CN117247360A - 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明医药合成技术领域，具体涉及一种2‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯胺的制备方法。该制备方法包括如下步骤：式IX化合物发生取代反应，得到式VIII化合物；式VIII化合物进行酰化，再与VII化合物缩合得到式VI化合物；式VI化合物脱Boc保护基，得到式V化合物；式V化合物与硫氰化钾反应，得到式IV化合物；式IV化合物进行分子内关环，得到式III化合物；式III化合物进行还原，得到式II化合物；式II化合物进一步进行还原，得到式I化合物。本发明兼具有收率高、纯度高、起始物料常规易得、成本低、适宜工业化生产且环境友好的优势，适用于大规模工业生产，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明医药合成技术领域，具体涉及一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法。
背景技术
Deucravacitinib(中文名：氘可来昔替尼或德卡伐替尼)，是全球首款上市的口服选择性酪氨酸激酶2(TYK2)变构抑制剂，也是首款原创性氘代新药，已于2022年9月9日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。目前，中国国家药品监督管理局已于2022年7月15日受理其上市申请。DeucravacitinibCAS号：1609392-27-9，分子量为425.47，分子式为C20H19D3N8O3其结构式如下，
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺是合成Deucravacitinib的关键中间体，CAS号：1609394-10-6，分子量为204.23，分子式为C10H12N4O，其结构式如下，
专利W02014074661、CN116490501报道了如下合成路线，利用2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，先经过取代和胺酯交换反应得到2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺，然后与DMFDMA甲酰化接着与水合肼关环，得到3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4三唑，随后与碘甲烷发生甲基化反应，最后硝基还原得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺，此路线使用的物料碘甲烷价格昂贵且毒性大，甲基化反应产生的异构体副产物纯化困难，生产成本较高。
CN112236425、W02021180072、WO2023023322报道了如下合成路线，利用5-氯-2-甲氧基苯腈为起始原料与N-甲基甲酰肼关环，得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑，然后发生硝化反应得到3-(5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑，最后钯碳还原得到目标中间体。此路线所使用的物料N-甲基甲酰肼不易获得价格昂贵，且需要进行硝化反应，最后一步同时还原苯环上的硝基和氯需要使用较大量的催化剂，路线成本较高。
CN114989103报道了如下合成路线，以3-溴-2-甲氧基苯甲腈与N-甲基甲酰肼为起始原料关环，得到3-(3-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑，在催化剂的作用下发生氨化反应得到目标中间体。此路线所使用的物料N-甲基甲酰肼价格昂贵，且需要用到有机钯催化剂。
CN115724830报道了如下合成路线，以3-溴-2-甲氧基苯胺为起始原料与联硼酸频那醇酯偶联得到芳基硼酯，随后与3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑发生Suzuki偶联反应得到目标中间体。但是此路线起始物料、联硼酸频那醇酯、溴代三唑中间体以及有机钯催化剂的价格昂贵，且收率偏低，成本过高不利于放大生产。
总体来说这些路线原辅料催化剂等价格昂贵，路线成本较高，用于放大生产竞争力较弱。因此，研究一种新的、收率高、纯度高、起始物料常规易得、成本低、适宜工业化生产且环境友好的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成方法具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明目的在于提供一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法。
一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，式IX化合物发生取代反应，得到式VIII化合物；
步骤2，式VIII化合物与草酰氯发生酰化反应得到酰氯，再与VII化合物缩合得到式VI化合物；
步骤3，式VI化合物脱Boc保护基，得到式V化合物；
步骤4，式V化合物与硫氰化钾反应，得到式IV化合物；
步骤5，式IV化合物进行分子内关环，得到式III化合物；
步骤6，式III化合物进行还原，得到式II化合物；
步骤7，式II化合物进一步进行还原，得到式I化合物。
优选的，步骤1中，所述取代反应在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠；
和/或，所述取代反应的溶剂选自甲醇；
和/或，所述取代反应的反应温度为40-60℃；
和/或，所述式IX化合物与碱的用量比例为摩尔比1:(2～3)。
优选的，步骤2中，所述酰化反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的至少一种；
和/或，所述酰化反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述式VIII化合物与草酰氯的用量比例为摩尔比1:(1.05～1.3)。
优选的，步骤2中，所述缩合的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的至少一种；
和/或，所述缩合在碱的作用下进行，碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的至少一种；
和/或，所述缩合的反应温度为0-20℃；
和/或，所述式VIII化合物与式VII化合物的用量比例为摩尔比1:(1～1.2)；
和/或，所述式VIII化合物与碱的用量比例为1:(2～3)。
优选的，步骤3中，所述脱Boc保护基的溶剂为乙酸异丙酯；
和/或，所述脱Boc保护基的过程在酸的作用下进行，所述酸选自HCl；
和/或，所述脱Boc保护基的反应温度为20-30℃；
和/或，所述式VI化合物与酸的用量比例为摩尔比1:(4～6)。
优选的，步骤4中，所述反应的溶剂为甲醇；
和/或，所述反应的反应温度为60-70℃；
和/或，所述式V化合物与硫氰酸钾的用量比例为摩尔比1:(1～2)。
优选的，步骤5中，所述分子内关环的溶剂为甲醇；
和/或，所述分子内关环的过程在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠。
优选的，步骤6中，所述还原的溶剂为甲醇；
和/或，所述还原在酸的作用下进行，酸选自硝酸；
和/或，所述还原的反应温度为40-60℃。
优选的，步骤7中，所述还原的溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种；
和/或，所述还原的还原剂选自氢气；
和/或，所述还原在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自10％钯碳；
和/或，所述还原的反应温度为20-30℃；
和/或，所述式II化合物与催化剂的用量比例为质量比1:(0.05～0.1)。
优选的，步骤1中，所述取代反应在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠；所述取代反应的溶剂选自甲醇；所述取代反应的反应温度为40-60℃；所述式IX化合物与碱的用量比例为摩尔比1:2.5；
步骤2中，所述酰化反应的溶剂选自二氯甲烷；所述酰化反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述式VIII化合物与草酰氯的用量比例为摩尔比1:1.1；所述缩合的溶剂选自二氯甲烷；所述缩合在碱的作用下进行，碱选自N,N-二异丙基乙胺；所述缩合的反应温度为0-20℃；所述式VIII化合物与式VII化合物的用量比例为摩尔比1:1；所述缩合的过程中，式VIII化合物与碱的用量比例为1:2；
步骤3中，所述脱Boc保护基的溶剂为乙酸异丙酯；所述脱Boc保护基的过程在酸的作用下进行，所述酸选自HCl；所述脱Boc保护基的反应温度为20-30℃；所述式VI化合物与酸的用量比例为摩尔比1:4；
步骤4中，所述反应的溶剂为甲醇；所述反应的反应温度为60-70℃；所述式V化合物与硫氰酸钾的用量比例为摩尔比1:1.5；
步骤5中，所述分子内关环的溶剂为甲醇；所述分子内关环的过程在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠；
步骤6中，所述还原的溶剂为甲醇；所述还原在酸的作用下进行，酸选自硝酸；所述还原的反应温度为40-60℃；
步骤7中，所述还原的溶剂为甲醇；所述还原的还原剂选自氢气；所述还原在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自10％钯碳；所述还原的反应温度为20-30℃；所述式II化合物与催化剂的用量比例为质量比1:0.1。
本发明针对氘可来昔替尼中间体——2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备构建了一种新的合成路线，并且对各反应步骤的工艺条件进行了优化。本发明的合成路线兼具有收率高、纯度高、起始物料常规易得、成本低、适宜工业化生产且环境友好的优势，相比于现有的合成路线更加适合工业化的大规模生产。因此，本发明具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的产品的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下实施例中所用的试剂和原料均为市售品。
实施例1：
第一步：式VIII化合物的制备
将式IX化合物(475g,2.566mol)溶解在甲醇(5L)中，加热至50℃，滴加甲醇钠甲醇溶液(1.2L，wt.30％)，滴加完毕后于50℃搅拌反应4小时，TLC监测反应，原料基本反应完毕。反应液冷却20℃以下，缓慢加入稀盐酸调节pH＝2～3，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，得到的滤饼于50℃真空干燥48h，得485.6g式VIII化合物，类白色固体收率96％；MS(ESI+)m/z198[M+H]+。
第二步：式VI化合物的制备
向反应瓶中加入式VIII化合物(300g,1.52mol)、二氯甲烷(3L)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌，降温至5℃滴加草酰氯(212.5g，1.67mol)，室温搅拌反应1h后，TLC监测反应，原料基本反应完毕，停止反应，40℃减压浓缩至干备用；向另一反应瓶中加入VII化合物(227g，1.52mol)、二氯甲烷(1.5L)和N,N-二异丙基乙胺(393.4g，3.04mol)，搅拌，降温至5℃；用二氯甲烷(1.5L)溶解VIII化合物的酰氯后滴加至反应液中，滴加完毕后，室温搅拌反应约1h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。向反应液中加入水(100mL)搅拌10分钟，再加入稀盐酸(1M，1.5L)萃取分液、然后饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得484g式VI化合物，摩尔收率98％；MS(ESI+)m/z 326[M+H]+。
第三步：式V化合物的制备
将式VI化合物(484g,1.489mol)溶解在乙酸异丙酯(3L)中，搅拌，加入氯化氢甲醇溶液(1050mL，25％)室温反应8h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。随后过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤后，50℃真空干燥得到384.9g式V化合物，摩尔收率99％；MS(ESI+)m/z 226[M+H]+。
第四步：式IV化合物的制备
向反应瓶中加入式V化合物(100g,0.383mol)、无水甲醇(1L)和硫氰酸钾(55.8g，0.5745mol)，升温回流，搅拌反应约20h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。随后反应液降温至40℃，加入水(1L)，再冷却至5℃，过滤，用水淋洗，滤饼于50℃真空干燥约24h，得92.6g式IV化合物，黄色固体，摩尔收率85％；MS(ESI+)m/z 285[M+H]+
第五步：式III化合物的制备
向反应瓶中加入式IV化合物(100g,0.352mol)和无水甲醇(1L)，搅拌，再将甲醇钠甲醇溶液(125.3g，wt.30％)缓慢加入反应液中，加毕，升温至回流。搅拌反应8h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。随后反应液降到室温，再用稀盐酸调pH＝2～3析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼于50℃真空干燥12h，得79.7g式III化合物，黄色固体，摩尔收率85％；MS(ESI+)m/z267[M+H]+。
第六步：式II化合物的制备
向反应瓶中加入硝酸(550mL)和无水甲醇(220mL)，搅拌，升温至50℃再缓慢分批将式III化合物(110g,0.413mol)固体加到反应液中，加毕，搅拌反应约0.5h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。反应液降到室温，用饱和碳酸钠调pH＝9～10，水相用乙酸异丙酯(0.9L×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，45℃减压浓缩至析出大量固体时，重新加入乙酸异丙酯(1.1L)溶解，滴加浓硫酸(37.2g)成盐析出固体，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，得到式III化合物硫酸盐。式III化合物硫酸盐悬浮于乙酸异丙酯(1.1L)中，用饱和碳酸钠溶液调pH＝9～10(控制温度不超过30℃)。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩到析出大量固体时加入正庚烷(550mL)打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥12h，得到87g式II化合物，淡黄色固体，摩尔收率90％；HPLC纯度99.5％；MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
第七步：式I化合物的制备
将式II化合物(100g,0.427mol)溶解在无水甲醇(1000mL)中，加入钯碳(10g，10％,50％wet)，氮气置换三次后，氢气置换三次，反应混合物在氢气(20～30psi)条件下，室温搅拌反应16h，TLC监测反应完成。垫硅藻土过滤，滤液用甲醇(100mL)洗涤，加入10g活性炭(除钯)，搅拌2h，过滤，浓缩除去大部分甲醇，加入异丙醚(500ml)打浆，过滤，滤饼在45℃干燥，得到82.8g式I化合物，白色固体，摩尔收率95％；HPLC纯度99.6％；如图1所示，1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.77(s,2H),3.59(s,3H)；MS(ESI+)m/z 205[M+H]+。
实施例2放大生产
第一步：式VIII化合物的制备
将式IX化合物(3.8kg,20.54mol)溶解在甲醇(38L)中，加热至50℃，滴加甲醇钠甲醇溶液(9.5L，wt.30％)，滴加完毕后于50℃搅拌反应4小时，TLC监测反应，原料基本反应完毕。反应液冷却20℃以下，缓慢加入稀盐酸调节pH＝2～3，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，得到的滤饼于50℃真空干燥48h，得式VIII化合物类白色固体3.88kg，收率95.8％；MS(ESI+)m/z198[M+H]+。
第二步：式VI化合物的制备
向反应釜中加入式VIII化合物(3kg,15.2mol)、二氯甲烷(30L)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌，降温至5℃滴加草酰氯(2.1kg,16.7mol)，室温搅拌反应1h后，TLC监测反应，原料基本反应完毕，停止反应，40℃减压浓缩至干备用；向另一反应瓶中加入VII化合物(2.3kg,1.52mol)、二氯甲烷(15L)和N,N-二异丙基乙胺(3.9kg,30.4mol)，搅拌，降温至5℃；用二氯甲烷(15L)溶解VIII化合物的酰氯后滴加至反应液中，滴加完毕后，室温搅拌反应约2h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。向反应液中加入水(1L)搅拌10min，再加入稀盐酸(1M，15L)萃取分液、然后饱和碳酸氢钠(5L)洗涤一次、无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得4.8kg式VI化合物，摩尔收率97％；MS(ESI+)m/z 326[M+H]+。
第三步：式V化合物的制备
将式VI化合物(4.8kg,14.7mol)溶解在乙酸异丙酯(30L)中，搅拌，加入氯化氢甲醇溶液(10L,25％)室温反应8h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。随后过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤后，50℃真空干燥得到3.8kg式V化合物，摩尔收率99％；MS(ESI+)m/z 226[M+H]+。
第四步：式IV化合物的制备
向反应瓶中加入式V化合物(2kg,7.66mol)、无水甲醇(20L)和硫氰酸钾(1.1kg，11.5mol)，升温回流，搅拌反应约20h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。随后反应液降温至40℃，加入水(20L)，再冷却至5℃，过滤，用水淋洗，滤饼于50℃真空干燥约24h，得1.89kg式IV化合物，黄色固体，摩尔收率87％；MS(ESI+)m/z 285[M+H]+
第五步：式III化合物的制备
向反应瓶中加入式IV化合物(2kg,7.035mol)和无水甲醇(20L)，搅拌，再将甲醇钠甲醇溶液(2.5kg，wt.30％)缓慢加入反应液中，加毕，升温至回流。搅拌反应8h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。随后反应液降到室温，再用稀盐酸调pH＝2～3析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼于50℃真空干燥12h，得1.6kg式III化合物，黄色固体，摩尔收率86％；MS(ESI+)m/z267[M+H]+。
第六步：式II化合物的制备
向反应瓶中加入硝酸(11L)和无水甲醇(4L)，搅拌，升温至50℃再缓慢分批将式III化合物(2.2kg,8.26mol)固体加到反应液中，加毕，搅拌反应约1h，TLC监测反应，原料基本反应完毕。反应液降到室温，用饱和碳酸钠调pH＝9～10，水相用乙酸异丙酯(20L×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(4L)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，45℃减压浓缩至析出大量固体时，重新加入乙酸异丙酯(22L)溶解，滴加浓硫酸(744g)成盐析出固体，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，得到式III化合物硫酸盐。式III化合物硫酸盐悬浮于乙酸异丙酯(1.1L)中，用饱和碳酸钠溶液调pH＝9～10(控制温度不超过30℃)。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩到析出大量固体时加入正庚烷(11L)打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥12h，得到1.78kg式II化合物，淡黄色固体，摩尔收率92％；HPLC纯度99.2％；MS(ESI+)m/z235[M+H]+。
第七步：式I化合物的制备
将式II化合物(1.5kg,6.4mol)溶解在无水甲醇(15L)中，加入钯碳(150g，10％,50％wet,)，氮气置换三次后，氢气置换三次，反应混合物在氢气(20～30psi)条件下，室温搅拌反应16h，TLC监测反应完成。垫硅藻土过滤，滤液用甲醇(1L)洗涤，加入150g活性炭(除钯)，搅拌2h，过滤，浓缩除去大部分甲醇，加入异丙醚(7.5L)打浆，过滤，滤饼在45℃干燥，得到1.25kg式I化合物，白色固体，摩尔收率96％；HPLC纯度99.5％；MS(ESI+)m/z205[M+H]+。
下面通过实验对本发明的技术方案做进一步说明。
实验例工艺条件优选
本发明提供若干对比实验组，在这些对比实验组中，在实施例1的基础上对部分工艺参数或原料进行改变，其他未具体说明的实验步骤和工艺参数与实施例1相同。
具体条件和对反应结果的影响如下表所示：
表1对第一步反应的工艺条件优选
| 第一步 | 甲醇钠用量 | 反应试剂 | 摩尔收率 | 纯度 |
| 实施例1 | 2.5eq | 甲醇钠甲醇溶液 | 96％ | \ |
| 对比实验组1 | 2.0eq | 甲醇钠甲醇溶液 | 65％ | \ |
| 对比实验组2 | 3.0eq | 甲醇钠甲醇溶液 | 85％ | \ |
表2对第二步反应的工艺条件优选
| 第二步 | 碱用量 | 碱种类 | 摩尔收率 | 纯度 |
| 实施例1 | 2.0eq | N,N-二异丙基乙胺 | 98％ | \ |
| 对比实验组3 | 2.0eq | 三乙胺 | 65％ | \ |
| 对比实验组4 | 1.5eq | N,N-二异丙基乙胺 | 72％ | \ |
表3对第三步反应的工艺条件优选
| 第三步 | 用量 | 反应试剂 | 摩尔收率 | 纯度 |
| 实施例1 | 4.0eq | 氯化氢甲醇溶液 | 99％ | \ |
| 对比实验组7 | 4.0eq | 氯化氢乙酸乙酯溶液 | 76％ | \ |
| 对比实验组8 | 4.0eq | 氯化氢1,4-二氧六环溶液 | 55％ | \ |
表4对第四步反应的工艺条件优选
| 第四步 | 硫氰酸钾用量 | 反应试剂 | 摩尔收率 | 纯度 |
| 实施例1 | 1.5eq | 硫氰酸钾 | 85％ | \ |
| 对比实验组10 | 1.0eq | 硫氰酸钾 | 55％ | \ |
| 对比实验组11 | 1.2eq | 硫氰酸钾 | 65％ | \ |
| 对比实验组11 | 2.0eq | 硫氰酸钾 | 75％ | \ |
表5对第五步反应的工艺条件优选
| 第五步 | 甲醇钠用量 | 反应试剂 | 摩尔收率 | 纯度 |
| 实施例1 | 2.0eq | 甲醇钠甲醇溶液 | 86％ | \ |
| 对比实验组12 | 1.5eq | 甲醇钠甲醇溶液 | 56％ | \ |
| 对比实验组13 | 3.0eq | 甲醇钠甲醇溶液 | 36％ | \ |
表6对第七步反应的工艺条件优选
| 第七步 | 催化剂用量 | 溶剂种类 | 摩尔收率 | 纯度 |
| 实施例1 | 0.1 | 甲醇 | 95％ | 99.6％ |
| 对比实验组14 | 0.05 | 甲醇 | 82％ | 97.8％ |
| 对比实验组15 | 0.05 | 乙醇 | 80％ | 98.7％ |
通过上表数据可以看到，实施例1中所采用的工艺参数和原料能够取得最佳的摩尔收率和产品纯度。
通过上述实施例和实验例可以看到，本发明提供的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺制备方法兼具有收率高、纯度高、起始物料常规易得、成本低、适宜工业化生产且环境友好的优势，适用于大规模工业生产，具有很好的应用前景。
Claims (10)
1.一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，式IX化合物发生取代反应，得到式VIII化合物；
步骤2，式VIII化合物与草酰氯发生酰化反应得到酰氯，再与VII化合物缩合得到式VI化合物；
步骤3，式VI化合物脱Boc保护基，得到式V化合物；
步骤4，式V化合物与硫氰化钾反应，得到式IV化合物；
步骤5，式IV化合物进行分子内关环，得到式III化合物；
步骤6，式III化合物进行还原，得到式II化合物；
步骤7，式II化合物进一步进行还原，得到式I化合物。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述取代反应在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠；
和/或，所述取代反应的溶剂选自甲醇；
和/或，所述取代反应的反应温度为40-60℃；
和/或，所述式IX化合物与碱的用量比例为摩尔比1:(2～3)。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述酰化反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的至少一种；
和/或，所述酰化反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述式VIII化合物与草酰氯的用量比例为摩尔比1:(1.05～1.3)。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述缩合的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的至少一种；
和/或，所述缩合在碱的作用下进行，碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的至少一种；
和/或，所述缩合的反应温度为0-20℃；
和/或，所述式VIII化合物与式VII化合物的用量比例为摩尔比1:(1～1.2)；
和/或，所述式VIII化合物与碱的用量比例为1:(2～3)。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述脱Boc保护基的溶剂为乙酸异丙酯；
和/或，所述脱Boc保护基的过程在酸的作用下进行，所述酸选自HCl；
和/或，所述脱Boc保护基的反应温度为20-30℃；
和/或，所述式VI化合物与酸的用量比例为摩尔比1:(4～6)。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述反应的溶剂为甲醇；
和/或，所述反应的反应温度为60-70℃；
和/或，所述式V化合物与硫氰酸钾的用量比例为摩尔比1:(1～2)。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5中，所述分子内关环的溶剂为甲醇；
和/或，所述分子内关环的过程在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠。
8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6中，所述还原的溶剂为甲醇；
和/或，所述还原在酸的作用下进行，酸选自硝酸；
和/或，所述还原的反应温度为40-60℃。
9.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤7中，所述还原的溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种；
和/或，所述还原的还原剂选自氢气；
和/或，所述还原在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自10％钯碳；
和/或，所述还原的反应温度为20-30℃；
和/或，所述式II化合物与催化剂的用量比例为质量比1:(0.05～0.1)。
10.按照权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述取代反应在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠；所述取代反应的溶剂选自甲醇；所述取代反应的反应温度为40-60℃；所述式IX化合物与碱的用量比例为摩尔比1:2.5；
步骤2中，所述酰化反应的溶剂选自二氯甲烷；所述酰化反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述式VIII化合物与草酰氯的用量比例为摩尔比1:1.1；所述缩合的溶剂选自二氯甲烷；所述缩合在碱的作用下进行，碱选自N,N-二异丙基乙胺；所述缩合的反应温度为0-20℃；所述式VIII化合物与式VII化合物的用量比例为摩尔比1:1；所述缩合的过程中，式VIII化合物与碱的用量比例为1:2；
步骤3中，所述脱Boc保护基的溶剂为乙酸异丙酯；所述脱Boc保护基的过程在酸的作用下进行，所述酸选自HCl；所述脱Boc保护基的反应温度为20-30℃；所述式VI化合物与酸的用量比例为摩尔比1:4；
步骤4中，所述反应的溶剂为甲醇；所述反应的反应温度为60-70℃；所述式V化合物与硫氰酸钾的用量比例为摩尔比1:1.5；
步骤5中，所述分子内关环的溶剂为甲醇；所述分子内关环的过程在碱的作用下进行，碱选自甲醇钠；
步骤6中，所述还原的溶剂为甲醇；所述还原在酸的作用下进行，酸选自硝酸；所述还原的反应温度为40-60℃；
步骤7中，所述还原的溶剂为甲醇；所述还原的还原剂选自氢气；所述还原在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自10％钯碳；所述还原的反应温度为20-30℃；所述式II化合物与催化剂的用量比例为质量比1:0.1。
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