CN101723879A - 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法。以3-吡啶乙酸盐酸盐为原料，经酯化，成季铵盐，Pd/C/H2还原，L-(+)-扁桃酸拆分及成盐酸盐，总共五步反应得到光学纯度达到99％以上，微吸潮，便于储存的目标产物(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐。本发明具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化方法简便、经济效益好，更适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法。(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐是一种用于合成治疗神经性疾病药物的中间体，属于药物合成化工技术领域。
背景技术
哌啶环是众多镇痛类药物药效的靶点，具有广泛的科研与药用价值。(R)-3-哌啶乙酸乙酯也是一种重要的药物中间体，主要应用于合成多种治疗神经性疾病的药物，例如抗癫痫和惊厥等，因而使其研究逐步成为许多科研工作者的研究热点。目前国内对该化合物的合成报道为空白。
专利WO 9854179A1公开了一种合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯的方法，该方法是以3-吡啶乙酸乙酯为原料，然后直接用底物的10％的摩尔比的浓度为5％Rh/AI2O3氢化还原吡啶环得到3-哌啶乙酸乙酯，反应在压力为60atm，温度为60℃条件下进行。由于吡啶环还原使用了贵重金属Rh，并且回收难，不适宜于工业化生产。
Synlett(8)：1125-1128；2008；报道了一种合成3-哌啶乙酸乙酯的方法，该方法加氢还原吡啶环时用底物的10％摩尔比的PtO2，并且采用的是微波技术，反应在压力为120atm，温度为80℃条件下进行。由于使用了贵重金属Pt，回收也难，并且微波技术同样也不适宜于大规模的生产。
发明内容
本发明的目的是公开一种高收率，高选择性，低成本，纯化工艺简单，适合工业化生产的用于合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯的方法。用本发明的方法能制备高纯度、便于储存的(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐。
为了达到上述目的，本发明以3-吡啶乙酸乙酯为原料，通过酯化，成季铵盐，Pd/C/H2还原，L-(+)-扁桃酸拆分及成盐酸盐，本发明在吡啶氢化还原这一步，没有使用传统方法使用的昂贵、难回收的重金属Rh或Pt。本发明采用苄氯成季铵盐来活化吡啶环，再用Pd/C来氢化还原，产率为100％，并且Pd/C可以回收后重新利用，从而实现了低成本，高收率，纯度高的工业化生产的目的。具体反应如下：
本发明的具体操作步骤如下：
A，氯化(N-苄基)-3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)合成
先按照3-吡啶乙酸乙酯(II)∶苄氯＝1∶1～3摩尔量取，然后室温条件下，将3-吡啶乙酸乙酯(II)溶于8～10体积的乙腈中，搅拌下滴加苄氯，滴加完后，加热80～90℃回流10～16h，冷却至室温，旋干溶剂，得大量黄色固体产物，用乙醚洗掉产物中残留的苄氯，用真空干燥箱烘干，得到纯产物(III)；
B，3-哌啶乙酸乙酯(IV)的合成的合成
室温条件下，将式(III)加入到高压釜中，再加式(III)的5～10体积的乙醇溶剂，最后加入市售的5％Pd/C，5％Pd/C的加入量为式(III)(底物)的0.1摩尔量，搅拌，将空气换成氢气加压达到10～30atm，在40±5℃的条件下，反应9～12h，反应完全，抽滤，滤渣用乙醇洗，旋掉溶剂乙醇，得白色固体，然后将此白色固体用2～4M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物3-哌啶乙酸乙酯(IV)；
C，(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)的合成
先按照式(IV)∶L-(+)-扁桃酸＝1∶1摩尔量取，将3-哌啶乙酸乙酯(IV)加入8～10体积的乙酸乙酯，搅拌，在60±5℃的条件下，加拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)的L-(+)-扁桃酸，加热80～90℃回流4～6h，冷却至室温，搅拌过夜，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用石油醚洗，将所得的白色固体用乙酸乙酯重结晶纯化，纯化后的固体用2M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)；
D，(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)的合成
将(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)溶于9～10倍体积的乙醚中，于冰水浴中，持续通入2h干燥的HCl气体，体系慢慢变浑浊，出现大量白色固体，抽滤，固体用乙醚洗，干燥，得到白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)。
其中C步中加拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)的L-(+)-扁桃酸用D-(-)-扁桃酸代替，拆分得到另外一个异构体，即(S)-3-哌啶乙酸乙酯。
本发明制备该中间体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法具有以下优点：
1.由于本发明采用苄氯成季铵盐来活化吡啶环，并且不影响产率，从而使吡啶环的还原能在温和的条件下得以实现，避免了使用昂贵的、难回收的重金属Rh或Pt，两步总收率在90％以上。
2.由于本发明采用5％Pd/C来还原吡啶环，只需底物的5％摩尔比的催化量，反应条件温和，后处理简单，高产率，易纯化，并且Pd/C可以回收后重新利用，适宜于工业化生产。
3.由于本发明采用L/D-扁桃酸拆分，拆分的产率能到达45％，并且易纯化，游离后的产物通过HPLC检测，ee值在99％以上。
4.由于本发明把黄色油状物的3-哌啶乙酸乙酯制成白色固体3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐，性质稳定，易于储存和运输。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步叙述。本发明的3-吡啶乙酸乙酯(II)可以市售得到，也可以按照第一步方法得到
第一步，3-吡啶乙酸乙酯盐酸盐(I)与催化量的SOCl2在乙醇中发生酯化反应，得到3-吡啶乙酸乙酯(II)
第二步，以乙腈为溶剂，将得到的式(II)与苄氯反应，活化吡啶环得式(III)
第三步.式(III)用Pd/C进行催化氢化还原，得式(IV)
第四步.式(IV)用L-(+)-扁桃酸拆分，得式(V)
第五步，将式(V)用干燥的HCl制成性质稳定，易于储存的白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)。
实施例1
第一步.3-吡啶乙酸乙酯(II)的合成
室温条件下，将3-吡啶乙酸盐酸盐(250.0g，1.44mol)加入到5L的单颈圆底烧瓶中，再加入2.5L乙醇，机械搅拌；冰水浴条件下，慢慢滴加35mlSOCl2(51.4g，0.43mol)，滴完后，撤去冰水浴，加热回流过夜。TLC检测反应，反应完全后，旋掉溶剂乙醇，得到白色固体，用2M碳酸钠溶液溶解，溶液调至碱性，用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物230.0g化合物(II)，产率为96.6％。
第二步.氯化(N-苄基)-3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)的合成
室温条件下，将3-吡啶乙酸乙酯(230.0g，1.4mol)加入到5L的单颈圆底烧瓶中，再加入2.3L乙腈，机械搅拌；滴加192ml苄氯(211.5g，1.67mol)，滴加完后，加热回流过夜。TLC检测反应，反应完全后，旋掉溶剂乙腈，得大量黄色固体产物，用乙醚洗掉产物中残留的苄氯，用真空干燥箱烘干，得到纯产物化合物(III)386.0g，产率为95％。
第三步.3-哌啶乙酸乙酯(IV)的合成
室温条件下，将1.4L乙醇加入到2L的高压釜中，再加入氯化(N-苄基)-3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)(200.0g，0.68mol)，然后加入5％Pd/C(72.4g，34mmol)，搅拌，加压(20atm)，在40±5℃的条件下，反应10h，反应完全，抽滤，滤渣用乙醇洗，旋掉溶剂乙醇，得白色固体，然后将此白色固体用2M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物3-哌啶乙酸乙酯(IV)116.0g，产率为100％。
第四步.(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)的合成
室温条件下，将3-哌啶乙酸乙酯(90.0g，0.53mol)加入到1L的单颈圆底烧瓶中，再加入600ml乙酸乙酯，搅拌，在40±5℃的条件下，加入L-(+)-扁桃酸(80.0g，0.53mol)，加热回流4h，冷却至室温，搅拌过夜，析出大量白色固体。抽滤，滤渣用少量石油醚洗，将所得的白色固体用乙酸乙酯重结晶纯化，纯化后的固体用2M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)39.6g，产率为44％。通过HPLC分析，ee％＝99.4％。
第五步.(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)的合成
将85.0g(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)溶于800ml乙醚中，溶液呈透明状，反应体系至于冰水浴中，持续通入2h干燥的HCl气体，体系慢慢变浑浊，出现大量白色固体，抽滤，固体用乙醚洗，干燥，得到白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)103.0g，产率为100％。
1H-NMR(D2O，400MHz，δppm)δ＝4.0(2H，m)，3.25～3.31(2H，dd)，2.76～2.82(1H，t)，2.60～2.66(1H，d)，2.28～2.30(2H，m)，2.11(1H，s)，1.80(2H，s)，1.59～1.63(1H，m)，1.12～1.20(4H，m)
Claims (2)
1.一种合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法，其特征在于：
A，氯化(N-苄基)-3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)的合成
先按照3-吡啶乙酸乙酯(II)∶苄氯＝1∶1～3摩尔量取，然后室温条件下，将3-吡啶乙酸乙酯(II)溶于8～10体积的乙腈中，搅拌下滴加苄氯，滴加完后，加热80～90℃回流10～16h，冷却至室温，旋干溶剂，得大量黄色固体产物，用乙醚洗掉产物中残留的苄氯，用真空干燥箱烘干，得到纯产物(III)；
B，3-哌啶乙酸乙酯(IV)的合成的合成
室温条件下，将式(III)加入到高压釜中，再加式(III)的5～10体积的乙醇溶剂，最后加入市售的5％Pd/C，5％Pd/C的加入量为式(III)的0.1摩尔量，搅拌，将空气换成氢气加压达到10～30atm，在40±5℃的条件下，反应9～12h，反应完全，抽滤，滤渣用乙醇洗，旋掉溶剂乙醇，得白色固体，然后将此白色固体用2～4M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物3-哌啶乙酸乙酯(IV)；
C，(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)的合成
先按照式(IV)∶L-(+)-扁桃酸＝1∶1摩尔量取，将3-哌啶乙酸乙酯(IV)加入8～10体积的乙酸乙酯中，搅拌，在60±5℃的条件下，加入L-(+)-扁桃酸，加热70～80℃回流4～6h，拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)后冷却至室温，搅拌过夜，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用石油醚洗，将所得的白色固体用乙酸乙酯重结晶纯化，纯化后的固体用2M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)；
D，(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)的合成
将(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)溶于9～10倍体积的乙醚中，于冰水浴中，持续通入2h干燥的HCl气体，体系慢慢变浑浊，出现大量白色固体，抽滤，固体用乙醚洗，干燥，得到白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)。
2.根据权利要求1所述的一种合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法，其特征在于：其中C步中加拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)的L-(+)-扁桃酸用D-(-)-扁桃酸代替，拆分得到另外一个异构体，即(S)-3-哌啶乙酸乙酯。
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