WO2013159427A1 - 一种制备咯萘啶的方法 - Google Patents

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WO2013159427A1
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acid
formula
salt
acid salt
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PCT/CN2012/076660
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Inventor
李金亮
赵楠
刘育
Original Assignee
上海迪赛诺药业有限公司
上海迪赛诺化学制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular to a method for preparing pyronaridine. Background technique
  • Pyronaridine is an antimalarial drug developed in China. Its effect is better than that of pyridin, which can kill schizonts and has significant antimalarial effects. Its active form is pyronaridine with four molecules of phosphoric acid, which has a killing effect on Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum. Suitable for critically ill patients with a variety of malaria, including cerebral malaria and dangerous malaria.
  • Pyronaridine is a derivative of benzonaphthyridine, the chemical name is 4-[(7-chloro-2-methoxypyrido[b]-l,5-naphthyridin-10)amino] -2,6- Bis(pyrrolemethyl)-benzene
  • the method has a long route, and the yield of the last two steps is 40.8%, and the total yield is only 6.1%, which is not suitable for industrial production.
  • KR2009114029 modified this route, using compound 11 as the starting material, chlorination to obtain intermediate II, intermediate II and p-aminophenol under the action of sulfuric acid to obtain intermediate 7, intermediate 7 and The Mannich reaction gives pyronaridine.
  • One of the objects of the present invention is to provide a process for preparing pyrrolidine which is economical and has a high yield and is suitable for industrial production.
  • a process for the preparation of pyronaridine of formula I comprising the steps of: in an inert solvent,
  • n 1 to 3.
  • the reaction is carried out in a reaction system having a water content of ⁇ 3%.
  • the water content of the reaction system is ⁇ 2%; preferably ⁇ 1%; more preferably ⁇ 0.5
  • the acid salt of the compound of the formula III has a water content of ⁇ 3%; preferably ⁇ 1%; more preferably ⁇ 0.5%.
  • the pyrrolidine of the formula I obtained by the method has a purity of ⁇ 95%, and the total amount of the impurity 1 and the impurity 2 in the structure shown below is ⁇ 2%.
  • the content of the impurity 1 is ⁇ 0.5%.
  • the content of the impurity 2 is ⁇ 1.5%.
  • the inert solvent is a C1-C6 alcohol solvent.
  • the inert solvent is methanol or ethanol.
  • the acid in the acid salt of the compound of formula III is hydrogen chloride, sulfuric acid, hydrogen bromide, Hydrogen fluoride, hydrogen iodide, formic acid, acetic acid or phosphoric acid.
  • the acid is hydrogen chloride or acetic acid.
  • the molar ratio of the compound of formula II to the acid salt of the compound of formula III is 1: 0.9 ⁇ 1
  • the molar charge ratio is 1:1 to 1:2, preferably 1:1 to 1:1.5.
  • the reaction temperature is 40-120 ° C; It is preferably 45-80 °C.
  • reaction time is from 1 to 10 hours; preferably from 2 to 5 hours.
  • the step includes the steps:
  • the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, or a mixture thereof; preferably potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the copper salt is selected from the group consisting of copper oxide, copper hydroxide, copper chloride, copper iodide, copper sulfate, copper sulfite, or copper nitrate;
  • the cuprous salt is selected from the group consisting of Group: Cuprous oxide, cuprous chloride, or cuprous iodide.
  • the weight-to-volume ratio (g/mL) of the compound of the formula 6 to phosphorus oxychloride is 1:5 to 1:25; preferably 1:10 to 1:20.
  • reaction temperature of the step (a2) is 70 to 120 ° C; preferably 90 to 105 ° C.
  • reaction time of the step (a2) is from 1 to 10 hours; preferably from 3 to 6 hours.
  • the step (a2) further comprises the steps of: after the reaction is finished, concentrating the reaction mixture (removing phosphorus oxychloride), mixing the concentrate with acetone, and mixing with water to adjust the pH to the alkali. To give the compound of formula II.
  • the method further comprises the step of: treating the compound of the formula II by a beating process to obtain a compound of the formula II having a purity of more than 85%.
  • the solvent used for the beating is methanol or ethyl acetate.
  • the step further includes the following steps:
  • step (b4) drying the acid salt of the compound of the formula III obtained in the step (b3) to obtain an acid salt of the compound of the formula III having a water content of ⁇ 3%;
  • n 1 to 3.
  • the step (b2) is: removing the crude 4-nitro-2-bis(1-pyrrolylmethyl)phenol obtained in the step (bl) in an inert solvent, and adjusting the pH with an acid to Less than 6 (preferably 2-3), thereby obtaining an acid salt of 4-nitro-2-bis(1-pyrrolylmethyl)phenol;
  • the step (b3) further comprises a crystallization step of recrystallizing the acid salt of the compound of the formula III with ethanol/ethyl acetate.
  • n 1 to 3;
  • a pyronaridine product having a purity of ⁇ 95%, wherein
  • the content of the impurity 1 is ⁇ 0.5%.
  • the content of the impurity 2 is ⁇ 1.5%.
  • the pyrrolidine obtained by the method can produce more than 80% (calculated according to the compound of formula II), the purity is over 95%, and the content of impurities in the product can be controlled, for example, the content of impurity 1 and impurity 2 can be controlled at 2%. The following (preferably, it can be controlled to 0.5% or less).
  • the "C1-C6 mercapto alcohol” or "C1-C6 alcohol solvent” as used in the present invention means a linear or branched mercapto alcohol having 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol or n-propanol. , isopropanol, n-butanol, n-pentanol, hexanol, etc.
  • anhydrous solvent as used in the present invention means a solvent having a water content of ⁇ 0.01% (preferably ⁇ 0.001%), such as anhydrous methanol means methanol having a water content of ⁇ 0.01%.
  • 95% ethanol means ethanol having a water content of about 5%.
  • the compound of formula II used in the present invention can be prepared under conditions well known to those skilled in the art (e.g., temperature, time, etc.).
  • the present invention provides a preferred process for the preparation of a compound of formula II which can be prepared by the following process, which comprises the steps of: (al) in an inert solvent such as a C1-C6 mercapto alcohol, preferably n-butanol or n-pentanol; Substituting 2-methoxy-5-aminopyridine with 2,4-dichlorobenzoic acid under a catalysis of a copper salt or a cuprous salt for a period of time (eg, 1-20 3-15 hours) ) to thereby obtain a compound of formula 6;
  • the base may be selected from the group consisting of potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, or a mixture thereof, and the like; potassium carbonate or sodium carbonate is preferred.
  • the copper salt is selected from the group consisting of copper oxide, copper hydroxide, copper chloride, copper iodide, copper sulfate, copper sulfite, or copper nitrate; and the cuprous salt is selected from the group consisting of copper oxide, copper hydroxide, copper chloride, copper nitrate, and the like; The following groups: cuprous oxide, cuprous chloride, or cuprous iodide.
  • the molar ratio of 2-methoxy-5-aminopyridine to 2,4-dichlorobenzoic acid is 1 : 1-1: 3, preferably 1 : 1-1: 1.5.
  • the compound of the formula 6 is subjected to a cyclization reaction in phosphorus oxychloride to obtain a compound of the formula II.
  • the weight-volume ratio of the compound of the formula 6 to the phosphorus oxychloride is 1: 1-20, preferably 1: 5-10 (g/mL) o
  • reaction temperature of the step (a2) is 70 to 120 ° C; preferably 90 to 105 ° C.
  • reaction time of the step (a2) is from 1 to 10 hours; preferably from 3 to 6 hours.
  • the step (a2) further comprises the steps of: after the reaction is completed, the phosphorus oxychloride is removed, acetone is added, and then the mixture is poured into water to adjust the pH to alkaline (eg, 11 value > 7). Thereby obtaining a compound of formula II.
  • the method further comprises the steps of: treating the compound of the formula II by beating to obtain a compound of the formula II having a purity of 85% or more; the solvent used for the beating is preferably methanol or ethyl acetate. .
  • Method for preparing acid salt of compound of formula III is preferably methanol or ethyl acetate.
  • the compound of the formula III of the present invention which is named 4-amino-2-bis(1-pyrrolemethyl)phenol, has the structure shown below;
  • the acid salt of the compound of the formula III of the present invention is represented by the following structure;
  • the compound of the formula or the acid salt thereof used in the present invention can be produced by a method well known to those skilled in the art.
  • the present invention provides a process for the preparation of a preferred acid salt of a compound of the formula, comprising the steps of:
  • the formaldehyde may be any form of formaldehyde, such as paraformaldehyde or any concentration of formaldehyde solution, etc., wherein the formaldehyde solution may be a formaldehyde aqueous solution having a concentration of 1% to 40%.
  • tetrahydropyrrole is both a reaction reagent and a solvent.
  • Step (b2) Step (bl) to obtain a crude 4-nitro-2-bis(1-pyrrolylmethyl)phenol at a certain temperature (for example, 0-30 ° C, preferably 0-20 ° C), mixed with an acid a period of time (such as 10-100 minutes, preferably 30-80 minutes), thereby obtaining an acid salt of 4-nitro-2-bis(1-pyrrolemethyl)phenol, wherein m is 1 to 2;
  • a certain temperature for example, 0-30 ° C, preferably 0-20 ° C
  • an acid a period of time such as 10-100 minutes, preferably 30-80 minutes
  • the step (b2) comprises the step of: removing the crude 4-nitro-2-bis(1-pyrrolylmethyl)phenol obtained in the step (bl) with an acid in an inert solvent
  • the pH is adjusted to less than 6 (preferably 2-3) to give the acid salt of 4-nitro-2-bis(1-pyrrolemethyl)phenol.
  • the acid may be any organic or inorganic acid such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrogen chloride solution, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, formic acid, acetic acid or phosphoric acid, etc., preferably hydrogen chloride solution or Acetic acid;
  • the hydrogen chloride solution is preferably a solution of hydrogen chloride in an anhydrous solvent such as anhydrous methanol or absolute ethanol.
  • the hydrogenation reagent used in the hydrogenation reaction is a hydrogenation reagent commonly used by those skilled in the art, such as, but not limited to, Pd/C:, RaneyNi, iron powder, zinc powder, etc., preferably 10%. Pd/C.
  • the step (b3) may further comprise: concentrating the hydrogenation reaction mixture or a mixture thereof with an acid to obtain an acid salt of the compound of the formula III.
  • the step (b3) may further comprise a crystallization step of recrystallizing the acid salt of the compound of the formula III with ethanol/ethyl acetate.
  • the crystallization step is as follows (but not limited to): dissolving the acid salt of the compound of formula III with ethanol, then adding the resulting solution to ethyl acetate, precipitating the solid, and aging for 5-12 hours, filtering, Drying gives the acid salt of the compound of formula III.
  • the acid salt of the compound of the formula III obtained in the step (b3) is subjected to a drying treatment (preferably vacuum drying) to obtain an acid salt of the compound of the formula III having a water content of ⁇ 3%.
  • the invention also provides a process for the preparation of a preferred acid salt of a compound of formula III: comprising the steps:
  • reaction mixture 1) reacting p-nitrophenol with formaldehyde (such as paraformaldehyde or 40% aqueous formaldehyde solution) or tetrahydropyrrole at about 100 ° C to obtain a reaction mixture;
  • formaldehyde such as paraformaldehyde or 40% aqueous formaldehyde solution
  • tetrahydropyrrole at about 100 ° C
  • the present invention is prepared by using a compound of the formula II or an acid salt of the compound of the formula III as a starting material, which can be obtained by a person skilled in the art according to methods well known in the art, or can be preferably provided according to the invention. Method made.
  • the preparation method of the pyrrolidine of the present invention can be specifically carried out as follows, comprising the steps of: in an inert solvent (preferred In a C1-C6 alcohol solvent, such as methanol or ethanol, the compound of formula II is reacted with the acid salt of the compound of formula III for a period of time at a temperature (eg, 40-120 ° C; preferably 45-80 ° C). For example, from 1 to 10 hours; preferably from 2 to 5 hours, to form the naphthyridine of the formula I.
  • an inert solvent e.g, a C1-C6 alcohol solvent, such as methanol or ethanol
  • the molar ratio of the compound of formula II to the acid salt of the compound of formula III is 1:
  • the reaction is carried out in a reaction system having a water content of ⁇ 3%, preferably the water content of the reaction system is ⁇ 1%; more preferably ⁇ 0.5%.
  • the reaction system includes a solvent for the reaction and each of the reaction reagents, and the reagent includes a compound of the formula II and a compound of the formula III.
  • the acid salt of the compound of formula III has a water content of ⁇ 3%; preferably ⁇ 1%; more preferably ⁇ 0.5%.
  • the solvent used for the reaction is preferably an anhydrous solvent (e.g., anhydrous methanol, anhydrous ethanol, etc.), and the "anhydrous solvent” means a solvent having a water content of ⁇ 0.01% (preferably ⁇ 0.001%).
  • anhydrous solvent e.g., anhydrous methanol, anhydrous ethanol, etc.
  • the acid in the acid salt of the compound of formula III may be any acid suitable for the salt formation of a compound of formula III, such as, but not limited to: hydrogen chloride, sulfuric acid, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, iodide Hydrogen, formic acid, acetic acid or phosphoric acid; preferably hydrogen chloride or acetic acid.
  • the molar ratio of the acid to the compound of the formula III may be 1 : 1-3: 1, that is, n may be 1 to 3.
  • the pyrrolidine obtained by the method has a purity of ⁇ 95%; wherein the content of the impurity 1 and the impurity 2 can be controlled to be 2% or less, and preferably, the content of the impurity 1 can be controlled to be ⁇ 0.5%. (more preferably ⁇ 0.2%); or the content of impurity 2 ⁇ 1.5% (more ⁇ 1%).
  • the phosphoric acid is any concentration of phosphoric acid, such as a phosphoric acid aqueous solution having a concentration of 1-98%, preferably a 20-60% aqueous phosphoric acid solution.
  • a phosphoric acid aqueous solution having a concentration of 1-98%, preferably a 20-60% aqueous phosphoric acid solution.
  • the molar ratio of phosphoric acid to pyronaridine should be greater than 4:1.
  • the present invention provides a process for preparing pyrrolidine of high purity and high yield, wherein the water content of the reaction system (including an inert solvent, a compound of formula II and an acid salt of a compound of formula III) is controlled to a very high
  • the yield of pyrenolidine can be significantly improved, and the purity of the reaction product can be remarkably improved.
  • the two main impurities (impurity 1 and impurity 2) produced by the reaction can be controlled to 2%. Below, it can even be controlled below 0.5%.
  • the method can also be used as an acid salt by forming a compound of the formula III into an acid salt, and can also be autocatalyzed when it is subjected to a condensation reaction with the compound of the formula II, without further adding another acid catalyst, thereby better avoiding the addition of the acid. Water is added to cause an increase in the above two impurities.
  • the invention has the characteristics of short synthetic route, mild reaction condition, simple operation, high product yield, high purity and low cost, and is suitable for industrial production.
  • the invention will be further elucidated below in conjunction with specific implementations. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or in accordance with the conditions recommended by the manufacturer. Percentages and parts are by weight unless otherwise stated.
  • the water content of the raw material or intermediate used in the examples of the present invention is controlled to be 1% or less.
  • Example 4 Preparation of pyronaridine -Chloro-2-[(6-methoxy-3-pyridine)-aminobenzoic acid (Compound 6) 2-methoxy-5-aminopyridine (10.0 g, 0.08 lmol), 2,4-dichlorobenzoic acid (20.0 g, 0.1 mol), sodium carbonate (5.5 g, 0.052 mol) and cuprous chloride (0.10 g, 1.0 mmol) was added to 50 ml of n-pentanol, and heated to 125 ° C for 10 hours. After cooling to 100 ° C, 25 ml of 20% aqueous NaOH solution was added, stirred for 10 minutes, and poured into 200 ml of water.
  • Compound 6 2-methoxy-5-aminopyridine (10.0 g, 0.08 lmol), 2,4-dichlorobenzoic acid (20.0 g, 0.1 mol), sodium carbonate (5.5 g, 0.052 mol) and cuprous chloride
  • the pyronaridine lO.Og was suspended in 100 ml of ethanol, heated to 60 ° C to dissolve, and a 40% aqueous phosphoric acid solution was added dropwise to pH 3. After cooling to room temperature, it was filtered to give an orange-yellow solid, 16.7 g, m.

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Abstract

本发明涉及一种制备咯萘啶的方法，具体地，本发明公开了一种高纯度的咯萘啶的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，将式II化合物与式III化合物的酸式盐反应，从而形成式I咯萘啶；其中，n为1~3。本发明所述方法具有合成路线短，反应条件温和，操作简单，产品收率高、纯度高、杂质1和杂质2的含量低，成本低等特点，适合工业化生产。

Description

种制备咯萘啶的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域， 具体地， 涉及一种制备咯萘啶的方法。 背景技术
咯萘啶 （pyronaridine、 malaridine) 为我国研制的抗疟药物， 其作用优于咯啶， 主要能杀灭裂殖体， 抗疟疗效显著。 其活性形式为带四分子磷酸的磷酸咯萘啶， 对人 间日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用。适用于治疗各种疟疾包括脑型疟和 凶险疟疾的危重患者。
咯萘啶为苯并萘啶的衍生物，化学名称为 4-[(7-氯 -2-甲氧基吡啶并 [b]-l，5-萘啶 -10) 氨基] -2，6-二 (吡咯甲基) -苯
Figure imgf000002_0001
在 1979年， 浙江杭州第一制药厂已经报道了由医科院寄生虫病研究所设计的咯 萘啶的合成路线 (浙江化工， 1979， 4， 15-20), 该路线如下所示： 以 2-氨基吡啶为起 始原料， 经硝化、 水解、 氯代、 甲氧化和催化还原五步反应得到中间体 5。 再将中间 体 5和 2，4-二氯苯甲酸反应得到中间体 6， 中间体 6在 POCl3的作用下分子内关环得 到中间体 II。 中间体 Π经过硫酸催化的芳胺化反应和 Mannich反应得到咯萘啶。
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
然而， 该方法路线长， 最后两步反应的收率为 40.8%， 总收率仅有 6.1%， 不适合 工业化生产。
之后， KR2009114029对这条路线进行了修改， 以化合物 11为起始原料， 经氯代 得到中间体 II， 中间体 II与对胺基苯酚在硫酸的作用下得到中间体 7， 中间体 7再经 Mannich反应得到咯萘啶。
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
然而， 该路对咯萘啶的制备工艺几乎没有改进， 仅仅是提供了中间体 II的制法， 并没有改善咯萘啶的收率， 其最后三步反应的总收率也只有 41.8%， 最后两步的收率 也只有 56.1 %， 生产成本仍然较高。
因此， 仍然没有一种经济成本低、 收率好的适合工业化生产的咯萘啶的制法。 发明内容
本发明的目的之一是提供一种经济成本低，收率高的适用于工业化生产的咯萘啶 的制备方法。
在本发明第一方面， 提供了一种式 I所示的咯萘啶的制备方法， 包括步骤： 在惰 性溶剂中，
Figure imgf000004_0001
其中， n为 1〜3。
在另一优选例中， 所述反应在含水量为≤3 %的反应体系中进行。
在另一优选例中， 所述反应体系的含水量为≤2%； 较佳地为≤1%； 更佳地为≤0.5
%。
在另一优选例中， 所述反应体系中， 式 III化合物的酸式盐的含水量≤3 %； 较佳 地为≤1 %； 更佳地为≤0.5 %。
在另一优选例中，所述方法制得的式 I咯萘啶纯度≥95%，且其中结构如下所示的 杂质 1和杂质 2的总 量≤2%。
Figure imgf000004_0002
杂 质 1 杂 质 2
在另一优选例中， 所述式 I咯萘啶中， 所述杂质 1的含量≤0.5%。
在另一优选例中， 所述式 I咯萘啶中， 所述杂质 2的含量≤1.5%。
在另一优选例中， 所述惰性溶剂为 C1-C6醇类溶剂。
在另一优选例中， 所述惰性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中， 所述式 III化合物的酸式盐中的酸为氯化氢、 硫酸、 溴化氢、 氟化氢、 碘化氢、 甲酸、 醋酸或磷酸。
在另一优选例中， 所述酸为氯化氢或醋酸。
在另一优选例中，式 II化合物与式 III化合物的酸式盐的摩尔投料比为 1 : 0.9〜1
3。
在另一优选例中， 所述摩尔投料比为 1 : 1〜1： 2， 较佳地为 1 : 1〜1： 1.5 在另一优选例中， 所述反应温度为 40-120 °C ; 优选 45-80°C。
在另一优选例中， 所述反应时间为 1-10小时； 优选 2-5小时。
在另一优选例中， 所述步骤之前包括步骤：
(al) 于惰性溶剂中， 在碱条件下， 在铜盐或亚铜盐的催化下， 将 2-甲氧基 -5-氨 基吡啶与 2，4-二氯苯甲酸进行取代反应， 从而得到式 6化合物；
Figure imgf000005_0001
(a2) 于三氯氧磷中， 将式 6化合物进行环合反应， 从而得到式 II化合物。
Figure imgf000005_0002
6 II
在另一优选例中， 所述的碱选自下组： 碳酸钾、 碳酸氢钾 、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 醋酸钠、 或其混合物； 优选碳酸钾或碳酸钠。
在另一优选例中， 所述铜盐选自下组： 氧化铜、 氢氧化铜 、 氯化铜、 碘化铜、 硫 酸铜、 亚硫酸铜、 或硝酸铜； 所述亚铜盐选自下组： 氧化亚铜、 氯化亚铜、 或碘化亚 铜。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 式 6化合物与三氯氧磷的重量体积比（g/mL) 为 1 :5〜1 :25； 优选 1 :10〜1 :20。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)的反应温度为 70-120°C ; 优选 90-105°C。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)的反应时间 1-10小时； 优选 3-6小时。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)还包括步骤： 反应结束后， 浓缩反应混合物 （除 去三氯氧磷）， 将浓缩物和丙酮混合后， 再和水混合， 调节 pH值至碱性， 从而得到 式 II化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)之后， 还包括步骤： 将式 II化合物通过打浆处理， 从而得到纯度达到 85 %以上的式 II化合物。 在另一优选例中， 所述打浆所用的溶剂为甲醇或乙酸乙酯。
在另一优选例中， 所述步骤之前还包括步骤：
(bl) 将对硝基苯酚与甲醛、 四氢吡咯进行反应， 从而得到 4-硝基 -2- 基)苯酚粗品；
0。N- -OH
Figure imgf000006_0001
IV
(b2) 将步骤 (bl)得到 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚粗品与酸混合， 从而得到 4-硝 基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐； m
Figure imgf000006_0002
IV IV
(b3) 于惰性溶剂中， 将 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐进行氢化反应， 任 选地将氢化反应混合物与酸混合， 从而得到式 ΠΙ化合物的酸式盐；
n酸
Figure imgf000006_0003
IV III
(b4) 将步骤 (b3)得到的式 III化合物的酸式盐进行干燥处理，从而得到含水量≤3% 的式 III化合物的酸式盐；
其中， m为 1〜2， n为 1〜3。
在另一优选例中， 所述步骤 (b2)为： 于惰性溶剂中， 将步骤 (bl)得到的 4-硝基 -2- 二 (1-吡咯甲基)苯酚粗品，用酸调节 pH至小于 6 (较佳地为 2-3 )， 从而得到 4-硝基 -2- 二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐；
在另一优选例中，所述步骤 (b3)还包括结晶步骤：将式 III化合物的酸式盐用乙醇 /乙酸乙酯重结晶。
在本发明第二方面， 提供了一种磷酸咯萘啶的制备方法， 包括步骤：
(i)在惰性溶剂中， 将式 II化合物与式 III化合物的酸式盐反应， 从而形成式 I咯 萘啶;
Figure imgf000007_0001
其中， n为 1〜3；
(ϋ) 将 。
Figure imgf000007_0002
在本发明第三方面， 提供了一种咯萘啶产品， 所述产品的纯度≥95 %， 且其中结
Figure imgf000007_0003
杂 质 1 杂 质 2
在另一优选例中， 所述杂质 1的含量≤0.5%。
在另一优选例中， 所述杂质 2的含量≤1.5%。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇 幅， 在此不再一一累述。 具体实施方式 本发明人通过长期而深入的研究， 意外地发现在含水量很低的反应体系中， 将式 III化合物的酸式盐与式 II化合物进行反应， 可制得收率好、 纯度高的咯萘啶产品。 所述方法制得的咯萘啶， 收率可超过 80% (按式 II化合物计算）， 纯度超过 95 %， 且 可控制产品中杂质含量， 如杂质 1和杂质 2的含量可控制在 2%以下 （较佳地可控制 在 0.5%以下）。 在此基础上， 发明人完成了本发明。 本发明所述" C1-C6垸基醇 "或" C1-C6醇类溶剂"均指含有 1至 6个碳原子的直链 或含支链的垸基醇， 例如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 正戊醇、 己醇等等。
本发明所述"无水溶剂"是指水含量≤0.01 % (较佳地≤0.001 % ) 的溶剂， 如无水甲 醇是指水含量≤0.01 %的甲醇。
本发明所用" 95 %乙醇"是指水含量为约 5 %的乙醇。 制备式 II化合物
本发明所用的式 II化合物可以在本领域普通技术人员所熟知的条件（如温度、时 间等等） 下制备得到。
本发明提供了一优选的式 II化合物的制法， 可按以下方法制得， 包括步骤： (al) 于惰性溶剂 （如 C1-C6垸基醇， 优选正丁醇或正戊醇） 中， 在碱条件下， 在铜盐或亚铜盐的催化下，将 2-甲氧基 -5-氨基吡啶与 2，4-二氯苯甲酸进行取代反应一 段时间 （如 1-20 3-15小时）， 从而得到式 6化合物；
Figure imgf000008_0001
在另一优选例中， 所述的碱可选自下组： 碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 醋酸钠、 或其混合物等等； 优选碳酸钾或碳酸钠。
在另一优选例中， 所述铜盐选自下组： 氧化铜、 氢氧化铜、 氯化铜、 碘化铜、 硫 酸铜、 亚硫酸铜、 或硝酸铜等； 所述亚铜盐选自下组： 氧化亚铜、 氯化亚铜、 或碘化 亚铜等。
所述步骤 (al)中， 2-甲氧基 -5-氨基吡啶与 2， 4-二氯苯甲酸的摩尔投料比为 1 : 1-1： 3， 优选 1 : 1-1： 1.5 。
(a2) 于三氯氧磷中， 将式 6化合物进行环合反应， 从而得到式 II化合物。
Figure imgf000009_0001
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 式 6化合物与三氯氧磷的重量体积投料比为 1： 1-20， 优选 1： 5-10 (g/mL) o
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)的反应温度为 70-120°C ; 优选 90-105°C。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)的反应时间为 1-10小时； 优选 3-6小时。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)还包括步骤： 反应结束后， 除去三氯氧磷后加入 丙酮， 然后将混合物倒入水中， 调节 pH值至碱性 (如 11值>7)， 从而得到式 II化合 物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)之后， 还包括步骤： 将式 II化合物通过打浆处理， 从而得到纯度达到 85 %以上的式 II化合物； 打浆所用的溶剂优选为甲醇或乙酸乙酯。 式 III化合物的酸式盐的制法
本发明所述的式 III化合物， 名称为 4-氨基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚， 其结构如下 所示；
Figure imgf000009_0002
本发明所述的式 III化合物的酸 盐 用如下结构表示;
Figure imgf000009_0003
本发明所用的式 in化合物或其酸式盐可以按照本领域普通技术人员所熟知的方 法制备得到。
本发明提供了一优选的式 in化合物的酸式盐的制法， 包括步骤：
(bl) 在一定温度 （如 50-120 °C或 80-120 °C ) 下， 将对硝基苯酚与甲醛、 四氢吡 咯进行反应一段时间 （如 1-10小时或 3-7小时）， 从而得到 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基) 苯酚粗品；
Figure imgf000010_0001
IV 所述甲醛可以是任何形式的甲醛， 如多聚甲醛或任意浓度的甲醛溶液等， 其中， 所述甲醛溶液可以浓度为 1 %〜40%的甲醛水溶液。
其中， 四氢吡咯既为反应试剂， 又为溶剂。
(b2) 于一定温度 （如 0-30°C， 优选 0-20°C ) 下， 将步骤 (bl)得到 4-硝基 -2-二 (1- 吡咯甲基)苯酚粗品， 与酸混合一段时间 （如 10-100分钟， 优选 30-80分钟）， 从而得 到 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐， 其中 m为 1〜2；
Figure imgf000010_0002
IV IV 在另一优选例中， 所述步骤 (b2)包括步骤： 于惰性溶剂中， 将步骤 (bl)得到的 4- 硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚粗品， 用酸调节 pH至小于 6 (较佳地为 2-3 )， 从而得到 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐。
所述酸可以是任意的有机酸或无机酸， 如（但不限于）盐酸、氯化氢溶液、硫酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 氢碘酸、 甲酸、 醋酸或磷酸等， 优选为氯化氢溶液或醋酸； 所述氯 化氢溶液优选为氯化氢的无水溶剂 （如无水甲醇或无水乙醇） 的溶液。
(b3) 于一定温度 （如室温或 5-30°C， 优选 18-25°C ) 下， 于惰性溶剂中， 将 4- 硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐进行氢化反应一段时间 （如 1-20小时或 5-15小 时）， 任选地将氢化反应混合物与酸混合， 从而得到式 III化合物的酸式盐；
Figure imgf000010_0003
在另一优选例中，所述中氢化反应所用氢化试剂为本领域技术人员所常用的氢化 试剂， 例如 （但不限于）： Pd/C：、 RaneyNi、 铁粉、 锌粉等， 优选 10% Pd/C。
在另一优选例中， 所述步骤 (b3)还可包括： 将氢化反应混合物或其与酸的混合物 浓缩干， 从而得到式 III化合物的酸式盐。
在另一优选例中，所述步骤 (b3)还可包括结晶步骤：将式 III化合物的酸式盐用乙 醇 /乙酸乙酯重结晶。 优选地结晶步骤如下 （但不限于）： 将式 III化合物的酸式盐用 乙醇溶解， 然后将得到的溶液滴加到乙酸乙酯中， 析出的固体， 并陈化 5-12小时， 过滤， 干燥得到式 III化合物酸式盐。 (b4) 将步骤 (b3)得到的式 III化合物的酸式盐进行干燥处理（优选真空干燥）， 从 而得到含水量≤3%的式 III化合物的酸式盐。 本发明还提供了一种优选地式 III化合物的酸式盐的制备方法： 包括步骤：
1) 将对硝基苯酚与甲醛 （如多聚甲醛或 40%甲醛水溶液）、 四氢吡咯， 在 100°C 左右进行反应， 得到反应混合物；
2) 除去反应混合物中的溶剂或四氢吡咯， 收集残留物， 将残留物用甲醇溶解， 得一甲醇溶液；
3) 将甲醇溶液用酸 （如氯化氢的无水甲醇溶液或醋酸） 调 pH为 2-3， 得到 4-硝 基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚酸式盐；
4) 在室温条件下， 在氢气和 10%Pd/C 的存在下， 于惰性溶剂中， 将 4-硝基 -2- 二 (1-吡咯甲基)苯酚酸式盐进行氢化反应， 从而得到含有式 III化合物酸式盐的溶液；
5) 减压除去溶剂， 收集残留物， 残留物用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂结晶得到 式 III化合物酸式盐。
6) 将所得的式 III化合物酸式盐进行真空干燥， 从而得到水含量为低于 3%的式 III化合物酸式盐。 咯萘啶的制备
本发明是以式 II化合物或式 III化合物的酸式盐为原料制得咯萘啶， 所述原料可 由本领域普通技术人员按本领域所熟知的方法制得，也可以按本发明提供的优选方法 制得。
本发明所述咯萘啶的制法具体可按如下方法进行， 包括步骤： 在惰性溶剂（优选 C1-C6醇类溶剂， 如甲醇或乙醇） 中， 在一定温度 （如 40-120°C ; 优选 45-80°C )下， 将式 II化合物与式 III化合物的酸式盐反应一段时间 （如 1-10小时； 优选 2-5小时）， 从而形成式 I咯萘啶。
Figure imgf000012_0001
在另一优选例中， 所述式 II化合物与式 III化合物的酸式盐的摩尔投料比为 1 :
0.9—1： 10； 较佳地为 1 : 1〜1： 2， 更佳地为 1 : 1〜1： 1.5。
在另一优选例中， 所述反应在含水量为≤3%的反应体系中进行， 较佳地所述反应 体系的含水量为≤1%； 更佳地为≤0.5 %。 应理解， 所述反应体系包括反应所用溶剂和 各个反应试剂， 所述反应试剂包括式 II化合物和式 III化合物。 优选地， 所述式 III 化合物的酸式盐的含水量≤3 %； 较佳地为≤1 %； 更佳地为≤0.5 %。 反应所用溶剂优选 为无水溶剂 （如无水甲醇、 无水乙醇等）， 所述"无水溶剂"是指水含量≤0.01 % (较佳 地≤0.001 % ) 的溶剂。
在另一优选例中，所述式 III化合物的酸式盐中的酸可以是任何适合式 III化合物 成盐的酸， 例如 （但不限于）： 氯化氢、 硫酸、 溴化氢、 氟化氢、 碘化氢、 甲酸、 醋 酸或磷酸； 较佳地为氯化氢或醋酸。 其中， 酸与式 III化合物的摩尔比可为 1 : 1-3： 1， 即 n可以为 1〜3。
在另一优选例中， 所述方法制得的咯萘啶的纯度≥95%； 其中杂质 1和杂质 2的 含量可控制在 2%以下， 较佳地， 可控制杂质 1 的含量≤0.5% (更佳地≤0.2%)； 或杂 质 2的含量≤1.5% (更 地≤1%)。
Figure imgf000012_0002
杂 质 杂 质 2
磷酸咯萘啶的制备 本发明所述的磷酸咯萘啶的制备方法， 可按如下方法进行， 包括步骤：
(i) 按照本发明提供的咯萘啶的制备方法， 制得咯萘啶；
(ii)将 (i)制得的咯萘啶与磷酸反应， 从而得到如下所示的磷酸咯萘啶。
Figure imgf000013_0001
其中， 所述磷酸为任意浓度的磷酸， 如浓度为 1-98 %的磷酸水溶液， 优选 20-60 %的磷酸水溶液。 且磷酸与咯萘啶的摩尔比应大于 4: 1。 本发明主要优点在于：
1、本发明提供了一种制备高纯度、高收率的咯萘啶的方法，所述将反应体系（包 括惰性溶剂、式 II化合物和式 III化合物的酸式盐）的含水量控制在很低的情况下（如 <3 % ), 可显著提高咯萘啶的收率， 显著改善反应产物的纯度， 尤其是能够将反应产 生的两个主要杂质 （杂质 1和杂质 2) 控制到 2%以下， 甚至可以控制在 0.5%以下。
且所述方法通过将式 III化合物制成酸式盐， 在与式 II化合物进行缩合反应时也 可起到自催化作用， 不需要再添加其他酸催化剂， 更好地避免了因加入的酸中含水而 造成上述两种杂质增加的情况发生。
2、 本发明具有合成路线短， 反应条件温和， 操作简单、 产品收率高、 纯度高、 成本低等特点， 适合工业化生产。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常 规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。 本发明的实施例中所使用的原料或中间体含水量均控制在 1 %以下。 实施例 1 式 III化合物盐酸盐的制备
1) 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚 （式 IV化合物）盐酸盐的制备
Figure imgf000014_0001
IV
将多聚甲醛 （45.0g， 1.50mol) 缓慢加入到对硝基苯酚 （45.0 g， 0.32 mol) 的四 氢吡咯 （100ml, 1.22 mol) 溶液中。 加热， 当反应温度升至 100°C左右时， 保温继续 反应 4小时， 得到黄色粘稠油状物。 加入甲醇 300ml， 搅拌溶解。 减压蒸去溶剂和过 量的四氢吡咯， 残留物再用 300ml甲醇溶解。 冷却至 5-10°C， 滴加 15% HCl-MeOH 溶液至 pH为 2-3。 继续保温搅拌 1小时， 待固体充分析出， 过滤， 得到标题化合物 的黄色粉末状固体 87.8g， 摩尔收率 72.6%， HPLC纯度 96.7%。 MS (ESI) m/z: M+H
2) 4-氨基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚 （式 III化合物）盐酸盐的制备
Figure imgf000014_0002
将上步产物 （75.0g， 0.20mol)溶解在 750ml甲醇中， 加入 10% Pd/C 7.5g， 室温 下氢化 6小时。 将 Pd/C过滤， 滤液用 15%HCl-MeOH溶液调 pH至 2-3， 减压蒸干， 得到黑色粘稠油状物 79.0g。 将所得油状物用 200ml乙醇溶解， 搅拌下滴加到 500ml 乙酸乙酯中。 室温搅拌过夜， 析出固体， 过滤， 真空干燥得标题化合物的粉末状固体 64.5g， 摩尔收率 84.0%， HPLC纯度 91.3 %。 费歇尔法测得式 III化合物的盐酸盐的 含水量为 0.8 %。 MS (ESI) m/z: M+H 385.9。 实施例 2 式 III化合物醋酸盐的制备
1) 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚醋酸盐的制备
Figure imgf000015_0001
将 40%甲醛 (31.5g, 0.42 mol)缓慢加入到对硝基苯酚 ( lO.Og, 0.072 mol) 的四 氢吡咯 （25.0ml， 0.31mol) 溶液中。 加热， 当反应温度升至 100°C左右时， 保温继续 反应 5小时。 加入甲醇 100ml, 搅拌溶解。 减压蒸去溶剂和过量的四氢吡咯， 残留物 再用 100ml甲醇溶解。 冷却至 5-10°C， 滴加入冰醋酸 10ml， 继续保温搅拌 1小时， 过滤， 得黄色粉末状固体 19.7g， 摩尔收率 64.3%， HPLC纯度 95.2 %。 MS (ESI) m/z: M+H 426.2。
2 ) 4-氨基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚醋酸盐的制备
Figure imgf000015_0002
W III 将上步产物 （19.7g， 0.046 mol) 溶解在 200ml甲醇中， 加入铁粉 10.0g， 室温下 氢化 10小时。 过滤， 滴加入冰醋酸 5ml， 减压浓缩至干， 将所得油状物用 100ml乙 醇溶解， 搅拌下滴加到 200ml乙酸乙酯中， 室温搅拌过夜后析出固体， 过滤， 真空干 燥得粉末状固体 15.1g， 摩尔收率 72.0%， HPLC纯度 90.7%。 费歇尔法测得式 III化 合物醋酸盐的含水量为 0.5%。 MS (ESI) m/z: M+H 456.2。 实施例 3 咯萘啶的制备
4-氯 -2-[(6- -3-吡啶) -氨基卜苯甲酸 （化合物
Figure imgf000015_0003
将 2-甲氧基 -5-氨基吡啶 （30.0g， 0.24mol)、 2，4-二氯苯甲酸 （45.8g， 0.24mol)、 碳酸钾 （16.0g， 0.12mol) 和氧化铜 （0.10g， 1.3mmol) 加入到 180ml正戊醇中， 加 热至 135°C反应 5小时。冷却至 100°C，加入 180ml 10% NaOH水溶液，搅拌 10分钟， 倾入到 400ml水中。 过滤， 滤液用 3N的盐酸调 pH至 4-5， 析出大量固体。 过滤， 滤 饼用少量石油醚洗涤， 真空干燥得标题化合物 56.0g， 摩尔收率 89.3%， HPLC纯度： 97.3%。 MS (ESI) m/z: M+H 279.7, M+Na 301.7。
7,10-二氯 -2-甲 [3,2-b】喹啉 （化合物 II) 的制备
Figure imgf000016_0001
室温下将化合物 6 (55.6g， 0.2mol) 加入到 900ml的三氯氧磷中， 升温至 100 °C 反应 4小时。 减压将三氯氧磷蒸去， 加入丙酮 150ml， 搅匀， 倾入到 500ml冰水中。 0-5°C下用 25% NaOH水溶液调 pH至 9-10， 过滤， 滤饼用 250ml甲醇室温打浆 1小 时， 过滤， 再用乙酸乙酯打浆精制， 真空干燥得标题化合物 43. lg， 摩尔收率 77.0%， HPLC纯度 89.8%。 MS (ESI) m/z: M+H 280.1 , M+Na 302.1。 咯萘啶的制备
Figure imgf000016_0002
将实施例 1制得的化合物 III的盐酸盐 （57.8g， 0.15mol) 和化合物 II (43.1g, 0.15mol) 加入到 600ml无水乙醇中， 升温至 75°C反应 2小时。 减压蒸去溶剂， 残留 物悬浮于 500ml水中， 用饱和碳酸氢钠溶液调 pH至 7-8。 水相用二氯甲垸萃取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干得固体 73.8g， 粗品摩尔收率 95.0%， HPLC纯度 86.2 %。
粗品用无水乙醇精制， 精制摩尔收率 82.5%， HPLC纯度 95.0%， 其中杂质 1为 0.13%, 杂质 2为 0.92%。。 MS (ESI) m/z: M+H 519， M+Na 541。 实施例 4 咯萘啶的制备 -氯 -2-[(6-甲氧基 -3-吡啶) -氨基卜苯甲酸 （化合物 6) 的制备
Figure imgf000017_0001
将 2-甲氧基 -5-氨基吡啶 (10.0g， 0.08 lmol), 2，4-二氯苯甲酸 (20.0g, O.lOmol), 碳酸钠 (5.5g， 0.052 mol)和氯化亚铜 （0.10g， l.Ommol) 加入到 50ml正戊醇中， 加热 至 125°C反应 10小时。冷却至 100°C，加入 25ml 20%的 NaOH水溶液，搅拌 10分钟， 倾入到 200ml水中。 过滤， 滤液用 6N的盐酸调 pH至 4-5。 过滤， 滤饼用少量石油醚 洗涤， 真空干燥得标题化合物 13.1g，摩尔收率 88.1 %， HPLC纯度 92.9%。 MS (ESI) m/z: M+H 279.7, M+Na 301.7。 7,10-二氯 -2-甲 [3,2-b】喹啉 （化合物 II) 的制备
Figure imgf000017_0002
将化合物 6 ( 13. lg, 0.047 mol)室温下加入到 150ml的三氯氧磷中， 升温至 95°C 反应 5小时， TLC检测原料反应完毕， 减压将三氯氧磷蒸去， 加入丙酮 50ml， 搅匀， 倾入 150ml冰水中。 0 -5°C下用 25%NaOH水溶液调 pH至 9-10， 过滤， 滤饼用 100ml 甲醇室温打浆 1小时， 过滤， 再用乙酸乙酯打浆精制， 真空干燥得化合物（II) 10.2g， 摩尔收率 77·5%， HPLC纯度 95·8%。 MS (ESI) m/z: M+H 280.1 , M+Na 302.1。 咯萘啶的制备
Figure imgf000017_0003
将实施例 2制得的化合物 III的醋酸盐 （ 19.6g， 0.043mol) 和化合物 II ( 10.2g,
0.036mol)加到 200ml无水甲醇中， 升温至 50°C反应 4小时。 减压蒸去溶剂， 残留物 悬浮于 200ml水中， 用饱和碳酸氢钠溶液调 pH至 7-8。 水相用二氯甲垸萃取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干得固体 17.0g， 粗品摩尔收率 91.1%， HPLC纯度 87.5 %。
粗品用无水乙醇精制， 精制摩尔收率 83.5%， HPLC纯度 96.0%， 其中杂质 1为 0.20%, 杂质 2为 0·56%。 MS (ESI) m/z: M+H 519, M+Na 541。
Figure imgf000018_0001
将咯萘啶 lO.Og悬浮于 100ml乙醇中，加热至 60°C溶解，滴加 40%的磷酸水溶液 至 pH 3。 冷却至室温， 过滤得橙黄色固体 16.7 g， 摩尔收率 95.1 %， HPLC纯度 98.7 %。
将所得固体用乙醇在 60°C打浆 1小时，冷却至室温后过滤，可得黄色产物 15.6g， 精制摩尔收率 93.4%， HPLC纯度 99. 5%。 MS (ESI) m/z: M+H 911。 对比例
将化合物 III的盐酸盐（5.0g， O.O mol,水分约 3%)和化合物 II (3.7g， 0.013 mol, 水分约 2%)加入到 50ml 95 %乙醇中，所述反应体系的含水量约为 5.6%，升温至 75°C 反应 2小时。 减压蒸去溶剂， 残留物悬浮于 100ml水中， 用饱和碳酸氢钠溶液调 pH 至 7-8。 水相用二氯甲垸萃取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠 干燥， 减压浓缩至干得粘稠油状物， HPLC纯度 70.5%， 其中杂质 1为 1.3%， 杂质 2 为 9.6%。 讨论：
1. 以式 II化合物为原料制备咯萘啶， 较现有技术 (按式 II化合物计算， 咯萘啶的 摩尔收率最高只能达到 56%)， 本发明所述方法通过将式 II化合物与 III化合物的酸 式盐直接反应制备咯萘啶，缩短了反应步骤，并通过控制这步反应体系中的水含量（实 施例 3和实施例 4中， 此反应步骤的反应体系的含水量均控制为≤3 % )， 显著提高了 咯萘啶的摩尔收率（可超过 80% )， 且制得的咯萘啶的纯度均超过了 95 %， 杂质含量 显著降低 （杂质含量不超过 5 %， 尤其是杂质 1和杂质 2的含量可控制在低于 2%)。
2. 本发明所述方法制得的咯萘啶非常适合用于制备高纯度的药物活性形式磷酸 咯萘啶。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书 所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1、 一种式 I所示的咯萘啶的制备方法， 其特征在于， 包括步骤： 在惰性溶剂中， 将式 II化
Figure imgf000020_0001
其中， n为 1〜3。
2、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应在含水量为≤3 %的反 应体系中进行。
3、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述方法制得的式 I咯萘啶纯 度≥95%， 且其中结构如下 示的杂质 1和杂质 2的总含量≤2%。
Figure imgf000020_0002
杂 质 1 杂 质 2
4、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述惰性溶剂为 C1-C6醇类溶 剂。
5、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述式 III化合物的酸式盐中的 酸为氯化氢、 硫酸、 溴化氢、 氟化氢、 碘化氢、 甲酸、 醋酸或磷酸。
6、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 式 II化合物与式 III化合物的 酸式盐的摩尔投料比为 1 : 0.9〜1： 3。
7、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤之前包括步骤：
(al) 于惰性溶剂中， 在碱条件下， 在铜盐或亚铜盐的催化下， 将 2-甲氧基 -5-氨 基吡啶与 2，4-
Figure imgf000020_0003
(a2) 于三氯氧磷中， 将式 6化合物进行环合反应， 从而得到式 II化合物。
Figure imgf000021_0001
6 II
8、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤之前还包括步骤： (bl) 将对硝基苯酚与甲醛、 四氢吡咯进行反应， 从而得到 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲 基)苯酚粗品；
Figure imgf000021_0002
IV
(b2) 将步骤 (bl)得到 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚粗品与酸混合， 从而得到 4-硝 基 _2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐；
m酸
Figure imgf000021_0003
IV IV
(b3) 于惰性溶剂中， 将 4-硝基 -2-二 (1-吡咯甲基)苯酚的酸式盐进行氢化反应， 任 选地将氢化反应混 n酸
Figure imgf000021_0004
IV III
(b4) 将步骤 (b3)得到的式 III化合物的酸式盐进行干燥处理，从而得到含水量≤3% 的式 III化合物的酸式盐；
其中， m为 1〜2， n为 1〜3。
9、 一种磷酸咯萘啶的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
(i)在惰性溶剂中， 将式 II化合物与式 III化合物的酸式盐反应， 从而形成式 I咯 萘啶；
Figure imgf000022_0001
其中， n为 1〜3;
(ii) 将 t
Figure imgf000022_0002
10、 一种咯萘啶产品， 其特征在于， 所述产品的纯度≥95%， 且其中结构如下所 的杂质 1和杂质 2的总含量低于 2%。
Figure imgf000022_0003
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