CN109970580A - 一种r-3-氨基丁醇的提取制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种R‑3‑氨基丁醇的提取制备方法，以R‑3‑氨基丁酸为原料，经酯化反应制得R‑3‑氨基丁酸酯，再经过还原反应、树脂提取、与碱反应获得高质量高纯度的R‑3‑氨基丁醇。本发明方法具有树脂可回收，减少废盐废渣产生量，收率较高和产品质量高等优势，并成功解决了不易直接从水中提取产物的问题，并解决了传统工艺蒸水耗能大，溶剂萃取不充分等问题。

Description

一种R-3-氨基丁醇的提取制备方法
技术领域
本发明涉及度鲁特韦(dolutegravir)医药中间体制备方法的技术领域。
背景技术
R-3-氨基丁醇是合成抗艾滋病药物度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦是一种新型且药效强劲的整合酶抑制剂。研究表明其耐受性良好，能极其有效地阻止病毒复制，并高度阻隔抗药性的产生。与目前HIV整合酶抑制剂的雷特格韦、埃替格韦相比，度鲁特韦安全性较高；与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。R-3-氨基丁醇品质的好坏以及价格的高低对于度鲁特韦的品质及生产成本有着很重要的影响。因此对R-3-氨基丁醇合成的研究具有很重要的意义。
目前，国内外文献专利所报道的R-3-氨基丁醇的合成方法主要有以下几种：
方法1、
由手性的R-3-氨基丁酸先经酯化，再经硼氢化碱金属盐还原酯得到，该方法虽然步骤少，但是目标产物R-3-氨基丁醇极易溶于水，很难通过有机溶剂萃取获得，而且后处理繁琐，且温度高造成部分物料脱氨，甚至部分消旋化使终产品的对映体过量值(ee值)不高，并且还原收率低，无法工业化生产。后来有报道直接由R-3-氨基丁酸经铑-碳或钌-碳催化氢化或在无水条件下经硫酸、氯化锌、氯化铝等路易斯酸催化硼氢化碱金属盐还原获得，但均仍存在上述产物提取问题。
方法2、
以手性的R-丙氨酸为起始原料，经氨基保护后，以重氮甲烷增长碳链变为氨基酸酯，然后脱保护得到目标产物，该方法的缺点是高手性纯度的R-丙氨酸较难得到，并且重氮甲烷使用危险，不适合工业化生产。
方法3、
以巴豆酸酯为原料与R-(+)-α-苯乙胺反应生成具有两个手性中心的一组非对映异构体，通过硅胶柱层析分离后得到单一的异构体，然后经过酯还原、氢化脱苄基得到R-3-氨基丁醇。该路线步骤较少，原料易得，但是第一步所得产物的e.e.值接近于0，所以拆分过程损失较大，较难拆分，拆分过程中使用了柱层析的方法，不宜工业化生产，并且使用了价格昂贵且操作危险的氢化铝锂作为还原剂，也无法放大生产。
方法4、
以丙酮和甲醛为原料先发生羟醛缩合反应生成4-羟基-2-丁酮，再与盐酸羟胺反应生成4-羟基-2-丁酮肟，再经催化氢化得到消旋化产物，最后再经拆分剂拆分和碱游离得到R-3-氨基丁醇。该路线步骤较少，原料易得，但在制备4-羟基-2-丁酮时丙酮与甲醛反应剧烈且不易控制，会有大量副产物生成，工业上通常采用管道化生产；以及后续步骤采用催化氢化对设备要求都很高。另外拆分出的另一半副产物无法消旋回收造成物料极大浪费，且拆分出的终产品质量也不高，特别是对映体过量值(e.e.值)不够高，满足不了后续合成原药的需要。该路线也不适合工业化放大生产。
结合上述国内外文献所报道的合成路线，以选择一条绿色化学倡导的原子经济性高的合成路线，即路线1。我们对上述路线1中所述目标产物R-3-氨基丁醇很难从水中通过有机溶剂萃取获得，且后处理工艺温度较高会造成部分物料脱氨，甚至部分消旋化等问题进行了深入研究，开发出了一条可以提供工艺简单，条件温和，环境友好，原子经济性高的提取制备R-3-氨基丁醇的新方法。
发明内容
本发明R-3-氨基丁醇的提取制备方法，即树脂提取制备新方法，具有树脂可回收，减少废盐废渣产生量，收率较高和产品质量较高等优势，并成功解决了在温和条件下直接从水中提取产物的问题，并解决了传统工艺蒸水耗能大，溶剂萃取不充分等问题。
本发明提供了一种R-3-氨基丁醇的提取制备方法，包括以下步骤：
(1)R-3-氨基丁酸与烷基醇进行反应，生成R-3-氨基丁酸烷基酯；
(2)R-3-氨基丁酸烷基酯进行还原反应，还原反应完成后进行树脂提取，得到R-3-氨基丁醇的树脂盐；
(3)含R-3-氨基丁醇的树脂盐与碱反应，得到R-3-氨基丁醇，
所述烷基醇中的烷基选自C1-C9直连或支链烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、苄基，尤其优选甲基或乙基；
步骤(2)中所述树脂为阳离子交换树脂。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种R-3-氨基丁醇的提取制备方法，是通过以下步骤实现：
具体步骤为：
(1)在脱水剂存在的情况下，R-3-氨基丁酸(物料II)与烷基醇(R'-OH)进行反应，生成R-3-氨基丁酸烷基酯(物料III)；
(2)物料III在还原剂的作用下发生还原反应，待反应结束，经酸淬灭，用碱调节pH，得到含目标产物(I)的釜液；再经树脂提取，干燥，获得目标产物(I)的树脂盐(物料IV)。
(3)目标产物(I)的树脂盐(物料IV)经碱的无水溶液游离，浓缩，蒸馏等工序获得高质量高收率的目标产物(I)R-3-氨基丁醇。
烷基醇在图中由“R'-OH”表示，包括为碳1-9的直链或支链烷基醇、碳3-12的环链烷基醇、碳6-12的芳烷基醇、碳6-12酚羟基类化合物。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)在脱水剂的存在下进行，所述脱水剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、五氧化二磷、氯化亚砜、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三甲基氯硅烷，优选氯化亚砜或三甲基氯硅烷。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)中R-3-氨基丁酸与脱水剂摩尔比为1：(1～3)，优选1：(2～3)。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)所述的反应温度为0～30℃，优选20～30℃。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)所述的烷基醇由“R'-OH”表示，包括为碳1-9的直链或支链烷基醇、碳3-12的环链烷基醇、芳香烷基醇、酚羟基类化合物，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环丙醇、正丁醇和苄醇，优选甲醇和乙醇。即，烷基醇中的烷基选自C1-C9直连或支链烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基和苄基，尤其优选甲基或乙基。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)所述R-3-氨基丁酸的投料质量与烷基醇的投料体积的比值(kg/L或g/ml)为1：(8～12)，优选1：(8～10)。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)还原反应在还原剂的存在下进行，所述还原剂选自红铝、氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化镁、硼氢化钾或硼氢化钙，优选硼氢化钠或硼氢化钾。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)还原反应中，相对于1摩尔原料R-3-氨基丁酸，所述步骤(2)中还原剂的用量为0.5-3摩尔，优选2-3摩尔。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中还原反应温度为0-30℃，优选20-30℃。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的淬灭用酸为醋酸、盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸，且淬灭后反应液pH为1-6，优选4-6。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的调pH用碱为氢氧化钠或氢氧化钾及其水溶液，且调反应液pH至10-14，优选10-12。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述还原反应温度为0～30℃，优选20～30℃。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的树脂为酸性阳离子交换树脂，其物理形态包括凝胶型和大孔型。优选大孔型酸性阳离子交换树脂。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的树脂为酸性阳离子交换树脂，其树脂骨架在图中由“R1”表示，包括苯乙烯系、丙烯酸系、醋酸系、环氧系、乙烯吡啶系、脲醛系、氯乙烯系等。优选苯乙烯系酸性阳离子交换树脂和丙烯酸系酸性阳离子交换树脂。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的树脂为酸性阳离子交换树脂，包括其主要交换基团为磺酸基(-SO3H)的强酸性阳离子交换树脂，和其主要交换基团为羧酸基(-COOH)的弱酸性阳离子交换树脂。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的酸性阳离子交换树脂具体指001X4型、001X7型(同Amberlite SR1L)、001X8型(同Amberlite IR-120)、001X10型(同AmberliteIR-122)、001X12型、001X16型(同Amberlite IR-124)、002型(同Amberlite A131)、003型、005型、112型(同Amberlite IRC-86)、122型、D001型(同Amberlite Amb252)、D002型(同Amberlite A15)、D003型、D006型、D112型、D113型(同Amberlite IRC-76/84)、D126型等，优选001X7型、002型、112型、D002型、D006型、D112型、D113型、D126型，进一步优选D002、D112型或D113型，且其交换基团的离子型态或活性成分为氢正离子。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)中树脂提取温度为10～60℃，优选10～30℃。
根据本发明的一个实施方案，根据本领域技术人员的一般认知以及使用的特定阳离子交换树脂的主要交换基团，步骤(2)所述R-3-氨基丁醇的树脂盐结构如下：
作为本发明一个实施方案，步骤(2)所述的干燥为真空干燥或鼓风干燥，其干燥温度为60～120℃，优选80～120℃。
上述形成R-3-氨基丁醇的树脂盐结构(IV)的基本原理为载体树脂酸与物料碱发生中和反应生成离子键或盐键的过程。参考文献：大孔弱酸性树脂提取西索米星的研究.张星,阮奇等.中国抗生素杂志，28(6):2003.；一种采用阳离子交换树脂提取西索米星的方法,CN100418979C(福州大学,申请日：2006.11.03,授权日：2008.09.17)。上述文献的内容，并入此处，作为参考。
步骤(3)中的碱为碱金属弱酸盐类、碱金属氢氧化物、醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、胺基碱金属盐类、氢化碱金属盐类；可以使用碱的无水溶液为无水有机溶剂溶液。
作为本发明一个实施方案，步骤(3)所述的碱具体指碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、正丁基锂、氨基钠、氢化钠等，优选醇钠，进一步优选甲醇钠或乙醇钠。
作为本发明一个实施方案，所投阳离子交换树脂中氢正离子与其碱摩尔比为1：(1～5)，优选1：(1～2)。
作为本发明一个实施方案，所用溶解上述碱的无水溶液为无水有机溶剂溶液，具体指醇类、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、正己烷、甲苯等，优选醇类，进一步优选甲醇或乙醇。且所投酸性阳离子交换树脂与碱溶液的质量体积比为1：(1～5)，优选1：(2～4)。所述质量以克计量，体积以毫升计量，或者所述质量以千克计量，体积以升计量。
作为本发明一个实施方案，步骤(3)所述的含目标产物(I)的树脂盐(物料IV)的碱游离温度为10～60℃，优选10～30℃。
有益效果
本申请的方法树脂可回收，可以减少废盐废渣产生量，收率较高和产品质量较高等优势，并成功解决在温和条件下直接从水中提取产物的问题，以及传统工艺蒸水耗能大、溶剂萃取不充分等问题。
附图说明
图1为实施例1目标产物(I)的气相-质谱联用图谱(GC-MS)
图2为实施例1目标产物(I)的核磁共振氢谱(MeOD作氘代试剂)
图3为实施例1目标产物(I)的核磁共振氢谱(DMSO作氘代试剂)
图4为实施例1目标产物(I)的核磁共振碳谱(MeOD作氘代试剂)
图5为实施例1目标产物(I)的核磁共振碳谱(DMSO作氘代试剂)
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：
步骤一、R-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(物料III)的制备：
氮气保护下，向3L反应釜中投入无水甲醇2000ml和R-3-氨基丁酸(物料II)200.0g(1.94mol)，搅拌均匀；降温并控温至0-10℃，滴加三甲基氯硅烷632.3g(5.82mol，3.0N)。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料II原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。待反应结束，减压蒸馏得淡黄色浓缩物294.7g，收率：98.9％。
步骤二、目标产物(I)的树脂盐(物料IV)的制备：
向2L反应釜投入纯化水250ml，降温并控温0～5℃，缓慢加入固体硼氢化钠49.3g(1.3mol，2.0N)，搅拌溶清；控温0～5℃，滴加含上述R-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(物料III)100.0g(0.65mol)和纯化水100.0g的水溶液。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料III原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。反应结束，先滴加浓盐酸淬灭釜液(调pH至4～6)，再滴加30％液碱调釜液pH至10～12，即得含目标产物(I)的釜液。
向上述一整批含目标产物(I)的釜液中投入大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂D002型210-230g(约含氢正离子1mol，1.5N)，控温10～30℃，搅拌提取过夜，过滤，分别用水和甲醇洗涤，80～120℃真空干燥或鼓风干燥至水分1.0％以下，即得目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品，且与使用前等折干量的树脂相比增重54.2g。
步骤三、目标产物(I)R-3-氨基丁醇的制备：
氮气保护下，向3L反应釜投入上述一整批含目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品和无水甲醇380ml，控温10～30℃，边搅拌边滴加30％甲醇钠的甲醇溶液270g(约含甲醇钠81.0g，1.5mol，2.3N)。滴毕，控温10～30℃，搅拌游离过夜，过滤，无水甲醇洗涤得回收树脂；合并滤液(经检测纯度99.0％以上)，浓缩、减蒸得无色或浅黄色透明液体，即目标产物(I)R-3-氨基丁醇50.1g，后两步收率86.3％，纯度99.0％以上，ee值99.9％。
GC-MS(70eV,m/z,％),88.1((M-1)+,1.5),74.1((M-CH3)+,13.9),56.0((M-NH2-OH)+,20.1),44.1(CH3-CH+-NH2,100),31.1((HOCH2+),9.6)；
1HNMR(MeOD,400MHz),δ3.67(t,2H,n-butanol-1-H),3.09(m,1H,n-butanol-3-H),1.62(q,2H,n-butanol-2-H),1.14(d,3H,n-butanol-4-H)；
1HNMR(DMSO,400MHz),δ3.50(n-butanol-1-H),2.91(m,1H,n-butanol-3-H),1.42(q,2H,n-butanol-2-H),0.99(d,3H,n-butanol-4-H)；
13CNMR(MeOD,100MHz),δ60.6(s,C-1),45.7(s,C-2),42.0(s,C-3),23.0(s,C-4)；13CNMR(DMSO,100MHz),δ59.2(s,C-1),44.7(s,C-2),42.0(s,C-3),24.3(s,C-4)。
实施例2：
步骤一、R-3-氨基丁酸乙酯盐酸盐(物料III)的制备：
氮气保护下，向3L反应釜中投入无水乙醇2000ml和R-3-氨基丁酸(物料II)200.0g(1.94mol)，搅拌均匀；降温并控温至0-10℃，滴加氯化亚砜509.2g(4.28mol，2.2N)。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料II原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。待反应结束，减压蒸馏得淡黄色浓缩物322.5g，收率：99.2％。
步骤二、目标产物(I)的树脂盐(物料IV)的制备：
向2L反应釜投入纯化水250ml，降温并控温0～5℃，缓慢加入固体硼氢化钾70.4g(1.3mol，2.0N)，搅拌溶清；控温0～5℃，滴加含上述R-3-氨基丁酸乙酯盐酸盐(物料III)109.0g(0.65mol)和纯化水100.0g的水溶液。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料III原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。反应结束，先滴加浓盐酸淬灭釜液(调pH至4～6)，再滴加30％氢氧化钾水溶液调釜液pH至10～12，即得含目标产物(I)的釜液。
向上述一整批含目标产物(I)的釜液中投入大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂D112型190-210g(约含氢正离子1mol)，控温10～30℃，搅拌提取过夜，过滤，分别用水和乙醇洗涤，80～120℃真空干燥或鼓风干燥至水分1.0％以下，即得目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品，且与使用前等折干量的树脂相比增重54.5g。
步骤三、目标产物(I)R-3-氨基丁醇的制备：
氮气保护下，向3L反应釜投入上述一整批含目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品和无水乙醇440ml，控温10～30℃，边搅拌边滴加20％乙醇钠的乙醇溶液440g(约含乙醇钠88.5g，1.3mol，2.0N)。滴毕，控温10～30℃，搅拌游离过夜，过滤，无水乙醇洗涤得回收树脂；合并滤液(经检测纯度99.0％以上)，浓缩、减蒸得无色或浅黄色透明液体，即目标产物(I)R-3-氨基丁醇49.5g，后两步收率85.4％，纯度99.0％以上，ee值99.9％。
GC-MS(70eV,m/z,％),88.1((M-1)+,1.5),74.1((M-CH3)+,13.9),56.0((M-NH2-OH)+,20.1),44.1(CH3-CH+-NH2,100),31.1((HOCH2+),9.6)；
1HNMR(MeOD,400MHz),δ3.67(t,2H,n-butanol-1-H),3.09(m,1H,n-butanol-3-H),1.62(q,2H,n-butanol-2-H),1.14(d,3H,n-butanol-4-H)；
1HNMR(DMSO,400MHz),δ3.50(n-butanol-1-H),2.91(m,1H,n-butanol-3-H),1.42(q,2H,n-butanol-2-H),0.99(d,3H,n-butanol-4-H)；
13CNMR(MeOD,100MHz),δ60.6(s,C-1),45.7(s,C-2),42.0(s,C-3),23.0(s,C-4)；13CNMR(DMSO,100MHz),δ59.2(s,C-1),44.7(s,C-2),42.0(s,C-3),24.3(s,C-4)。
实施例3：
步骤一、R-3-氨基丁酸环丙酯盐酸盐(物料III)的制备：
氮气保护下，向3L反应釜中投入无水环丙醇2000ml和R-3-氨基丁酸(物料II)200.0g(1.94mol)，搅拌均匀；降温并控温至0-10℃，滴加三甲基氯硅烷465.0g(4.28mol，2.2N)。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料II原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。待反应结束，减压蒸馏得淡黄色浓缩物343.2g，收率：98.5％。
步骤二、目标产物(I)的树脂盐(物料IV)的制备：
向2L反应釜投入纯化水250ml，降温并控温0～5℃，缓慢加入固体硼氢化钾87.8g(1.63mol，2.5N)，搅拌溶清；控温0～5℃，滴加含上述R-3-氨基丁酸环丙酯盐酸盐(物料III)116.8g(0.65mol)和纯化水100.0g的水溶液。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料III原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。反应结束，先滴加浓盐酸淬灭釜液(调pH至4～6)，再滴加30％液碱调釜液pH至10～12，即得含目标产物(I)的釜液。
向上述一整批含目标产物(I)的釜液中投入大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂D113型185-205g(约含氢正离子1mol)，控温10～30℃，搅拌提取过夜，过滤，分别用水和乙醇洗涤，80～120℃真空干燥或鼓风干燥至水分1.0％以下，即得目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品，且与使用前等折干量的树脂相比增重53.8g。
步骤三、目标产物(I)R-3-氨基丁醇的制备：
氮气保护下，向3L反应釜投入上述一整批含目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品和无水甲醇440ml，控温10～30℃，边搅拌边滴加30％甲醇钠的甲醇溶液270g(约含甲醇钠81.0g，1.5mol，2.3N)。滴毕，控温10～30℃，搅拌游离过夜，过滤，无水甲醇洗涤得回收树脂；合并滤液(经检测纯度99.0％以上)，浓缩、减蒸得无色或浅黄色透明液体，即目标产物(I)R-3-氨基丁醇48.5g，后两步收率83.7％，纯度99.0％以上，ee值99.8％。
GC-MS(70eV,m/z,％),88.1((M-1)+,1.5),74.1((M-CH3)+,13.9),56.0((M-NH2-OH)+,20.1),44.1(CH3-CH+-NH2,100),31.1((HOCH2+),9.6)；
1HNMR(MeOD,400MHz),δ3.67(t,2H,n-butanol-1-H),3.09(m,1H,n-butanol-3-H),1.62(q,2H,n-butanol-2-H),1.14(d,3H,n-butanol-4-H)；
1HNMR(DMSO,400MHz),δ3.50(n-butanol-1-H),2.91(m,1H,n-butanol-3-H),1.42(q,2H,n-butanol-2-H),0.99(d,3H,n-butanol-4-H)；
13CNMR(MeOD,100MHz),δ60.6(s,C-1),45.7(s,C-2),42.0(s,C-3),23.0(s,C-4)；13CNMR(DMSO,100MHz),δ59.2(s,C-1),44.7(s,C-2),42.0(s,C-3),24.3(s,C-4)。
实施例4：
步骤一、R-3-氨基丁酸异丙酯盐酸盐(物料III)的制备：
氮气保护下，向3L反应釜中投入无水异丙醇2000ml和R-3-氨基丁酸(物料II)200.0g(1.94mol)，搅拌均匀；降温并控温至0-10℃，滴加氯化亚砜509.2g(4.28mol，2.2N)。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料II原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。待反应结束，减压蒸馏得淡黄色浓缩物343.9g，收率：97.6％。
步骤二、目标产物(I)的树脂盐(物料IV)的制备：
向2L反应釜投入纯化水250ml，降温并控温0～5℃，缓慢加入固体硼氢化钠74.0g(1.95mol，3.0N)，搅拌溶清；控温0～5℃，滴加含上述R-3-氨基丁酸异丙酯盐酸盐(物料III)118.0g(0.65mol)和纯化水100.0g的水溶液。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料III原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。反应结束，先滴加浓盐酸淬灭釜液(调pH至4～6)，再滴加30％液碱调釜液pH至10～12，即得含目标产物(I)的釜液。
向上述一整批含目标产物(I)的釜液中投入大孔弱酸性醋酸系阳离子交换树脂D126型180-200g(约含氢正离子1mol)，控温10～30℃，搅拌提取过夜，过滤，分别用水和乙醇洗涤，80～120℃真空干燥或鼓风干燥至水分1.0％以下，即得目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品，且与使用前等折干量的树脂相比增重52.2g。
步骤三、目标产物(I)R-3-氨基丁醇的制备：
氮气保护下，向3L反应釜投入上述一整批含目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品和无水甲醇440ml，控温10～30℃，边搅拌边滴加30％甲醇钠的甲醇溶液270g(约含甲醇钠81.0g，1.5mol，2.3N)。滴毕，控温10～30℃，搅拌游离过夜，过滤，无水甲醇洗涤得回收树脂；合并滤液(经检测纯度99.0％以上)，浓缩、减蒸得无色或浅黄色透明液体，即目标产物(I)R-3-氨基丁醇46.7g，后两步收率80.6％，纯度99.0％以上，ee值99.9％。
GC-MS(70eV,m/z,％),88.1((M-1)+,1.5),74.1((M-CH3)+,13.9),56.0((M-NH2-OH)+,20.1),44.1(CH3-CH+-NH2,100),31.1((HOCH2+),9.6)；
1HNMR(MeOD,400MHz),δ3.67(t,2H,n-butanol-1-H),3.09(m,1H,n-butanol-3-H),1.62(q,2H,n-butanol-2-H),1.14(d,3H,n-butanol-4-H)；
1HNMR(DMSO,400MHz),δ3.50(n-butanol-1-H),2.91(m,1H,n-butanol-3-H),1.42(q,2H,n-butanol-2-H),0.99(d,3H,n-butanol-4-H)；
13CNMR(MeOD,100MHz),δ60.6(s,C-1),45.7(s,C-2),42.0(s,C-3),23.0(s,C-4)；13CNMR(DMSO,100MHz),δ59.2(s,C-1),44.7(s,C-2),42.0(s,C-3),24.3(s,C-4)。
实施例5：
步骤一、R-3-氨基丁酸正丙酯盐酸盐(物料III)的制备：
氮气保护下，向3L反应釜中投入无水正丙醇2000ml和R-3-氨基丁酸(物料II)200.0g(1.94mol)，搅拌均匀；降温并控温至0-10℃，滴加氯化亚砜509.2g(4.28mol，2.2N)。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料II原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。待反应结束，减压蒸馏得淡黄色浓缩物346.0g，收率：98.2％。
步骤二、目标产物(I)的树脂盐(物料IV)的制备：
向2L反应釜投入纯化水250ml，降温并控温0～5℃，缓慢加入固体硼氢化钾105.2g(1.95mol，3.0N)，搅拌溶清；控温0～5℃，滴加含上述R-3-氨基丁酸正丙酯盐酸盐(物料III)118.0g(0.65mol)和纯化水100.0g的水溶液。滴毕，升温至20～30℃，保温反应过夜，TLC检测至物料III原料点消失(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝2:1)。反应结束，先滴加浓盐酸淬灭釜液(调pH至4～6)，再滴加30％氢氧化钾水溶液调釜液pH至10～12，即得含目标产物(I)的釜液。
向上述一整批含目标产物(I)的釜液中投入凝胶强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂001X7型200-220g(约含氢正离子1mol)，控温10～30℃，搅拌提取过夜，过滤，分别用水和乙醇洗涤，80～120℃真空干燥或鼓风干燥至水分1.0％以下，即得目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品，且与使用前等折干量的树脂相比增重50.2g。
步骤三、目标产物(I)R-3-氨基丁醇的制备：
氮气保护下，向3L反应釜投入上述一整批含目标产物(I)的树脂盐(物料IV)干品和无水甲醇440ml，控温10～30℃，边搅拌边滴加30％甲醇钠的甲醇溶液270g(约含甲醇钠81.0g，1.5mol，2.3N)。滴毕，控温10～30℃，搅拌游离过夜，过滤，无水甲醇洗涤得回收树脂；合并滤液(经检测纯度99.0％以上)，浓缩、减蒸得无色或浅黄色透明液体，即目标产物(I)R-3-氨基丁醇41.7g，后两步收率72.0％，纯度99.0％以上，ee值99.8％。
GC-MS(70eV,m/z,％),88.1((M-1)+,1.5),74.1((M-CH3)+,13.9),56.0((M-NH2-OH)+,20.1),44.1(CH3-CH+-NH2,100),31.1((HOCH2+),9.6)；
1HNMR(MeOD,400MHz),δ3.67(t,2H,n-butanol-1-H),3.09(m,1H,n-butanol-3-H),1.62(q,2H,n-butanol-2-H),1.14(d,3H,n-butanol-4-H)；
1HNMR(DMSO,400MHz),δ3.50(n-butanol-1-H),2.91(m,1H,n-butanol-3-H),1.42(q,2H,n-butanol-2-H),0.99(d,3H,n-butanol-4-H)；
13CNMR(MeOD,100MHz),δ60.6(s,C-1),45.7(s,C-2),42.0(s,C-3),23.0(s,C-4)；13CNMR(DMSO,100MHz),δ59.2(s,C-1),44.7(s,C-2),42.0(s,C-3),24.3(s,C-4)。
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种R-3-氨基丁醇的提取制备方法，包括以下步骤：
(1)R-3-氨基丁酸与烷基醇进行反应，生成R-3-氨基丁酸烷基酯；
(2)R-3-氨基丁酸烷基酯进行还原反应，然后进行树脂提取，得到R-3-氨基丁醇的树脂盐；
(3)R-3-氨基丁醇的树脂盐与碱反应，得到R-3-氨基丁醇，
所述烷基醇中的烷基选自C1-C9直连或支链烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、苄基，尤其优选甲基或乙基；
步骤(2)中所述树脂为阳离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(1)在脱水剂的存在下进行，所述脱水剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、五氧化二磷、氯化亚砜、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三甲基氯硅烷，优选氯化亚砜或三甲基氯硅烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(2)还原反应在还原剂的存在下进行，所述还原剂选自红铝、氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化镁、硼氢化钾或硼氢化钙，优选硼氢化钠或硼氢化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(2)还原反应中，相对于1摩尔原料R-3-氨基丁酸，所述步骤(2)中还原剂的用量为0.5-3摩尔，优选2-3摩尔。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(1)中R-3-氨基丁酸与烷基醇的质量体积比为1：(8～12)，优选1：(8～10)，其中R-3-氨基丁酸的质量以克计量，烷基醇的体积以毫升计量。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(2)中树脂提取温度为10-60℃，优选10-30℃。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)中还原反应温度为0-30℃，优选20-30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(2)所述阳离子交换树脂选自苯乙烯系、丙烯酸系、醋酸系、环氧系、乙烯吡啶系、脲醛系或氯乙烯系树脂，优选苯乙烯系阳离子交换树脂或丙烯酸系阳离子交换树脂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸性阳离子交换树脂选自001 X4型、001X7型(同Amberlite SR1L)、001X8型(同Amberlite IR-120)、001X10型(同Amberlite IR-122)、001X12型、001X16型(同Amberlite IR-124)、002型(同Amberlite A131)、003型、005型、112型(同Amberlite IRC-86)、122型、D001型(同Amberlite Amb252)、D002型(同AmberliteA15)、D003型、D006型、D112型、D113型(同Amberlite IRC-76/84)或D126型，优选001X7型、002型、112型、D002型、D006型、D112型、D113型、D126型，进一步优选D002型、D112型或D113型；且所述酸性阳离子交换树脂交换基团的离子型态或活性成分为氢正离子。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(3)所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、正丁基锂、氨基钠、氢化钠，优选醇钠，进一步优选甲醇钠或乙醇钠。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110683960A (zh) * 2019-08-22 2020-01-14 台州达辰药业有限公司 一种（r）-3-氨基丁醇的合成方法
CN110818578A (zh) * 2019-10-25 2020-02-21 西安凯立新材料股份有限公司 手性氨基丁醇的催化加氢合成方法
CN112964822A (zh) * 2019-12-13 2021-06-15 武汉武药制药有限公司 一种d-2-氨基丁醇中有关物质l-2-氨基丁酸的分析和分离方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS208913B1 (cs) * 1971-12-20 1981-10-30 Alois Krajicek Způsob výroby (+)-2-amino-1-butanolu štěpením rácemického aminobutanolu
CN1651401A (zh) * 2004-12-03 2005-08-10 上海丝绸集团股份有限公司 桑叶中γ－氨基丁酸的提取工艺
CN101225057A (zh) * 2008-01-20 2008-07-23 浙江大学宁波理工学院 1-氨基-1-环烷基腈化合物的合成方法
CN105001098A (zh) * 2015-07-26 2015-10-28 嵊州市油脂化工有限公司 一种3(r)/(s)-氨基-1-丁醇的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS208913B1 (cs) * 1971-12-20 1981-10-30 Alois Krajicek Způsob výroby (+)-2-amino-1-butanolu štěpením rácemického aminobutanolu
CN1651401A (zh) * 2004-12-03 2005-08-10 上海丝绸集团股份有限公司 桑叶中γ－氨基丁酸的提取工艺
CN101225057A (zh) * 2008-01-20 2008-07-23 浙江大学宁波理工学院 1-氨基-1-环烷基腈化合物的合成方法
CN105001098A (zh) * 2015-07-26 2015-10-28 嵊州市油脂化工有限公司 一种3(r)/(s)-氨基-1-丁醇的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YASUNORI INO，等: "An Efficient Synthesis of Chiral Alcohols via Catalytic Hydrogenation of Esters", 《TOPICS IN CATALYSIS》 *
马建标，等: "离子交换树脂在天然产物提取分离中的应用", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110683960A (zh) * 2019-08-22 2020-01-14 台州达辰药业有限公司 一种（r）-3-氨基丁醇的合成方法
CN110818578A (zh) * 2019-10-25 2020-02-21 西安凯立新材料股份有限公司 手性氨基丁醇的催化加氢合成方法
CN112964822A (zh) * 2019-12-13 2021-06-15 武汉武药制药有限公司 一种d-2-氨基丁醇中有关物质l-2-氨基丁酸的分析和分离方法
CN112964822B (zh) * 2019-12-13 2023-10-24 武汉武药制药有限公司 一种d-2-氨基丁醇中有关物质l-2-氨基丁酸的分析和分离方法

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