CN1800169B - 培美曲塞二钠盐关键中间体及其合成方法，以及由该中间体合成培美曲塞二钠盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工和制药领域，涉及一种中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷的合成方法及由此中间体合成培美曲塞二钠盐的方法。应用本发明的方法进行培美曲塞二钠盐的合成，获得的产物收率高，并且操作工艺简单。
Description
技术领域
本发明属于化工和制药领域，涉及一种化合物及其制备工艺，更具体地，本发明涉及一种培美曲塞二钠盐关键中间体及其合成方法，以及由该新中间体合成培美曲塞二钠盐的方法。
背景技术
培美曲塞二钠盐(Alimta，pemetrexates disodium)是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，多靶抗叶酸剂，它主要作用于DNA碱基合成酶系上，通过抑制多种DNA碱基合成酶(GARFT，DHFR，TS)来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。Alimta有效地解决了临床治疗中肿瘤对抗肿瘤药物产生耐药性的难题，是目前抗肿瘤药物研究中具有代表性的新型药物。在临床研究中，Alimta对多种肿瘤显示了强大的抑制活性，对多种以前难以治疗的肿瘤也产生了很好的疗效，如对肠癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌等都具有很好的治疗作用，与cisplatin(qv)联用治疗间皮瘤。
现有技术中已有的培美曲塞二钠盐的合成路线主要有以下三种：
1.合成路线1：可参见美国专利5,344,932(1994)；其它相关文献还有J.Med.Chem.1992，35，4450-4454。但是该种合成方法工艺复杂，收率低。
2.Taylor教授对其合成又进行了改进(US 6,066,732(2000))。通过1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯与2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反应得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烷。再经过碱和酸处理关环得4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。所得苯甲酸衍生物与谷氨酸二乙酯缩合然后水解得Alimta。由化合物3到化合物5的反应收率为51.9％。
合成路线2：
3.礼莱公司又发表了另外的合成路线，(US 6,262,262，2001；6,090,168，2000；6,013,828，2000)，选用对溴苯甲酸甲酯为原料，虽然对溴苯甲酸甲酯较对碘苯甲酸甲酯便宜，但是Heck反应的收率较低，溴化和随后与2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反应的收率也比较低，到化合物5的总收率只有26.5％，比泰勒教授的合成路线2的收率33％低得多，合成路线如下：
合成路线3：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种培美曲塞二钠盐关键中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷，具有以下结构式(9)：
本发明所要解决的技术问题还在于提供权利要求1所述的培美曲塞二钠盐关键中间体的制备方法，其是由1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)和2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶进行麦克加成获得的。
进一步的，在所述的培美曲塞二钠盐关键中间体的制备方法中，将1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)在PH 8-14的碱性条件下均相与2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保温于30～60℃反应，经醋酸酸析得到所述的合成中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)。
更进一步的，在所述的培美曲塞二钠盐关键中间体的制备方法中，所用的碱可以是碱金属或碱土金属氢氧化物。
本发明所要解决的技术问题还在于提供由所述的培美曲塞二钠盐关键中间体(9)制备培美曲塞二钠盐的方法，将所述的培美曲塞二钠盐关键中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷经碱和酸处理，得到关键中间体4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)，将该苯甲酸衍生物与谷氨酸二乙酯缩合然后水解得培美曲塞二钠盐。
进一步的，在制备培美曲塞二钠盐的方法中，以1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷为原料，水或水和乙醇为溶剂，PH 8-14的碱性条件下于30℃～60℃反应1～72小时；反应液冷却至-50℃～10℃后滴加在同温的质子酸于PH 0.5-6中反应1～24小时，然后用碱液调节至PH 8-14后继续反应0.5～12小时，最后滴加醋酸使4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸中间体析出。
更进一步的，在所述的制备培美曲塞二钠盐的方法中，反应中所用的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。并且，反应中所用的质子酸为硫酸、盐酸、磷酸。
本发明在合成路线2的基础上进行了创新，本发明包括用中间体1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)在碱性条件下均相与2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保温于30～60℃反应，经醋酸酸析得到新的合成中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)，所用的碱可以是碱金属或碱土金属氢氧化物，收率较高。
用这个中间体进行关环反应，可以更方便地得到4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)，以化合物(9)为原料，水或水和乙醇为溶剂，碱性条件下于30℃～60℃反应1～72小时。反应液冷却至-50℃～10℃后滴加在同温的质子酸中反应1～24小时，质子酸为硫酸、盐酸、磷酸，然后用碱液调节至碱性后继续反应0.5～12小时，最后滴加醋酸使产物析出。反应中所用的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。该中间体为合成Alimta的关键中间体。通过使用中间体9成环反应的收率由原来的57％提高到75％，而且操作方便。
合成路线4：
在获得了4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸中间体以后，使其再与谷氨酸二乙酯缩合，然后水解，即可得培美曲塞二钠盐产物，该步骤的具体方法可参见Taylor等，US 6,066,732(2000)。
具体实施方式
实施例1：1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷的合成
将0.1摩尔1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)和0.1摩尔2，6-二氨基-4(3H)氧代嘧啶加入反应瓶，再加入NaOH水溶液，在50-60℃条件下保温反应至原料消失。冷却，加AcOH调pH＝5-6，析出沉淀，抽滤得到的滤饼即为所需产品：1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)。收率80％，Bp＝180℃(dec)，1HNMR：1.680-2.143(2H，m，m)，2.501-2.682(2H，m，m)，3.441(H，m)，4.753-4.990(2H，m，m)，6.490(2H，s)，6.952(2H，s)，6.948(2H，d)，7.808(2H，d)。
实施例2：4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的合成
将上述所得化合物9加入反应瓶，再加入氢氧化钠溶液搅拌至固体溶解。在50℃保温反应2小时。配制8N硫酸并冷却至0℃以下。搅拌并控制反应温度低于0℃，将上述反应液滴加入酸中，然后继续反应3小时。用氧化钠溶液将反应液的pH值调至8，继续反应1小时。滴加冰醋酸生成沉淀，滤出的固体即为所需产品。4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。收率75％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.83(t，2H，Bz-CH2-)，2.96(t，2H，Ph-CH2-)，6.08(s，2H，NH2)，6.31(s，1H，C＝CH-)，7.28，7.83(AA’BB’，d，d，4H，C6H4)，10.21(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH-C＝O)，将上述制备的苯甲酸衍生物与谷氨酸二乙酯缩合然后水解可得培美曲塞二钠盐。
Claims (8)
1.由1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)和2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶进行麦克加成获得一种培美曲塞二钠盐中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷的合成方法，该中间体具有以下结构式(9)：
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠盐中间体的制备方法，其特征在于，将1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)在pH 8-14的碱性条件下均相与2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保温于30～60℃反应，经醋酸酸析得到所述的合成中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)。
3.根据权利要求2所述的培美曲塞二钠盐中间体的制备方法，其特征在于，1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)与2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩尔比为1∶1-10。
4.根据权利要求2所述的培美曲塞二钠盐中间体的制备方法，其特征在于，所用的碱是碱金属或碱土金属氢氧化物。
5.由权利要求1所述的培美曲塞二钠盐中间体制备培美曲塞二钠盐的方法，其特征在于，将所述的培美曲塞二钠盐中间体1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷经碱和酸处理，得到中间体4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)，将该苯甲酸衍生物与谷氨酸二乙酯缩合然后水解得培美曲塞二钠盐。
6.根据权利要求5所述的制备培美曲塞二钠盐的方法，其特征在于，以1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷为原料，水或水和乙醇为溶剂，pH 8-14的碱性条件下于30℃～60℃反应1～72小时；反应液冷却至-50℃～10℃后滴加在同温的质子酸中，在pH 0.5-6反应1～24小时，然后用碱液调节至pH 8-14后继续反应0.5～12小时，最后滴加醋酸使4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸中间体析出。
7.根据权利要求6所述的制备培美曲塞二钠盐的方法，其特征在于，反应中所用的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。
8.根据权利要求6所述的制备培美曲塞二钠盐的方法，其特征在于，反应中所用的质子酸为硫酸、盐酸、磷酸。
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| Edward C. Taylor and Bin Liu.A New and Efficient Synthesis of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidineAnticancer Agents: Alimta (LY231514, MTA), Homo-Alimta,TNP-351, and Some Aryl 5-SubstitutedPyrrolo[2,3-d]pyrimidines.Journal of Organic Chemistry68 26.2003,9938-9947. |
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