CN116063318A - 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法 - Google Patents

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CN116063318A CN202111302140.0A CN202111302140A CN116063318A CN 116063318 A CN116063318 A CN 116063318A CN 202111302140 A CN202111302140 A CN 202111302140A CN 116063318 A CN116063318 A CN 116063318A
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朱占群
吴火华
宋彦彬
邢贺
胡猛
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Arizest Shanghai Pharmatech Co ltd
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Abstract

本发明提供了瑞卢戈利及其中间体的制备方法，具体地，通过新的瑞卢戈利中间体可简便、经济、安全、大规模的合成瑞卢戈利。

Description

一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及到药物合成领域，具体地，涉及一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法。
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix)是一款口服的GnRH受体拮抗剂，可以结合并阻断垂体前叶中的GnRH受体，减少促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睾丸激素的产生。瑞卢戈利子宫肌瘤适应症已在日本获批，前列腺癌适应症已在美国获批，除此之外子宫内膜异位症也在III期中。适应症人群较为广泛。与同类药物相比，瑞卢戈利采用了反向添加疗法(add-back therapy)，与同类药物单药疗法相比相对减少了雌激素水平过低相关的副作用的出现；前列腺癌适应症中疗效则略优于占据GnRH靶点药物市场一半左右的戈舍瑞林。
专利WO2004067535中公开了如下的瑞卢戈利合成路线：
Figure BDA0003338818150000011
专利WO2014051164中公开另一条瑞卢戈利合成路线：
Figure BDA0003338818150000021
以上两条合成路线中，硝基还原的步骤均为使用钯炭还原并且在氢化釜加压下进行，从而其大规模工业化使用受到限制。
因此，本领域需要开发一种更为简便、经济、安全、易实现规模放大的合成瑞卢戈利的新方法。
发明内容
本发明目的是提供一种更为简便、经济、安全、易实现规模放大的合成瑞卢戈利的新方法。
本发明的第一方面，提供一种瑞卢戈利的制备方法，包括以下步骤：
(s2)在溶剂2中，缚酸剂1存在下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物
Figure BDA0003338818150000022
(s3)在溶剂3中，碱1存在下，式IV化合物发生水解反应，得到式V化合物
Figure BDA0003338818150000023
(s4)在溶剂4中，缚酸剂2存在下，式V化合物和式VI化合物发生反应，得到式VII化合物
Figure BDA0003338818150000031
(s5)在溶剂5中，碱2存在下，式VII化合物发生反应，得到式VIII化合物
Figure BDA0003338818150000032
(s6)在溶剂6中，式VIII化合物与卤化试剂发生反应，得到式IX化合物
Figure BDA0003338818150000033
(s7)在溶剂7中，缚酸剂3存在下，式IX化合物与二甲胺或其盐反应，得到瑞卢戈利
Figure BDA0003338818150000034
其中，X为卤素；
R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
在另一优选例中，X为Cl或Br，优选地为Br。
在另一优选例中，步骤(s7)中，所述的盐为盐酸盐。
在另一优选例中，还包括步骤：
(s1)在溶剂1中，催化剂存在下，式I化合物与水合肼发生反应，得到式II化合物
Figure BDA0003338818150000041
其中，R1和R2的定义如上所述。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
和/或，所述步骤(s1)中，催化剂为六水三氯化铁；
和/或，所述步骤(s1)中，溶剂1选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其组合；
和/或，所述步骤(s2)中，所述反应在缚酸剂1存在下进行，优选地，缚酸剂1为三乙胺；
和/或，所述步骤(s2)中，溶剂2选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈，或其组合；
和/或，所述步骤(s3)中，碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其水合物；
和/或，所述步骤(s3)中，溶剂3选自下组：甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、1-丁醇，或其组合；
和/或，所述步骤(s4)中，优选地，缚酸剂2为N,N’-二异丙基乙基胺；
和/或，所述步骤(s4)中，溶剂4选自下组：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
和/或，所述步骤(s4)中，化合物5和化合物6反应一段时间后，向反应液中加入50％丙基磷酸酐(T3P)N,N’-二甲基甲酰胺溶液；
和/或，所述步骤(s5)中，溶剂5选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其组合；
和/或，所述步骤(s5)中，所述碱2选自下组：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选地为甲醇钠；
和/或，所述步骤(s6)中，所述溶剂6选自下组：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯，或其组合；
和/或，所述步骤(s6)中，所述卤化试剂选自下组：N-溴代琥珀酰亚胺、Br2；
和/或，所述步骤(s6)中，在反应过程中还加入偶氮二异丁腈；
和/或，所述步骤(s7)中，溶剂7选自下组：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
和/或，所述步骤(s7)中，所述反应缚酸剂3为三乙胺。
本发明第二方面，提供一种如式II所示的化合物：
Figure BDA0003338818150000051
其中，R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。本发明第三方面，提供一种如式IV所示的化合物：
Figure BDA0003338818150000052
其中，R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
本发明第四方面，提供一种如式V所示的化合物：
Figure BDA0003338818150000053
其中，R2为C1-C10烷基。
本发明第五方面，提供一种如式VII所示的化合物：
Figure BDA0003338818150000054
其中，R2为C1-C10烷基。
本发明第六方面，提供一种如式VIII所示的化合物：
Figure BDA0003338818150000055
本发明第七方面，提供一种如式IX所示的化合物：
Figure BDA0003338818150000061
其中，X为卤素。
本发明第八方面，提供一种如第二至第七方面所述的化合物在制备瑞卢戈利中的应用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛且深入研究，发现一种制备瑞卢戈利化合物的方法。本发明所述的瑞卢戈利化合物的制备方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优势。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、或2个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如C6-C10芳基指的是具有6-10个环碳原子的芳基，代表性实例包括但不限于苯基、联苯基或萘基。
瑞卢戈利中间体
本发明中瑞卢戈利中间体如下所示：
Figure BDA0003338818150000071
式中，X、R1和R2的定义如上所述，优选地，X为Br，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。
本发明中间体可用于制备瑞卢戈利。
瑞卢戈利中间体的制备方法
(s1)在溶剂1中，催化剂存在下，式I化合物与水合肼发生反应，得到式II化合物
Figure BDA0003338818150000072
(s2)在溶剂2中，缚酸剂1存在下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物
Figure BDA0003338818150000073
(s3)在溶剂3中，碱1存在下，式IV化合物发生水解反应，得到式V化合物
Figure BDA0003338818150000081
(s4)在溶剂4中，缚酸剂2存在下，式V化合物和式VI化合物发生反应，得到式VII化合物
Figure BDA0003338818150000082
(s5)在溶剂5中，碱2存在下，式VII化合物发生反应，得到式VIII化合物
Figure BDA0003338818150000083
(s6)在溶剂6中，式VIII化合物与卤化试剂发生反应，得到式IX化合物
Figure BDA0003338818150000084
式中，X、R1和R2的定义如上所述，优选地，X为Br，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。
瑞卢戈利的制备方法
本发明各反应中，反应溶剂，反应温度，反应时间，各反应物料的比例(优选1:5，更优选1:3，更优选1:1)没有特别限制等可以根据具体的反应物进行选择。催化剂的用量可以是0.01eq-0.5eq，优选地0.05-0.1eq。碱的用量可以是0.1-10eq，优选地1-5eq，优选地1-3eq。
本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，包括步骤：
(s7)在溶剂7中，缚酸剂3存在下，式IX化合物与二甲胺或其盐反应，得到瑞卢戈利
Figure BDA0003338818150000091
优选地，所述方法还包括步骤：
(s1)在溶剂1中，催化剂存在下，式I化合物与水合肼发生反应，得到式II化合物
Figure BDA0003338818150000092
(s2)在溶剂2中，缚酸剂1存在下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物
Figure BDA0003338818150000093
(s3)在溶剂3中，碱1存在下，式IV化合物发生水解反应，得到式V化合物
Figure BDA0003338818150000094
(s4)在溶剂4中，缚酸剂2存在下，式V化合物和式VI化合物发生反应，得到式VII化合物
Figure BDA0003338818150000095
(s5)在溶剂5中，碱2存在下，式VII化合物发生反应，得到式VIII化合物
Figure BDA0003338818150000101
(s6)在溶剂6中，式VIII化合物与卤化试剂发生反应，得到式IX化合物
Figure BDA0003338818150000102
式中，X、R1和R2的定义如上所述，优选地，X为Br，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。
优选地，所述步骤(s1)中，催化剂为六水三氯化铁；
所述步骤(s1)中，溶剂1选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其组合；
所述步骤(s2)中，所述反应在缚酸剂1存在下进行，优选地，缚酸剂1为三乙胺；
所述步骤(s2)中，溶剂2选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈，或其组合；
所述步骤(s3)中，碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其水合物；
所述步骤(s3)中，溶剂3选自下组：甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、1-丁醇，或其组合；
所述步骤(s4)中，优选地，缚酸剂2为N,N’-二异丙基乙基胺；
所述步骤(s4)中，溶剂4选自下组：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
所述步骤(s4)中，化合物5和化合物6反应一段时间后，向反应液中加入50％丙基磷酸酐(T3P)N,N’-二甲基甲酰胺溶液；
所述步骤(s5)中，溶剂5选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其组合；
所述步骤(s5)中，所述碱2选自下组：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选地为甲醇钠；
所述步骤(s6)中，所述溶剂6选自下组：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯，或其组合；
所述步骤(s6)中，所述卤化试剂选自下组：N-溴代琥珀酰亚胺、Br2；
所述步骤(s6)中，在反应过程中还加入偶氮二异丁腈；
所述步骤(s7)中，溶剂7选自下组：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
所述步骤(s7)中，所述反应缚酸剂3为三乙胺。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1)步骤(s1)的硝基还原步骤使用易得三氯化铁/水合肼体系，避免了使用氢化釜，易实现工艺的规模放大；同时避免了钯金属催化剂使用，避免成品元素杂质中过渡金属超标风险。
2)本申请的反应路线设计中，将甲氧基胺盐酸盐的酰化反应安排在较为靠前的步骤进行，避免最后一步使用CDI产生大量副产物，导致纯化困难。
3)各步骤得到的中间体(如中间体II、IV、V、VII、VIII、IX)均可通过常规结晶方法纯化，充分保证产品质量。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1化合物2的制备
Figure BDA0003338818150000111
往100mL反应瓶中依次加入化合物1(10.0g，19.82mmol)、六水三氯化铁(0.54g，1.98mmol)、活性炭(1.0g，10％wt)和甲醇(100mL)，搅拌，氩气置换3次，氩气保护下升温至回流，慢慢滴加水合肼(3.10g，49.55mmol)，滴加完毕，保温回流反应16h，反应完后，冷却至室温，过滤，滤液旋干，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，搅拌10min，分液，有机相减压浓缩干，得淡黄至类白色固体化合物2，重量8.80g，收率93.5％。
产物化合物2核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.24(m,2H)，7.18-7.05(m,1H)，7.05-6.88(m,4H)，5.40(s,2H)，5.02(s,2H)，4.25(q,J＝7.2Hz,2H)，4.19(q,J＝8.0Hz,2H)，3.21(s,3H)，1.07-1.01(m,6H)；化合物2质谱数据:[M++1]＝475.66
实施例2化合物4的制备
Figure BDA0003338818150000112
向100mL反应瓶中依次加入N,N-羰基二咪唑(5.81g,35.83mmol)和乙腈(30mL)，搅拌，冷却至10±5℃，加入三乙胺(1.81g,0.85mmol)，控制30℃以下分批加入化合物3，加毕，25±5℃搅拌15min，加入化合物2(10.00g,21.07mmol)，升温至50±5℃反应1-2h，反应完后，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(50mL)和1％HCl水溶液(50mL)，搅拌5min，静置分液，有机相再用1％HCl水溶(25mL)液洗，将有机相减压浓缩干，得淡黄至类白色化合物4，重量11.47g，收率99.4％。
产物化合物4核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H)，7.60-7.22(m,3H)，7.13-6.90(m,5H)，5.38(s,2H)，4.32-4.10(m,4H)，3.79(s,3H)，3.21(s,3H)，1.06-1.01(m,6H)；化合物4质谱数据:[M++1]＝548.72。
实施例3化合物5的制备
Figure BDA0003338818150000121
将化合物4(3.01g,5.48mmol)溶于乙醇(15mL)和水(15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.80g,3.5eq)，升温至60±5℃反应6h，反应完后，用1mol/L盐酸调pH＝5-6，加入乙酸乙酯(30mL)，搅拌5min，静置分液，将有机相减压浓缩干，得淡黄至类白色化合物5，重量2.15g，收率75.2％。
产物化合物5核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H)，7.65(1H,s)，7.58-7.54(m,3H)，7.17-6.98(m,5H)，5.37(s,2H)，4.25-4.17(q,2H)，3.77(s,3H)，3.21(s,3H)，1.05-1.02(t,3H)；化合物5质谱数据:[M++1]＝520.45
实施例4化合物7的制备
Figure BDA0003338818150000122
氩气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物5(2.00g,3.85mmol)、化合物6(0.75g，4.62mmol)和N,N’-二甲基乙酰胺(12mL)，25±5℃搅拌，加入N,N’-二异丙基乙基胺(1.49g,11.55mmol)，将反应液升温至55±5℃搅拌0.5-1h，往反应液中滴加50％丙基磷酸酐(T3P)N,N’-二甲基甲酰胺溶液(3.67g,5.77mmol)，加完后将反应液维持55±5℃搅拌1h，反应完后冷却至25±5℃，加入纯化水(20mL)，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值7-8，固体析出，继续搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗(10mL)，收集固体，真空干燥箱中50℃减压干燥，得浅黄色固体，重量2.07g，收率85.9％。
产物化合物7核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.80(m,1H)，δ7.72-7.68(m,1H)，7.58-7.53(m,3H)，7.22-7.18(m,2H)，7.16-7.12(m,2H)，5.38(s,2H),5.04(s,1H),4.32-4.29(d,2H)，2.27(q,2H)，1.24-1.10(s,6H)，1.08-0.92(m,6H)；化合物7质谱数据:[M++1]＝627.88
实施例5化合物8的制备
Figure BDA0003338818150000131
氩气保护下，将化合物7(1.50g,2.39mmol)混悬于甲醇(30mL)，25±5℃搅拌下加入30％甲醇钠甲醇溶液(0.52g,2.87mmol)中，加完后升温至55±5℃搅拌1h，反应完后冷却至5±5℃，加入1mol/L稀盐酸调节溶液pH值至7-8，反应液继续搅拌1h，过滤，收集固体，将固体装入反应瓶中，加入甲醇(10mL)和水(10mL)，升温至55±5℃搅拌1h，冷却至5±5℃搅拌1h，过滤，收集固体，将固体放真空干燥箱中50℃减压干燥，得浅黄色至类白色固体，重量1.13g，收率81.3％。
产物化合物8核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.76(m,1H)，δ7.72-7.66(m,1H)，7.56-7.52(m,3H)，7.20-7.17(m,2H)，7.14-7.10(m,2H)，5.36(s,2H),4.99(s,1H),4.30-4.28(d,2H)，2.25(q,2H)，1.24-1.10(s,6H)，1.01-0.96(t,3H)；化合物8质谱数据:[M++1]＝581.52
实施例6化合物9的制备
Figure BDA0003338818150000132
向25mL反应瓶中加入化合物8(0.80g,1.38mmol)、乙酸乙酯(6.5mL)和三氟甲基苯(0.65mL)，25±5℃搅拌下加入偶氮二异丁腈(11mg,)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.27g,1.52mmol)，将反应液升温至70±5℃反应1h，反应完后降至25±5℃，过滤，滤饼中加入乙酸乙酯(5mL)，升温至55±5℃搅拌0.5h，降至25±5℃，过滤，收集固体，得浅黄色固体，重量0.64g，收率70.4％。
产物化合物9核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.75(d,1H)，7.70-7.68(m,1H)，7.52-7.48(d,3H)，7.25-7.22(m,1H)，7.14-7.11(d,1H)，6.92-6.87(m,2H)，5.32-5.30(s,2H)，4.16(s,3H)，3.81(s,3H)，3.70(s,2H)，3.64(s,2H)；化合物9质谱数据:[M++1]＝660.54
实施例7瑞卢戈利的制备
Figure BDA0003338818150000141
向反应瓶中加入盐酸二甲胺(93mg,1.14mmol)、N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.20g,1.97mmol)，反应液在25±5℃搅拌0.5h，降温至5±5℃，往反应液中加入化合物9(0.50g,0.76mmol)，加完后将反应液在15±5℃搅拌1h，反应完后加入乙醇(10mL)和水(10mL)，25±5℃搅拌1h，过滤，收集固体，往滤饼中加入四氢呋喃(5mL)，升温至60±5℃搅拌1h，冷却至5±5℃搅拌1h，过滤，收集固体，往固体中加入二甲基亚砜(3mL)，升温至35±5℃，固体溶清后加入乙醇(3mL)，35±5℃搅拌1h，冷却至25±5℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇(2mL)洗，收集固体，将其置真空干燥箱中50℃减压干燥，得白色固体1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-甲氧基脲[即瑞卢戈利(Relugolix)]，重量0.18g，收率38.3％。
产物瑞卢戈利(Relugolix)核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.76(d,1H)，7.55-7.53(d,2H)，7.47-7.44(d,3H)，7.33-7.29(m,1H)，7.14-7.12(d,1H)，6.92-6.87(t,2H)，5.34-5.29(s,2H)，4.18(s,3H)，3.78(s,3H)，3.76-3.55(m,2H)，2.13(s,6H)；质谱数据:[M++1]＝624.18
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (10)

1.一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(s2)在溶剂2中，缚酸剂1存在下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物
Figure FDA0003338818140000011
(s3)在溶剂3中，碱1存在下，式IV化合物发生水解反应，得到式V化合物
Figure FDA0003338818140000012
(s4)在溶剂4中，缚酸剂2存在下，式V化合物和式VI化合物发生反应，得到式VII化合物
Figure FDA0003338818140000013
(s5)在溶剂5中，碱2存在下，式VII化合物发生反应，得到式VIII化合物
Figure FDA0003338818140000014
(s6)在溶剂6中，式VIII化合物与卤化试剂发生反应，得到式IX化合物
Figure FDA0003338818140000021
(s7)在溶剂7中，缚酸剂3存在下，式IX化合物与二甲胺或其盐反应，得到瑞卢戈利
Figure FDA0003338818140000022
其中，X为卤素；
R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：
(s1)在溶剂1中，催化剂存在下，式I化合物与水合肼发生反应，得到式II化合物
Figure FDA0003338818140000023
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
和/或，所述步骤(s1)中，催化剂为六水三氯化铁；
和/或，所述步骤(s1)中，溶剂1选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其组合；
和/或，所述步骤(s2)中，所述反应在缚酸剂1存在下进行，优选地，缚酸剂1为三乙胺；
和/或，所述步骤(s2)中，溶剂2选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈，或其组合；
和/或，所述步骤(s3)中，碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其水合物；
和/或，所述步骤(s3)中，溶剂3选自下组：甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、1-丁醇，或其组合；
和/或，所述步骤(s4)中，优选地，缚酸剂2为N,N’-二异丙基乙基胺；
和/或，所述步骤(s4)中，溶剂4选自下组：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
和/或，所述步骤(s4)中，化合物5和化合物6反应一段时间后，向反应液中加入50％丙基磷酸酐(T3P)N,N’-二甲基甲酰胺溶液；
和/或，所述步骤(s5)中，溶剂5选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其组合；
和/或，所述步骤(s5)中，所述碱2选自下组：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选地为甲醇钠；
和/或，所述步骤(s6)中，所述溶剂6选自下组：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯，或其组合；
和/或，所述步骤(s6)中，所述卤化试剂选自下组：N-溴代琥珀酰亚胺、Br2；
和/或，所述步骤(s6)中，在反应过程中还加入偶氮二异丁腈；
和/或，所述步骤(s7)中，溶剂7选自下组：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；
和/或，所述步骤(s7)中，所述反应缚酸剂3为三乙胺。
4.一种如式II所示的化合物：
Figure FDA0003338818140000031
其中，R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
5.一种如式IV所示的化合物：
Figure FDA0003338818140000032
其中，R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
6.一种如式V所示的化合物：
Figure FDA0003338818140000033
其中，R2为C1-C10烷基。
7.一种如式VII所示的化合物：
Figure FDA0003338818140000041
其中，R2为C1-C10烷基。
8.一种如式VIII所示的化合物：
Figure FDA0003338818140000042
9.一种如式IX所示的化合物：
Figure FDA0003338818140000043
其中，X为卤素。
10.一种如权利要求4-9中任一项所述的化合物在制备瑞卢戈利中的应用。
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