TWI453202B - 製備拉帕替尼之方法及中間體 - Google Patents

製備拉帕替尼之方法及中間體 Download PDF

Info

Publication number
TWI453202B
TWI453202B TW100109970A TW100109970A TWI453202B TW I453202 B TWI453202 B TW I453202B TW 100109970 A TW100109970 A TW 100109970A TW 100109970 A TW100109970 A TW 100109970A TW I453202 B TWI453202 B TW I453202B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
lapatinib
salt
mixture
Prior art date
Application number
TW100109970A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201141852A (en
Inventor
Yung Fa Chen
Julian Paul Henschke
Yuanlian Liu
Guodong Chu
Xiaoheng Zhang
Original Assignee
Scinopharm Taiwan Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scinopharm Taiwan Ltd filed Critical Scinopharm Taiwan Ltd
Publication of TW201141852A publication Critical patent/TW201141852A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI453202B publication Critical patent/TWI453202B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

製備拉帕替尼之方法及中間體
本發明係關於製備拉帕替尼及拉帕替尼二甲苯磺酸鹽及其新穎中間體之新穎方法。拉帕替尼具有結構式(I)及化學名稱N -[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺醯基乙胺基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。
拉帕替尼為酪胺酸激酶抑制劑，以其二甲苯磺酸鹽形式作為經口投與之藥物用於治療某些類型之晚期或轉移性乳癌及其他實體腫瘤。拉帕替尼二甲苯磺酸鹽在2007年經FDA批准，在2008年經EMEA批准且由GlaxoSmithKline(GSK)在美國以商標名出售及在歐洲以商標名出售。
US 6,713,485 B2及US 6,727,256 B1中主張拉帕替尼物質且US 7,157,466 B2中主張拉帕替尼二甲苯磺酸鹽及其結晶形式。使用鈀介導的經取代之4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(II)與2-(三丁基錫烷基)呋喃(IIIa)的偶合合成拉帕替尼揭示於US 6,727,256 B1中且亦呈現於US 7,157,466 B2中。在US 7,157,466 B2中揭示第二種產生方法，該方法使用鈀催化的經取代之4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(II)與呋喃-2-基-酸(IIIb)的偶合。根據US 6,727,256 B1及US 7,157,466 B2之兩種合成方法中所使用的鈀催化偶合反應，在提供拉帕替尼物質前，僅對結構使用一種(US 7,157,466 B2)或兩種(US 6,727,256 B1及US 7,157,466 B2)合成修飾(流程1)。EMEA之人用藥品委員會(COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE，CHMP)已公佈名為GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS之準則且提出關於經口暴露於金屬(包括鈀)之建議。對於消耗量不超過10 g日劑量之藥物而言，建議原料藥中鈀濃度限定在10 ppm(百萬分率)。有鑒於此，對可用於製備拉帕替尼且在合成途徑初期進行鈀介導之偶合步驟，因此能夠在鈀始終為低含量的情況下提供拉帕替尼及拉帕替尼甲苯磺酸鹽或其他鹽的替代性合成方法之需要仍未得到滿足。
存在多種可藉由處理原料藥或其合成中間體或兩者來清除金屬從而控制原料藥中之金屬(諸如鈀)含量的方法，包括結晶、水性萃取、經由金屬吸附助濾劑過濾(Organic Process Research & Development 2005,9,198-205)、自溶液沈澱析出金屬、層析及用金屬清除劑處理(Organic Process Research & Development 2003,7,733-742)。然而，就將鈀介導之偶合步驟置於合成途徑後段以利用合成收斂法(synthetic convergence)而言，降低原料藥中鈀含量之機會將減少。然而相比之下，藉由重新設計合成途徑來將鈀介導之偶合步驟移至前段，進一步遠離原料藥，可增加控制原料藥中鈀含量之機會。此外，藉由細緻的操作設計(諸如在沈澱及結晶步驟中)，可一致地控制中間體中之鈀含量。在有需要的情況下，本發明已解決此後述兩點且將其用於製造拉帕替尼及拉帕替尼二甲苯磺酸鹽之新穎且有效的方法中。
流程2-合成拉帕替尼及拉帕替尼二甲苯磺酸鹽
與US 6,727,256 B1及US 7,157,466 B2中關於先前技術方法之揭示內容相對比，本發明已在基於使用式(Va)(6-碘喹唑啉-4(3H )-酮)及式(VIa)(5-甲醯呋喃-2-基酸)之市售起始物質或其具有式(V)及式(VI)之類似物的合成途徑最前段點進行過渡金屬催化之偶合反應，以得到式(IX)化合物。因此，在本發明之一態樣中，拉帕替尼係由新穎的式(IX)化合物製得(流程2)。
在本發明之另一態樣中，拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物係藉由於水、DMSO及MeCN之混合物中使拉帕替尼二甲苯磺酸鹽結晶來製備。
在本發明之另一態樣中，新穎的式(IX)化合物係藉由使式(Va)及式(VIa)之市售化合物或其具有式(V)及式(VI)之類似物在鹼及由過渡金屬及配位體所形成之催化劑存在下，在包含有機溶劑及水之合適溶劑中交叉偶合來合成(流程3)。
本發明提供一種非常方便的製備式(IX)化合物之方法。藉由選擇適當的膦配位體及鈀金屬源，在式(Va)及式(VIa)化合物之交叉偶合反應中僅需要少量催化劑，且此適用於式(IX)化合物之大規模製造。在交叉偶合反應後，可藉由過濾或離心使無機鹽及催化劑與式(IX)化合物分離。隨後自粗產物混合物中結晶出式(IX)化合物，得到具有高純度之式(IX)化合物。使用此方法，式(IX)化合物具有可接受含量之殘餘鈀金屬，該殘餘鈀金屬的濃度可在進一步的後段操作後進一步減小，得到具有極低濃度之鈀金屬之原料藥。式(IX)化合物中之殘餘鈀濃度較佳小於300 ppm，更佳小於250 ppm，且最佳小於150 ppm。由使用本發明方法製備之式(IX)化合物所製備的拉帕替尼二甲苯磺酸鹽中之殘餘鈀金屬濃度較佳小於10 ppm，且更佳小於5 ppm，且最佳小於3 ppm。
在本發明之另一態樣中，在用對甲苯磺酸加工包含鹽之中間體的過程中避免使用醇溶劑。全球管理機構建議/要求所欲製造之原料藥具有極低濃度的遺傳毒性雜質(GTI)及潛在遺傳毒性雜質(PGI)，以確保患者安全。在由製造過程中所用之化學製劑產生的可能存在於原料藥中之遺傳毒性雜質及潛在遺傳毒性雜質中，可由磺酸及低分子量醇(包括MeOH、EtOH及i-PrOH)形成之磺酸酯(Organic Process Research & Development2009 ,13, 429-433)受到關注。在WO 2010/017387 A2中，在升高之溫度下用MeOH或EtOH或i-PrOH處理式(IV)化合物之甲苯磺酸鹽一段時間，隨後過濾且乾燥。此操作可能形成磺酸甲酯、磺酸乙酯及磺酸異丙酯。此外，在形成式(IV)化合物及其隨後藉由還原胺化而轉化為拉帕替尼二甲苯磺酸鹽的過程中，吾等完全避免使用諸如i-PrOH之醇(其報導於US 7,157,466 B2中式(IV)化合物之甲苯磺酸鹽的還原胺化中)，而是在水存在下進行還原胺化。已報導(Organic Process Research Development 2009 13 429-433)之一種避免磺酸酯形成的方法為在過程中包括水及當然在不存在醇的情況下與磺酸接觸。雖然在諸如WO 2010/017387 A2及US 7,157,466 B2之情況中所形成之任何磺酸酯可能在後段加工中消除，但管理機構可能會對製造商施加負擔以證明確實如此。在本發明方法中，吾等避免使式(IV)化合物與對甲苯磺酸及醇接觸，而是使用式(IV)化合物之鹽酸鹽。
在一實施例中，拉帕替尼係藉由以下步驟製造：
i)　活化式(IX)化合物；
ii)使經活化之式(IX)化合物與3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(VII)於具有或不具有鹼之溶劑中反應，產生式(IV)化合物或其鹽，及
iii)　用2-(甲磺醯基)乙胺(VIII)或其鹽(例如(VIII).HCl)使式(IV)化合物或其鹽還原胺化，得到拉帕替尼。
以此方式製備之拉帕替尼可經分離，或更佳的是，其可在拉帕替尼未與步驟iii)之反應產物混合物分離的情況下，在對甲苯磺酸存在下，藉由水性處理及結晶而直接轉化為高純度拉帕替尼二甲苯磺酸鹽。本發明之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽可結晶為許多先前揭示之結晶形式，包括單水合物形式及形式1(如US 7,157,466 B2中所揭示)及形式2(如WO 2009/079541 A1中所揭示)。
在步驟i)中，較佳活化式(IX)化合物，以使其易於與式(VII)化合物反應。以此方式使式(IX)化合物轉化為式(X)化合物(流程4)，其中X'為離去基，其可在與式(VII)化合物反應後經置換。舉例而言，在鹵化劑、磺酸化劑、磷酸化劑或醯胺鍵形成劑下，X'=Cl、Br、I、OSO2 R、OPOCl2 、6-苯并三唑-1-基氧基、[OP(NR2 )3 ]BF4 或PF6 ；其中R為烷基、芳基、雜芳基；且其中NR2 為二烷基胺或在環內包括N之雜環。當R為烷基時，其可為非環狀，或其可為環狀，使得R2 一起形成環(諸如5或6員環)。
鹵化劑較佳為氯化劑，使得X'=Cl。
氯化劑較佳為SOCl2 、POCl3 、(COCl)2 、PCl3 、PCl5 、COCl2 或其類似物，且最佳為SOCl2 或POCl3 。當使用此等氯化劑時，較佳添加催化量之醯胺，諸如DMF或DMAC，較佳為DMF。當使用此等氯化劑時，較佳獲得式(Xa)化合物之鹽酸鹽((Xa).HCl)。
磺酸化劑較佳為MsCl、p -TsCl、Tf2 O或其類似物。
溴化劑較佳為POBr3 、PBr3 或其類似物。
由於式(X)化合物或其鹽(諸如(Xa).HCl，其中X'=Cl)對濕氣及其他親核試劑(包括醇)敏感，故其較佳在未暴露於濕氣之條件下加以加工(諸如將其自反應產物混合物中分離)。在製備式(X)或(X).HCl化合物之後，藉由過濾或離心直接將其自反應產物混合物中分離且用無水有機溶劑，較佳用無水MeCN(卡耳費歇爾滴定(KF)值較佳不超過100ppm)洗滌。經分離之式(X)或(X).HCl化合物可在加熱或不加熱的情況下經真空乾燥，但經分離之式(X)或(X).HCl化合物較佳直接用於下一反應步驟，且其仍可以來自洗滌溶劑(例如MeCN)之仍濕潤的塊狀物形式使用。
步驟ii)中之溶劑可為THF、MeCN、DMF、DMAC、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、四甲基脲(TMU)、THF或MeCN，且較佳選自無水(KF值較佳不超過100ppm)THF、DMF、MeCN，最佳為MeCN(KF值較佳不超過100ppm)。
在步驟ii)中添加鹼為可選擇的。該鹼可選自咪唑、DIPEA、Et3 N及其類似物。
在一實施例中，(Xa).HCl與式(VII)化合物在實質上不溶解式(IV)化合物鹽酸鹽((IV).HCl)的溶劑(較佳為MeCN)中在無鹼存在下反應，得到(IV).HCl。在反應完成後，藉由過濾直接分離(IV).HCl。經分離之(IV).HCl經純化或不經純化即用於步驟iii)。經分離之(IV).HCl較佳藉由於有機溶劑(較佳為THF)中，在鹼(較佳為NaOH水溶液)的作用下轉化為其游離鹼形式，亦即式(IV)化合物來純化，且包含於所分離之有機相中的式(IV)化合物之游離鹼藉由與酸反應而轉化為鹽。該酸可為HCl、HBr、p -TsOH水溶液，較佳為HCl或p -TsOH水溶液。新穎的式(IV)化合物之鹽可藉由過濾結合極高純度及高效能檢定來分離得之。
在另一實施例中，(Xa).HCl與式(VII)化合物於諸如DMF、DMAC、DMI、NMP或TMU之極性溶劑中反應，得到均質反應溶液。在反應完成後，添加水以沈澱析出(IV).HCl。隨後藉由過濾分離(IV).HCl。
在步驟iii)中，用市售式(VIII)化合物鹽酸鹽((VIII).HCl)、鹼、羧酸、含有羥基之化合物及還原劑還原胺化式(IV)化合物之鹽，得到拉帕替尼。前面的試劑較佳為混合物，保持一段時間，隨後添加還原劑。較佳使用水溶性溶劑(最佳為THF)。可使用有機鹼(較佳為DIPEA)。可添加羧酸(較佳為乙酸)來促進反應。本發明者發現當使用(VIII).HCl代替游離鹼(VIII)(含有羥基之化合物)時，最佳可添加較佳為4.0莫耳當量至10.0莫耳當量之水以輔助溶解(VIII).HCl。相比之下，本發明者發現，當使用不溶於水的溶劑(諸如不溶於水的無水溶劑)時，或當胺化反應中不存在水時，諸如當使用經預先脫水之溶劑時，該反應進行得較緩慢且式(IV)化合物不能有效耗盡。此外，若在添加還原劑時未能有效耗盡式(IV)化合物，則新形成之拉帕替尼會與未反應之式(IV)化合物反應，導致不希望有的雜質形成。然而，藉由添加水，觀察到雜質形成受抑制。此為本發明者的一項重大發現，因為可以製備較純形式的粗拉帕替尼。當添加水時，較佳使用4.0莫耳當量至10.0莫耳當量的水，且較佳為使用過量1.3莫耳當量至2.0莫耳當量，最佳為1.3莫耳當量至1.6莫耳當量的(VIII).HCl。以此方式可使雜質減少至5面積%純度以下(藉由HPLC得知)。該還原劑較佳為NaBH(OAc)3 。
使用此實施例之方法製備的拉帕替尼可經分離，或更佳的是，其可在拉帕替尼未與步驟iii)之反應產物混合物分離的情況下，直接轉化為高純度拉帕替尼二甲苯磺酸鹽。經分離之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽具有97.0-99.9%，較佳為>99.0%，最佳為>99.8%之HPLC純度。用鹼性水溶液(諸如NaOH水溶液)淬滅步驟iii)之反應產物混合物，加以分離且用酸性水溶液(諸如NH4 Cl水溶液)洗滌有機相。隨後過濾有機相，且藉由在對甲苯磺酸存在下，自有機相中結晶，獲得呈結晶形式I之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽。藉由過濾或離心或其他固體分離方法分離拉帕替尼二甲苯磺酸鹽。
可使由本發明之實施例製備之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽再結晶，得到結晶形式1(US 7,157,466 B2)及形式2(如WO 2009/079541 A1中所揭示)。
在本發明之另一態樣中，藉由一種自由DMSO、MeCN及水之混合物組成的溶液結晶出拉帕替尼二甲苯磺酸鹽之非晶形、結晶形式I或結晶形式II的新穎方法製備拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物(如US 7,157,466 B2中所揭示)。此結晶物質之XRPD分析提供如圖10所示之XRPD圖。製備拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物之先前技術方法包括自THF及水結晶。此方法可能呈現一些操作問題。由於拉帕替尼二甲苯磺酸鹽形式I於作為先前技術結晶溶劑之THF及水中具有低溶解度，故THF及水必須在溶解固體之前經預混合及加熱。由於拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物於THF與水之混合物中之溶解度低於拉帕替尼二甲苯磺酸鹽形式I，在粗拉帕替尼二甲苯磺酸鹽形式I溶解之後，一些拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物由於其相對於形式I較低的溶解度而可開始結晶析出。此當在精緻過濾步驟過程中出現此結晶時引起操作問題且導致產物產率損失並會致使過濾器堵塞。於此，本發明提供一種結晶出拉帕替尼二甲苯磺酸鹽之非晶形、結晶形式I或結晶形式II的新穎方法，其降低此問題的可能性。在此新穎方法中，首先將拉帕替尼二甲苯磺酸鹽完全溶解於DMSO中，得到一種溶液，可精緻過濾該溶液而不會出現任何不希望有的單水合物形式過早結晶現象。接著在精緻過濾之後，添加MeCN水溶液，且緩慢冷卻溶液，隨後使拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物以受控方式結晶析出。此種新穎結晶方法由於可極好地控制結晶出現的時候而在工業生產規模上有利。
在另一實施例中，拉帕替尼係藉由以下步驟製造：
i)　使式(IX)化合物與2-(甲磺醯基)乙胺((VIII))或其鹽(亦即(VIII).HCl)反應，產生式(XI)化合物；
ii)用活化劑使式(XI)化合物活化，產生式(XII)化合物；及
iii)　藉由使式(XII)化合物與式(VII)化合物反應來使式(XII)化合物轉化為拉帕替尼。
在步驟i)中，可在諸如DIPEA之鹼存在下及在AcOH存在下，於溶劑中用(VIII).HCl及還原劑還原胺化式(IX)化合物。該反應劑較佳為NaBH(OAc)3 。
在步驟ii)中，活化式(XI)化合物，以使其易於在步驟iii)中與式(VII)化合物反應。以此方式使式(XI)化合物轉化為式(XII)化合物(流程5)，其中X'為離去基，其可在與式(VII)化合物反應後經置換。舉例而言，在鹵化劑、磺酸化劑、磷酸化劑或醯胺鍵形成劑下，X'=Cl、Br、I、OSO2 R、OPOCl2 、6-苯并三唑-1-基氧基、[OP(NR2 )3 ]BF4 或PF6 ；其中R為烷基、芳基、雜芳基；且其中NR2 為二烷基胺或在環內包括N之雜環。當R為烷基時，其可為非環狀，或其可為環狀，使得R2 一起形成環(諸如5或6員環)。活化劑較佳為鹵化劑。鹵化劑較佳為氯化劑，使得X'=Cl。氯化劑較佳為SOCl2 、POCl3 、(COCl)2 、PCl3 、PCl5 、COCl2 或其類似物，且最佳為SOCl2 或POCl3 。當使用此等氯化劑時，較佳添加催化量之醯胺，諸如DMF或DMAC，較佳為DMF。
在步驟iii)中，式(XII)化合物藉由視情況在鹼存在下，於有機溶劑中與式(VII)化合物反應而轉化為拉帕替尼。步驟iii中之溶劑可選自THF、MeCN、i-PrOH、MEK、DMF、DMAC、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)及四甲基脲(TMU)。在步驟iii)中添加鹼為可選擇的，且該鹼可選自咪唑、DIPEA、Et3 N或其類似物。
以此方式製備之拉帕替尼可藉由結晶(如上所述)或層析(諸如急驟層析或製備型HPLC)分離，或其可轉化為拉帕替尼二甲苯磺酸鹽。
在另一實施例中，新穎的式(IX)化合物係藉由使式(V)化合物：
(其中X為鹵素，較佳為I)；與式(VI)化合物：
其中BZ為B(OH)2 、B(OR)2 、[BF3 ]M、BR2 或其類似物；Y為CH=O、CH(OR)2 或其類似物；CH(OR)2 及B(OR)2 為環狀或非環狀；B(OR)2 可為酸酐(亦即，亦稱為硼氧雜環己烷或酸之環三聚酸酐)；R為烷基、芳基、雜芳基、烯丙基或其類似物；M為金屬離子，諸如鹼金屬，包括鉀)；在有效量之催化劑、鹼及溶劑的存在下反應而製備。
該溶劑較佳由有機溶劑及水組成。
式(VI)化合物較佳為式(VIa)化合物：
催化劑較佳由配位體與過渡金屬或過渡金屬鹽組成。催化劑可在偶合反應之前由配位體及過渡金屬單獨預先形成，或其可藉由單獨添加配位體及過渡金屬而於偶合反應混合物中當場製備。催化劑較佳於偶合反應混合物中當場製備。
過渡金屬或過渡金屬鹽較佳為鈀或鈀鹽。過渡金屬鹽最佳為鈀鹽。當過渡金屬為鈀時，可使用Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 、Pd[P(t -Bu)3 ]2 及其類似物。Pd(OAc)2 較佳用作催化劑之鈀金屬源。
較佳的是，當過渡金屬為鈀時，配位體為選自文獻中所報導之用於鈴木-宮浦偶合反應(Suzuki-Miyaura coupling reaction)之配位體的膦，包括P(n -Bu)3 、P(t -Bu)3 、PCy3 、P(o -Tol)3 、dppe、dppp、dppb、dppf、Ph3 P、BINAP、BippyPhos、TrippyPhos。膦配位體較佳為P(t -Bu)3 或其鹽衍生物。膦配位體更佳以穩定鹽[HP(t -Bu)3 ]BF4 形式提供。雖然一系列膦配位體可用於此偶合反應，但本發明者發現dppb、dppf、Ph3 P、BINAP、BippyPhos、TrippyPhos當與鈀金屬或鈀金屬鹽組合製備催化劑時，皆提供低效率的偶合。有鑒於此，當本發明者發現P(t -Bu)3 在與Pd(OAc)2 組合時提供可促進式(Va)及式(VIa)化合物相對有效地偶合的催化劑時感到意外，此如在諸如二噁烷水溶液、DMAC水溶液、DMF水溶液、NMP水溶液、MeCN水溶液、DMSO水溶液之一系列溶劑中，當使用鹼Na2 CO3 或KOAc時，由用HPLC所測定之式(V)化合物變至式(IX)化合物之良好轉化率(通常>=90%)所表徵(參見表1)。本發明者發現較佳將P(t -Bu)3 處理成其四氟硼酸鹽形式[HP(t -Bu)3 ]BF4 ，因為該形式為在空氣中穩定的不易燃固體。
雖然可改變鈀金屬與膦配位體之間的莫耳比，但本發明者發現對於由P(t -Bu)3 及Pd(OAc)2 製備之催化劑，約1:1之莫耳比較佳。相對於Pd(OAc)2 使用莫耳過量的P(t -Bu)3 就式(Va)及式(VIa)化合物之偶合效率而言提供益處。
本發明者發現當由[HP(t -Bu)3 ]BF4 及Pd(OAc)2 當場製備催化劑時，其可按低裝載量使用。催化劑用量較佳介於0.5 mol%與5 mol%之間，較佳介於0.5 mol%與2 mol%之間。
可使用包括無機鹼或有機鹼之不同鹼，諸如文獻中所報導之用於鈴木-宮浦偶合反應之鹼。鹼較佳為氫氧化物，諸如鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物(諸如Ba(OH)2 )或氫氧化銨(諸如Et4 NOH)；醇鹽，諸如鹼金屬醇鹽(諸如NaOMe或NaOEt)或銨醇鹽；或金屬碳酸鹽，諸如鹼金屬碳酸鹽(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 及Cs2 CO3 )或鹼土金屬碳酸鹽；金屬碳酸氫鹽，諸如鹼金屬碳酸氫鹽(諸如NaHCO3 或KHCO3 )或鹼土金屬碳酸氫鹽；胺(諸如三乙胺或DIPEA)；或金屬羧酸鹽，諸如鹼金屬羧酸鹽(諸如乙酸鉀)；或金屬磷酸鹽，諸如鹼金屬磷酸鹽(諸如K3 PO4 )。鹼最佳為乙酸鉀(AcOK)。本發明者發現鹼之量可相對於其他反應物而加以改變，但當鹼為Na2 CO3 時，其相對於式(VI)化合物之用量較佳介於0.8至2.5莫耳當量之間，且相對於式(VI)化合物之用量更佳為1.0至1.5莫耳當量。當鹼為AcOK時，其相對於式(VI)化合物之用量較佳為不少於1.0莫耳當量，且相對於式(VI)化合物之用量更佳為1.0莫耳當量。
已發現水溶性有機溶劑與水之混合物作為反應溶劑較佳。可使用水與N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N,N -二甲基乙醯胺(DMAC)、二甲亞碸(DMSO)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二噁烷或2-甲基呋喃之混合物。亦可能使用其他溶劑，包括含水之芳族溶劑或醇溶劑，以及文獻中所報導之用於鈴木-宮浦偶合反應之溶劑。
溶劑較佳為水與DMSO之混合物。除提供適於使式(V)及式(VI)化合物有效轉化為式(IX)化合物之良好溶劑混合物之外，DMSO相較於可使用之某些其他溶劑(諸如MeCN、DMF及二噁烷)具有相對較低的毒性。此外，使用吾等較佳的加工條件及操作，當使用DMSO及水作為溶劑時，可自反應產物混合物中結晶析出式(IX)化合物。
已發現，當反應中使用諸如DMSO之水溶性有機溶劑及水時，兩種溶劑組分之體積比很重要。本發明者發現，當式(Va)及式(VIa)化合物之反應在均質溶液中進行時最佳。此可實現起始物質良好轉化為產物之有效反應，且允許分離出殘餘鈀含量相對較低之式(IX)產物。當在均質條件下進行反應時，式(IX)化合物中之殘餘鈀濃度<300 ppm，但當在非均質條件下進行反應時，式(IX)化合物中之殘餘鈀濃度>500 ppm。舉例而言，當使用DMSO與H2 O之2:1混合物(30倍體積)時，反應為非均質，且所產生之式(IX)化合物含有536 ppm之殘餘鈀濃度。在此情況下，由於反應為非均質，故式(IX)化合物在不經熱過濾及結晶的情況下分離。因此，相比之下，在偶合反應期間使用提供均質反應溶液之溶劑系統為有利的。可使用一系列體積比之兩種溶劑組分，在較佳反應溫度下獲得均質溶液，但此作法會受到溶劑影響。當在較佳反應溫度範圍內將DMSO作為溶劑與式(Va)及式(VIa)化合物一起使用時，DMSO與水之體積比較佳在5:1至2:1之間，最佳為約5:2。
該反應可在約70℃至100℃下進行，但當溶劑為DMSO及水且體積比為約5:2時，當使用式(Va)及式(VIa)化合物時，約75℃至85℃之內部溫度較佳。
當如由反應溶液之HPLC分析可確定偶合反應完全時，在溶劑由約5:2 DMSO與水組成時，視情況但較佳在反應產物混合物仍較熱且式(IX)化合物仍溶解於溶劑混合物中時，諸如在約70℃至100℃下，過濾反應產物混合物。在不受理論約束的情況下，咸信熱過濾起到移除一些在反應期間自反應產物混合物中沈澱之鈀的作用，由此降低式(IX)產物中之殘餘鈀含量。因此，熱過濾步驟為有利的。在熱過濾步驟之後，可再視情況添加熱水至式(IX)化合物之均質溶液中且冷卻溶液，使得式(IX)化合物沈澱析出。接著藉由過濾或離心或其他固體分離方法分離式(IX)化合物。
如藉由HPLC分析及1 H與13 C NMR光譜術所判斷，以此方式製備之式(IX)化合物具有高品質(參見圖4及圖5)。使用本發明方法製備之式(IX)化合物的HPLC分析結果為基於面積%具有>98%之HPLC純度，且通常為>=99.0%之HPLC純度。反應為高效反應且通常獲得>90%之產率，產率常常在92-95%之間。當使式(IX)化合物在冷卻下自添加有水的產物混合物中沈澱析出時，發現式(IX)化合物結晶。作為本發明之一實施例的式(IX)化合物之一種結晶形式的特徵在於其XRPD圖(圖3)、DSC跡線(圖2)及IR光譜(圖1)。雖然式(IX)化合物之此結晶形式適用於合成式(Xa)化合物，但本發明不限於此結晶形式之使用且非晶形或其他結晶形式(諸如多晶型物或溶劑合物)可應用於由式(IX)化合物合成式(Xa)化合物的過程中。
使用本發明之此項實施例製備之式(IX)化合物可用於製備具有可接受之殘餘鈀濃度的高品質拉帕替尼及拉帕替尼二甲苯磺酸鹽。
實例 實例1：合成5-(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(IX)
在環境溫度下，使用氮氣使DMSO與H2 O之5:2 v/v混合物(1400 mL)脫氣持續30分鐘。添加5-甲醯呋喃-2-基酸((VIa)；26.8 g，193 mmol)溶解於此混合物中。添加[HP(t -Bu)3 ]+ BF4 - (840 mg,2.94 mmol)及Pd(OAc)2 (680 mg,2.94 mmol)且在環境溫度下，在氮氣氛圍下攪拌混合物20分鐘。將AcOK(18.8 g，192 mmol)添加至反應器中且在環境溫度下攪拌20分鐘。添加6-碘喹唑啉-4(3H )-酮((Va)；40 g，147 mmol)且在氮氣下，於油浴中加熱至80±5℃(內部溫度)。在反應完成(HPLC)後，熱過濾反應混合物，接著將熱水(400 mL，80±5℃)添加至濾液中。將其緩慢冷卻至0-15℃(固體在70℃(內部溫度)下開始沈澱析出)且隨後過濾。用H2 O(80 mL)，隨後用MeCN(60 mL)洗滌濾餅，且在60±5℃下真空乾燥6小時，得到5-(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛((IX)；34.6 g，144 mmol)，HPLC純度為99.7%，HPLC產率為97.6%。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ7.47(d,J =3.8 Hz,1H),7.69(d,J =3.8 Hz,1H),7.77(d,J =8.6 Hz,1H),8.17(s,1H),8.27(dd,J =8.6,2.1 Hz,1H),8.52(d,J =2.1 Hz,1H),9.66(s,1H);13 C NMR(75 MHz,CDCl3 ):δ110.5,122.6,123.9,126.0,127.5,129.0,131.4,147.1,150.1,152.7,157.6,161.2,178.8;ESI-MS(正離子): [M+H]+ m/z 241;IR(cm-1 ): 1713,1671,1604,1462;m.p.: 267℃。式(IX)化合物之DSC/TGA參見圖2；式(IX)化合物之X射線粉末繞射圖參見圖3；殘餘鈀濃度：230 ppm。
實例2：合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽((Xa).HCl)
在N2 氛圍下，經1.5小時將SOCl2 (86.2 g)於MeCN(145 mL)中之混合物逐滴添加至已回流預熱0.5小時的式(IX)化合物(29 g，0.121 mol)、MeCN(435 mL)及DMF(0.88 g)之混合物中。當剩餘少於2%(HPLC)之式(IX)化合物時終止反應。若該反應未達成完全反應，添加額外的SOCl2 。冷卻混合物至約25±5℃(內部溫度)，且隨後過濾並用MeCN(58 mL)洗滌，得到約55 g(Xa).HCl(經MeCN潤濕)，HPLC純度為82A%。(Xa).HCl:1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ9.68(s,1 H),9.17(s,1H),8.57(d,J =2.0 Hz,1H),8.46(dd,J =8.6,2.1 Hz,1H),8.02(d,J =8.6 Hz,1H),7.74(d,J =3.8 Hz,1H),7.60(d,J =3.8 Hz,1H)。(Xa).HCl之1 H NMR譜參見圖5；13 C NMR(75 MHz,d6 -DMSO)δ179.0,159.6,156.4,152.9,149.5,141.0,132.6,129.2,125.9,123.2,122.9,122.7,111.5；藉由管柱層析(用EtOAc/DCM 1:8溶離)純化(Xa).HCl，得到純的式(Xa)化合物。式(Xa)化合物：1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ7.53(d,J =3.3 Hz,1H),7.68(d,J =3.3 Hz,1H),8.02(d,J =8.7 Hz,1H),8.42(d,J =8.4 Hz,1H),8.54(d,J =2.1 Hz,1H),8.90(s,1H),9.64(s,1H);13 C NMR(75 MHz,CDCl3 ):δ111.5,122.8,122.9,123.7,125.9,129.1,132.5,142.1,149.3,152.9,156.6,159.7,179.1。
實例3：合成5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽((IV).HCl)
在回流下攪拌(Xa).HCl(經MeCN溶劑潤濕，由29 g式(IX)化合物製備，0.120 mol)及3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)；27.3 g，0.108 mol)於MeCN(580 mL)中之混合物，直至HPLC分析顯示反應完全(約2小時)。冷卻混合物至室溫(25±5℃)，過濾且用MeCN(58 mL)洗滌。用2.0 N NaOH水溶液(348 mL)處理式(IV)化合物之濕潤粗固體與THF之混合物(870 mL)且攪拌3-4小時，直至大部分固體已溶解。經由矽藻土過濾混合物且用飽和NaCl水溶液(87 mL)洗滌。用10% HCl水溶液(174 mL)處理有機層且攪拌0.5小時。過濾所得固體，用THF(87 mL)洗滌，且在60±5℃下真空乾燥16小時，得到粗(IV).HCl(34 g，0.067 mol,HPLC純度：99%)。
(IV).HCl:1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ9.69(s,1H),9.52(s,1H),8.94(s,1H),8.50(dd,J =8.8,1.7 Hz,1H),8.01(d,J =8.8 Hz,1H),7.97(d,J =2.5 Hz,1H),7.77(d,J =3.8 Hz,1H),7.73(dd,J =9.0,2.5 Hz,1H),7.69(d,J =3.8 Hz,1H),7.49(td,J =8.0,6.1 Hz,1H),7.41-7.28(m,3H),7.20(td,J =8.4,2.2 Hz,1H),5.31(s,2H)。
藉由管柱層析(用EtOAc/DCM 1:4 v/v溶離)獲得式(IV)化合物之游離鹼。式(IV)化合物：1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ5.28(s,2H),7.19(td,J =8.7 Hz,J =2.1 Hz 1H),7.34(m,4H),7.43(d,J =3.6 Hz,1H),7.49(m,1H),7.73(dd,J =8.7 Hz,J =2.7 Hz,1H),7.76(d,J =3.6 Hz,1H),7.88(d,J =9 Hz,1H),8.07(d,J =2.1 Hz,1H),8.32(dd,J =4.43 Hz,J =1.95 Hz,1H),8.95(d,J =1.5 Hz,1H),9.68(s,1H)。
實例4：合成 N -(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲磺醯基)乙胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(拉帕替尼二甲苯磺酸鹽)
向2-(甲磺醯基)乙胺鹽酸鹽((VIII).HCl；12.2 g，76.7 mmol)於THF(600 mL)中之懸浮液中添加乙酸(14.1 g，235 mmol)，接著添加DIPEA(30.3 g，235 mmol)。在環境溫度下攪拌0.5小時後，添加H2 O(4.2 g，233 mmol)及(IV).HCl(30.0 g，HPLC檢定>99%,58.7 mmol)。在環境溫度(20℃)下攪拌4小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(37.4 g，176 mmol)且在環境溫度(20℃±5℃；外部溫度)下攪拌混合物，直至HPLC顯示反應完全。添加10%氫氧化鈉水溶液(90 mL)且攪拌混合物30分鐘。用25% NH4 Cl水溶液(60 mL)洗滌有機相，過濾，用p -TsOH(40.4 g，135 mmol)處理且加熱至回流2小時。冷卻混合物至環境溫度且在環境溫度下攪拌3小時。過濾混合物，用THF(每次120 mL)洗滌濾餅兩次且隨後在70±5℃下真空乾燥6小時，得到43 g(46.5 mmol)拉帕替尼二甲苯磺酸鹽，HPLC純度為99.4%。
拉帕替尼二甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ11.41(s,2H),9.33(s,3H),9.04(d,J =1.3 Hz,2H),8.93(s,2H),8.41(dd,J =8.8,1.6 Hz,2H),7.91(d,J =2.6 Hz,2H),7.54-7.41(m,9H),7.37-7.27(m,6H),7.25(d,J =3.4 Hz,2H),7.22-7.13(m,2H),7.08(dd,J =8.4,0.6 Hz,8H),6.87(d,J =3.5 Hz,2H),5.29(s,4H),4.46(s,4H),3.65-3.51(m,4H),3.51-3.38(m,4H),2.26(s,12H)。
拉帕替尼二甲苯磺酸鹽之溶液藉由用NaOH水溶液洗滌溶液，隨後濃縮而轉化為其游離鹼形式拉帕替尼。拉帕替尼：1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ2.98(t,J =6.75 Hz,1H),3.04(s,1H),3.29(t,J =6.6 Hz,1H),3.83(s,1H),5.28(s,1H),6.50(d,J =3.0 Hz,1H),7.08(d,J =3.3 Hz,1H),7.20(m,1H),7.33(m,4H),7.48(m,1H),7.76(m,1H),7.80(d,J =9 Hz,1H),8.04(d,J =2.75 Hz,1H),8.17(dd,J =8.7 Hz,J =1.8 Hz,1H),8.56(s,1H),8.75(d,J =1.8 Hz,1H)。
實例5a：純化拉帕替尼二甲苯磺酸鹽
在70℃(內部溫度)下將拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(5.0 g，5.4 mmol,96.5% HPLC純度，最大個別雜質佔0.8%)溶解於DMSO(10 mL)中。在70-80℃(內部溫度)下將MeCN(10 mL)逐滴添加至混合物中且在此溫度下攪拌1小時。經4小時，將混合物冷卻至室溫。逐滴添加MeCN(30 mL)，且攪拌混合物1小時，隨後過濾且用MeCN(10 mL)洗滌。在60℃下真空乾燥濾餅16小時，得到4.0 g呈結晶形式1(如US 7,157,466 B2中所揭示)之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽，HPLC純度為99.6%，HPLC產率為78%。
實例5b：純化拉帕替尼二甲苯磺酸鹽
在80℃下將拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(3 g，3.25 mmol,99.3% HPLC純度)溶解於DMF(18 mL)中且攪拌1小時。熱過濾混合物。在80℃下將MeCN(18 mL)添加至濾液中。將溫度冷卻至70℃且使晶體沈澱析出。將混合物保持在70℃下1小時且隨後保持在60℃下1小時。進一步冷卻混合物至0℃且攪拌2小時。藉由過濾分離拉帕替尼二甲苯磺酸鹽之晶體且在40℃下真空乾燥隔夜。獲得HPLC純度為99.9%之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(2.5 g，2.70 mmol,83%產率)。XRPD分析(圖9)指示其為WO 2009/079541 A1中所揭示之形式2。
實例6：製備拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物
在80℃(內部溫度)下將拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(2.0 g，96.7% HPLC純度,2.1 mmol)溶解於DMSO(5 mL)中，且在拉帕替尼二甲苯磺酸鹽仍溶解時過濾溶液。隨後在70-80℃(內部溫度)下將MeCN(5 mL，2.5 P)與水(0.3 mL)之混合物逐滴添加至濾液中。以10℃/小時之速率冷卻混合物直至60℃，且保持在60℃下2小時並隨後緩慢冷卻至50℃。在保持在50℃下1小時後，添加MeCN(15 mL)，且隨後冷卻混合物至20-30℃並在20-30℃下攪拌2小時。過濾漿液，用MeCN(6 mL)洗滌且在60℃下真空乾燥濾餅4小時，得到拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物(1.7 g，99.4A%純度,1.8 mmol)。XRPD分析(圖10)指示其為US 7,157,466 B2中所揭示之單水合物結晶形式。
實例7：合成6-(5-((2-(甲磺醯基)乙胺基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4(3 H )-酮((XI))
向式(IX)化合物(5 g，21 mmol)及2-(甲磺醯基)乙胺鹽酸鹽(4.1 g，33 mmol)於THF(150 mL)中之懸浮液中添加乙酸(5 g，83 mmol)，隨後添加DIPEA(10.5 g，83 mmol)。在35℃(內部溫度)下，攪拌混合物2.5小時且隨後冷卻至20℃(內部溫度)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.8 g，42 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物直至反應完全(TLC分析)。添加25%氫氧化鈉水溶液(10 mL)及水(50 mL)且攪拌混合物30分鐘。分離各液相且用THF(50 mL)萃取水層。使萃取物與先前有機層合併且用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)洗滌混合物。真空濃縮有機層。在蒸發含有產物之部分後，藉由管柱層析，用含5% DCM之MeOH溶離來純化粗產物，得到式(XI)化合物(3.1 g)。式(XI)化合物：1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ2.94(dt,J =13.8 Hz,J =7.05 Hz,1H),3.00(s,1H),3.24(t,J =6.75 Hz,1H),3.77(s,1H),6.42(d,J =3.3 Hz,1H),7.03(d,J =3.0 Hz,1H),7.68(d,J =8.4 Hz,1H),8.06(s,1H),8.09(dd,J =8.55 Hz,J =2.25 Hz,1H),8.31(d,J =2.1 Hz,1H)。
實例8：由 N -((5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-2-(甲磺醯基)乙胺((XIIa))合成拉帕替尼
向式(XI)化合物(0.4 g，1.15 mmol)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中添加POCl3 (0.21 g，1.38 mmol)，隨後添加Et3 N(0.14 g，1.38 mmol)。在90℃下攪拌2小時後，冷卻混合物至環境溫度且添加式(VII)化合物(0.6 g，2.39 mmol)於MEK(20 mL)中之混合物。在90℃下攪拌混合物2小時，冷卻至環境溫度，且添加1 N氫氧化鈉水溶液(20 mL)及THF。分離水相且用THF(每次20 mL)萃取兩次。濃縮所合併之THF相，得到0.8 g粗產物，藉由管柱層析(用含3% DCM之MeOH溶離)純化粗產物，得到59% HPLC純度之拉帕替尼(10 mg,0.01 mmol)。
實例9：合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽((Xa).HCl)
在回流下加熱式(IX)化合物(0.6 g，2.5 mmol)、SOCl2 (15 mL)及一滴DMF之混合物，直至反應完全(TLC分析)。蒸發揮發性組分(包括SOCl2 )，得到粗(Xa).HCl(0.9 g)，其可直接用於下一步驟。
實例10：合成(IV).HCl
在60℃下加熱(Xa).HCl(1.0 g，2.7 mmol)及3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)；0.85 g，3.4 mmol)於THF(20 mL)中之混合物，直至HPLC分析指示反應完全。冷卻混合物至約25℃且添加2.8 N NaOH水溶液(5 mL，14 mmol)並攪拌。分離有機層且添加2 N HCl水溶液，使其pH值為1-2，致使產物沈澱。攪拌混合物20分鐘且過濾，並在40℃下真空乾燥濾餅，得到粗(IV).HCl(1.15 g，HPLC純度：97.8%,2.2 mmol,HPLC產率78.0%)。
實例11：合成(IV).HCl
在攪拌下加熱咪唑(1.4 g，20.6 mmol)、(Xa).HCl(2 g，6.8 mmol)及3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)；1.8 g，7.5 mmol)於DMF(20 mL，10 P)中之溶液至80±5℃(內部溫度)，直至HPLC分析顯示反應完全。在70-80℃下，緩慢添加0.5 N HCl水溶液(20 mL)，致使產物沈澱。冷卻至室溫(25±5℃)後，過濾混合物且用水(20 mL)洗滌，並在60±5℃下真空乾燥濾餅16小時，得到粗(IV).HCl(2.85 g，89% HPLC純度，5.0 mmol)。
實 例12：替代性合成5-(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛((IX))
向Na2 CO3 (3.9 g，36 mmol)於經惰性氣體(氮氣或氬氣)脫氣之二噁烷水溶液(100 mL，2:1二噁烷：H2 O)中的40℃溶液中添加[HP(t -Bu)3 ]BF4 (0.52 g，1.8 mmol)及Pd(OAc)2 (0.4 g，0.18 mmol)。在30℃(內部溫度)、氮氣氛圍下，攪拌混合物30分鐘，且隨後添加6-碘喹唑啉-4(3H)-酮((Va)；5 g，18 mmol)及5-甲醯呋喃-2-基酸((VIa)；4.1 g，29 mmol)。加熱混合物至80℃(內部溫度)且攪拌直至TLC分析顯示反應完全。冷卻反應產物混合物至環境溫度且經由矽藻土(1 g)過濾，並用n -BuOH(200 mL)洗滌濾餅。分離所合併之濾液且用飽和NaCl水溶液(每次100 mL)洗滌有機層兩次。在真空下濃縮有機相直至約50 mL且在攪拌下冷卻殘餘物至環境溫度，以沈澱析出產物。過濾漿液且用n -BuOH(40 mL)洗滌濾餅，並接著在60℃下真空乾燥，得到粗式(IX)化合物(4.5 g，91% HPLC,16.5 mmol)。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO,1347-126-19):δ7.47(d,J =3.6 Hz,1H),7.68(d,J =3.6 Hz,1H),7.77(d,J =8.7 Hz,1H),8.14(d,J =2.1 Hz,1H),8.28(dd,J =8.7 Hz,J =2.1 Hz,1H),8.53(d,J =2.1 Hz,1H),9.64(s,1H)。
實例13：合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛((Xa))
在80℃下加熱式(IX)化合物(3 g，12.5 mmol)、SOCl2 (30 mL)及一滴DMF之混合物，直至反應完全(TLC分析)。蒸發揮發性組分(包括SOCl2 )，得到粗式(Xa)化合物，藉由管柱層析(用EtOAc/DCM 1:8 v/v溶離)將其純化，得到式(Xa)化合物之游離鹼。式(Xa)化合物：1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO):δ7.53(d,J =3.3 Hz,1H),7.68(d,J =3.3 Hz,1H),8.02(d,J =8.7 Hz,1H),8.42(d,J =8.4 Hz,1H),8.50(s,1H),8.90(s,1H),9.64(s,1H)。
圖1展示式(IX)化合物之IR光譜。
圖2展示式(IX)化合物之DSC/TGA跡線。
圖3展示式(IX)化合物之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖4展示式(IX)化合物之1 H NMR譜。
圖5展示式(IX)化合物之13 C NMR譜。
圖6展示(Xa).HCl之1 H NMR譜。
圖7展示(Xa).HCl之13 C NMR譜。
圖8展示拉帕替尼二甲苯磺酸鹽形式1(形式1揭示於US 7,157,466 B2中)之XRPD圖。
圖9展示拉帕替尼二甲苯磺酸鹽形式2(形式2揭示於WO 2009/079541 A1中)之XRPD圖。
圖10展示由新穎結晶方法製備之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物的XRPD圖。
(無元件符號說明)

Claims (28)

  1. 一種製備拉帕替尼(lapatinib)及其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使式(IX)化合物： 轉化為該拉帕替尼。
  2. 如請求項1之方法，其包含：i)用鹵化劑、磺酸化劑、磷酸化劑或醯胺鍵形成劑活化該式(IX)化合物；ii)使所活化之式(IX)化合物與3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺反應，產生式(IV)化合物或其鹽； iii)使該式(IV)化合物或其鹽轉化為拉帕替尼。
  3. 如請求項2之方法，其中該鹵化劑為氯化劑。
  4. 如請求項3之方法，其中該氯化劑係選自由SOCl2 、POCl3 、(COCl)2 、PCl3 、PCl5 及COCl2 組成之群。
  5. 如請求項2之方法，其中步驟ii)係在基於鈀或基於銅之催化劑存在下進行。
  6. 如請求項1之方法，其包含：i)使該式(IX)化合物與2-(甲磺醯基)乙胺或其鹽反應，產生式(XI)化合物； ii)用活化劑活化該式(XI)化合物，產生式(XII)化合物；及 iii)藉由使該式(XII)化合物與3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(VII)化合物反應，使該式(XII)化合物轉化為拉帕替尼。
  7. 一種製備拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物之方法，其包含以下步驟：使式(IX)化合物： 轉化為拉帕替尼二甲苯磺酸鹽；i)在升高之溫度下，將所製得之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽溶解於DMSO中；ii)在升高之溫度下，將MeCN與水之混合物添加至該含拉帕替尼二甲苯磺酸鹽之DMSO溶液中；iii)冷卻該溶液，使得拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物結晶；及iv)分離該等拉帕替尼二甲苯磺酸鹽單水合物晶體。
  8. 如請求項7之方法，其在步驟(ii)之前進一步包含對該拉帕替尼之溶液進行過濾操作。
  9. 如請求項7之方法，其中該升高之溫度為65-80℃。
  10. 一種製備式(IX)化合物之方法： 其包含使式(V)化合物： (其中X為鹵素)與式(VI)化合物： 其中BZ為B(OH)2 、B(OR)2 或[BF3 ]M、BR2 ； Y為CH=O或CH(OR)2 ；CH(OR)2 及B(OR)2 為環狀或非環狀；B(OR)2 可為酸酐；R為烷基、芳基、雜芳基或烯丙基；M為金屬離子；在有效量之催化劑、鹼及溶劑存在下反應之步驟。
  11. 如請求項10之方法，其中X為I。
  12. 如請求項10之方法，其中該式(VI)化合物為式(VIa)化合物或其酸酐形式：
  13. 如請求項10之方法，其中該催化劑係由膦配位體與過渡金屬或過渡金屬鹽構成。
  14. 如請求項13之方法，其中該過渡金屬或過渡金屬鹽為鈀或鈀鹽。
  15. 如請求項13之方法，其中該膦配位體為P(t -Bu)3 或其鹽衍生物。
  16. 如請求項15之方法，其中該鹽衍生物為[HP(t -Bu)3 ]BF4 。
  17. 如請求項10之方法，其中該鹼為氫氧化物、醇鹽、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、胺、金屬羧酸鹽或金屬磷酸鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中該金屬碳酸鹽為Na2 CO3 。
  19. 如請求項17之方法，其中該金屬羧酸鹽為AcOK。
  20. 如請求項10之方法，其中該溶劑為水與二甲亞碸 (DMSO)、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N,N -二甲基乙醯胺(DMAC)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、乙腈(MeCN)、1,4-二噁烷或2-甲基呋喃之混合物。
  21. 如請求項20之方法，其中該溶劑為水與DMSO之混合物。
  22. 如請求項21之方法，其中DMSO與H2 O之比率為5：2。
  23. 如請求項10之方法，其中對溶解於粗反應產物溶液中之該式(IX)化合物進行以下步驟：i)在可以使該式(IX)反應產物仍溶解於溶液中之指定溫度下趁熱過濾所溶解之式(IX)化合物；ii)將熱水添加至含有該式(IX)化合物之熱濾液中；iii)冷卻該溶液，以使該式(IX)化合物結晶；iv)分離該式(IX)化合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該反應係在60-95℃之間的溫度下進行。
  25. 一種式(IX)化合物：
  26. 如請求項25之化合物，其中其殘餘鈀濃度小於300ppm。
  27. 一種式(IX)化合物之結晶形式： 其展現包含以下峰之X射線粉末繞射圖：4.38、12.65、13.34及15.59(2θ±0.2)。
  28. 一種式(XI)化合物：
TW100109970A 2010-03-23 2011-03-23 製備拉帕替尼之方法及中間體 TWI453202B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31642510P 2010-03-23 2010-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201141852A TW201141852A (en) 2011-12-01
TWI453202B true TWI453202B (zh) 2014-09-21

Family

ID=44672462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100109970A TWI453202B (zh) 2010-03-23 2011-03-23 製備拉帕替尼之方法及中間體

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8563719B2 (zh)
EP (1) EP2550269B1 (zh)
JP (1) JP5833626B2 (zh)
KR (1) KR101718578B1 (zh)
CN (1) CN102812019B (zh)
AR (1) AR088018A1 (zh)
AU (1) AU2011232219B2 (zh)
CA (1) CA2793742C (zh)
ES (1) ES2576871T3 (zh)
IL (1) IL222085A (zh)
PT (1) PT2550269E (zh)
TW (1) TWI453202B (zh)
WO (1) WO2011116634A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2012083440A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
ITMI20110480A1 (it) * 2011-03-25 2012-09-26 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali
CN102702116B (zh) * 2012-06-13 2014-12-31 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN102702179A (zh) * 2012-06-13 2012-10-03 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN103819461B (zh) * 2012-11-19 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
CN105732596B (zh) * 2012-11-19 2019-05-28 齐鲁制药有限公司 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
US9024023B2 (en) 2013-01-14 2015-05-05 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
CN103242302B (zh) * 2013-05-22 2015-08-05 苏州明锐医药科技有限公司 拉帕替尼的制备方法
CN104418845B (zh) * 2013-09-04 2017-08-25 神隆医药（常熟）有限公司 制备拉帕替尼的方法和中间体
CN104513231A (zh) * 2015-01-09 2015-04-15 安润医药科技（苏州）有限公司 拉帕替尼及其中间体的合成方法
EP3266773B1 (en) * 2016-07-04 2018-04-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of lapatinib ditosylate monohydrate by means of an improved crystallization procedure
CN106432206A (zh) * 2016-08-30 2017-02-22 成都美睿科生物科技有限公司 一种用于合成拉帕替尼或其中间体5‑(4‑羟基喹唑啉)‑呋喃‑2‑甲醛的方法
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
CN111153860B (zh) * 2019-12-30 2021-06-29 广州六顺生物科技股份有限公司 一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
CN113321642A (zh) * 2021-08-02 2021-08-31 北京鑫开元医药科技有限公司 一种喹唑啉类亚胺化合物及其应用和制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727256B1 (en) * 1998-01-12 2004-04-27 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2005203303A1 (en) * 2000-06-30 2005-08-18 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
US7157466B2 (en) * 2000-06-30 2007-01-02 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
WO2009079541A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate anhydrate forms
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2002056912A2 (en) * 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
US20050009817A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-13 Jennifer Savoy Substituted heteroaryls
ES2426007T3 (es) * 2004-12-17 2013-10-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Método para el tratamiento del cáncer
WO2007113202A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives as growth hormone secretagogue (ghs) receptor agonists
US20090203718A1 (en) 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
US9259426B2 (en) * 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
EP2170837B1 (en) * 2007-06-29 2011-11-02 Sanofi Process for preparing 2-(3-{6-[2-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-2-methoxypyrimidin-4-yl)-phenyl)-2-methylpropionic acid
CA2700665A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2]
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727256B1 (en) * 1998-01-12 2004-04-27 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2005203303A1 (en) * 2000-06-30 2005-08-18 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
US7157466B2 (en) * 2000-06-30 2007-01-02 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
WO2009079541A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate anhydrate forms
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
CA2793742A1 (en) 2011-09-29
CA2793742C (en) 2015-06-23
WO2011116634A1 (en) 2011-09-29
US20130005971A1 (en) 2013-01-03
PT2550269E (pt) 2016-06-20
EP2550269B1 (en) 2016-03-23
ES2576871T3 (es) 2016-07-11
CN102812019B (zh) 2015-12-16
US8563719B2 (en) 2013-10-22
JP2013522327A (ja) 2013-06-13
KR20130069552A (ko) 2013-06-26
EP2550269A1 (en) 2013-01-30
TW201141852A (en) 2011-12-01
AU2011232219A1 (en) 2012-10-18
IL222085A (en) 2015-11-30
AR088018A1 (es) 2014-05-07
AU2011232219B2 (en) 2016-02-04
JP5833626B2 (ja) 2015-12-16
EP2550269A4 (en) 2013-08-21
KR101718578B1 (ko) 2017-03-21
AU2011232219A2 (en) 2013-01-31
CN102812019A (zh) 2012-12-05
AU2011232219A9 (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI453202B (zh) 製備拉帕替尼之方法及中間體
TWI411602B (zh) 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物
TWI419867B (zh) 用於製備整合酶抑制劑之方法及中間體
TWI659016B (zh) 製備經取代之５-氟-１ｈ-吡唑并吡啶類之中間體的方法
JP5265562B2 (ja) イマチニブおよびその中間体の調製方法
JP7347852B2 (ja) 重水素化大環状化合物の調製方法
JP6513105B2 (ja) トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法
AU2020205355B2 (en) Chemical process for preparing imidazopyrrolidinone derivatives and intermediates thereof
KR20190035680A (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
JP6592085B2 (ja) レバプラザン塩酸塩の調製方法
CN116829554A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
JP2010254692A (ja) パリペリドンの精製方法
EP2754662B1 (en) Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
WO2016071382A1 (en) Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
TWI719620B (zh) 6-氨基吡唑並[3,4-d]嘧啶及製備方法
CA2558817A1 (en) Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4]diazepin-6-one
JP2006001847A (ja) ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法