CN115124466B - 一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法，属于制药技术领域。所述四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：(1)将3,4‑二甲氧基苯乙酸、3,4‑二甲氧基苯乙胺加入溶剂中溶解并反应；(2)加入环合试剂进行反应，得到产物A；(3)加入水，产物A保留在水相，向水相中依次加入乙醇、氢氧化钠、硼氢化物进行反应；(4)加入甲苯提取，甲苯相经成盐剂成盐，得四氢罂粟碱盐酸盐。该合成方法为一锅法合成工艺，所有中间体不需分离纯化，可直接进行下一步反应，操作简单，反应条件温和，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法。
背景技术
苯磺酸阿曲库铵是由Burroughs Wellcome实验室开发，以卡肌宁(Tracrium)为商品名于1982年在多个国家上市的一种非去极化型肌松药。它的持续时间约35min(为中长持续时间型肌松药)，静脉注射0.25-0.5mg/kg即可快速起效(1-3min)，可以应用于医院里的气管插管、全身麻醉等，多见于手术室和ICU等重症监护室的临时抢救。
专利US4179507公开了苯磺酸阿曲库铵的合成方法，以四氢罂粟碱和1,5-戊二醇丙烯酸酯为原料，经过麦克尔加成反应，再与苯磺酸甲酯发生氮甲基化反应得到阿曲库铵苯磺酸盐。
其中，四氢罂粟碱(V，如下式)作为苯磺酸阿曲库铵的关键中间体，其合成备受关注。
目前，关于四氢罂粟碱的合成典型方法主要有两种：
文献1(Efficient and Practical Syntheses of Enantiomerically Pure(S)-(-)-Norcryptostyline I，(S)-(-)-Norcryptostyline II，(R)-(+)-Salsolidine and(S)-(-)-Norlaudanosine via a Resolution-Racemization Method，Chinese Journalof Chemistry，2014，32，1039-1048)公开了典型方法一(见式I)：以3,4-二甲氧基苯乙酸(I)为原料，经二氯亚砜酰化，再与3,4-二甲氧基苯乙胺(II)在碱性条件下反应，反应结束后，经萃取，干燥浓缩得到酰胺(III)。酰胺(III)经三氯氧磷关环，反应结束后，先移除反应溶剂，残余物经碱游离，有机溶剂提取，得到二氢罂粟碱(IV)。二氢罂粟碱(IV)再经过量的硼氢化钠或硼氢化钾在醇类溶剂中还原，经后处理得四氢罂粟碱(V)，纯度未报道。
文献2(苯磺顺阿曲库铵合成工艺的优化，中国现代应用药学，2020，37，2344-2348)公开了典型方法二(见式II)：以3,4-二甲氧基苯乙酸(I)与3,4-二甲氧基苯乙胺(II)为原料，经180℃脱水反应，反应结束后，经结晶得到酰胺(III)。酰胺(III)经三氯氧磷关环，反应结束后，先移除溶剂，残余物经醇类溶剂结晶得到二氢罂粟碱盐酸盐(IV.HCl)。二氢罂粟碱盐酸盐(IV.HCl)经过量的硼氢化钠或硼氢化钾在醇类溶剂中还原，反应结束后，体系经浓缩、提取、成盐得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度未报道。
典型方法一中，采用了二氯亚砜剧毒试剂，每一步均需分离纯化，操作步骤长且复杂。典型方法二中，第一步改进了采用180℃脱水以避免了二氯亚砜的使用，但是每一步均采用了结晶分离操作，从而加大了工作量，也降低了产品的收率。同时，上述两种典型的方法中，在还原反应中均使用了过量的还原剂，增加了成本。由于经三氯氧磷关环的二氢罂粟碱中间体IV在碱性或者中性条件下，容易与空气中的氧气发生氧化反应(见式Ⅲ)，生成杂质IVa。该杂质在最后一步经硼氢化钠或者硼氢化钾还原生成相应的杂质Va，从而造成终产品质量偏低。
从上述方法可以发现，这些方法中间体均需分离纯化，操作复杂，也无控制杂质的相应方法，有的方法条件苛刻，也未见明确的控制杂质生成方法且均未报道相关的终产品的纯度数据。因此，有必要探索一种操作简单、反应条件温和、所得产品纯度高的四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氢罂粟碱盐酸盐的一锅法合成工艺，该工艺所有中间体不需分离纯化，直接进行下一步反应，操作简单，反应条件温和，产品纯度高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
提供了一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法(见式Ⅵ)，包括以下步骤：
(1)将3,4-二甲氧基苯乙酸与3,4-二甲氧基苯乙胺进行缩合反应；
(2)缩合反应完成后，不经处理加入环合试剂进行环合反应，加入水，环合产物二氢罂粟碱(IV)以盐酸盐形式保留在水相；
(3)环合反应完成后，不经处理向水相依次加入乙醇、氢氧化钠、硼氢化物，一锅法完成原位游离并还原；
(4)还原后，加入甲苯提取，甲苯相经氯化氢乙醇或浓盐酸成盐，得四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)。
进一步地，步骤(1)在溶剂中进行反应，溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯的一种或几种，优选二甲苯、三甲苯的一种或两种。
进一步地，步骤(1)通过共沸除水完成缩合反应，反应温度为100℃-200℃，在具体的实施方式中，优选120℃-160℃；反应时间为10h-36h，在具体的实施方式中，优选15-20h。
进一步地，步骤(2)环合反应温度为75-85℃，反应时间为2-4h。
进一步地，步骤(2)中所用的环合试剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、多聚磷酸的一种或几种，在具体的实施方式中，优选三氯氧磷。
进一步地，步骤(2)中加入的水与步骤(1)中加入的3,4-二甲氧基苯乙胺的体积比为4-6：1。
进一步地，步骤(1)中加入的3,4-二甲氧基苯乙酸、3,4-二甲氧基苯乙胺与步骤(2)中加入的环合试剂的摩尔比为1-1.3：1：0.6-0.8，优选1-1.2：1：0.7-0.8。
进一步地，步骤(3)中使用硼氢化物具体为硼氢化钠或硼氢化钾。
进一步地，步骤(4)中氯化氢乙醇的浓度为1-3M，在具体的实施方式中，氯化氢乙醇的浓度为2M。
在一些具体的实施方式中，四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法包括以下步骤：
(1)将3,4-二甲氧基苯乙酸与3,4-二甲氧基苯乙胺溶于溶剂系统中，油浴加热至120-160℃进行共沸除水完成缩合反应，反应时间为10-36h；
(2)将反应温度降至80℃，不经处理直接加入0.7-0.8当量的三氯氧磷进行环合反应，反应时间为2-4h；
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加4-6体积倍数(以3,4-二甲氧基苯乙胺的体积为基准)的水，步骤(2)中环合产物以盐酸盐的形式保留在水相中，氮气保护下，向水相中依次加入乙醇、氢氧化钠水溶液、硼氢化钠或硼氢化钾水溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用150-750mL甲苯萃取3次，甲苯相用浓盐酸或氯化氢乙醇调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得白色四氢罂粟碱盐酸盐。
本发明采用了一锅法合成四氢罂粟碱盐酸盐，第一步通过共沸除水的方式，降低反应温度至120-160℃，同时共沸除水使得体系含水量降低，降低了第二步环合试剂的用量。在第二步反应结束后，加水，即可得到含二氢罂粟碱盐酸盐(IV.HCl)水溶液，直接进行下一步原位游离并还原反应，也降低了杂质IVa和Va的生成，从而保证了产品的质量。
相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明方法由于共沸除水的作用，体系含水量较低，对水不稳定的环合试剂用量可降低至0.7-0.8当量，显著降低了含磷废水量。
2、在第一步反应结束后，直接加入0.7-0.8当量的环合试剂进行环合反应，同时在环合反应结束后，加水，既能淬灭反应，又可直接得到含二氢罂粟碱盐酸盐(IV.HCl)的水相，并直接进行下一步反应，无需分离提纯得到中间体II和III，减化了分离提纯操作，避免了损失。
3、通过一锅法原位游离二氢罂粟碱盐酸盐(IV.HCl)水相，可控制氧化杂质IVa小于0.1％，同时一锅法经还原剂还原即可得到四氢罂粟碱，最后成盐得到四氢罂粟碱盐酸盐，该操作简单，路线总收率高达72-85％，产品纯度高达98.1-99.5％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出，该方法适合工业化生产。
附图说明
图1：实施例1的一锅法原位游离IV.HCl后杂质IVa分布典型HPLC图；
图2：实施例1的一锅法合成的V.HCl典型HPLC图；
图3：实施例2的一锅法原位游离IV.HCl后杂质IVa分布典型HPLC图；
图4：实施例2的一锅法合成的V.HCl典型HPLC图；
图5：实施例3的一锅法原位游离IV.HCl后杂质IVa分布典型HPLC图；
图6：实施例3的一锅法合成的V.HCl典型HPLC图；
图7：实施例4的一锅法原位游离IV.HCl后杂质IVa分布典型HPLC图；
图8：实施例4的一锅法合成的V.HCl典型HPLC图；
图9：实施例5的一锅法原位游离IV.HCl后杂质IVa分布典型HPLC图；
图10：实施例5的一锅法合成的V.HCl典型HPLC图；
图11：实施例6的一锅法原位游离IV.HCl后杂质IVa分布典型HPLC图；
图12：实施例6的一锅法合成的V.HCl典型HPLC图；
图13：对比例1的IV.HCl游离提取后杂质IVa分布典型HPLC图；
图14：对比例1的IV.HCl游离萃取相放置后杂质IVa分布典型HPLC图。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例1
(1)取162.4g 3,4-二甲氧基苯乙酸(827.8mmol，1.0当量)与150g 3,4-二甲氧基苯乙胺(827.8mmol，1.0当量)加入3L四口瓶中，加入1.5L甲苯，油浴加热至120℃，反应34-36h；
(2)油浴降温至80℃，滴加88.8g三氯氧磷(579.46mmol，0.7当量)，滴毕三氯氧磷后，于80℃反应2h；
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加750mL水，氮气保护下，再向水相中依次加入750mL乙醇、132.5g NaOH(3.3mol，4.0当量)和300mL水的混合溶液、31.8g NaBH4(827.8mmol，1.0当量)和150mL水的混合溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用750mL甲苯萃取3次，甲苯相用2M HCl/EtOH调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得267.2g白色四氢罂粟碱盐酸盐，收率85.0％，纯度99.5％。
采用一锅法原位游离IV.HCl，在操作中，发现游离结束后IV的HPLC含量可达到94％，而氧化杂质IVa的HPLC含量只有0.06％(见图1)。之后经硼氢化钠一锅法还原，再成盐，可得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度可达99.5％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出(见图2)。
HPLC检测条件见表1：
表1
实施例2
(1)取59.5g 3,4-二甲氧基苯乙酸(303.5mmol，1.1当量)与50g 3,4-二甲氧基苯乙胺(275.9mmol，1.0当量)加入2L四口瓶中，加入500mL甲苯，油浴加热至120℃，反应34-36h；
(2)油浴降温至80℃，滴加33.8g三氯氧磷(220.7mmol，0.8当量)，滴毕三氯氧磷后，于80℃反应2h；
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加250mL水，氮气保护下，再向水相中依次加入250mL乙醇、44.2g NaOH(1.1mol，4.0当量)和100mL水的混合溶液、10.6g NaBH4(275.9mmol，1.0当量)和50mL水的混合溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用250mL甲苯萃取3次，甲苯相用浓盐酸调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得76.5g白色四氢罂粟碱盐酸盐，收率73.0％，纯度99.2％。
采用一锅法原位游离IV.HCl，在操作中，发现游离结束后IV的HPLC含量可达到93％，而氧化杂质IVa的HPLC含量只有0.02％(见图3)。之后经硼氢化钠一锅法还原，再成盐，可得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度可达98.1％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出(见图4)。HPLC检测条件见表1。
实施例3
(1)取155.9g 3,4-二甲氧基苯乙酸(794.8mmol，1.1当量)与120g 3,4-二甲氧基苯乙胺(662.3mmol，1.0当量)加入3L四口瓶中，加入1.2L二甲苯，油浴加热至140℃，反应17-19h；
(2)油浴降温至80℃，滴加81.2g三氯氧磷(529.8mmol，0.8当量)，滴毕三氯氧磷后，于80℃反应2h；
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加600mL水，氮气保护下，再向水相中依次加入600mL乙醇、106g NaOH(2.65mol，4.0当量)和300mL水的混合溶液、25g NaBH4(662.3mmol，1.0当量)和150mL水的混合溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用600mL甲苯萃取3次，甲苯相用2M HCl/EtOH调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得216.2g白色四氢罂粟碱盐酸盐，收率86.0％，纯度98.3％。
采用一锅法原位游离IV.HCl，在操作中，发现游离结束后IV的HPLC含量可达到95％，而氧化杂质IVa的HPLC含量未检出(见图5)。之后经硼氢化钠一锅法还原，再成盐，可得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度可达98.3％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出(见图6)。HPLC检测条件见表1。
实施例4
(1)取35.7g 3,4-二甲氧基苯乙酸(182.1mmol，1.1当量)与30g 3,4-二甲氧基苯乙胺(165.6mmol，1.0当量)加入1L四口瓶中，加入300mL二甲苯，油浴加热至140℃，反应17-19h；
(2)油浴降温至80℃，滴加17.8g三氯氧磷(115.9mmol，0.7当量)，滴毕三氯氧磷后，于80℃反应2h；
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加150mL水，氮气保护下，再向水相中依次加入150mL乙醇、26.5g NaOH(662.4mmol，4.0当量)和100mL水的混合溶液、6.3g NaBH4(165.6mmol，1.0当量)和50mL水的混合溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用150mL甲苯萃取3次，甲苯相用浓盐酸调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得46.5g白色四氢罂粟碱盐酸盐，收率74.0％，纯度98.3％。
采用一锅法原位游离IV.HCl，在操作中，发现游离结束后IV的HPLC含量可达到93％，而氧化杂质IVa的HPLC含量未检出(见图7)。之后经硼氢化钠一锅法还原，再成盐，可得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度可达98.3％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出(见图8)。HPLC检测条件见表1。
实施例5
(1)取119.1g 3,4-二甲氧基苯乙酸(607.1mmol，1.1当量)与100g 3,4-二甲氧基苯乙胺(551.9mmol，1.0当量)加入3L四口瓶中，加入1.0L三甲苯，油浴加热至160℃，反应10-12h。
(2)油浴降温至80℃，滴加67.7g三氯氧磷(441.5mmol，0.8当量)，滴毕三氯氧磷后，于80℃反应2h。
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加500mL水，氮气保护下，再向水相中依次加入500mL乙醇、88.3g NaOH(2.2mol，4.0当量)和300mL水的混合溶液、20.9g NaBH4(551.9mmol，1.0当量)和150mL水的混合溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用500mL甲苯萃取3次，甲苯相用2M HCl/EtOH调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得178.4g白色四氢罂粟碱盐酸盐，收率85.2％，纯度98.8％。
采用一锅法原位游离IV.HCl，在操作中，发现游离结束后IV的HPLC含量可达到96％，而氧化杂质IVa的HPLC含量未检出(见图9)。之后经硼氢化钠一锅法还原，再成盐，可得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度可达98.8％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出(见图10)。HPLC检测条件见表1。
实施例6
(1)取52.0g 3,4-二甲氧基苯乙酸(264.9mmol，1.2当量)与40g 3,4-二甲氧基苯乙胺(220.8mmol，1.0当量)加入2L四口瓶中，加入500mL三甲苯，油浴加热至160℃，反应10-12h。
(2)油浴降温至80℃，滴加23.7g三氯氧磷(154.6mmol，0.7当量)，滴毕三氯氧磷后，于80℃反应2h。
(3)原料反应完毕后，向体系中缓慢滴加250mL水，氮气保护下，再向水相中依次加入250mL乙醇、35.3g NaOH(883.2mmol，4.0当量)和100mL水的混合溶液、8.3g NaBH4(220.8mmol，1.0当量)和50mL水的混合溶液，室温反应2h。水泵减压蒸去乙醇，水相用250mL甲苯萃取3次，甲苯相用浓盐酸调节pH至2-3，过滤，滤饼50℃真空干燥得60.3g白色四氢罂粟碱盐酸盐，收率72.0％，纯度98.1％。
采用一锅法原位游离IV.HCl，在操作中，发现游离结束后IV的HPLC含量可达到98％，而氧化杂质IVa的HPLC含量1.52％(见图11)。之后经硼氢化钠一锅法还原，再成盐，可得到四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，纯度可达98.1％，杂质Va纯度小于0.8％，基本无杂质IVa检出(见图12)。HPLC检测条件见表1。
对比例1
选自文献1：
(1)以3,4-二甲氧基苯乙酸(I，120mmol，1.2当量)为原料，在氯仿中经二氯亚砜(240mmol，2.4当量)酰化，酰化反应结束后，减压除去氯仿。再以氢氧化钠为碱，以二氯甲烷和水为溶剂，与3,4-二甲氧基苯乙胺(II，99.98mmol，1.0当量)反应，反应结束后，水相再用二氯甲烷经萃取两次，有机相干燥浓缩得到酰胺III；
(2)酰胺III以乙酸乙酯为溶剂，经2当量的三氯氧磷(200mmol，2当量)，关环，反应结束后，先移除反应溶剂，残余物二氢罂粟碱盐酸盐(IV.HCl)加入至二氯甲烷中，经碳酸钾水溶液游离，水相再用二氯甲烷提取两次，干燥浓缩后得到二氢罂粟碱(IV)；
(3)二氢罂粟碱(IV)再经硼氢化钾(200mmol，2当量)在甲醇中还原，反应结束后，先移除溶剂，残余物加入水，经二氯甲烷萃取，合并有机相后，经干燥浓缩得四氢罂粟碱(V)。
由于二氢罂粟碱(IV)容易发生氧化反应生成氧化杂质IVa，采用分步法制备四氢罂粟碱盐酸盐(V.HCl)，在游离操作中，对比例1涉及游离提取操作，在操作中无法避免氧化杂质IVa的产生。对比例1在IV.HCl游离提取过程中，IV.HCl经碱游离后IV的HPLC含量为85.85％，氧化杂质IVa的HPLC含量为7.39％(见图13)；当将IV.HCl游离萃取相在空气中放置20分钟后，IVa的HPLC含量增长至16％(见图14)。HPLC检测条件见表1。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3,4-二甲氧基苯乙酸与3,4-二甲氧基苯乙胺进行缩合反应；
(2)缩合反应完成后，不经处理加入环合试剂进行环合反应，得到含有二氢罂粟碱的环合反应产物；
(3)环合反应完成后，不经处理进行还原反应得到四氢罂粟碱；
(4)将步骤(3)得到的四氢罂粟碱与成盐剂成盐反应，得四氢罂粟碱盐酸盐;
步骤(1)通过共沸除水完成缩合反应，反应温度为100℃-200℃；
步骤(2)中所述环合试剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、多聚磷酸的一种或几种；
所述还原反应为向水相依次加入乙醇、氢氧化钠及硼氢化物，一锅法完成原位游离并还原。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二甲苯、三甲苯的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为120℃-160℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为75-85℃，反应时间为2-4h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述3 ,4-二甲氧基苯乙酸、3 ,4-二甲氧基苯乙胺、环合试剂的摩尔比为1-1.3：1：0.6-0.8。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述3 ,4-二甲氧基苯乙酸、3 ,4-二甲氧基苯乙胺、环合试剂的摩尔比为1-1.2：1：0.7-0.8。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述成盐剂为氯化氢乙醇溶液或浓盐酸。
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