CN109574955B - 一种n-氢或n-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑氢或N‑烷基化硫代吗啉‑2‑羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法，其方法为：利用式(Ⅱ)所示的化合物与R3COOH和碱金属硼氢化物进行反应，得到式(Ⅰ)所示的N‑氢或N‑烷基化硫代吗啉‑2‑羧酸或羧酸酯类化合物；其中，R1选自氢、取代或未取代的烷基；R2选自氢、取代或未取代的烷基；R3选自氢、取代或未取代的烷基。本发明提供的N‑氢或N‑烷基化硫代吗啉‑2‑羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法合成路线短，仅需两步就能得到目标产物，反应原料易获得，成本低，适合大规模制备，且收率高，收率可达34.3％‑60.7％。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，涉及一种硫代吗啉类化合物的制备方法，尤其涉及一种N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
硫代吗啉，别名噻吗啉，是一种含氮和硫的六元饱和杂环化合物，为白色或灰白色粉末，无毒无味，溶于苯、四氯化碳，微溶于丙酮、汽油，难溶于乙醇、乙醚，不溶于水；遇无机酸或无机碱分化，常温下贮藏稳固性好，因其氮和硫的存在，且邻位碳也很活跃，极易产生衍生物，常用于制药，可作为医药的关键中间体。
硫代吗啉作为精细化工产品的中间体，需求量逐年提高，随着技术引进及自主创新，我国硫代吗啉在产品数量和品质上都有较大规模的发展。
CN1228333C公开了一种N-烷基吗啉的制备方法，其主要步骤为以C8-C16单一或混合的烷基一元醇为起始原料，以镍或镍铜合金为催化剂，在170-250℃与吗啉反应4-7小时后精馏得N-烷基吗啉，该制备方法在整个制备过程中无需用氢，从而降低了操作费用且提高了操作安全性，但仍存在生产工艺相对复杂，生产率不高的问题。
CN105906582A公开了一种硫代吗啉的制备方法，所述方法为先向压力反应釜中加入二乙醇胺和三乙胺，搅拌均匀；在混合溶液中加入甲烷磺酰氯，反应，得到酰化反应产物；将酰化反应产物加入到环合反应釜中，并加入硫化钠进行环合反应，得到环合产物；向环合产物中加入浓度为40-60％的氢溴酸进行水解；对水解溶液进行游离、脱水再减压精馏后提纯并干燥，即得产品硫代吗啉。该法存在生产工艺相对复杂，生产率不高的问题。
CN102453001B公开了一种硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途，具体地说，涉及硫代吗啉类化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物的制备方法。该发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途，该发明化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。该法同样存在生产工艺相对复杂，生产率不高的问题。
因此，开发出一种合成路线短，收率高，工艺稳定的制备硫代吗啉类化合物的方法是很有意义的。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种烷基化硫代吗啉类化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种式(Ⅰ)所示的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法为：
利用式(Ⅱ)的化合物与R3COOH和碱金属硼氢化物进行反应，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物。
R1选自氢、取代或未取代的烷基。
R2选自氢、取代或未取代的烷基。
R3选自氢、取代或未取代的烷基。
所述N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物是指硫代吗啉-2-羧酸类化合物、硫代吗啉-2-羧酸酯类化合物、N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸类化合物和N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸酯类化合物。
在本发明中，所述制备方法为：
向R3COOH中加入碱金属硼氢化物，再向其中加入式(Ⅱ)的化合物进行反应，反应完成后除去R3COOH，碱液调节pH，萃取，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物。
优选地，所述碱金属硼氢化物包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化锂。
优选地，所述反应的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃等，优选25℃。
优选地，所述反应的时间为3-8h，例如3h、4h、5h、6h、7h或8h等，优选5h。
优选地，所述除去R3COOH的方式为旋转蒸发。
优选地，所述碱液包括NaOH溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
优选地，所述碱液的浓度为1-5mol/L，例如1mol/L、1.5mol/L、2mol/L、3mol/L、3.5mol/L、4mol/L、4.5mol/L或5mol/L等，优选2mol/L。
优选地，所述pH调节至7-8，例如7、7.2、7.4、7.5、7.7、7.8或8等。
优选地，所述萃取的溶剂包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
优选地，所述萃取的次数为1-5次，例如1次、2次、3次、4次或5次等，优选3次。
在本发明中，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物后，对其进行后处理，具体方法为：
用饱和NaCl溶液对所述N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物进行洗涤，然后干燥，浓缩，柱层析分离纯化。
优选地，所述干燥的方式为用无水硫酸钠进行干燥。
优选地，所述干燥的温度为15-25℃，例如15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃或25℃等。
优选地，所述浓缩的方式为减压浓缩。
优选地，所述柱层析的流动相包括石油醚和乙酸乙酯。
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的摩尔比为(5-10):1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1等。
在本发明中，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法包括如下步骤：
利用式(Ⅲ)的化合物和2-氨基乙硫醇盐酸盐进行反应，得到所述式(Ⅱ)的化合物。
在本发明中，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法的具体操作为：
在保护性气体保护下，向2-氨基乙硫醇盐酸盐溶液中加入式(Ⅲ)的化合物和三乙基胺，进行反应，反应完成后冷却，调节pH，萃取，得到所述式(Ⅱ)的化合物。
优选地，所述保护性气体为氮气。
优选地，所述反应的温度为90-110℃，例如90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃或110℃等，优选100℃。
优选地，所述反应的时间为2-4h，例如2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h或4h等，优选3h。
优选地，所述冷却为冷却至20-40℃，例如20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃或40℃，优选25℃。
优选地，所述调节pH为冰浴下调节pH＝2。
优选地，所述调节pH的试剂为盐酸水溶液。
优选地，所述盐酸水溶液的浓度为2mol/L。
优选地，所述萃取的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
优选地，所述萃取的次数为1-5次，例如1次、2次、3次、4次或5次等，优选3次。
在本发明中，得到所述式(Ⅱ)的化合物后，对其进行后处理，具体方法为：
用饱和NaCl溶液对式(Ⅱ)的化合物进行洗涤，然后干燥，浓缩，石油醚打浆。
优选地，所述干燥的方式为用无水硫酸钠进行干燥。
优选地，所述干燥的温度为15-25℃，例如15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃或25℃等。
优选地，所述浓缩的方式为减压浓缩。
作为本发明的优选技术方案，所述式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)在保护性气体保护下，向2-氨基乙硫醇盐酸盐溶液中加入式(Ⅲ)的化合物和三乙基胺，在90-110℃下进行反应2-4h，反应完成后冷却至25℃，用2mol/L的盐酸水溶液调节pH＝2，用有机溶剂进行1-5次萃取，得到所述式(Ⅱ)的化合物；用饱和NaCl溶液对式(Ⅱ)的化合物进行洗涤，然后在15-25℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚打浆；
(2)向R3COOH中加入碱金属硼氢化物，气体释放完毕后，再向其中加入步骤(1)得到的经后处理过的式(Ⅱ)的化合物在20-40℃下进行反应3-8h，反应完成后旋转蒸发除去R3COOH，用2mol/L碱液调节pH至7-8，用有机溶剂进行1-5次萃取，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物；用饱和NaCl溶液对式(Ⅰ)的化合物进行洗涤，然后在15-25℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化。
与现有技术方案相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明提供的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法合成路线短，仅需两步就能得到目标产物，反应原料易获得，成本低，利于环保，适合大规模制备，且收率高，收率可达34.3％-60.7％。
附图说明
图1A是化合物B的GC-MS检测结果图；
图1B是化合物B的1H NMR检测结果图；
图2A是化合物C的GC-MS检测结果图；
图2B是化合物C的1H NMR检测结果图；
图3A是化合物D的GC-MS检测结果图；
图3B是化合物D的1H NMR检测结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
4-乙基硫代吗啉-2-甲酸乙酯的合成：
(1)在氮气保护下，将144g 2-氨基乙硫醇盐酸盐(1.28mol，1.0eq)溶于100mL水和200mL乙醇中，同时滴加192g化合物A(1.28mol，1.0eq)和271g三乙基胺(2.7mol，2.1eq)，在110℃下进行反应2h，反应完成后冷却至25℃，用2mol/L的稀盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，然后在20℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚打浆，得134g类白色固体化合物B(其收率为60.1％)；对得到的化合物B进行GC-MS及1HNMR分析，结果如图1A和图1B所示。
由图1A中的碎片峰m/z＝174.1可知，化合物B成功合成。图1B的核磁结果为：1HNMR(300MHz,CDCl3):7.63-7.65(d,1H),4.63(brs,1H),4.17-4.25(m,2H),3.62-3.63(m,2H),2.86-2.88(m,2H),1.27-1.32(t,3H)，证明化合物B成功合成。
(2)向700mLCH3COOH中分批加入76.4g NaBH4(2.02mol，5.0eq)，控制温度在20℃左右，气体释放完毕后，再向其中加入70g化合物B(0.4mol，1.0eq)，在20℃下进行反应5h，反应完成后旋转蒸发除去CH3COOH，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，然后在20℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，再减压蒸馏，得49.8g无色透明液体化合物C(其收率为60.7％)。对得到的化合物C进行GC-MS和1H NMR分析，结果如图2A和图2B所示。
由图2A中的碎片峰m/z＝203.1可知，化合物C成功合成。图2B的核磁结果为：1HNMR(300MHz,CDCl3):4.17-4.24(m,2H),3.67-3.71(m,1H),3.11-3.17(m,1H),2.87-2.94(m,1H),2.67-2.79(m,3H),2.47-2.53(m,3H),1.26-1.31(t,3H),1.04-1.09(m,3H)，证明化合物C成功合成。
实施例2
硫代吗啉-2-甲酸乙酯的合成：
(1)制备化合物B：其制备方法与实施例1中的制备方法相同；
(2)向250mL CH3COOH中分批加入25g NaBH4(0.66mol，5.0eq)，控制温度在20℃左右，气体释放完毕后，再向其中加入23g化合物B(0.13mol，1.0eq)，在40℃下进行反应3h，反应完成后旋转蒸发除去CH3COOH，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝7，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，然后在20℃左右用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，再减压蒸馏，得8.0g无色透明液体化合物D(其收率为34.3％)。对得到的化合物D进行GC-MS和1H NMR分析，结果如图3A和图3B所示。
由图3A中的碎片峰m/z＝175.1可知，化合物D成功合成。图3B的核磁结果为：1HNMR(300MHz,CDCl3):4.19-4.26(m,2H),3.33-3.34(m,1H),3.11-3.25(m,3H),2.83-2.90(m,1H),2.41-2.46(m,3H),1.89(s,1H),1.28-1.33(t,3H)，证明化合物D成功合成。
实施例3
4-丙基硫代吗啉-2-甲酸乙酯的合成：
(1)制备化合物B：其制备方法与实施例1中的制备方法相同；
(2)向200mLCH3CH2COOH中分批加入9.3g NaBH4(0.245mol，5.0eq)，控制温度在20℃左右，气体释放完毕后，再向其中加入8.6g化合物B(0.049mol，1.0eq)，在30℃下进行反应8h，反应完成后用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝7.5，用二氯甲烷萃取5次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，然后在20℃左右用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得3.6g无色透明液体化合物E(其收率为36.2％)。对得到的化合物E进行GC-MS分析，化合物E成功合成。
实施例4
4-甲基硫代吗啉-2-甲酸异丙酯的合成：
(1)在氮气保护下，将11.3g 2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.1mol，1.0eq)溶于50mL水和100mL乙醇中，同时滴加16.4g化合物A’(0.1mol，1.0eq)和21.2g三乙基胺(0.21mol，2.1eq)，在90℃下进行反应3h，反应完成后冷却至25℃，用2mol/L的稀盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，然后在20℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚打浆，得11.2g类白色固体化合物B’(其收率为59.9％)；对得到的化合物B’进行GC-MS分析，化合物B’成功合成。
(2)向100mLHCOOH中分批加入11.4g NaBH4(0.3mol，5.0eq)，控制温度在20℃左右，气体释放完毕后，再向其中加入11.2g化合物B’(0.06mol，1.0eq)，在20℃下进行反应5h，反应完成后旋转蒸发除去HCOOH，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，然后在20℃左右用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得5.6g淡黄色透明液体化合物F(其收率为45.9％)。对得到的化合物F进行GC-MS分析，化合物F成功合成。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (41)
1.一种式(Ⅰ)所示的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
利用式(Ⅱ)的化合物与R3COOH和碱金属硼氢化物进行反应，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物；
R1选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
R3选自氢或烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
向R3COOH中加入碱金属硼氢化物，再向其中加入式(Ⅱ)的化合物进行反应，反应完成后除去R3COOH，碱液调节pH，萃取，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化锂。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25℃。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3-8h。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5h。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述除去R3COOH的方式为旋转蒸发。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱液为NaOH溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱液的浓度为1-5mol/L。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱液的浓度为2mol/L。
12.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节至7-8。
13.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
14.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的次数为1-5次。
15.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的次数为3次。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物后，对其进行后处理，具体方法为：
用饱和NaCl溶液对所述式(Ⅰ)的化合物进行洗涤，然后干燥，浓缩，柱层析分离纯化。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的方式为用无水硫酸钠进行干燥。
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为15-25℃。
19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩的方式为减压浓缩。
20.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析的流动相包括石油醚和乙酸乙酯。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述石油醚和乙酸乙酯的摩尔比为(5-10):1。
22.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法包括如下步骤：
利用式(Ⅲ)的化合物和2-氨基乙硫醇盐酸盐进行反应，得到所述式(Ⅱ)的化合物。
23.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法的具体操作为：
在保护性气体保护下，向2-氨基乙硫醇盐酸盐溶液中加入式(Ⅲ)的化合物和三乙基胺，进行反应，反应完成后冷却，调节pH，萃取，得到所述式(Ⅱ)的化合物。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述保护性气体为氮气。
25.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为90-110℃。
26.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为100℃。
27.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2-4h。
28.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3h。
29.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述冷却为冷却至20-40℃。
30.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述冷却为冷却至25℃。
31.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH为冰浴下调节pH＝2。
32.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH的试剂为盐酸水溶液。
33.如权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸水溶液的浓度为2mol/L。
34.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
35.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的次数为1-5次。
36.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的次数为3次。
37.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于，得到所述式(Ⅱ)的化合物后，对其进行后处理，具体方法为：
用饱和NaCl溶液对式(Ⅱ)的化合物进行洗涤，然后干燥，浓缩，石油醚打浆。
38.如权利要求37所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的方式为用无水硫酸钠进行干燥。
39.如权利要求37所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为15-25℃。
40.如权利要求37所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩的方式为减压浓缩。
41.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)在保护性气体保护下，向2-氨基乙硫醇盐酸盐溶液中加入式(Ⅲ)的化合物和三乙基胺，在90-110℃下进行反应2-4h，反应完成后冷却至25℃，用2mol/L的盐酸水溶液调节pH＝2，用有机溶剂进行1-5次萃取，得到所述式(Ⅱ)的化合物；用饱和NaCl溶液对式(Ⅱ)的化合物进行洗涤，然后在15-25℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚打浆；
(2)向R3COOH中加入碱金属硼氢化物，气体释放完毕后，再向其中加入步骤(1)得到的经后处理过的式(Ⅱ)的化合物在20-40℃下进行反应3-8h，反应完成后旋转蒸发除去R3COOH，用2mol/L碱液调节pH至7-8，用有机溶剂进行1-5次萃取，得到式(Ⅰ)的N-氢或N-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物；用饱和NaCl溶液对式(Ⅰ)的化合物进行洗涤，然后在15-25℃下用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化。
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| Diastereoselective Synthesis of Tetrasubstituted Propargylamines via Hydroamination and Metalation of 1-Alkynes and Their Enantioselective Conversion to Trisubstituted Chiral Allenes;Mariappan Periasamy等;《The Journal of Organic Chemistry》;20160104;第81卷;第993页左栏第2段 * |
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