CN105001098A - 一种3(r)/(s)-氨基-1-丁醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备方法。该方法是将苯甲酰胺与乙酰乙酸酯在对甲苯磺酸催化下反应，生成3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸酯；然后用手性铑‐双膦配体化合物作为不对称加氢的催化剂，进行催化氢化反应，高度选择性的生成3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯；再用浓盐酸和醇的混合溶媒脱去苯甲酰基，生成3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐；最后用硼氢化物还原酯羰基后，即得光学纯的3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇。本发明方法原料价廉易得，工艺操作简便，不需要拆分，收率高，成本低，环境友好，产品光学纯度高，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物的制备。尤其涉及手性药物中间体3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备方法。
背景技术
光学活性的3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇是很多手性药物的关键中间体。如J.Org.Chem.,1977,42:1650,报道它是抗肿瘤药物4‐甲基环磷酰胺的关键中间体；Teter.Lett.,1988,29:231,报道它可衍生为β‐内酰胺，所以它是合成青霉烯类抗生素的重要中间体；Drugs.Of the Future 2012,37:697,报道它还是构建抗艾滋病药物Dolutegravir(2013年在美国上市，商品名Tivicay)的手性六元环的关键中间体。
该化合物的合成方法主要有如下几种：
Tetrahedron Lett.1988,29(2),231报道了如下述反应式所示的合成方法：
该方法的缺点是有原料价格昂贵；反应条件苛刻(-70℃)；最后一步所用还原剂LiAlH4对安全生产构成重大隐患；产品的光学纯度不高。故没有产业化价值。
Tetrahedron 2005,51:9031报道了以下述反应式所示的另一种合成方法：
本文报道的3(R)-氨基-1-丁醇的合成只是作为合成手性dioxocyclam衍生物的中间体，而没有分离出来直接进行下一步反应，故不清楚其光学纯度。然而，仅从为了增长碳链使用重氮甲烷这一点看，就不适合工业化生产，因为重氮甲烷的使用对安全生产构成重大隐患。
J.Org.Chem.1977,42(9):1650报道了以下述反应式所示的较简便的合成方法：
该合成方法虽然比较简单，步骤较少，但是，由于第一步的立体选择性不高，使拆分后的收率仅有33％，同时需用硅胶柱来分离一对差向异构体，另外，要用对安全生产构成重大隐患的LiAlH4作为还原剂，很明显，此方法作为实验室制备少量的3(R)‐氨基‐1‐丁醇，是一个有效的方法，然而，无法实施产业化生产。
针对上述方法立体选择性不高的缺点，美国专利US73723(2003)提供了一种以下述反应式所示的合成方法：
该方法虽然通过增加反应底物分子的体积和降低反应温度，使其手性选择性有所提高，但是，仍然需要拆分。同时，使用正丁基锂和四氢铝锂也给安个生产带来隐患。另外，‐70℃的超低温，也很难用于规模化生产。
另外，Tetrahedron Assymetry,1999,10(11):2213报道了一条以下述反应式所示的制备方法：
该方法虽然巧妙地用生物还原法，高光学选择性地得到3(S)‐丁酸乙酯，并在其后的反应步骤中在witsunobu试剂催化下与酞酰亚胺反应，发生walden转化，成功的把3(S)构型改变为所需要的3(R)构型中间体，并最终得到目标物。但是，冗长的合成路线，使用比较昂贵的witsunobu试剂和价格既贵又具危险性的四氢铝锂等众多因素使其难以实现产业化。
CN101417954A公布了一种以下述反应式所示的较易实施产业化的合成方法：
该方法的特点在于工艺比较简单，较易产业化生产。其不足之处有二：一是手性苯乙胺价格较贵；二是需要用溶媒重结晶来拆分一对差向异构体，并且为达到光学纯度符合要求的产品，需重复结晶多次，导致收率降低。
最近中国专利CN104370755(2015)公布了一种不用拆分更易于产业化的以下述反应式所示的制备方法：
该方法与以上所述现有方法相比较，最大的特点是所用原料价廉易得；使用不同的铑-膦配合物作为不对称氢化的催化剂，高度选择性的得到3(R)或3(S)构型中间体，避免了拆分；合成路线短，操作工艺简便，因此，更易于产业化生产。但是，其不足在于第一步缩合反应和最后一步羧基还原反应收率低，这两部的收率分别仅为55‐61％和47‐54％。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述现有技术中诸多不足之处，提供一种工艺简单，成本低廉，环境友好，更易于产业化生产的制备3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备方法。
本发明的一种3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备方法，如下述反应式所示:
式中R为CH3‐或C2H5‐
反应步骤为：
(1)苯甲酰胺与乙酰乙酸酯，用对甲苯磺酸为催化剂进行缩合反应，生成3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸酯I；
(2)3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸酯I，用不同的手性铑-双膦配体物作为催化剂，催化氢化，高选择性的得到了3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯II；
(3)3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯II，用浓盐酸与乙醇或浓盐酸与甲醇体系脱苯甲酰基，得3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐III；
(4)3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐III，用硼氢化物还原，得到3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇IV。
为进一步理解本发明的内容，对各步骤具体描述如下：
本发明反应步骤(1)中，苯甲酰胺与乙酰乙酸酯在对甲苯磺酸催化下，在溶剂中加热回流，并通过溶剂带出反应生成的水，当带出的水量接近理论量时，反应即完全。反应时间在6‐12小时之间。
本发明反应步骤(1)中，所用苯甲酰胺、乙酰乙酸酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1:0.01～0.5，优选1:1:0.1。
本发明反应步骤(1)中，所用溶剂可以是环己烷、甲苯、苯，优选环己烷。
本发明反应步骤(1)中所用溶剂，经回收处理后，均可在下批本步骤同一程序中套用。
本发明反应步骤(2)中，3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸酯用手性铑‐双膦配体化合物作催化剂，进行不对称催化氢化时，当所需产物是R‐构型时，所用手性铑‐双 膦配体催化剂为R‐BINAP‐cymene‐Rucl2,R‐xyl‐BINAP‐cymene‐Rucl2和R‐BINAP‐cymene‐Ru(OAc)2；当所需产物是S‐构型时，所用手性铑‐双膦配体催化剂为S‐BINAP‐cymene‐Rucl2,S‐xyl‐BINAP‐cymene‐Rucl2和S‐BINAP‐cymene‐Ru(OAc)2。这些手性铑‐双膦配体化合物，均能达到十分满意的立体选择性加氢。底物与这些手性铑‐双膦配体催化剂的摩尔比为1:0.001‐0.00005，优选1:0.0001。以上手性铑‐双膦配体催化剂均为为商品名称，可以从市场上购买得到。
本发明反应步骤(2)中，氢压0.1‐10MPa，温度25‐100℃，均可实现高立体选择性氢化反应。氢压小，温度低，则反应完成时间延长；氢压大，温度高，反应完成时间缩短。从性价比及安全性综合考虑，氢压优选1.0MPa，温度优选70‐80℃。在此条件下，反应约24小时完成。
本发明反应步骤(2)中所用溶剂，经回收处理后，均可在下批反应本步骤同一程序中套用。
本发明反应步骤(3)中，3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯用浓盐酸和醇的体系脱苯甲酰基的反应，底物是乙酯时，优选浓盐酸/乙醇；当底物是甲酯时，优选浓盐酸/甲醇。
本发明反应步骤(3)中，脱苯甲酰基反应时，反应温度(外温)为80‐130℃，当用浓盐酸/乙醇体系时，优选110℃，当用浓盐酸/甲醇体系时，优选100℃。
本发明反应步骤(3)中，3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯、浓盐酸和醇的质量与体积比为1:5-20:3-15，优选1:10:5。
本发明反应步骤(3)中，3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯用浓盐酸和醇的体系脱苯甲酰基的反应后，生成的是3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐和3(R)/(S)‐氨基丁酸盐酸盐的混合物，在减压蒸去溶剂时温度保持在30℃，得到二者比例大体上是1:1的混合物。
本发明反应步骤(3)中，3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯用浓盐酸和醇的体系脱苯甲酰基的反应后，得到的3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐和3(R)/(S)‐氨基丁酸盐酸盐混合物不用分离，直接加入无水乙醇或无水甲醇，在少量二氯亚砜的催化下进行酯化反应，得到单一的3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐III。以3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯计，它与醇、二氯亚砜的质量体积比为1:5-15:0.001-0.1，优选1:10:0.05。
本发明反应步骤(3)中，反应冷却后，过滤析出的苯甲酸，其回收率达98％，可制成苯甲酰胺，用作本发明的起始原料。
本发明反应步骤(3)中，酯化所用无水乙醇或无水甲醇，回收后经无水处理，可再用于下批反应本步骤同一程序中套用。
本发明反应步骤(4)中，3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐用碱溶液中和游离出3(R)/(S)‐氨基丁酸酯时，氨水和氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液均可，优选碳酸氢钠水溶液。底物与碳酸氢钠的摩尔比为1:1‐2，优选1:1.05。
本发明反应步骤(4)中，3(R)/(S)‐氨基丁酸酯用碱液中和后，萃取3(R)/(S)‐氨基丁酸酯所用二氯甲烷及反应结束用2N盐酸调pH3‐4时，为洗涤杂质和色素所用二氯甲烷，在分别蒸馏回收后，可以分别于下批反应本步骤同一程序中套用。
本发明反应步骤(4)中，所用硼氢化物是硼氢化钾或硼氢化钠，优选硼氢化钾，反应底物与硼氢化钾的摩尔比是1:2‐1:5，优选1:2。反应温度为0‐60℃，优选25‐30℃。
本发明反应步骤(4)中，还原反应所用溶剂为甲醇或乙醇。还原底物是甲酯时，优选甲醇。还原底物是乙酯时，优选乙醇。以便回收的乙醇或甲醇在下批反应同一步骤中套用。还原底物与乙醇或甲醇的质量与体积比为1:4-1:10，优选1:5。
本发明反应步骤(4)中，最后把产物从无机盐中溶出所用的无水乙醇，经蒸馏回收后与蒸馏产物时的前馏分合并，可用于下批反应本步骤同一程序中套用。
本发明所使用的催化剂、溶剂和原料均可在市场上购得。
本发明所述质量体积比是等单位的质量和体积比，如质量为克，则体积为毫升，质量为公斤，则体积为升。
本发明制得的3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇，经由1H NMR、13C NMR、以及比旋度、ee值、bp值等手段，确证其化学结构。
本发明制备光学纯3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的方法，与现有技术相比，不仅在于催化氢化还原碳‐碳双键时，使用手性铑‐双膦配体物作为不对称加氢的催化剂，高度选择性的得到R型或S型光学异构体，无需繁杂的拆分过程，还在于有以下突出的技术进步：1.使用苯甲酰胺(不用乙酰胺)与乙酰乙酸酯在对甲苯磺酸的 催化下进行缩合反应，本步收率达到90％以上，比用乙酰胺作为反应底物之一时的收率(55‐61％)大幅度提高。同时，在后续步骤用浓盐酸水解脱苯甲酰基反应中，又以接近理论量的收率回收到苯甲酸，它可以再制成苯甲酰胺用作本发明的起始原料之一，利于环保。而用乙酰胺作为起始原料之一时，不仅缩合反应收率低，而且在后续步骤用盐酸水解时，酰胺和酯同时水解，产生的废液是含有乙酸和醇的稀盐酸水溶液，很难回收，废液处理难度大。2.把羰基还原成醇时，本发明用酯作底物，由于它比羧酸容易还原，还原条件更温和，副反应少，使得本步收率达75％以上，比用羧酸作底物时的收率(47‐54％)大幅提高。3.本发明各步骤使用的溶剂，均可回收套用，即可降低成本，又利于环保。总之，本发明3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备方法原料价廉易得，合成路线短，操作安全且简便，收率高，成本低，环境友好，产品光学纯度高，更易于实现产业化。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1 3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸乙酯的制备(I)
依次把130g乙酰乙酸乙酯，127g苯甲酰胺，17.2g对甲苯磺酸和400mL环己烷加入到装有温度计，搅拌和分水器的三口反应瓶中，加热，回流，并以环己烷带水，待分出18g左右的水以后，反应结束。减压蒸去环己烷(可回收套用)，冷至室温，加入150mL甲基叔丁基醚，搅拌后过滤，再用20mL甲基叔丁基醚冲洗滤饼一次，滤饼烘干后可回收套用(含对甲苯磺酸和少量未反应的苯甲酰胺)，合并滤液和洗液，用10％碳酸钠水溶液洗涤两次，再用水洗两次，蒸去溶剂甲基叔丁基醚(可以回收套用)后，加入50mL环己烷，打浆，放置1小时，过滤，滤液环己烷可以套用(含少量产物和未反应的乙酰乙酸乙酯)，滤饼烘干，即得3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸乙酯(I)，白色固体，214g，收率92％，含量98.9％(HPLC法)。
实施例2 3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸甲酯的制备(I)
同实施例1的操作程序和后处理方法，由128g乙酰乙酸甲酯，127g苯甲酰胺，17.2g对甲苯磺酸和400mL环己烷，制得3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸甲酯(I)，白色固体，199g，收率91％，含量99.0％(HPLC法)。
实施例3 3(R)‐苯甲酰胺基丁酸乙酯的制备(II)
取150g 3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸乙酯，750mL甲醇，投入到洁净的压力反应釜中，在氮气保护下，再投入60mg手性铑‐双膦配体催化剂R‐xyl‐BINAP‐cymene‐Rucl2。依次用氮气和氢气置换后，于氢压1.0MPa和温度70‐80℃的条件下，催化加氢24小时，反应结束，冷至室温，氮气置换，取出反应液，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂甲醇(可在下批反应本步骤同一程序中套用)，向残余物中加入1000mL甲基叔丁基醚打浆，过滤(滤液经蒸馏后，回收的甲基叔丁基醚，可在下批反应本步骤同一程序中套用)，滤饼真空干燥，得3(R)‐苯甲酰胺基丁酸乙酯(II)，白色固体，144g，收率95％，ee值为99.2％，含量99.1％(HPLC法)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(1H,d,J＝8.0Hz,NH),7.81-7.84(2H,m,PhH),7.43-7.54(3H,m,PhH),4.34-4.45(1H,m,CH),3.97-4.12(2H,m,OCH2),2.60-2.66,2.46-2.48(2H,2m,COCH2),1.20(3H,d,J＝6.7Hz,CH3),1.15(3H,t,J＝7.1Hz,CH3)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.28,165.99,135.11,131.51,128.62(2C),127.66(2C),60.28,42.93,41.05,20.67,14.50.
实施例4 3(R)‐苯甲酰胺基丁酸甲酯的制备(II)
同实施例3的操作程序和后处理方法，由150g 3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸甲酯，750mL甲醇和61mg手性铑‐双膦配体催化剂R‐BINAP‐cymene‐Ru(OAc)2，催化加氢。制得3(R)‐苯甲酰胺基丁酸甲酯(II)，白色固体，142g，收率94％，ee值为99.3％，含量99.0％(HPLC法)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.41-7.82(5H,m),4.33-4.46(1H,m),4.24(3H,s),2.44-2.64(2H,m),1.19(3H,s)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.21,165.87,134.98,132.01,128.59(2C),127.76(2C),42.21,41.25,20.58,14.66.
实施例5 3(S)‐苯甲酰胺基丁酸乙酯的制备(II)
同实施例3的操作程序和后处理方法，由150g 3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸乙酯，750mL甲醇和62mg手性铑‐双膦配体催化剂S‐BINAP‐cymene‐Ru(OAc)2，催化加氢。制得3(S)‐苯甲酰胺基丁酸乙酯(II)，白色固体，147g，收率97％，ee值为99.2％，含量99.2％(HPLC法)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(1H,d,J＝8.0Hz,NH),7.81-7.84(2H,m, PhH),7.43-7.54(3H,m,PhH),4.34-4.45(1H,m,CH),3.97-4.12(2H,m,OCH2),2.60-2.66,2.46-2.48(2H,2m,COCH2),1.20(3H,d,J＝6.7Hz,CH3),1.15(3H,t,J＝7.1Hz,CH3)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.28,165.99,135.11,131.51,128.62(2C),127.66(2C),60.28,42.93,41.05,20.67,14.50.
实施例6 3(S)‐苯甲酰胺基丁酸甲酯的制备(II)
同实施例3的操作程序和后处理方法，由150g 3‐苯甲酰胺基‐2‐丁烯酸甲酯，750mL甲醇和61mg手性铑‐双膦配体催化剂S‐BINAP‐cymene‐Rucl2，催化加氢。制得3(S)‐苯甲酰胺基丁酸甲酯(II)，白色固体，144g，收率95％，ee值为99.4％，含量99.1％(HPLC法)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.41-7.82(5H,m),4.33-4.46(1H,m),4.24(3H,s),2.44-2.64(2H,m),1.19(3H,s)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.21,165.87,134.98,132.01,128.59(2C),127.76(2C),42.21,41.25,20.58,14.66.
实施例73(R)‐氨基丁酸乙酯盐酸盐的制备(III)
100g 3(R)‐苯甲酰胺基丁酸乙酯，1000mL浓盐酸，500mL乙醇投入厚壁耐压玻璃反应釜中，于110℃(外温)密闭反应36小时后，放置室温，再用冰水浴冷却3小时，过滤除去析出的苯甲酸(白色片状结晶，干燥后重50.5g，回收率98％，mp.121‐122℃，含量99.6％，可用于制备苯甲酰胺原料)。滤液用二氯甲烷洗涤三次(500mL x 3)(洗涤液合并后，经蒸馏，可在下批反应本步骤同一程序中套用)，水相减压(30℃)蒸干，再加入100mL甲苯，蒸去甲苯(甲苯可套用)，以便去除残留的水份。向残留物中加入500mL无水乙醇和5mL氯化亚砜，加热回流反应6小时，减压蒸干(蒸出的乙醇经无水处理后，可在下批反应同一步骤中套用)，得3(R)‐氨基丁酸乙酯盐酸盐(III)，黄色油状物，65.6g，收率92％，ee值为99.4％。
实施例8 3(R)‐氨基丁酸甲酯盐酸盐的制备(III)
同实施例7的操作程序和后处理方法，100g 3(R)‐苯甲酰胺基丁酸甲酯，1000mL浓盐酸，500mL无水甲醇，于100℃(外温)密闭反应50小时后，经后处理，得3(R)‐氨基丁酸甲酯盐酸盐(III)，黄色油状物，63.2g，收率91％，ee 值为99.3％。
实施例9 3(S)‐氨基丁酸乙酯盐酸盐的制备(III)
同实施例7的操作程序和后处理方法，100g 3(S)‐苯甲酰胺基丁酸乙酯，1000mL浓盐酸，500mL乙醇，于110℃(外温)密闭反应36小时后，经后处理，得3(S)‐氨基丁酸乙酯盐酸盐(III)，黄色油状物，66.3g，收率93％，ee值为99.2％。
实施例10 3(S)‐氨基丁酸甲酯盐酸盐的制备(III)
同实施例7的操作程序和后处理方法，100g 3(S)‐苯甲酰胺基丁酸甲酯，1000mL浓盐酸，500mL甲醇，于100℃(外温)密闭反应50小时后，经后处理，得3(S)‐氨基丁酸甲酯盐酸盐(III)，黄色油状物，63.2g，收率91％，ee值为99.3％。
实施例11 3(R)‐氨基‐1‐丁醇的制备(IV)
60g 3(R)‐氨基丁酸乙酯盐酸盐于冰水浴冷却下小心地加入50％碳酸氢钠水溶液63mL，搅拌15分钟后，用二氯甲烷提取三次(100mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干(回收的二氯甲烷可以在下批反应本步骤同一程序中套用)，向残留物中加入300mL乙醇后，室温搅拌下分批加入40g硼氢化钾，室温继续搅拌反应，TLC跟踪检测，约12小时反应完全，减压蒸馏回收乙醇(可在下批反应本步骤同一程序中套用)，向残留物中加入200mL水，室温搅拌下用2N盐酸小心地调PH值至3‐4，用二氯甲烷洗涤三次(100mL x 3)，(合并洗涤液，经蒸馏回收的二氯甲烷，可在下批本步骤同一程序中套用)，水相再用2N碳酸钠水溶液调PH值至9，减压蒸干，加入150mL无水乙醇，充分搅拌后，过滤，再用50mL无水乙醇洗滤饼，合并有机相，先常压蒸馏回收乙醇(回收乙醇与减压蒸馏产物时的前馏分合并，在下一批反应本步骤同一程序中套用)，再减压蒸馏，收集59‐60℃/10mmHg馏分，得3(R)‐氨基‐1‐丁醇(IV)，无色粘稠液体，24.5g，收率77％，ee值99.2％，含量99.1％(GC法)，[α]25 D-11.0°(c 5.0,EtOH)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.48(2H,m,CH2),2.82-2.87(1H,m,CH),1.30-1.38(2H,m,CH2),0.94(3H,d,J＝6.3Hz,CH3)。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ59.49(CH2-O),44.88(CH2),42.53(CH),25.05(CH3).
实施例12 3(R)‐氨基‐1‐丁醇的制备(IV)
同实施例11的操作程序和后处理方法，由60g 3(R)‐氨基丁酸甲酯盐酸盐， 300mL甲醇和42g硼氢化钾，进行还原反应，得到3(R)‐氨基‐1‐丁醇(IV)，无色粘稠液体，26.4g，收率76％，ee值99.4％，含量99.2％(GC法)，[α]25 D-11.0°(c5.0,EtOH)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.48(2H,m,CH2),2.82-2.87(1H,m,CH),1.30-1.38(2H,m,CH2),0.94(3H,d,J＝6.3Hz,CH3)。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ59.49(CH2-O),44.88(CH2),42.53(CH),25.05(CH3).
实施例13 3(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备(IV)
同实施例11的操作程序和后处理方法，由60g 3(S)‐氨基丁酸乙酯盐酸盐，300mL乙醇和40g硼氢化钾，进行还原反应，得到3(S)‐氨基‐1‐丁醇(IV)，无色粘稠液体，24.2g，收率76％，ee值99.3％，含量99.2％(GC法)，[α]25 D+10.3°(c5.0,EtOH)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.48(2H,m,CH2),2.82-2.87(1H,m,CH),1.30-1.38(2H,m,CH2),0.94(3H,d,J＝6.3Hz,CH3)。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ59.49(CH2-O),44.88(CH2),42.53(CH),25.05(CH3).
实施例14 3(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备(IV)
同实施例11的操作程序和后处理方法，由60g 3(S)‐氨基丁酸甲酯盐酸盐，300mL甲醇和42g硼氢化钾，进行还原反应，得到3(S)‐氨基‐1‐丁醇(IV)，无色粘稠液体，27.1g，收率78％，ee值99.2％，含量99.1％(GC法)，[α]25 D+10.3°(c5.0,EtOH)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.48(2H,m,CH2),2.82-2.87(1H,m,CH),1.30-1.38(2H,m,CH2),0.94(3H,d,J＝6.3Hz,CH3)。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ59.49(CH2-O),44.88(CH2),42.53(CH),25.05(CH3)。
Claims (6)
1.一种3(R)/(S)‐氨基‐1‐丁醇的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
式中R为CH3‐或C2H5‐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，苯甲酰胺，乙酰乙酸酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1:0.01～0.5，所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；反应所用溶剂为环己烷、甲苯、苯，反应时间6‐12小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，在进行不对称催化氢化反应时，当所需生成产物为R‐构型时，所用手性铑‐双膦配体催化剂选自：R‐BINAP‐cymene‐Rucl2,R‐xyl‐BINAP‐cymene‐Rucl2和R‐BINAP‐cymene‐Ru(OAc)2；当所需生成产物为S‐构型时，所用手性铑‐双膦配体催化剂选自：S‐BINAP‐cymene‐Rucl2,S‐xyl‐BINAP‐cymene‐Rucl2和S‐BINAP‐cymene‐Ru(OAc)2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应底物与手性铑‐双膦配体催化剂的摩尔比为1:0.001‐0.00005，不对称催化氢化时，氢压为0.1‐10MPa，温度为25‐100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应底物II脱苯甲酰基反应，所用反应体系，当底物是乙酯时，为浓盐酸/乙醇体系；当底物是甲酯时，为浓盐酸/甲醇体系，底物、浓盐酸和醇的质量与体积比为1:5-20:3-15，反应温度为80‐130℃。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，脱苯甲酰基反应后，得到的是3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐和3(R)/(S)‐氨基丁酸盐酸盐的混合物，不用分离，直接用乙醇或甲醇在少量二氯亚砜的催化下，进行酯化反应，即得单一的3(R)/(S)‐氨基丁酸酯盐酸盐，以3(R)/(S)‐苯甲酰胺基丁酸酯计，它与醇、二氯亚砜的质量体积比为1:5-15:0.001-0.1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，用硼氢化钾还原时，其还原反应底物与硼氢化钾的摩尔比是1:2‐1:5，还原反应温度是0‐60℃，还原反应所用溶剂，当底物是乙酯时，为乙醇，当还原底物为甲酯时，为甲醇，还原底物与乙醇或甲醇的质量与体积比为1:4-1:10。
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