CN109503639A - 反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了反式‑2‑取代环己基三氟硼酸钾的合成方法，属于有机合成领域。从环酮出发与格氏试剂或锂试剂加成随后脱水得到取代烯烃，随后与邻苯二酚硼烷或脯胺醇硼烷加成反应后，氟氢化钾直接淬灭处理后得到反式‑2‑取代环己基三氟硼酸钾，采用邻苯二酚硼烷得到消旋体产品，手性脯胺醇硼烷得到对映纯产品。该方法成本低廉，原料来源方便，操作简单，具有工业化放大的前景。

Description

反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法
技术领域
本发明涉及三氟硼酸钾盐的合成方法，尤其是涉及反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，属于医药中间体有机硼酸合成技术领域。
背景技术
有机三氟硼酸钾，作为有机硼酸的替代形式，由于产品通常为流动性良好的固体形式，同时具有对空气极度不敏感，稳定性好的特点，Suzuki偶联的重要偶联改进型助剂，自从该偶联反应2010年获得诺贝尔化学奖以来，该产品在医药合成中的应用增长发展迅猛。反式-2-取代环己基三氟硼酸钾作为其中一个系列产品，现有相关文献的合成方法，主要包括以下两种方案：
1）消旋体制备：J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(29), 9257- 9259报道了采用1-甲基环己烯与HBBr2-SMe2等摩尔回流反应，反应结束加水淬灭，得到的硼酸粗品溶于甲醇中，加入氟氢化钾反应，索氏提取后得到产品消旋体反式2-甲基环己基三氟硼酸钾，收率85%。
2）手性硼酸制备：J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4980–4983报道了采用1-甲基环戊烯与IpcBH2反应，随后重结晶得到旋光纯的IcpRBH，接着加入乙醛淬灭后得到相应的酯和α-蒎烯，加碱处理再酸化得到旋光纯反式2-甲基环戊基硼酸。
J. Am. Chem. Soc., 1986, 108 (21), 6761–6764和J. Am. Chem. Soc.,1988, 110 (5), 1529–1534报道了采用同样的方法，仅仅将起始原料更换为1-甲基环己烯从而得到旋光纯反式2-甲基环己基硼酸。
Org. Lett., 2017, 19(9), 2426 - 2429报道了将2-甲基环戊基硼酸在甲醇中与氟氢化钾反应得到2-甲基环戊基三氟硼酸钾。
在上述方法中，HBBr2-SMe2试剂市场无量产供应，试剂价格非常昂贵，IpcBH2需要从α-蒎烯制备后得到，α-蒎烯市场供应的旋光纯度基本都在90%左右，存放后纯度会逐步下降，使用很不方便。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了从市场易得的原料经过三步后合成反式-2-取代环己基三氟硼酸钾的方法。从环酮出发与格氏试剂或锂试剂加成随后脱水得到取代烯烃，随后与取代硼烷加成反应后，氟氢化钾直接淬灭处理后得到反式-2-取代环己基三氟硼酸钾。该方法成本低廉，操作简单，具有工业化放大的前景。
本发明中提供的反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，包括如下步骤：
1）亲核和消除：环酮与格氏试剂或锂试剂反应，随后酸性条件下脱水得到1-取代环烯烃。本步反应方程式为：
2）加成反应：1-取代烯烃与邻苯二酚硼烷或脯胺醇硼烷反应，反应结束，加酸进行淬灭处理，得到反式-2-取代环烷基硼酸。本步反应方程式如下：
3）氟化反应：反式2-取代环烷基硼酸与氟氢化钾反应，处理后得到反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾。本步反应方程式为：
其中，上述反应方程式中，n = 0-5, R为烷基或芳基。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中在有机溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。采用格氏试剂时优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸选自对甲苯磺酸(TsOH)或PPTS。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中环酮、格氏试剂或锂试剂、酸当量比为1：1-1.5：0.01-0.2。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸等。优选5-15%盐酸水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中邻苯二酚硼烷或二苯基脯胺醇硼烷直接从市场购买，也可以现场制备后使用，优选使用前制备后及时使用。加入量为原料1-取代环烯烃的1.1-2.0eq, 优选反应当量为1.3-1.4eq。
第二步反应结束后，加入酸调节pH值为小于2，加入2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，得到有机层再次采用酸洗，直接用于下一步反应。对于二苯基脯胺醇硼烷的反应，水层加碱调pH值为强碱性，加入烷烃后，加热分层，冷却结晶后，回收得到对映纯脯胺醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中氟氢化钾反应优选在水溶液中进行，加入当量为反式-2-取代环烷基硼酸的2-3eq，优选2.5当量。反应过程中，加入与水混溶溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃等，利于反应结束后的减压蒸馏操作。
反应结束后，将溶液蒸干加入丙酮后搅拌，过滤，蒸馏丙酮，随后加入烷烃或醚类打浆，析出固体过滤即可得到产品，通常产品为白色晶状固体。
需要指出的是：采用邻苯二酚硼烷参与的反应得到消旋体产品，采用手性二苯基脯胺醇硼烷反应得到对映纯产品。
本发明产生的积极效果
本发明中从环酮出发与活性金属试剂加成脱水得到取代烯烃，随后与取代硼烷加成，氟氢化钾反应得到反式-2-取代环己基三氟硼酸钾。该方法从环酮出发，试剂均大量商业化提供，成本低廉，操作简单，经过常规的三步反应即可完成，每步连续化进行，只需在最终步骤纯化处理，三步收率55%以上，具有工业化放大的前景。
具体实施方案
实施例1
氮气保护下，采用氯甲烷和金属镁室温下制备成3M甲基格氏试剂四氢呋喃溶液220mL，取出 3M甲基氯化镁45mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环己酮(9.8g, 0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，加入2M盐酸淬灭，调节pH = 3-4，加入乙酸乙酯后分层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，有机层升温至回流条件下脱水，加入无水硫酸镁3g搅拌后，过滤，得到含有1-甲基环己烯（外标标定：产品收率为92%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.102mol, 1.02eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时（产生的二甲硫醚尾气接氧化吸收装置），得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.005mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-甲基环己烯(0.092mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.2mol)水溶液(KHF2与水重量比为1: 0.8-1，下同)后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 4:1,60mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-甲基环己基三氟硼酸钾18.1g, 以环己酮计总收率88%；HNMR(400MHz,CD3COCD3): 1.53-1.72(m,4H), 1.19-1.25(m,2H), 0.98- 1.03 (m,2H), 0.88-0.90 (d,3H), 0.82-0.84(m, 1H), -0.12(s, 1H).
实施例2
氮气保护下，采用溴甲烷和二乙氧基甲烷0℃下制备成2.2M甲基锂二乙氧基甲烷溶液100mL，取出2.2M甲基锂50mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环戊酮(8.4g,0.1mol)溶解在35mL二乙氧基甲烷溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，调节pH = 4-5，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，加入无水硫酸镁5g搅拌后，过滤，得到含有1-甲基环戊烯（外标标定：产品收率为96%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入1M BH3-THF(0.105mol, 1.05eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时，得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.003mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-甲基环戊烯(0.096mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.22mol)水溶液后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 5:1,80mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-甲基环戊基三氟硼酸钾15.6g, 以环戊酮计总收率82%。HNMR(400MHz, CD3COCD3): 1.56-1.79(m,2H), 1.17-1.25(m,2H), 0.99- 1.02 (m,2H),0.88-0.90 (d, 3H), 0.82-0.83(m, 1H), -0.13(s, 1H).
实施例3
氮气保护下，采用溴乙烷和金属镁回流下制备成1M乙基格氏试剂四氢呋喃溶液150mL，取出1M乙基溴化镁102mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环己酮(9.8g, 0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，加入2M盐酸淬灭，调节pH = 3-4，加入乙酸乙酯后分层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，加入4A分子筛干燥后过滤，得到含有1-乙基环己烯（外标标定：产品收率为91%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.102mol, 1.02eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时（产生的二甲硫醚尾气接氧化吸收装置），得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.005mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-乙基环己烯(0.091mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入65mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.24mol)水溶液(KHF2与水重量比为1: 0.8-1，下同)后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 4:1,74mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-乙基环己基三氟硼酸钾17.7g, 以环己酮计总收率81%。
实施例4
氮气保护下，采用氯代正丁烷和金属镁回流下制备成2M甲基格氏试剂四氢呋喃溶液120mL，取出2M正丁基氯化镁55mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环己酮(9.8g,0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，加入2M盐酸淬灭，调节pH = 3-4，加入乙酸乙酯后分层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸1.1g后，升温至回流脱水反应，反应结束后，加入4A分子筛干燥，过滤得到含有1-丁基环己烯（外标标定：产品收率为92%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.102mol, 1.02eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时（产生的二甲硫醚尾气接氧化吸收装置），得到邻苯二酚硼烷硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.002mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-丁基环己烯(0.092mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入80mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.25mol)水溶液(KHF2与水重量比为1: 0.8-1，下同)后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 6:1,88mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-丁基环己基三氟硼酸钾20.4g, 以环己酮计总收率83%。
实施例5
氮气保护下，采用溴苯和金属镁回流下制备成1M苯基溴化镁溶液105mL，转移至滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环戊酮(8.4g, 0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，调节pH = 4-5，加入乙酸乙酯70mL，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤有机层旋干，加入PPTS 1.2g和甲苯140mL，升温至回流脱水反应，反应结束，蒸干甲苯溶剂，加入二氯甲烷45mL后待用，外标标定：产品收率为99%。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.12mol, 1.1eq)和二氯甲烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.11mol, 1.0eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1-2小时，得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.0055mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-苯基环戊烯(0.099mol)/二氯甲烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入10%盐酸淬灭，调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入90mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.28mol)水溶液后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 8:1,105mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-苯基环戊基三氟硼酸钾20.2g, 以环戊酮计总收率80%；
实施例6
氮气保护下，采用溴甲烷和二乙氧基甲烷0℃下制备成2.2M甲基锂二乙氧基甲烷溶液100mL，取出2.2M甲基锂50mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环戊酮(8.4g,0.1mol)溶解在35mL二乙氧基甲烷溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，调节pH = 4-5，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，加入无水硫酸镁5g搅拌后，过滤，得到含有1-甲基环戊烯（外标标定：产品收率为96%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入1M BH3-THF(0.105mol, 1.05eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加R-二苯基脯胺醇(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时，然后升温至室温继续反应2小时，得到R-二苯基脯胺醇硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.005mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-甲基环戊烯(0.096mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入10%盐酸淬灭至pH=1，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入150mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机溶剂，甲苯110mL重结晶后，得到晶状白色固体(测定手性纯度99.4%,构型与采用文献J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4980–4983方法比较，推定为1R,2R)，固体再次加入乙酸乙酯150mL和KHF2(0.22mol)水溶液后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，加入甲基叔丁基醚50mL溶剂打浆后，过滤得到白色固体(1R,2R)-反式-2-甲基环戊基三氟硼酸钾14.1g, 以环戊酮计总收率74%。
上述硼化结束，强酸性水层加入40%氢氧化钠水溶液调pH值=11-12，加入环己烷180mL，升温至50℃，搅拌10-20分钟后，分出有机层，逐步降温至0℃以下，搅拌1小时，过滤得到晶状固体R-二苯基脯胺醇24.1克。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、环酮与活性金属试剂反应，随后酸性条件下脱水得到1-取代环烯烃；
第二步、加成反应：1-取代烯烃与邻苯二酚硼烷或二苯基脯胺醇硼烷反应，反应结束，加酸进行淬灭处理，得到反式-2-取代环烷基硼酸；
第三步、氟化反应：反式2-取代环烷基硼酸与氟氢化钾反应，处理后得到反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾。
2.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第一步中在有机溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
3.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第一步中活性金属试剂选自格氏试剂或锂试剂，酸选自对甲苯磺酸或PPTS。
4.据权利要求1或3所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：进一步地，在上述技术方案中，第一步中环酮、活性金属试剂、酸当量比为1：1-1.5：0.01-0.2。
5.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第二步中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或氢溴酸。
6.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第二步中邻苯二酚硼烷或二苯基脯胺醇硼烷加入量为1-取代环烯烃的1.1-2.0eq。
7.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第二步反应结束后，加入酸调节pH值为小于2，加入2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，得到有机层再次采用酸洗，直接用于下一步反应。
8.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：对于二苯基脯胺醇硼烷的反应，水层加碱调pH值为强碱性，加入烷烃后，加热分层，冷却结晶后，回收得到对映纯脯胺醇。
9.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第三步中氟氢化钾反应在水溶液中进行，加入当量为反式-2-取代环烷基硼酸的2-3eq。
10.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：采用邻苯二酚硼烷参与的反应得到消旋体产品，采用手性二苯基脯胺醇硼烷反应得到对映纯产品。
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