CN105503720B - 来那替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种来那替尼中间体的制备方法，是以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A为(E)‑N‑(4‑((2‑氰基‑3‑吗啉代‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑基)氨基)‑2‑乙氧基苯基)乙酰胺。该方法使用氮类化合物作为催化剂，该反应不需要高温，在65～75℃的温度下即可进行反应，相对于传统方法需要的200～250℃高温，反应温度大大降低，避免了高温反应、操作安全，且反应收率也提高到45～57％，收率明显提高。

Description

来那替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种来那替尼中间体的制备方法。
背景技术
来那替尼是一种抗癌药物，4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉是来那替尼合成中关键的中间体，该中间体的传统制备方法主要是将3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙醋，在联苯-联苯醚(Dowtherm A)为溶剂，在250℃的高温下，加热环合生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-乙酰基喹啉，再将该化合物分离，纯化；然后将得到的中间体与POCl3反应，氯化后，生成4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉。该制备方法有很多报道，但该方法收率较低，只有35-45％，且反应温度高，需要200～250℃。改方法的反应通式如下：
发明内容
本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种不需要高温、收率高的一锅法制备来那替尼中间体--4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种来那替尼中间体的制备方法，是以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：
作为优选地，所述氮类化合物为三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亚乙基二胺。
本方法的具体操作步骤为：将化合物A与催化剂用有机溶剂Ⅰ溶解，将POCl3用有机溶剂Ⅰ溶解后滴入容器中，加热反应液至65～75℃，反应2～5h，冷至室温，蒸发得浓缩液，在0～5℃下将浓缩液加入到碱溶液中，然后加入有机溶剂II，搅拌1.5～3.5h，过滤、干燥得到固体，打浆、过滤，得到产品。
作为优选地，所述有机溶剂Ⅰ为乙腈、丙腈、乙酸乙酯。
作为优选地，所述化合物A、POCl3、催化剂的摩尔配比为：1:4～5:0.05～0.1。
作为优选地，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾。
作为优选地，所述有机溶剂II为甲苯、苯、二甲苯或者氯苯。
反应方程式为：
本发明的有益效果是：本发明以化合物A((E)-N-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺)为原料，与POCl3反应，使用氮类化合物作为催化剂，反应得到产品4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉，该反应不需要高温，在65～75℃的温度下即可进行反应，相对于传统方法需要的200～250℃高温，反应温度大大降低，避免了高温反应、操作安全，且反应收率也提高到45～57％，收率明显提高。
具体实施方式
本发明中用到的化合物A为(E)-N-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺，英文名为(E)-N-(4-((2-cyano-3-morpholino-3-oxoprop-1-en-1-yl)amino)-2-ethoxyp henyl)acetamide，其合成方法按照专利WO 2005/034955中的方法进行。
实施例1制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉
向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol)、催化剂三乙胺(286mg，2mmol)、乙腈(100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗，再向恒压滴液漏斗中加入POCl3(7.4mL，80mmol).和乙腈(44mL)的混合溶液，15分钟滴完。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至65℃，并在该条件下反应5小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。将该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的POCl3。然后将该浓缩液慢慢加入5％的K2CO3溶液之中，且保持温度低到0℃。当浓缩物加完之后，再加入甲苯(300mL),搅拌1.5小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45℃减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯(200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉2.52g，纯度95％，收率为45％。
实施例2制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉
向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol),催化剂N，N-二甲基吡啶(122mg，1.0mmol),丙腈(100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗。再向恒压滴液漏斗中加入POCl3(9.2mL，100mmol).和丙腈(44mL)的混合溶液，15分钟滴完。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至70℃，并在该条件下反应3小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。浆该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的POCl3。然后将该浓缩液慢慢加入3％的Na2CO3溶液之中，且保持温度低到5℃。当浓缩物加完之后，再加入氯苯(300mL),搅拌2小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45℃减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯(200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉3.14g，纯度96％，收率为52％。
实施例3制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉
向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol),催化剂三亚乙基二胺(200mg，1.8mmol),乙酸乙酯(100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗，15分钟滴完。再向恒压滴液漏斗中加入POCl3(8.3mL，90mmol)和乙酸乙酯(44mL)的混合溶液。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至75℃，并在该条件下反应2小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。浆该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的POCl3。然后将该浓缩液慢慢加入1％的KOH溶液之中，且保持温度低到3℃。当浓缩物加完之后，再加入二甲苯(300mL),搅拌3.5小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45℃减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯(200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉3.32g，纯度96％，收率为57％。

Claims (3)

1.一种来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：
所述氮类化合物为三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亚乙基二胺；具体操作步骤为：将化合物A与催化剂用有机溶剂Ⅰ溶解，将POCl3用有机溶剂Ⅰ溶解后滴入容器中，加热反应液至65～75℃，反应2～5h，冷至室温，蒸发得浓缩液，在0～5℃下将浓缩液加入到碱溶液中，然后加入有机溶剂II，搅拌1.5～3.5h，过滤、干燥得到固体，打浆、过滤，得到产品，所述有机溶剂Ⅰ为乙腈、丙腈或者乙酸乙酯，所述有机溶剂II为甲苯、苯、二甲苯或者氯苯。
2.如权利要求1所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物A、POCl3、催化剂的摩尔配比为1:4～5:0.05～0.1。
3.如权利要求1所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾溶液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1930128A (zh) * 2004-01-16 2007-03-14 惠氏公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成
CN101723854A (zh) * 2008-10-24 2010-06-09 上海特化医药科技有限公司 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体
CN102731395A (zh) * 2011-04-15 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用

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