _₂_丙烯氰或 3-吗啉基 -2-丙烯氰。

9、根据权利要求 5~8中任一项所述的制备方法，其特征是，该方法包括：通式（II) 所示化合物或其酸加成盐与化合物（V), 在酸性条件冰乙酸或对甲苯磺酸存在下进行反应，得到通式 (1；)所示化合物。

10、根据权利要求 5~9中任一项所述的制备方法，其特征是，所述通式 (11)所示化合物由如下通式（III) 化合物经硝基还原反应得到：

III 11、根据权利要求 10所述的制备方法，其特征是，所述的硝基还原条件是：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，所述氢化催化剂为钯碳、活性镍或 Pt0_{2 ;} 或加入铁粉、锌粉或氯化亚锡进行还原反应。 12、根据权利要求 10所述的制备方法，其特征是，所述通式 (III)所示化合物当 Z为时，由如下取苯甲酸酯化合物经硝化反应得到：

III

Z为 NH₂的通式（III) 化合物由 Z为 OCH₃的通式（III) 化合物经氨解反应得到。 13、一种采用权利要求 1~4中任一项所述的通式 (I)所示化合物来制备通式 A所示的化合物的方法，该方法包括：通式所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，得到通式 A所示的化合物，其中 W=OH，其反应式为：

或者，通式 ω所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，而后进行氯代反应，得到通式 Α所示的化合物，其中 W= C1，其反应式为：

14、根据权利要求 13所述的方法，其特征是，在碱或碱金属存在的条件下，所述的碱为 l，8-二氮杂双环[5.4.0]^ ^—碳 -7-烯、叔丁醇钾、 NaH、 NaOH、 KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或 4-二甲胺基吡啶；所述的碱金属为钠、钾；反应温度为室温到回流的温度范围；所用溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、 DMF、甲苯或氯苯。

15、一种如下通式 (11)所示的化合物或其酸加成盐：其中， Z为 OR或 NH_{2 ;} R为氢、 C1-C10的直链或支链烷基、 C2 C5的链烯基、芳基或芳基取代的 C1 C5 焼基；

和 R₂彼此相同或不同地为 H、甲酰基、 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基、芳基、芳基取代的 C1 C10烷基、 C1-C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、 C1-C10 烷氧基羰基或芳基取代的 C1 C10烷氧基羰基；

为 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基或芳基，所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含 1~2个选自 0和 N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被 C1 C10 烷基或 C1 C10烷氧基取代；

其中所述的芳基为苯基或芳杂环基；

通式 (π)所示的化合物的酸加成盐为其无机酸盐或有机酸盐。

16、根据权利要求 15所述的通式 (II)所示的化合物或其酸加成盐，其特征是， Z为

OR;

所述的 R为 C1 C4的直链或支链烷基、苄基或苯基，优选为甲基、乙基或苯基；为^1、甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基，优选为 H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；

为^1、甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基，优选为 H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；

为 C1~C4烷基或苯基，优选为甲基或乙基；

所述通式 (11)所示的化合物的无机酸盐为其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述通式 (11) 所示的化合物的有机酸盐为其甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

17、一种如下通式 (III)所示的化合物：其中， Z、、 R₂和 R₃定义同权利要求 1、 2或 3中的定义。