WO2010045785A1 - 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 Download PDF

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reaction
acid
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茆勇军
李剑峰
郑金
刘正
谢凯
李海泓
石静
李晔
沈敬山
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上海特化医药科技有限公司
中国科学院上海药物研究所
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    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing a 6-substituted amino-3-cyanoquinoline compound (hereinafter referred to as Compound A) and an intermediate thereof, and to a process for producing these intermediates. More specifically, it relates to a compound of the formula ⁇ shown in the following formula, a process for its preparation, an intermediate in the preparation process, and its use for the preparation of a compound oxime. Background technique
  • 6-Substituted amino-3-cyanoquinoline (compound of formula A;) is an important pharmaceutical intermediate and an important intermediate for the preparation of 3,4-disubstituted quinoline compounds.
  • HKI-272 6-substituted amino-4-hydroxy-3-cyanoquinoline (compound A1) and 6-substituted amino-4-chloro-3-cyanoquinoline (compound A2) are prepared as HKI-272 (the structural formula is as follows; An important intermediate, HKI-272 is an irreversible small molecule tyrosine kinase inhibitor (Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63), effective for the treatment of colorectal cancer, breast cancer and non-small cell lung cancer, ⁇ After entering the clinical research stage, it is likely to become a new anti-tumor drug with better market prospects. Therefore, optimizing the synthesis process of Compound A has important practical value.
  • the key synthetic step of compound A lies in the formation of the quinoline parent ring, and the synthesis of the quinoline parent ring requires high temperature conditions, such as heating compound B in a high boiling solvent to 240 ° C - 260 ° C reaction 10-20 Hour (see Reaction Scheme I below) (WO03093241, WO2005065181, CN101012225).
  • the reaction conditions used are harsh and high temperature The conditions are easy to cause degradation of the product, many by-products, low purity, and the reaction yield of this step is low, only about 40%.
  • the volatilization of high boiling solvents such as Dowtherm A at high temperatures inevitably adversely affects the working environment and the health of the operator, and is polluting the environment. Therefore, it is particularly urgent to find a preparation method which is mild in conditions, high in yield, low in environmental pollution, and suitable for industrial production.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula: Where ⁇ is OR or ⁇ 2 ;
  • R is hydrogen, a linear or branched alkyl group of C1-C10, an alkenyl group of C2 C5, an aryl or aryl substituted C1 C5 fluorenyl group;
  • R 2 are the same or different from each other, H, formyl, C1 C10 alkyl, C2 C10 alkenyl, aryl, aryl substituted C1 C10 alkyl, C1 C10 alkanoyl, aroyl (Ar-C), An aryl-substituted C1 C10 alkanoyl group, a C1 C10 alkoxycarbonyl group or an aryl-substituted C1 C10 alkoxycarbonyl group;
  • the heterocyclic group is optionally substituted by a C1 C10 alkyl group or a C1 C10 alkoxy group;
  • the aryl group is a phenyl or an aromatic heterocyclic group, and an aromatic heterocyclic group such as thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl or imidazole is defined herein below, and the C1 C10 alkanoyl group means that the alkyl group thereof may be An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a C1 C10 alkoxycarbonyl group, wherein the alkyl group may be an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a similar group should be understood as above.
  • ⁇ is OR or ⁇ 2 ; and more preferably OR;
  • R is a linear or branched alkyl group of C1 C4, a benzyl group or a phenyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group or a phenyl group; and is a 1,1 formyl group, a C1 C4 alkanoyl group or a C1 C4 alkyl group, more preferably Is 11, formyl, acetyl, methyl or ethyl;
  • R 3 is an integer of C1 C5 alkyl, phenyl, n W or, Alkyl is C1 C5 alkyl, and R 3 is more preferably methyl , ethyl, leaf CH 2 N-CH 3
  • the compound represented by the above formula ⁇ is most preferably the following compound:
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula ⁇ , which comprises: a compound represented by the formula ( ⁇ ) or an acid addition salt thereof and a cyanoacetaldehyde are subjected to a condensation reaction to obtain a pass a compound of the formula ⁇ ;
  • the compound of the formula (11) or an acid addition salt thereof is reacted with the precursor compound (IV) or (V) of cyanoacetaldehyde to obtain a compound of the formula (1;);
  • the compound (VI) forms cyanoacetaldehyde under certain reaction conditions or in the presence of a catalyst, and the obtained cyanoacetaldehyde is directly separated from the compound of the formula (II) or its acid addition without isolation.
  • the salt is subjected to a condensation reaction to obtain a compound of the formula (I);
  • R 2 and R 3 in the formula (11) have the same meanings as defined above, and the acid addition salt of the compound represented by the formula (11) is a mineral acid salt thereof such as a hydrochloride, a sulfate or a phosphoric acid.
  • the precursor compound (IV) or (V) of cyanoacetaldehyde has the following structure:
  • Y is O or NR 5 ;
  • R 5 is each H or C 1 C 5 alkyl, or R 5 may be bonded to a 5 to 7 membered ring, and the 5 to 7 membered ring may contain 0, N, S, etc. atom.
  • the compound (IV) is cyanoacetaldehyde diethyl acetal, cyanoacetaldehyde dimethyl acetal or 1,3-dioxolanyl-2-acetonitrile;
  • the compound (V) is 3-dimethylamino- 2-Acrylonitrile or 3-morpholinyl-2-propene cyanide.
  • the compound (VI) is a compound which can be reacted to obtain cyanoacetaldehyde, and is preferably , . eCN I 50% sodium hydride
  • MeOH I is a commercially available chemical starting material for cyanoacetaldehyde and compounds (IV), (V), (VI), or may be prepared by reference to literature methods.
  • the compound of the formula (II) can be obtained by subjecting a compound of the formula (III) to a nitro reduction reaction.
  • the reducing condition may be: reacting with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, the hydrogenation catalyst may be palladium carbon, active nickel or Pt0 2 ; or: adding a reducing agent, for example, adding iron powder, zinc powder or chloride tin. Its reaction formula is as follows:
  • the substituted benzoate (VII) can be purchased commercially or by methods reported in the literature. For specific nitration methods, reference can be made to Example 1.
  • the compound of the formula (III) can be obtained by subjecting a compound of the formula (III) wherein Z is OCH 3 to aminolysis.
  • Compound (IV) or Compound (V) is first hydrolyzed to form cyanoacetaldehyde; and then cyanoacetaldehyde is further subjected to condensation reaction with a compound of the formula (II) or an acid addition salt thereof to obtain a formula (I). ) Compound.
  • the hydrolysis reaction is preferably an acidic condition, and the acidic condition is preferably in the presence of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, and the reaction temperature of the condensation reaction is generally in the range of from -20 ° C to reflux.
  • the compound (IV) or the compound (V) is mixed with the compound of the formula (II) or an acid addition salt thereof, and reacted in one pot to obtain a compound of the formula (I).
  • the reaction condition may be acidic or neutral conditions, wherein the acidic condition is preferably in the presence of trifluoroacetic acid, acetic acid or p-toluenesulfonic acid, and the reaction temperature is generally in the range of -20 ° C to reflux, and the solvent is preferably acetic acid or ethanol. , water, chloroform, chlorobenzene or a mixture thereof.
  • a compound of the formula (I) can also be obtained by a condensation reaction of a cyanoacetaldehyde directly with a compound of the formula (11) or an acid addition salt thereof.
  • the above methods (1) and (2) 0 are particularly preferred for the compound (V) in the presence of glacial acetic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the formula (I) can be obtained in a high yield by a reaction of the compound (II) or an acid addition salt thereof in a yield of up to 95%, and the reaction temperature is in the range of from -20 ° C to reflux.
  • the present invention also provides the use of a compound of the formula ⁇ , characterized in that
  • the compound of the formula (I) is prepared by the following method using a compound of the formula (I):
  • the base is selected from the group consisting of an organic base and an inorganic base, for example, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ ⁇ —Carbon-7-ene (DBU), potassium t-butoxide, NaH, NaOH, KOH, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate, pyridine or 4-dimethylaminopyridine (DMAP), but not limited to the above base More preferably, sodium alkoxide, NaOH, NaH, DBU, potassium t-butoxide or potassium carbonate.
  • DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ ⁇ —Carbon-7-ene
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the alkali metal includes lithium, sodium, potassium, rubidium, etc., preferably sodium or potassium.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux.
  • the solvent is preferably methanol, ethanol, tert-butanol, acetonitrile, DMF, toluene or chlorobenzene, but is not limited to the above solvents.
  • the method for preparing the compound A by using the compound (I) can avoid the use of high temperature conditions, avoid the use of a high boiling point solvent, and is environmentally friendly and safe, compared with the literature method which is existing.
  • the compound (I) can be obtained from industrial raw materials in a convenient and high yield.
  • Reagents and catalysts are commonly used industrial raw materials, avoiding the use of highly toxic solvents, and the raw materials are cheap and easy to obtain, convenient after treatment, simple in operation, low in production cost, and suitable for industrial production.
  • the present invention realizes a completely new synthetic route of a 6-substituted amino-3-cyanoquinoline compound, which is mild in condition, simple in operation, safe and effective.
  • detailed description The invention is further illustrated by the following examples, which are merely used to illustrate the preferred embodiments of the invention, and are not intended to limit the invention.
  • the temperatures and reagents employed in the following examples can be replaced with the corresponding temperatures and reagents described above to achieve the objectives of the present invention.
  • nuclear magnetic resonance was measured by a Bruker AMX-400 nuclear magnetic resonance spectrometer, TMS was an internal standard, and chemical shifts were in ppm.
  • Methyl 3-acetamido-4-ethoxybenzoate (commercially available at the same time, commercially available as starting material 3-amino-4-hydroxybenzoic acid methyl ester according to the methods of WO2005034955A1 and WO2006127207) 95.0 g, 0.4 mol) dissolved in nitromethane (1300 mL), added fuming nitric acid (10.0 mL, 0.24 mol), stirred at room temperature for 1 h, then added fuming nitric acid (38.0 mL, 0.9 mol) at 30 ° C After stirring for 2 h, the reaction was completed.
  • the reaction solution was poured into a solution of sodium carbonate (80.0 g, 0.75 mol) (1200 mL), stirred, and dichloromethane (100 mL) was added, and the organic layer was washed with water, dried and evaporated to give a pale yellow solid.
  • the title compound was 110.5 g, yield 98.0%.
  • Methyl 3-acetamido-4-ethoxybenzoate (95.0 g, 0.4 mol) was placed in a reaction flask, CH 2 C1 2 (600 mL) was added, and fuming HN0 3 (1.2-3.2 mol) was added. The reaction mixture is poured into ice water, and the solid is precipitated, stirred well, filtered, washed with water, and dried to give the title compound.
  • Trifluoroacetic acid 70 mL
  • water 1 lmL, 0.6 mol
  • cyanoacetaldehyde diethyl acetal 23 mL
  • Example 3 Compound II, methyl 4-ethoxy-5-acetamido-2-aminobenzoate (30 g, 0.12 mol) was suspended in ethyl acetate (400 mL). In the solution 1 obtained in the step, the reaction solution is first clarified and then suspended, and reacted at room temperature for 3 to 5 hours, and the reaction is completed. The title compound (35 g,yield: 96%) was obtained.
  • Trifluoroacetic acid 60 mL
  • water 10 mL
  • cyanoacetaldehyde diethyl acetal 20 mL, 0.133 mol, commercially available
  • the title compound of Example 3 (Compound II, methyl 4-ethoxy-5-acetamido-2-aminobenzoate) (30 g, 0.12 mol) was suspended in ethyl acetate (700 mL).
  • the solution 1 obtained in the step was reacted at room temperature for 5 hours, and the reaction was completed.
  • the title compound was obtained as a white powder (yield: 91%).
  • Example 7 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 quinoline (Compound A, W ⁇ S)
  • the title compound of Example 4 (Compound I, 2-[(2-) (Cyanovinyl)amino]-4-ethoxy-5-acetamidobenzoic acid methyl ester) (30 g, 0.1 mol), NaOH (8 g, 0.2 mol) suspended in absolute ethanol (100 mL), N 2 gas protection, reaction at 60 ° C for 10 h, the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 40-50 ° C, diluted with water (1500 mL), EtOAc (EtOAc) EtOAc (EtOAc) 80%. The structure of the product was confirmed by TLC and hydrogen spectroscopy, which was consistent with the reported values in the literature.
  • Example 4 The title compound of Example 4 (Compound I, methyl 2-[(2-cyanovinyl;)amino]-4-ethoxy-5-acetamidobenzoate) (15 g, 0.05 mol) was suspended in acetonitrile (300 mL, dried over P 2 0 5 treatment) was added DBU (15mL, O. lmol), N 2 protection refluxed 14 ⁇ 20h, the reaction was complete. The workup was the same as in Example 7, and the yield was 85%.
  • Example 10 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S)
  • the title compound of Example 4 (Compound I, (2-[(2-) Cyanovinyl;)amino]-4-ethoxy-5-acetamidobenzoic acid methyl ester) (15g, 0.05mol), K 2 C0 3 (0.1mol), DMF (100 mL), N 2
  • the reaction was allowed to react at 100 ° C for 12 h, and the reaction was completed.
  • the workup was the same as in Example 7, yield 80%.
  • Example 4 The title compound of Example 4 (Compound I, methyl 2-((2-cyanovinyl))amino]-4-ethoxy-5-acetamidobenzoate) (15 g, 0.05 mol) was suspended In acetonitrile GOOmL, dried by P 2 0 5 ), added with NaOH (0.1 mol), protected with N 2 , refluxed for 8 h, and the reaction was completed. The workup was the same as in Example 7, and the yield was 89%.
  • Example 12 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S)
  • the title compound of Example 4 (Compound I, (2-[ (2-Cyanovinyl)amino]-4-ethoxy-5-acetamidobenzoic acid methyl ester) (30g, 0.1mol), K2CO3 (0.25mol), absolute ethanol (100mL) mixed, back The reaction was carried out for 18 hours, and the workup was the same as in Example 7. The yield was 87%.
  • Example 13 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S)
  • the title compound of Example 4 (Compound I, (2-[(2-) Cyanovinyl; (amino) -4-ethoxy-5-acetamidobenzoic acid methyl ester) (15 g, 0.05 mol) suspended in absolute ethanol (300 mL), NaOH (0.1 mol), N 2 Protection, reflux reaction for 2 h, complete reaction.
  • the workup was the same as in Example 7, yield 88%.
  • Example 14 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S)
  • the title compound of Example 4 (Compound I, 2-[(2-Cyanide) Base vinyl;) amino] -4-ethoxy-5-acetamidobenzoic acid methyl ester) (15g, 0.05mol) suspended in absolute ethanol (300mL), added with NaOH (O.lmol), N 2 protection The reaction was carried out at 60 ° C for 10 h, and the reaction was completed. The workup was the same as in Example 7, and the yield was 85%.
  • Trifluoroacetic acid 60 mL and water (10 mL) were mixed at room temperature, and cyanoacetaldehyde diethyl acetal (20 mL, 0.133 mol, commercially available) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 9 hours to obtain a solution 1.
  • the title compound (26 g, 0.1 mol) of Example 15 was suspended in ethyl acetate (400 mL) at room temperature, and the solution 1 obtained in the above step was added.
  • the reaction solution was first clarified and then suspended, and reacted at room temperature for 12 hours. The reaction is over.
  • the title compound 28g was obtained by suction filtration, ethyl acetate and dried to give white powder.
  • Trifluoroacetic acid 60 mL
  • water 10 mL
  • 1,3-dioxolanyl-2-acetonitrile (0.13 mol) was added (purchased or prepared according to the method of JP06087781A), and reacted at room temperature for 9 h.
  • Solution 1 was obtained.
  • the title compound (26 g, 0.1 mol) of Example 15 was suspended in ethyl acetate (400 mL), and the solution obtained in the above step was added, and the mixture was reacted at room temperature for 12 hours, and the reaction was completed.
  • Example 15 The title compound of Example 15 (26 g, 0.1 mol) was added to ethylene glycol dimethyl ether (400 mL) at room temperature, followed by 3-dimethylamino-2-propenyl cyanide (market purchase or according to the literature Synthesis, 1986, 5, 419-20 Method Preparation) (0.13 mol), reacted at room temperature for 12 h, and the reaction was completed.
  • Example 3 The title compound of Example 3 (26 g, 0.1 mol) was added to acetic acid (400 mL) Amino-2-propenyl cyanide (prepared commercially or prepared by the method of Synthesis, 1986, 5, 419-20) (0.13 mol), reacted at room temperature for 12 h, and the reaction was completed. The title compound (25.3 g,yield: 81%)
  • Example 15 The title compound (26 g, 0.1 mol) of Example 15 was suspended in ethyl acetate (400 mL), and cyanoacetaldehyde (0.13 mol) was added. The reaction mixture became clear and then suspended, and reacted at room temperature for 12 h. . The title compound (28.5 g, mp.
  • Example 3 The title compound of Example 3 (30 g, 0.12 mol) was suspended in ethyl acetate (400 mL), and cyanoacetal acetal (23 mL, 0.15 mol, commercially available), trifluoroacetic acid (70 mL) and Water (llmL, 0.6 mol). The reaction was carried out at room temperature for 10 to 12 hours, and the reaction was completed. The title compound was obtained as a white powder (yield: >90%).
  • Example 4 The title compound of Example 4 (Compound I, methyl 2-[(2-cyanovinyl)amino]-4-ethoxy-5-acetamidobenzoate) (30 g, 0.1 mol) K2CO3 (0.25 mol) and absolute ethanol (100 mL) were mixed and refluxed for 10 hours. The workup was the same as in Example 7. The obtained product was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether, and phosphorus oxychloride (22 mL) was added thereto, and the mixture was reacted at 80 ° C (external temperature).
  • Example 3 The title compound ( lkg, 4 mol) of Example 3 was added to glanic acid (9000 mL), and then evaporated. Again 3-Dimethylamino-2-propenyl cyanide (600 mL, 6 mol) was added and stirred at 25-30 °C. A large amount of grayish yellow solid is gradually formed. The reaction was continued for 1-2 h and the reaction was completed. After TLC was used to detect no material, it was diluted with 50 L of water, filtered, and dried to give the title compound 1.14 kg, yield 94.8%.
  • Example 28 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S) Adding a metal block of Na (10.6 g, 0.461 mol) to 1500 mL of absolute ethanol , stir and dissolve completely. The title compound (100 g, 0.354 mol) of Example 27 was added, and the reaction mixture was reacted at 75 ° C. The reaction solution was quickly dissolved. After about 1.5 h, TLC showed the reaction was completed, and the temperature was naturally lowered to about 50 ° C. The title compound was obtained as a tan solid (yield: 91.6%).
  • Example 28 The compound of Example 28 (23 g, 0.0857 mol) was added to 400 mL of diethylene glycol dimethyl ether, and then P0C1 3 was added.
  • Example 3 The title compound of Example 3 (2 g, 0.00793 mol) was mixed with anhydrous ethanol (40 mL) and p-TsOH-H 2 0 (750 mg), and stirred at room temperature to dissolve substantially. 3-Dimethylamino-2-propenyl cyanide (1.1 mL, 0.011 mol) was added, and a solid was formed after 30 min. After 1.5 h, p-TsOH.H 2 0 850 mg was added, and the reaction was continued, and the reaction was monitored by TLC. After the completion of the reaction, the mixture was filtered under suction to give a solid, 1.68 g.
  • Example 3 The title compound of Example 3 (2.9 g, 0.01 mol) was dissolved in methanol (20 mL), and 36% concentrated hydrochloric acid (0.84 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The hydrochloride salt was added to glacial acetic acid (25 mL) and stirred and evaporated at room temperature. 3-Dimethylamino-2-propenyl cyanide (1.5 mL, 0.015 mol) was added. Gradual solid product precipitates. The reaction was continued for 1 hour, and the title compound was 2.7 g (yield: 90%).
  • Example 39 6-Acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S)
  • the title compound of Example 27 (3.03 g, O. Olmol) was added at room temperature.
  • Into tert-butanol (30mL) add Add potassium tert-butoxide (1.44g, 0.015mol), heat to 80 °C for 2 hours, TLC detection without raw materials, concentrate dry t-butanol, add water 30 mL, adjust pH to 3 ⁇ 4 with 4M hydrochloric acid, precipitate Solid, filtered and dried to give the title compound 2.4 g.
  • Phenyl 3-acetamido-4-ethoxybenzoate (commercially available) (5.0 g, 16.7 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 mL) at ambient temperature, and 95% fuming nitric acid (2.8 mL) was added. , 63.3 mmol), stirred at 25 ° C for 2 h, the reaction was completed. The reaction solution was washed with water and an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dried and evaporated. The obtained brown solid was dissolved in methanol (75 mL), activated nickel was added, and hydrogenation was carried out at room temperature under normal pressure until hydrogen was no longer absorbed. Filtration and evaporation of the solvent gave the title compound 4.43 g.
  • Example 40 The title compound of Example 40 (3.14 g, 0.01 mol) was added to glanic acid (25 mL). 3-morpholinyl-2-propene cyanide (2.1 g, 0.015 mol, commercially available) was added. After reacting for 1.5 hours, the title compound was obtained as a pale yellow solid (yield: 90.1%).
  • Example 42 6-Acetyl J3 ⁇ 43 ⁇ 4-7-ethoxy-3-cyano-4 ⁇ 3 ⁇ 4S quinoline (Compound A, W ⁇ S) 60% NaH (82 mg, 2.05 mmol) was added to DMSO under ice bath conditions ( The title compound (0.5 g, 1.37 mmol) of Example 41 was added portionwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After TLC was used to detect no material, the reaction solution was poured into 10 mL of water, using 4 M. The pH of HCl was adjusted to 3-4, and suction filtration gave a pale yellow solid. Filtration and drying gave the title compound 0.35 g, yield: 94.3%.
  • Example 43 4-Ethoxy-5-acetyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4-2-benzamide (Compound of Formula III)
  • Example 2 The title compound of Example 1 (0.5 g, 1.77 mmol) was added to a 25 mL single-necked flask, and 15 mL of aqueous ammonia was added thereto, and the reaction was stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed by TLC, filtered, washed with water and dried to give a pale yellow solid. The yield is 90%.
  • Example 44 The title compound of Example 44 (100 mg, 0.421 mmol) was added to a 10 mL single-necked flask, and then added with 3 mL of ethyl acetate, stirred and suspended, and the freshly prepared cyanoacetaldehyde was added, and the solution immediately became clarified. The yellow-brown solution was subjected to TLC for basic reaction, suction filtration, and dried to give 82 mg of solid. Yield: 68 %.

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Abstract

本发明涉及6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物（简称化合物 A）的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下所示的通式(I)化合物、其制备方法、其中间体及其用于制备化合物 A的用途。所述通式(I)所示的化合物在碱存在条件下发生环合反应，得到通式 A所示的化合物，其中 W=OH；或者，通式(I)所示的化合物在碱存在条件下发生环5 合反应，而后进行氯代反应，得到通式 A所示的化合物，其中 W= Cl。在本发明中，采用通式(I)化合物制备化合物 A的方法，相对于已有的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全，条件温和，操作简便，收率高，产品纯度高。

Description

6-取代氨基 -3 基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 fe^领域
本发明涉及 6-取代氨基 -3-氰基喹啉类化合物 (下文简称化合物 A)的制备方法及其中 间体， 还涉及这些中间体的制备方法。 更具体而言， 涉及结构式如下文所示的通式 ω的 化合物、 其制备方法、 制备过程中的中间体及其用于制备化合物 Α的用途。 背景技术
6-取代氨基 -3-氰基喹啉 (通式 A化合物；)是重要的医药中间体，是制备 3，4-二取代喹啉 类化合物的重要中间体。
Figure imgf000003_0001
A (W=OH or CI)
例如， 6-取代氨基 -4-羟基 -3-氰基喹啉 (化合物 A1)和 6-取代氨基 -4-氯 -3-氰基喹啉 (化合物 A2)是制备 HKI-272(结构式如下;)的重要中间体， HKI-272是不可逆小分子酪氨酸激酶抑 制剂（Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63)，对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺 癌有效， 巳经进入临床研究阶段， 很有可能会成为有较好市场前景的抗肿瘤新药。 因此， 优化化合物 A的合成工艺， 就具有重要的实用价值。
Figure imgf000003_0002
HKI-272
化合物 A的关键合成步骤在于喹啉母环的形成， 而喹啉母环的合成多需用到高温条 件， 例如将化合物 B于高沸点溶剂中加热到 240°C-260°C反应 10-20小时（参见如下反应 式 I) (WO03093241， WO2005065181 , CN101012225)。 所用反应条件较为苛刻， 且高温的 条件易导致产物降解， 副产物多， 纯度低， 该步反应收率低， 仅为 40 %左右。 而且， 高 沸点溶剂如道生油 (Dowtherm A)在高温下的挥发不可避免地对工作环境与操作人员的健 康造成不利影响， 对环境有污染。 因此， 寻找条件温和、 收率高、 对环境污染小、 适于 工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。
Figure imgf000004_0001
反应式 I 发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、 操作简便、 收率高、 成本低、 安全环保、 适合大规 模工业化生产的化合物 A的制备方法。 由此发明了结构式如下文所示的通式 (I)化合物， 并采用通式 (I)化合物简便而安全地合成了化合物 Α。
因此， 本发明的目的在于提供一种通式 所示的化合物； 本发明的另一目的在于提 供所述通式 ω所示化合物的制备方法； 本发明的还一目的在于提供制备通式 ω所示化合 物的中间体;和本发明的又一目的在于提供通式 ω所示化合物用于制备化合物 A的用途。
根据本发明的一目的， 本发明提供如下通式 ω所示的化合物：
Figure imgf000004_0002
其中， Ζ为 OR或 ΝΗ2 ;
R为氢、 C1-C10的直链或支链烷基、 C2 C5的链烯基、 芳基或芳基取代的 C1 C5 焼基；
和 R2彼此相同或不同地为 H、 甲酰基、 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1 C10烷基、 C1 C10烷酰基、 芳酰基（ Ar— C )、 芳基取代的 C1 C10烷酰 基、 C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的 C1 C10烷氧基羰基；
为 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基或芳基， 所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、 芳 基或者含 1~2个选自 0和 N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被 C1 C10 烷基或 C1 C10烷氧基取代； 其中所述的芳基为苯基或芳杂环基， 芳杂环基例如噻唑基、 吡唑基、 吡啶基或咪唑 在本文中作如下定义， C1 C10烷酰基是指其中的烷基可以为含有 1~10个碳原子的 烷基， C1 C10烷氧基羰基是指其中的烷基可以为含有 1~10个碳原子的烷基， 类似的基 团应作上述相同的理解。
在本发明优选的实施方案中， 对于通式 ω所示的化合物， 优选的是：
Ζ为 OR或 ΝΗ2 ; 且更优选 OR;
R为 C1 C4的直链或支链烷基、 苄基或苯基， 更优选为甲基、 乙基或苯基； 为^1、 甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基， 更优选为11、 甲酰基、 乙酰基、 甲 基或乙基；
为^1、 甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基， 更优选为11、 甲酰基、 乙酰基、 甲 基或乙基；
-†CH, N N-Alkyl
R3为 C1 C5烷基、 苯基、 n W 或 的整数， Alkyl 为 C1 C5 烷基， 且 R3更优选为甲基
Figure imgf000005_0001
、 乙基、 叶 CH2 N-CH3 所述通式 ω所示的化合物最优选为如下化合物：
2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯；
2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸乙酯； 或
2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸苯酯。
根据本发明的另一目的， 本发明提供通式 ω所示化合物的制备方法， 该方法包括： 通式 (Π)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应， 得到通式 ω所示化合 物;
或者， 通式 (11)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛的前体化合物 （IV) 或 （V) 反 应， 得到通式 (1；)所示化合物；
或者， 在一锅反应中， 化合物 （VI) 在一定反应条件下或催化剂存在条件下生成氰 基乙醛， 所得氰基乙醛不经分离直接与通式 (II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应， 得到通式 (I)所示化合物；
其反应式如下：
Figure imgf000006_0001
O' '、N〜CN
II
其中， 通式 (11)中2、 、 R2、 R3的定义同上， 所述通式 (11)所示化合物的酸加成盐为 其无机酸盐， 例如盐酸盐、 硫酸盐或磷酸盐等， 或其有机酸盐， 例如甲磺酸盐或对甲苯 磺酸盐等， 但本发明不限于此。
氰基乙醛的前体化合物 （IV) 或（V) 结构如下：
R 丫、 CN
0、R5 R /Y\^-CN
(IV) (V)
其中， Y为 O或 N-R5 ; 、 R5各自为 H或 C1 C5烷基， 或 与 R5可连接成 5〜7 元环， 所述 5〜7元环可含有 0、 N、 S等杂原子。 优选的是， 化合物 （IV) 为氰基乙醛 缩二乙醇、 氰基乙醛缩二甲醇或 1，3-二氧戊环基 -2-乙腈； 化合物 （V) 为 3-二甲氨基 -2- 丙烯氰或 3-吗啉基 -2-丙烯氰。 所述化合物 （VI ) 为经反应能制备得到氰基乙醛的化合物， 且优选为
Figure imgf000006_0002
、 。 eCN I 50% sodium hydride
Figure imgf000006_0003
ethanol
, Ο'
MeON a^ '
NC " ^≡ I CN
MeOH I 对于氰基乙醛及化合物 （IV)、 （V)、 (VI) 为商业可供的化工原料， 或可参照文献 方法制备。
通式 (II)所示化合物可由通式 （III) 化合物经硝基还原反应得到。 还原条件可以是： 在氢化催化剂存在条件下， 通入氢气进行反应， 氢化催化剂可以为钯碳、 活性镍或 Pt02 ; 也可以是： 加入还原剂， 例如加入铁粉、 锌粉或氯化亚锡。 其反应式如下：
Figure imgf000007_0001
III II
其中， 通式 （III) 化合物， （1)在 Z为 OR的情况下， 由相应的取代苯甲酸酯 (VII) 经硝化制备得到， 反应式如下：
Figure imgf000007_0002
VII III
取代苯甲酸酯 (VII)可由市场购买或按文献报道的方法制备， 具体硝化方法可参照实施例 1。 （2)在 Z为 NH2的情况下， 通式 （III)化合物可由 Z为 OCH3的通式 （III)化合物经 氨解得到。
在通式 ω所示化合物的制备方法中， 具体地， 可由以下几种方法制备：
(1)化合物（IV)或化合物 （V)先通过水解反应生成氰基乙醛； 而后氰基乙醛再与 通式 （II) 化合物或其酸加成盐经缩合反应， 得到通式 （I) 化合物。 其中水解反应优选 酸性条件， 酸性条件优选为在三氟乙酸、 盐酸、 硫酸存在下， 缩合反应的反应温度一般 为 -20°C到回流的温度范围。
(2) 化合物 （IV) 或化合物 （V) 与通式 （II) 化合物或其酸加成盐混合， 经一锅反 应， 得到通式 （I)化合物。 其中反应条件可以是酸性或中性条件下， 其中酸性条件优选 为在三氟乙酸、 乙酸或对甲苯磺酸存在下， 反应温度一般为 -20°C到回流的温度范围， 溶 剂优选乙酸、 乙醇、 水、 氯仿、 氯苯或其混合溶剂。
(3) 在通式 (I)所示化合物的制备方法中， 也可由氰基乙醛直接与通式 (11)化合物或其 酸加成盐经缩合反应制备， 得到通式 （I) 化合物。
(4)在一锅反应中， 化合物（VI)在碱性条件下先得到氰基乙醛， 所得氰基乙醛不经 分离直接与通式 (11)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应， 得到通式 (I)所示化合物。
在通式 (I)所示化合物的制备方法中， 优选上述方法 (1)、 (2)0 特别优选的是， 将化合 物（V)在冰乙酸或对甲苯磺酸存在的条件下与通式（II)化合物或其酸加成盐进行反应， 可以高产率地得到通式 （I) 化合物， 收率可达 95 %， 反应温度为 -20°C到回流的温度范 围。
根据本发明的还一目的， 本发明还提供通式 ω所示化合物的用途， 其特征在于， 按 如下方法采用通式 (I)所示化合物来制备通式 A所示的化合物： 通式 (I)所示的化合物在碱 或碱金属存在条件下发生环合反应， 得到通式 A所示的化合物， 其中 W=OH， 其反应式
Figure imgf000008_0001
或者， 通式 ω所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应， 而后进行氯代 反应， 得到通式 Α所示的化合物， 其中 W= C1， 其反应式为：
Figure imgf000008_0002
通式（I)化合物制备通式 A化合物（W=OH) 的具体反应条件为： 所述的碱选自有机碱 和无机碱中， 例如 l，8-二氮杂双环[5.4.0]^ ^—碳 -7-烯 （DBU)、 叔丁醇钾、 NaH、 NaOH、 KOH、 醇钠、 醇钾、 碳酸钾、 吡啶或 4-二甲胺基吡啶（DMAP) , 但不局限于上述碱； 且 更优选醇钠、 NaOH、 NaH、 DBU、 叔丁醇钾或碳酸钾。 所述的碱金属包括锂、 钠、 钾、 铯等， 优选钠、 钾。 反应温度为室温到回流的温度范围。 溶剂优选甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 乙腈、 DMF、 甲苯或氯苯， 但不局限于上述溶剂。
本发明实现的技术效果如下：
( 1 )在本发明中， 用化合物 (I)制备化合物 A的方法， 相对于巳有的文献方法， 可以 避免使用高温条件， 避免使用高沸点溶剂， 环保而且安全。
(2 ) 化合物 (I)可由工业原料很方便、 高产率地得到。
(3 )试剂、催化剂为普通常用的工业原料，避免使用毒性大的溶剂， 原料价廉易得， 反应后处理方便， 操作简单， 生产成本低， 适于工业化生产。
(4)条件温和， 产物总收率高， 产品纯度好， 避免了原先高温条件下目标产物的降 解以及相应导致的杂质多、 收率低的缺点。
总之， 通过本发明， 实现了 6-取代氨基 -3-氰基喹啉类化合物的全新的合成路线， 条 件温和， 操作简易， 安全有效。 具体实施方式 通过以下实施例进一步说明本发明， 以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实 施方式， 不用于对本发明的技术方案进行限定。 以下实施例所采用温度和试剂， 均可用 上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述各实施例中， 核磁共振由 Bruker AMX-400型核磁共振仪测定， TMS为内标， 化学位移单位为 ppm。
^m i 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2·¾基苯甲酸甲酯（通式 III化合物）
方法 1 :
常温下将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸甲酯 （市场购买得到， 也可用市场购买的原料 3-氨基 -4-羟基苯甲酸甲酯按文献 WO2005034955A1和 WO2006127207的方法制备）（95.0 g, 0.4 mol)溶于硝基甲烷 ( 1300 mL) 中， 加入发烟硝酸 ( 10.0 mL, 0.24 mol) , 室温搅拌 l h, 再加入发烟硝酸 (38.0 mL, 0.9 mol), 于 30°C搅拌 2h， 反应结束。 将反应液倒入碳 酸钠 ( 80.0 g, 0.75 mol)水溶液 ( 1200 mL) 中， 搅拌， 加入二氯甲烷 ( lOOO mL), 分液， 水洗有机层， 干燥， 蒸出溶剂， 得淡黄色固体的标题化合物 110.5 g， 收率 98.0%。
iHNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (t， 3Η), 2.25 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.44 (s, 1H)， 7.91 (br, 1H)， 8.74 (s, 1H)。
MS/ESI: 282.9 (M + H)， 305.0 (M + Na), 281.0 (M - H)。
方法 2:
将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸甲酯 （95.0 g, 0.4 mol) 置于反应瓶中， 加入 CH2C12 (600 mL), 再加入发烟 HN03 ( 1.2-3.2 mol), 室温反应 24-48h， 将反应液倒入冰水， 析出固体， 搅拌均匀， 抽滤， 水洗， 干燥得标题化合物， 收率 >90 %。
方法 3 :
在 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸甲酯（95.0 g, 0.4 mol)中加入 65wt.% HNO3 (500 mL), 室温反应 12-24h， 反应结束。 将反应液倒入冰水， 析出固体， 搅拌均匀， 抽滤， 水洗， 干燥得标题化合物， 收率 76%， 纯度较好。
«例3 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2-氨基苯甲酸甲酯（化合物 II, R=甲基）
室温下， 将实施例 1 的标题化合物 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-硝基苯甲酸甲酯 （320g， 1.13mol)、 Raney Ni (40g)与 THF ( 1500mL)、 甲醇（1500mL)混合， 通氢气催化氢化， 3h反应结束。 过滤， 二氯甲烷洗涤， 蒸出溶剂， 得到 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸 甲酯 260 g， 收率 91%。
iHNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (t， 3Η), 2.16 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 5.71 (br, 1H)， 6.04 (s, 1H)， 7.26 (s, 1H), 7.35 (br, 1H), 8.68 (s, 1H)。
MS/ESI: 252.9 (M + H)。 例 4 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
室温下，将三氟乙酸（70mL)、水（l lmL，0.6mol)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇（23mL，
0.15mol， 市场购买）， 室温反应 12h， 得溶液 1。 另将实施例 3的标题化合物（化合物 II， 即 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯） （30g，0.12mol) 悬浮于乙酸乙酯 （400mL)， 加入上述步骤得到的溶液 1， 反应液先变澄清再变悬浊， 室温反应 3〜5h， 反应结束。 抽 滤、 乙酸乙酯洗涤、 干燥得类白色粉末的标题化合物 35g， 收率 96%。
^MR (300MHz, DMSO) δ 1.39 (t， 3Η), 2.06 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.14 (
1H)， 7.05 (s, 1H)， 8.21 (t， 1H)， 8.41 (s, 1H)， 9.02 (s, 1H)， 10.41 (d， 1H)。
MS/ESI: 303.9 (M + H)， 326.0 (M + Na), 302.0 (M - H)。 例 5 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
室温下， 将三氟乙酸 （90mL)、 氯仿 （30mL)、 水（30mL) 混合， 加入氰基乙醛缩 二乙醇 （23mL， 0.15mol， 市场购买）， 室温反应 12h， 得溶液 1。 另将实施例 3的标题化 合物（化合物 II， 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯）（30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙 酯 （700mL) 中， 加入上述步骤得到的溶液 1， 室温反应 5h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙 酯洗涤、 干燥得类白色粉末的标题化合物 32g， 收率 86%。 例 6 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
室温下， 将三氟乙酸 （60mL)、 水 （10mL) 混合， 加入氰基乙醛缩二乙醇 （20mL， 0.133mol, 市场购买）， 室温反应 9h， 得溶液 1。 另将实施例 3的标题化合物（化合物 II， 4-乙氧基 -5-乙酰胺基 -2-氨基苯甲酸甲酯） （30g，0.12mol) 悬浮于乙酸乙酯 （700mL) 中， 加入上述步骤得到的溶液 1， 室温反应 5h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙酯洗涤、 干燥得类 白色粉末的标题化合物， 收率 91%。
«例 7 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W^S) 室温下， 将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） （30g，0.1mol)、 NaOH ( 8g, 0.2mol) 悬浮于无水乙醇 ( lOOOmL), N2气保护， 60°C反应 10h， 反应结束。 反应液略冷却至 40-50°C， 加水（1500mL)稀释， 用 10%盐酸调 pH = 3， 析出淡黄色固体， 抽滤、 水洗、 干燥， 得灰黄色固体的标题化合 物 21.4g， 收率 80%。 产物结构经 TLC和氢谱确证， 与文献报道值相符。
¾ NMR (DMSO-i/e, S): 1.45 (t， 3H, J = 6.6 Hz), 2.14 (s, 3H), 4.20 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 7.05 (s, 1H)， 8.59 (d， 1H， J= 6.3 Hz), 8.70 (s, 1H)， 9.18 (s, 1H), 12.52 (d， 1H， J= 6.3 Hz) ;
13C NMR (DMSO-i/e, S): 14.13, 23.98, 64.62, 92.97, 99.75, 116.32, 1 17.04, 118.67, 126.54, 136.55, 145.42, 152.86, 168.68， 173.49；
ESI-MS (m/z) 270 (M - H)。
«例8 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W=¾S)
室温下， 将实施例 4的标题化合物（化合物 I ， 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） ( 30g, 0.1mol)、 乙醇钠 ( 0.2mol) 加入无水乙醇 ( l OOOmL) 中， 回流反应 2〜3小时，反应结束。反应液略冷却至 40-50°C，浓缩到 300mL，加水（600mL) 稀释，调 pH = 3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物 22.7g， 收率 85%。 «例9 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W=¾S)
将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基 苯甲酸甲酯）（15g，0.05mol)悬浮于乙腈（300mL，经 P205干燥处理），加入 DBU ( 15mL， O. lmol) , N2保护， 回流反应 14〜20h， 反应完全。 后处理同实施例 7， 收率 85%。
«例10 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 4的标题化合物（化合物 I， （2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基 苯甲酸甲酯） （15g， 0.05mol)、 K2C03 ( 0.1mol)、 DMF ( lOO mL) 混合， N2保护， 100°C 反应 12h， 反应完全。 后处理同实施例 7， 收率 80%。
«例11 6-乙酰腿 -7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W^S)
将实施例 4的标题化合物（化合物 I， （2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基 苯甲酸甲酯)（15g，0.05mol)悬浮于乙腈 GOOmL，经 P205干燥处理），加入 NaOH( O. lmol) , N2保护， 回流反应 8h， 反应完全。 后处理同实施例 7， 收率 89%。
«例12 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 室温下，将实施例 4的标题化合物（化合物 I， （2-[(2-氰基乙烯基)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） (30g，0.1mol)、 K2CO3 (0.25mol)、 无水乙醇 ( lOOOmL )混合， 回 流反应 18小时， 后处理同实施例 7。 收率 87%。
«例13 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 4的标题化合物 （化合物 I， （2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基 苯甲酸甲酯）（15g，0.05mol)悬浮于无水乙醇（300mL)， 加入 NaOH (O.lmol) , N2保护， 回流反应 2h， 反应完全。 后处理同实施例 7， 收率 88%。
«例14 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 4的标题化合物 （化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基 苯甲酸甲酯）（15g，0.05mol)悬浮于无水乙醇（300mL)， 加入 NaOH (O.lmol) , N2保护， 60°C反应 10h， 反应完全。 后处理同实施例 7， 收率 85%。 «例15 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2-氨基苯甲酸乙酯（化合物 II, R=乙基）
采用 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸乙酯为原料， 参照实施例 1和实施例 3制备， 得到 标题化合物。
^ MR (300MHz, DMSO): δ 1.27 (t， 3Η), 1.36 (t， 3H), 1.99 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.34 (s, 1H)， 6.59 (s, 2H), 7.97 (s, 1H)， 8.78 (s, 1H)。
MS/ESI: 289.2 (M + Na)。 例 16 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）
室温下， 将三氟乙酸 （60mL)、 水 （10mL) 混合， 加入氰基乙醛缩二乙醇 （20mL， 0.133mol, 市场购买）， 室温反应 9h， 得溶液 1。 另， 在室温下将实施例 15的标题化合 物 （26g， O. lmol) 悬浮于乙酸乙酯 （400mL)， 加入上述步骤得到的溶液 1， 反应液先变 澄清再变悬浊， 室温反应 12h， 反应结束。抽滤、 乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标 题化合物 28g， 收率 90.6%。
^MR (300MHz, DMSO) δ 1.30 (t， 3Η), 1.39 (t， 3H), 2.06 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.29 (q, 2H), 5.13 (d， 1H)， 7.04 (s, 1H)， 8.20 (t， 1H)， 8.36 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 10.45 (d， 1H)。
MS/ESI: 316.0 (M - H)。
^m n 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将实施例 16 的标题化合物 （15g， 47mmol)、 NaOH (4g, O.lmol) 悬浮于无水乙醇 ( lOOOmL) , N2保护， 回流 lh， 反应结束。 反应液略冷却至 40-50°C， 加水 （1500mL) 稀释， 用 10%盐酸调 pH = 3， 析出白色固体， 性状较好， 抽滤、 水洗、 干燥得淡黄色固 体的标题化合物， 收率 > 70%。 例18 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）
室温下，将三氟乙酸（60mL)、水（10mL )混合，加入 1，3-二氧戊环基 -2-乙腈（0.13mol) (市场购买或按文献 JP06087781A方法制备）， 室温反应 9h， 得溶液 1。 另， 室温下将实 施例 15的标题化合物（26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)， 加入上述步骤得到的溶 液 1， 室温反应 12h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙酯洗涤、 干燥得灰白色粉末的标题化合物 27g, 收率 87%。 例19 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）
室温下将实施例 15的标题化合物（26g，0.1mol)加入乙二醇二甲醚（400mL)， 再加 入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰 （市场购买或按文献 Synthesis, 1986, 5， 419-20 方法制备） ( 0.13mol) , 室温反应 12h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙酯洗涤、 干燥得灰白色粉末的标题 化合物 27.5g， 收率 89%。 «例20 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W=¾S) 室温下， 将实施例 19 的标题化合物 （0.1mol)、 乙醇钠 （0.2mol) 悬浮于无水乙醇 ( lOOOmL)，N2气保护， 60°C反应 10h，反应结束。反应液略冷却至 40-50°C，加水（ 1500mL) 稀释， 用 10%盐酸调 pH = 3， 析出淡黄色固体， 抽滤、 水洗、 干燥， 得灰黄色固体的标 题化合物， 收率 >80%。 錢例 21 6-乙酰読 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-氯喹啉（化合物 A, W=氯）
室温下， 将实施例 20的标题化合物 （O. lmol) 用二乙二醇二甲醚溶解， 再加入三氯 氧磷（22mL)， 于 80°C (外温）下反应。 4h至 4.5h反应完毕， 将反应液缓慢倒入 2体积 冰水中并搅拌 lh， 析出黄色粉末， 抽滤， 水洗， 再用少量二乙二醇二甲醚洗涤， 40°C下 干燥， 得黄色粉末的标题化合物 A (W=C1)。 收率 69 %。
¾ NMR (DMSO-i/e, S): 1.50 (t， 3H, J = 6.3 Hz), 2.25 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J = 6.3 Hz),
7.60 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 9.17 (s, 1H)， 9.54 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 290 (M + H)。
^ il 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
室温下将实施例 3的标题化合物 （26g， O. lmol) 加入醋酸 （400mL)， 再加入 3-二甲 氨基 -2-丙烯氰（市场购买或按文献 Synthesis, 1986， 5， 419-20方法制备）（0.13mol)， 室温 反应 12h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙酯洗涤、 干燥得灰白色粉末的标题化合物 25.3g， 收 率 81 %。 例23 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸乙酯（化合物 I, R= 乙基）
室温下将实施例 15的标题化合物（26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)， 加入氰 基乙醛（0.13mol)， 反应液先变澄清再变悬浊， 室温反应 12h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙 酯洗涤、 干燥得灰白色粉末的标题化合物 28.5g， 收率 92%。 例24 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
室温下将实施例 3的标题化合物（30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)， 加入氰 基乙醛（0.15mol)， 反应液先变澄清再变悬浊， 室温反应 12h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙 酯洗涤、 干燥得灰白色粉末的标题化合物， 收率 >90%。 例25 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
室温下， 将实施例 3的标题化合物（30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯（400mL)， 加入 氰基乙醛缩二乙醇（23mL，0.15mol，市场购买）、三氟乙酸（70mL)和水（ llmL， 0.6mol)。 室温反应 10〜12h， 反应结束。 抽滤、 乙酸乙酯洗涤、 干燥得类白色粉末的标题化合物， 收率 >90 %。 錢例 26 6-乙酰読 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-氯喹啉（化合物 A, W=氯）
室温下， 将实施例 4的标题化合物（化合物 I， 2-[(2-氰基乙烯基)氨基] -4-乙氧基 -5- 乙酰胺基苯甲酸甲酯） (30g，0.1mol)、 K2CO3 (0.25mol)、 无水乙醇 ( lOOOmL)混合， 回 流反应 10 小时， 后处理同实施例 7。 所得产物用乙二醇二甲醚溶解， 再加入三氯氧磷 (22mL ), 于 80°C (外温）下反应。 4h至 4.5h反应完毕， 将反应液缓慢倒入 2体积冰水 中并搅拌 lh， 析出黄色粉末， 抽滤， 水洗， 再用少量乙二醇二甲醚洗涤， 40°C下干燥， 得黄色粉末的标题化合物 A(W=C1)。
^ il 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
将实施例 3的标题化合物（lkg，4 mol)加入冰乙酸（9000 mL)， 室温搅拌全溶。 再 加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰 （600 mL，6 mol)， 25-30 °C搅拌。 逐渐生成大量灰黄色固体。 继续反应 1-2 h, 反应结束。 TLC检测无原料后， 加入 50 L水稀释， 抽滤， 干燥得标题 化合物 1.14 kg, 收率 94.8%。
«例28 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 将金属 Na块 （10.6 g, 0.461 mol) 加入无水乙醇 1500 mL中， 搅拌全溶。 加入实施 例 27的标题化合物 （100 g, 0.354 mol) , 75 °C反应， 反应液很快溶清， 约 1.5 h后 TLC 显示反应结束， 自然降温至 50 °C左右，加水 3000 mL稀释醇溶液， 2 M HC1调 pH= 6-7， 析出大量固体， 抽滤， 干燥， 得黄褐色固体的标题化合物 88 g， 收率 91.6%。
«例29 6-乙酰読 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-氯喹啉（化合物 A, W=氯）
实施例 28的化合物（23 g， 0.0857 mol)加入二乙二醇二甲醚 400 mL中，再加入 P0C13
(24 mL, 0.257 mol) , 85 °C加热搅拌。 4h至 4.5h反应完毕， 将反应液缓慢倒入 2体积冰 水中并搅拌 lh， 析出黄色粉末， 抽滤， 水洗， 再用少量二乙二醇二甲醚洗涤， 40°C下干 燥， 得标题化合物 23 g， 收率 93.6%。 例30 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
将实施例 3的标题化合物（2 g, 0.00793 mol)与氯苯（40 mL)、 p-TsOH-H20 (300 mg) 混合， 室温搅拌， 加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（1.1 mL， 0.011 mol), TLC显示有产物生成， lh后补加 0.8 eq 的 ρ- ΟΗ·Η20， 产物生成明显增多。 待反应结束后， 过滤， 干燥， 得 标题化合物 1.73g， 收率 72 %。 «例31 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
将实施例 3的标题化合物（2 g, 0.00793 mol)与无水乙醇（40 mL)、 p-TsOH-H20 (750 mg)混合， 室温搅拌， 基本全溶。加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（1.1 mL， 0.011 mol)， 30min 后生成固体， 1.5h后补加 p-TsOH.H20 850 mg， 继续反应， TLC监控反应。 反应结束后 抽滤， 得固体 1.68g， TLC显示产物纯度较好， 收率 70%。
«例32 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S)
60% NaH (28 mg, 0.0007 mol) 加入 DMF ( 1.5 mL) 中， 室温搅拌 10min， 加入实 施例 27的标题化合物（0.1 g， 0.00033 mol), 90 °C反应， 反应液很快溶清， 褐色。 30min 反应基本结束。 用 3mL水稀释反应液， 2M HC1调 pH=3-4， 抽滤， 得红褐色固体的标题 化合物。
«例33 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S)
60% NaH (28 mg, 0.0007 mol) 加入氯苯 (2 mL ) 中， 加 DMF (0.2 mL) , 室温搅 拌 10min， 加入实施例 27的标题化合物（0.1 g, 0.00033 mol), 100 °C反应。 1-2 h反应基 本结束。用 3mL水稀释反应液， 2M HC1调 pH=3-4， 抽滤， 得红褐色固体的标题化合物。
«例34 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S)
60% NaH (28 mg, 0.0007 mol)与甲苯（2 mL)、 DMF (0.2 mL)混合，室温搅拌 lOmin, 加入实施例 27的标题化合物 （0.1 g, 0.00033 mol), 100 °C反应。 1-2 h反应基本结束。 用 3mL水稀释反应液， 2M HC1调 pH=3-4， 抽滤， 得红褐色固体的标题化合物。 «例35 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 实施例 27的标题化合物（0.1 g, 0.00033 mol)与乙腈 3 mL、 DBU (0.1 mL, 2 eq)混 合， 回流反应。 反应液很快溶清， TLC检测反应， 后处理同实施例 28， 得标题化合物。 收率 60%。 例36 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
将实施例 3标题化合物（2.9g， 0.01 mol)溶于甲醇（20 mL)中，滴加 36%浓盐酸（0.84 mL), 室温搅拌 10分钟后， 浓缩至干得到其盐酸盐。 将该盐酸盐加入到冰乙酸（25 mL) 中， 室温搅拌溶清。 加入 3-二甲氨基 -2-丙烯氰（1.5mL， 0.015 mol)。 逐渐有固体产物析 出。继续反应 1小时， TLC检测无原料后， 抽滤， 干燥得浅黄色固体的标题化合物 2.7g， 收率 90%。 例38 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸甲酯（化合物 I, R= 甲基）
将实施例 3标题化合物的盐酸盐（2.9g， 0.01 mol)加入到冰乙酸（25 mL) 中， 室温 搅拌溶清。 加入 3-吗啉基 -2-丙烯氰 （2.1g， 0.015 mol， 市场购买）。 20 min后固体产物开 始析出。 继续反应 1小时， TLC检测无原料后， 抽滤， 干燥得浅黄色固体的标题化合物 2.8g, 收率 92.4%。
«例39 6-乙酰 ¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 室温下将实施例 27的标题化合物 （3.03g， O.Olmol) 加入到叔丁醇 （30mL) 中， 加 入叔丁醇钾 （1.44g， 0.015mol)， 升温到 80 °C反应 2小时， TLC检测无原料后， 浓缩干 叔丁醇， 加入水 30 mL， 用 4M盐酸调 pH到 3~4， 析出固体， 过滤， 烘干， 得到标题化 合物 2.4g， 收率 88.6%。 例40 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2-氨基苯甲酸苯酯（化合物 II, R=苯基）
常温下将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯甲酸苯酯（市场购买得到）（5.0 g, 16.7 mmol )溶于 二氯甲烷 ( 40 mL ) 中， 加入 95%发烟硝酸 (2.8 mL, 63.3 mmol ) , 于 25 °C搅拌 2h， 反 应结束。 将反应液分别用水和碳酸氢钠水溶液洗涤， 干燥， 蒸出溶剂。 得到的棕色固体 溶于甲醇（75 mL ) 中， 加入活性镍， 室温下常压加氢至不再吸收氢气为止。 过滤， 蒸除 溶剂， 得到标题化合物 4.43 g， 两步总收率 84%。
¾ NMR (DMSO-d6): δ 8.85 (1 H， s)， 8.23(1H, s)， 7.44 (2H, t)， 7.21 (1H， t)， 7.18(2H, d)，
6.68 (2H, s), 6.41 (1H， s)， 4.07 (2H, q), 2.01 (3H, s)， 1.38 (3H, t)。 例41 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰腿苯甲酸苯酯（化合物 I, R= 苯基）
将实施例 40标题化合物（3.14g，0.01 mol)加入到冰乙酸（25 mL ) 中， 室温搅拌溶 清。 加入 3-吗啉基 -2-丙烯氰 （2.1 g， 0.015 mol, 市场购买）。 反应 1.5小时， TLC检测无 原料后， 抽滤， 干燥得浅黄色固体的标题化合物 3.29g， 收率 90.1%。
¾ NMR (DMSO-d6): δ 10.64 (0.7Η, d)， 10.30 (0.3 H, d)， 8.71 (0.7H, s)， 8.66 (0.3H, s)， 8.24 (0.3 H, t)， 8.08 (0.7H, dd)， 7.53 -7.23 (5H， m)， 7.12 (0.3H, s), 7.10 (0.7H, s), 5.17 (0.3 H, d)， 4.66 (0.7H, d)， 4.28 (2H, q), 2.09 (3H, s)， 1.42 (3H, t)。 «例42 6-乙酰 J¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4~¾S喹啉（化合物 A, W^S) 冰浴条件下， 60% NaH ( 82mg, 2.05mmol) 加入到 DMSO ( 2.5 mL ) 中， 室温搅拌 5min,分批加入实施例 41的标题化合物（0.5g， 1.37mmol) ,加入完毕后室温反应 2小时， TLC检测无原料后， 将反应液倒入 10mL水中， 用 4M HC1调 pH=3-4， 抽滤， 得浅黄色 固体。 过滤， 烘干， 得到标题化合物 0.35g， 收率 94.3%。 «例43 4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾-2 基苯甲酰胺（通式 III化合物）
将实施例 1的标题化合物 (0.5 g, 1.77 mmol)加入至 25 mL的单口烧瓶中，加入 15 mL 氨水， 室温搅拌反应过夜， TLC检测反应完全后， 抽滤， 水洗， 干燥得到淡黄色固体， 收率 90 %。
lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz)： δ 1.39 (t， 3Η), 2.16(s, 3H), 4.2(m, 2H), 7.5 (s, 1H)， 7.6 (s, 1H)， 7.9 (s, 1H)， 8.3 (s, 1H)， 9.4 (s, 1H)。
MS (ESI) m/z: 268.2 (M+l)， 290. l(M+23)。 例44 4-乙氧基 -5-乙酰 J¾¾-2-氨基苯甲酰胺（化合物 II, Z=氨基）
将实施例 43的标题化合物 （4.7 g, 0.0177 mol)、 Fe (5.952 g, 0.106 mmol, 6 eq)、 NH4CI (0.95 g, 0.0177 mol, 1 eq)和 95%乙醇 (150 mL)加入至 500 mL的单口瓶中， 75 °C反应， 1 h 后补加 2M HC1 (5 mL；)， 再反应 1 h后 TLC显示反应完全。抽滤， 滤液浓缩除去大部分乙 醇，倒入冰水中大量固体析出，抽滤，干燥得到 1.848 g固体的标题化合物，收率为 52 %。
^ MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.3 (t， 3Η), 2.0 (s, 3H), 4.0 (m， 2H), 6.3 (s, 1H)， 6.6 (s, 1H)， 7.6 (s, 1H)， 8.3 (s, 1H)， 8.8 (s, 1H)。
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+23), 236.4 (M-l) o 实施例 45 2-[(2-氰基乙錄基)氨基】 -4-乙氧基 -5-乙酰 ¾¾苯甲酰胺（化合物 I, Z= 氨基）
将 CF3COOH(l mL)、 CHC13(0.3 mL)、 H2O(0.3 mL)三种溶剂混合， 然后再加入氰基 乙醛缩乙二醇 (126 μί， 0.842 mmol, 2 eq), 室温下搅拌过夜， 待用。
将实施例 44的标题化合物 (100 mg, 0.421 mmol), 加入至 10 mL的单口烧瓶中， 然后 加入 3 mL乙酸乙酯搅拌呈悬浮状，加入前述新制的氰基乙醛，溶液立即变为澄清的黄褐 色溶液， TLC检测基本反应完后， 抽滤， 干燥得到 82 mg固体， 收率： 68 %。
^ MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.4 (t， 3Η), 2.1 (s, 3H), 4.2 (m， 2H), 5.3 (d， 1H)， 7.1 (s, 1H)， 7.3 (d， 1H)， 7.7 (s, 1H)， 8.2 (s, 1H)， 8.6 (d， 1H)， 9.2 (s, 1H)， 12.8 (d， 1H)。
MS (ESI) m/z: 289.4(M +l)。
«例46 6-乙酰 J¾¾-7-乙氧基 -3-氰基 -4 喹啉（化合物 A, W=¾S) 将 Na(8 mg, 0.378 mmol, 1.5 eq)溶解于 2 mL乙醇中，然后加入实施例 45的标题化合 物（70 mg， 0.243 mmol)于 70 °C反应， 1 h后 TLC显示反应完全。 加入少许水， 用 2 M的 盐酸调节 pH值为 3， 有固体析出， 抽滤， 干燥得到黄褐色固体的标题化合物。

Claims

权利要求
1、 一种如下通式 ω所示的化合物:
Figure imgf000019_0001
其中， Z为 OR或 NH2;
R为氢、 C1-C10的直链或支链烷基、 C2 C5的链烯基、 芳基或芳基取代的 C1 C5 焼基；
和 R2彼此相同或不同地为 H、 甲酰基、 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1 C10烷基、 C1-C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、 C1-C10 烷氧基羰基或芳基取代的 C1 C10烷氧基羰基； 和
R3为 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基或芳基， 所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、 芳 基或者含 1~2个选自 0和 N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被 C1 C10 烷基或 C1 C10烷氧基取代；
其中所述的芳基为苯基或芳杂环基。
2、 根据权利要求 1所述的通式 (I)所示的化合物， 其特征是， 所述的 Ζ为 OR; 所述的 R为 C1 C4的直链或支链烷基、 苄基或苯基；
为^1、 甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基；
为11、 甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基； 和
-†CH, N N-Alkyl -+CH,i N-Alkyl
R3为 C1~C5烷基、 苯基、 n 或 ' ， 其中 n= ς ^人兀¾难。
2所述的通式 (I)所示的化合物， 其特征是， 所述的 Z为 OR; 所述的 R为甲基、 乙基或苯基；
为 甲酰基、 乙酰基、 甲基或乙基；
为^1、 甲酰基、 乙酰基、 甲基或乙基； 和 为甲基、 乙基、
Figure imgf000019_0002
1-3中任一项所述的通式 (I)所示的化合物， 其特征是， 所述化合物 2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸甲酯；
2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸乙酯； 或
2-[(2-氰基乙烯基；)氨基] -4-乙氧基 -5-乙酰胺基苯甲酸苯酯。
5、 一种权利要求 1~4中任一项所述的通式 (I)所示化合物的制备方法， 其特征是， 该 方法包括：
通式 (Π)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应， 得到通式 ω所示化合 物；
或者， 通式 (11)所示化合物或其酸加成盐与化合物 （IV) 或（V) 反应， 得到通式 (I) 所示化合物；
或者， 在一锅反应中， 化合物 （VI) 在一定反应条件下或催化剂存在条件下生成氰 基乙醛， 所得氰基乙醛不经分离直接与通式 (II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应， 得到通式 (I)所示化合物；
其反应式如下：
Figure imgf000020_0001
其中， Z、 、 R2、 R3的定义与所引用的权利要求中的定义相同，
所述化合物 （IV) 和 （V) 结构如下：
R 丫 CN
O.
R5 F ■ 、〇Ν
(IV) (V)
其中， Y为 0或 N-R5 ; 、 R5各自为 H或 C1 C5烷基， 或 与 R5可连接成 元环， 所述 5〜7元环可含有 0、 N、 S杂原子； 所述化合物 （VI) 为 C N o、
Figure imgf000020_0002
所述通式 (11)所示化合物的酸加成盐为通式 (11)所示化合物的无机酸盐或有机酸盐。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征是， 所述方法包括：
(1)化合物（IV)或化合物 （V)先通过水解反应生成氰基乙醛； 而后氰基乙醛再与 通式 （ID 化合物或其酸加成盐经缩合反应， 得到通式 （I) 化合物； 或者
(2) 化合物 （IV) 或化合物 （V) 与通式 （II) 化合物或其酸加成盐混合， 经一锅反 应， 得到通式 （I) 化合物； 或者
(3)氰基乙醛直接与通式 (11)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式（I)化合物； 或者
(4)在一锅反应中， 化合物（VI)在碱性条件下先得到氰基乙醛， 所得氰基乙醛直接 与通式 (11)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应， 得到通式 (I)所示化合物。
7、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征是， 化合物 （IV) 或化合物 （V) 在酸 性条件下通过水解反应生成氰基乙醛； 而后氰基乙醛再与通式（II)化合物或其酸加成盐 经缩合反应， 得到通式 （I) 化合物， 其中酸性条件为在三氟乙酸、 盐酸或硫酸存在下， 缩合反应的反应温度为 -20°C到回流的温度范围； 或者
化合物 （IV) 或化合物 （V) 与通式 （II) 化合物或其酸加成盐混合， 经一锅反应， 得到通式（I)化合物， 其中反应条件为酸性或中性条件下， 所述酸性条件为在三氟乙酸、 乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度为 -20°C到回流的温度范围，溶剂为乙酸、 乙醇、水、 氯仿、 氯苯或其混合溶剂。
8、 根据权利要求 5~7中任一项所述的制备方法， 其特征是， 所述化合物（IV)为氰 基乙醛缩二乙醇、 氰基乙醛缩二甲醇或 1，3-二氧戊环基 -2-乙腈， 化合物 （V) 为 3-二甲 氨基 _2_丙烯氰或 3-吗啉基 -2-丙烯氰。
9、 根据权利要求 5~8中任一项所述的制备方法， 其特征是， 该方法包括： 通式（II) 所示化合物或其酸加成盐与化合物 （V), 在酸性条件冰乙酸或对甲苯磺酸存在下进行反 应， 得到通式 (1；)所示化合物。
10、 根据权利要求 5~9中任一项所述的制备方法， 其特征是， 所述通式
(11)所示化合 物由如下通式 （III) 化合物经硝基还原反应得到：
Figure imgf000021_0001
III 11、 根据权利要求 10所述的制备方法， 其特征是， 所述的硝基还原条件是： 在氢化 催化剂存在条件下， 通入氢气进行反应， 所述氢化催化剂为钯碳、 活性镍或 Pt02 ; 或加 入铁粉、 锌粉或氯化亚锡进行还原反应。
12、 根据权利要求 10所述的制备方法， 其特征是， 所述通式 (III)所示化合物当 Z为 时， 由如下取 苯甲酸酯化合物经硝化反应得到：
Figure imgf000022_0001
III
Z为 NH2的通式 （III) 化合物由 Z为 OCH3的通式 （III) 化合物经氨解反应得到。
13、 一种采用权利要求 1~4中任一项所述的通式 (I)所示化合物来制备通式 A所示的 化合物的方法， 该方法包括： 通式 所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反 应， 得到通式 A所示的化合物， 其中 W=OH， 其反应式为：
Figure imgf000022_0002
或者， 通式 ω所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应， 而后进行氯代 反应， 得到通式 Α所示的化合物， 其中 W= C1， 其反应式为：
Figure imgf000022_0003
14、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征是， 在碱或碱金属存在的条件下， 所述的 碱为 l，8-二氮杂双环[5.4.0]^ ^—碳 -7-烯、 叔丁醇钾、 NaH、 NaOH、 KOH、 醇钠、 醇钾、 碳酸钾、 吡啶或 4-二甲胺基吡啶； 所述的碱金属为钠、 钾； 反应温度为室温到回流的温 度范围； 所用溶剂为甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 乙腈、 DMF、 甲苯或氯苯。
15、 一种如下通式 (11)所示的化合物或其酸加成盐：
Figure imgf000022_0004
其中， Z为 OR或 NH2 ; R为氢、 C1-C10的直链或支链烷基、 C2 C5的链烯基、 芳基或芳基取代的 C1 C5 焼基；
和 R2彼此相同或不同地为 H、 甲酰基、 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1 C10烷基、 C1-C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、 C1-C10 烷氧基羰基或芳基取代的 C1 C10烷氧基羰基；
为 C1 C10烷基、 C2 C10链烯基或芳基， 所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、 芳 基或者含 1~2个选自 0和 N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被 C1 C10 烷基或 C1 C10烷氧基取代；
其中所述的芳基为苯基或芳杂环基；
通式 (π)所示的化合物的酸加成盐为其无机酸盐或有机酸盐。
16、 根据权利要求 15所述的通式 (II)所示的化合物或其酸加成盐， 其特征是， Z为
OR;
所述的 R为 C1 C4的直链或支链烷基、 苄基或苯基， 优选为甲基、 乙基或苯基； 为^1、 甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基， 优选为 H、 甲酰基、 乙酰基、 甲基 或乙基；
为^1、 甲酰基、 C1 C4烷酰基或 C1 C4烷基， 优选为 H、 甲酰基、 乙酰基、 甲基 或乙基；
为 C1~C4烷基或苯基， 优选为甲基或乙基；
所述通式 (11)所示的化合物的无机酸盐为其盐酸盐、 硫酸盐或磷酸盐， 所述通式 (11) 所示的化合物的有机酸盐为其甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
17、 一种如下通式 (III)所示的化合物：
Figure imgf000023_0001
其中， Z、 、 R2和 R3定义同权利要求 1、 2或 3中的定义。
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