CN108084077B - 一种扎鲁司特中间体的合成方法 - Google Patents
一种扎鲁司特中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：a.向有机溶剂中加入5‑硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物待气泡消失后反应0.5‑2h，加入碘甲烷在20‑55℃反应1‑6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B；b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度0‑10℃下搅拌1‑3h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基卤化铝，滴毕20‑40℃下反应4‑9h，分批多次加入化合物N，滴毕20‑40℃下反应3‑7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C。本发明使用了新的催化剂二乙基卤化铝使得收率高达91.6％、反应成本低、操作简单、周期短，避免了有毒物质硫酸二甲酯的使用，对环境较为友好、利于工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体是指一种扎鲁司特中间体的合成方法。
背景技术
扎鲁司特(Zafirlukast)化学名为[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]胺基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯。结构如下Scheme1所示：
扎鲁司特是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的用于哮喘治疗的新一代白三烯拮抗剂。1996年首次在爱尔兰上市，临床主治轻中度哮喘。目前扎鲁司特的市场价格比较昂贵，制备工艺也相对比较复杂，主要体现在扎鲁司特的中间体(结构如下Scheme1所示)的合成工艺，化合物C为(3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸叔丁酯)，具有收率过低、后处理复杂、产生较多的“三废”对环境污染较大的缺陷，不利于大规模工业化生产的需要，因此发展一种扎鲁司特中间体的高效合成方法具有重要意义，现有合成扎鲁司特中间体主要有两条路线：路线一：由5-硝基吲哚经甲基化，经付-克反应制得中间体，共2步反应，总收率为41％，如下Scheme2所示；路线二：由5-硝基吲哚经付-克反应、甲基化2步反应制得中间体，总收率只有32.4％，如下Scheme3所示。比较两种路线不难发现都存在一定的缺点，具有总收率均偏低，成本高、不易放大生产等缺陷。
Scheme1
Scheme2
Scheme3
发明内容
本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种操作简单、成本低、产率高、后处理简单、安全且适合于工业化生产的扎鲁司特中间体的合成方法。
本发明的技术方案为：一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：
a.向有机溶剂中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物待气泡消失后反应0.5-2h，加入碘甲烷在20-55℃反应1-6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B；
b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度0-10℃下搅拌1-3h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基卤化铝，滴毕20-40℃下反应4-9h，分批多次加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯，滴毕20-40℃下反应3-7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C。该方案最终得到的产物纯度高达98-99.8％，收率高达69-91.6％。
优选的，步骤a中金属氢化物为NaH、KH、LiH或CaH2，有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤a投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1-2:1-2，每摩尔5-硝基吲哚对应1-2L有机溶剂。
进一步的，步骤a投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1-1.2:1-1.2。
优选的，步骤b中投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1-2:1-2。
进一步的，步骤b中投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1-1.2:1-1.2。
优选的，步骤b中催化剂M二乙基卤化铝为二乙基氟化铝、二乙基氯化铝、二乙基溴化铝或二乙基碘化铝。
优选的，步骤a中的后处理为：依次加入水、二氯甲烷DCM快速搅拌后，静置分液，将水层用DCM萃取，合并有机相DCM层用水洗涤分液，收集有机层DCM，无水Na2SO4干燥、减压过滤、减压旋蒸后加入正己烷搅拌后-6-0℃下静置12h，减压抽滤旋干得到淡黄固体B。
优选的，步骤b中的后处理为：将反应液缓慢地倒至碎冰中并伴随搅拌，倒完后继续搅拌待冰完全融化，加入二氯甲烷DCM萃取分液合并有机层DCM层，经1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥后减压抽滤、减压旋蒸，甲醇重结晶得到淡黄色固体C
优选的，步骤为：
a.向有机溶剂中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物NaH、或CaH2待气泡消失后反应0.5-2h，加入碘甲烷在45-55℃反应1-6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B，投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1-1.2:1-1.2；
b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度5-6℃下搅拌1-2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝，滴毕30-40℃下反应5-6h，5-10次分批加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯，滴毕30-40℃下反应6-7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C，投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1-1.2:1-1.2。本方案采用恰当比例的催化剂和反应物，使反应快速进行且得到的产物纯度高达99.2-99.8％，收率高达87.5-91.6％。
进一步的，步骤为：
a.向四氢呋喃中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物NaH、待气泡消失后反应1.5h，加入碘甲烷在50℃反应4h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B，投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1.1:1.15；
b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度6℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝，滴毕35℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸，滴毕40℃下反应6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C，投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1.1:1.2。本方案采用精确比例的催化剂和反应物，使反应快速进行且得到的产物纯度高达99.8％，收率高达91.6％。
本发明合成路线如下Scheme 4所示：
Scheme 4
上述反应的反应机理(如下Scheme5所示)为：第一步反应金属氢化物在非质子性溶剂中很容易夺取5-硝基-1H-吲哚氮上的活泼氢形成金属盐放出氢气，然后由于CH3I中的I-的亲核性在这种情况下会使CH3I中-CH3极易与上述中金属盐发生N的烷基化反应生成N-甲基-5-硝基-吲哚、金属卤代盐(极易溶于水，易除去)；第二步反应卤代物4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯在使用催化剂二乙基卤化铝作用下，4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯的碳正离子进攻N-甲基-5-硝基-1H-吲哚(B)并取代环上的氢，最后失去质子生成目标产物化合物C 3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯(甲酸、甲酸甲酯、甲酸叔丁酯)。
Scheme5
本发明主要是在路线二的基础上进行了工艺改进，简化了反应及后处理方式提高了收率，降低了成本(如在制备中间体化合物B时用NaH，MeI，THF反应体系代替了原来的硫酸二甲酯，二氧六环/甲乙酮，碳酸钾体系，在收率变化不大的情况下避免了有毒物质硫酸二甲酯的使用，保护了环境；又如在制备中间体化合物C(3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯(甲酸、甲酸甲酯、甲酸叔丁酯)的时候先把5-硝基吲哚氮上的氢用甲基保护起来再用二乙基卤化铝催化剂代替原来的AlCl3、Ag2O、ZnBr2等催化剂这样既阻止了付-克反应中生成N-烷基化副产物的生成又由于采用了新的催化剂二乙基卤化铝总收率由原来的41％提高到69-91.6％，改进后的路线具有操作简单，后处理方便，收率高，生产成本低，更安全环保等优点，比较适合大规模工业化生产
本发明的有益效果为：
由于使用了新的催化剂二乙基卤化铝使得反应收率变高、反应成本变低、操作变简单、周期变短，同时避免了有毒物质硫酸二甲酯的使用，对环境较为友好、利于工业化生产的需要。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，步骤a产物的后处理提纯均为：反应液依次加入水(300ml)、DCM(300ml)快速搅拌后，静置分液，将水层用DCM(300ml×2)萃取，合并有机相DCM层用水(300ml×2)洗涤分液，收集有机层DCM,用无水Na2SO4干燥3-5h,减压过滤，减压旋蒸后加入正己烷30-50ml搅拌后放入冰箱(-6-0℃)静置12h，减压抽滤旋干得到淡黄固体B。步骤b的后处理提纯为：将反应液缓慢地倒入到碎冰中一边倒一边搅拌，倒完后继续搅拌待冰完全融化，加入DCM(50ml×3)萃取分液合并有机层DCM层，用1mol/L的盐酸(100ml×3)、饱和NaHCO3溶液(100ml×3)、饱和食盐水(100ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥2-6h,减压抽滤减压旋蒸，用甲醇重结晶得到淡黄色固体C。
实施例1
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入NaH(0.11mol)待气泡消失后室温反应1h，加入碘甲烷(0.1mol)在20℃反应1h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.3g，HPLC测定其纯度98.5％，精收率96.8％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.5％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度0℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.05mol)，滴毕25℃下反应8h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.05mol)，滴毕35℃下反应3h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14.9g，HPLC测定其纯度98.1％，收率82.6％。
实施例2
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(120ml)，缓慢加入KH(0.2mol)待气泡消失后反应1h，加入碘甲烷(0.14mol)在30℃反应1.5h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 16.7g，HPLC测定其纯度98.7％，精收率93.7％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.7％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度8℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝(0.05mol)，滴毕30℃下反应9h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.1mol)，滴毕40℃下反应5h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14g，HPLC测定其纯度98.3％，收率77.8％。
实施例3
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入CaH2(0.15mol)待气泡消失后反应1h，加入碘甲烷(0.15mol)在40℃反应1h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.2g，HPLC测定其纯度99％，精收率96.8％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度10℃下搅拌3h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基碘化铝(0.1mol)，滴毕35℃下反应7h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.1mol)，滴毕20℃下反应7h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C13.2g，HPLC测定其纯度98.0％，收率73.0％。
实施例4
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入LiH(0.11mol)待气泡消失后反应1h，加入碘甲烷(0.18mol)在35℃反应1.5h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 16.9g，HPLC测定其纯度98.5％，精收率94.6％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.5％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度2℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氟化铝(0.075mol)，滴毕40℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.065mol)，滴毕30℃下反应4h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14.7g，HPLC测定其纯度98.7％，收率82.0％。
实施例5
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入NaH(0.1mol)待气泡消失后反应1h，加入碘甲烷(0.105mol)在45℃反应2h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.6g，HPLC测定其纯度99.0％，精收率99.0％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99.0％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度5℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝(0.05mol)，滴毕30℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸(0.0575mol)，滴毕30℃下反应6h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C15g，HPLC测定其纯度99.2％，收率87.5％。
实施例6
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入NaH(0.12mol)待气泡消失后反应1.2h，加入碘甲烷(0.11mol)在50℃反应3h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.6g，HPLC测定其纯度99.3％，精收率99.3％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99.3％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度6℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝(0.0525mol)，滴毕35℃下反应6h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸(0.05mol)，滴毕35℃下反应7h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C15.2g，HPLC测定其纯度99.4％，收率88.9％。
实施例7
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入NaH(0.11mol)待气泡消失后反应1.5h，加入碘甲烷(0.115mol)在50℃反应4h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.5g，HPLC测定其纯度99.5％，精收率98.9％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99.5％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度6℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝(0.055mol)，滴毕35℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸(0.06mol)，滴毕40℃下反应6h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C15.6g，HPLC测定其纯度99.8％，收率91.6％。
实施例8
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(150ml)，缓慢加入CaH2(0.115mol)待气泡消失后反应1.2h，加入碘甲烷(0.12mol)在45℃反应3h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.6g，HPLC测定其纯度99.1％，精收率99.1％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99.1％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度5℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝(0.06mol)，滴毕40℃下反应6h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.0525mol)，滴毕35℃下反应7h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C16g，HPLC测定其纯度99.2％，收率89.7％。
实施例9
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)，缓慢加入NaH(0.11mol)待气泡消失后反应1.5h，加入碘甲烷(0.1mol)在55℃反应4h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.6g，HPLC测定其纯度99％，精收率99％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度5℃下搅拌1h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝(0.055mol)，滴毕40℃下反应6h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.055mol)，滴毕40℃下反应7h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C15.8g，HPLC测定其纯度99.5％，收率88.8％。
实施例10
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，缓慢加入NaH(0.12mol)待气泡消失后反应2h，加入碘甲烷(0.14mol)在30℃反应5h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 16.4g，HPLC测定其纯度98.7％，精收率92.0％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.7％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度2℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.07mol)，滴毕20℃下反应9h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸(0.05mol)，滴毕35℃下反应3h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C13.7g，HPLC测定其纯度98.6％，收率79.5％。
实施例11
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，缓慢加入KH(0.15mol)待气泡消失后反应2h，加入碘甲烷(0.15mol)在40℃反应6h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 16.2g，HPLC测定其纯度98.9％，精收率91％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.9％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度7℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.075mol)，滴毕30℃下反应7h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸(0.1mol)，滴毕40℃下反应5h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14.3g，HPLC测定其纯度98.7％，收率83.0％。
实施例12
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，缓慢加入CaH2(0.2mol)待气泡消失后反应2h，加入碘甲烷(0.18mol)在35℃反应5h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 16.1g，HPLC测定其纯度99.0％，精收率90.6％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度99％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度9℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.09mol)，滴毕35℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯(0.075mol)，滴毕25℃下反应7h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C13.9g，HPLC测定其纯度98.4％，收率69.0％。
实施例13
a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，缓慢加入LiH(0.18mol)待气泡消失后反应2h，加入碘甲烷(0.2mol)在55℃反应6h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 16.3g，HPLC测定其纯度98.5％，精收率91.2％；
b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g，纯度98.5％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制体系温度10℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.1mol)，滴毕40℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯(0.09mol)，滴毕30℃下反应4h，TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14.6g，HPLC测定其纯度98.9％，收率72.9％。
上述实施例1步骤a所得淡黄固体进行测试得到H-NMR数据如下，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.59(d,1H),8.13(dd,1H),7.34(d,1H),7.20(d,1H),6.67(dd,1H),3.86(s,3H).。与标准数据高度吻合，特征峰均对应，表明该产物确为N-甲基-5-硝基-1H-吲哚。
上述实施例7步骤b所得淡黄固体进行测试得到H-NMR数据如下，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：12.83(s,1H),8.5(s,1H),8.05(d,1H),7.60-7.2(m,4H)，6.90(s,1H)，4.20(s,2H)，3.90(s,3H)，3.85(s,3H)。与标准数据高度吻合，特征峰均对应，表明该产物确为3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-苯甲酸，结构式为
上述实施例8步骤b所得淡黄固体进行测试得到H-NMR数据如下，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.39(s,H),8.13(d,H)，7.98(d,H)，7.63(d,H)，7.47(s,H)，7.26(d，H)，6.23(s,H)，3.86(s,3H)，3.81(s,2H)，3.71(s,3H)，3.62(s,3H)。与标准数据高度吻合，特征峰均对应，表明该产物确为3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯，结构式为
上述实施例12步骤b所得淡黄固体进行测试得到H-NMR数据如下，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.41(s,H)，8.11(d,H)，7.93(d,H)，7.61(d,H)，7.51(s,H)，7.23(d,H)，6.21(s,H)，3.83(s,2H)，3.73(s,3H)，3.66(s,3H)，1.39(s，9H)。与标准数据高度吻合，特征峰均对应，表明该产物确为3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-苯甲酸叔丁酯，结构式为
Claims (4)
1.一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：
a.向有机溶剂中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物待气泡消失后反应0.5-2h，加入碘甲烷在45-55℃反应1-6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B，投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1-1.2:1-1.2；
b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度0-10℃下搅拌1-3h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基卤化铝，滴毕20-40℃下反应4-9h，分批多次加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯，投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1-1.2:1-1.2，滴毕20-40℃下反应3-7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C。
2.如权利要求1所述的一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤a中金属氢化物为NaH、KH、LiH或CaH2，有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：
a.向有机溶剂中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物NaH、或CaH2待气泡消失后反应0.5-2h，加入碘甲烷在45-55℃反应2-4h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B，投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1-1.2:1-1.2；
b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度5-6℃下搅拌1-2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝，滴毕30-40℃下反应5-6h，5-10次分批加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯，滴毕30-40℃下反应6-7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C，投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1-1.2:1-1.2。
4.如权利要求3所述的一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：
a.向四氢呋喃中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物NaH、待气泡消失后反应1.5h，加入碘甲烷在50℃反应4h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B，投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1.1:1.15；
b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度6℃下搅拌2h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基氯化铝，滴毕35℃下反应5h，5-10次分批加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸，滴毕40℃下反应6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C，投料摩尔比化合物B：催化剂M：化合物N＝1:1.1:1.2。
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