CN103709089B - 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 - Google Patents

一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，所述方法的主要步骤是：首先，用取代苯磺酰卤对5-氰基吲哚环上的N位进行保护；然后，再由N-取代苯磺酰基-5-氰基吲哚与1-氯-4-碘或溴丁烷反应，得到N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚；最后，在碱性介质中，由N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚经水解反应，得到目标物。本发明不仅避免使用价格昂贵的催化剂及克服了反应选择性差等缺陷，而且无需还原步骤，使整个制备过程更安全、且更易于控制。总产率最高可达75.3%。因此，本发明提供了一种具有商用价值的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法。

Description

一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法
技术领域
本发明涉及一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，属于精细化工领域。
背景技术
3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成抗抑郁药（维拉唑酮）的关键中间体。
Timo Heinrich等人用5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯进行付-克酰化反应得到3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚后再用二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠将羰基还原制得，Timo Heinrich,et al,J.Med.Chem.2004,47,4684-4692，反应式如下：
该方法的缺点是5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯之间的付-克酰化反应需要用异丁基二氯化铝为催化剂，其价格非常昂贵。即使采用异丁基二氯化铝为催化剂，5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应选择性也不好，除了在5-氰基吲哚的3位上能引入4-氯丁酰基外，在5-氰基吲哚的N位上也能引入4-氯丁酰基，因此，反应得到的产物是一个混合物，相互之间很难分离。再者，3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚中羰基的还原所用的还原剂—二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠不仅价格异常昂贵，而且该步反应收率很低（约26%）。
德国专利DE4333254公开了一种3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，反应式如下：
主要步骤是：以异丁基二氯化铝为催化剂进行5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应，生成的3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用NaBH4/i-BuAlCl2将羰基还原得3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚。同样，其存在所用催化剂（异丁基二氯化铝）价格昂贵及付-克酰化反应选择性不高的缺陷。
中国专利（CN102690224A）公开了一种合成3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚的方法，反应式如下：
该方法以无水三氯化铝为催化剂，用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯进行付-克酰化反应，生成的3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用NaBH4/无水AlCl3还原羰基得3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚。该方法的缺点是以无水三氯化铝为催化剂5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应产物非常复杂，很难从中分离出3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚。
中国专利CN103304547A中公开了一种合成N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚，反应式如下：
该方法针对5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应会生成副产物的弊端，先用取代磺酰氯（R1SO2Cl）将5-氰基吲哚的N位进行保护，如此使该付-克酰化反应的产物主要是发生在吲哚环的3-位上，生成N-取代磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚。但是该方法在后续的羰基还原反应中是在三氟乙酸中用硼氢化钠对N-取代磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚中的羰基进行的，三氟乙酸的高腐蚀性和高毒性对生产企业的设备要求和人员操作要求相当高，稍有不慎就易萌发灾难性的事故。
鉴于此，提供一种经济、安全及易于规模化制备的制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，是本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明提供的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法的合成策略是：首先，用取代苯磺酰卤对5-氰基吲哚环上的N位进行保护，所述取代苯磺酰氯的取代基（取代在苯环上）为吸电子基团（如硝基或氰基等强吸电子基团）；然后，再由N-取代苯磺酰基-5-氰基吲哚与1-氯-4-溴或碘丁烷反应，得到N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚；最后，在碱性介质中，由N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚经水解反应（脱除吲哚环上N-位的保护基团），得到目标物（3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚）。
本发明所提供的制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，不仅避免使用价格昂贵的催化剂及克服了反应选择性差等缺陷，而且无需还原步骤，使整个制备过程更安全、且更易于控制。总产率最高可达75.3%。因此，本发明提供了一种具有商用价值的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法。
本发明所提供的制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚（式Ⅰ所示化合物）的方法，包括如下步骤：
（1）由5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物反应，得到式Ⅲ所示化合物的步骤；
（2）由式Ⅲ所示化合物与1-氯-4-溴或碘丁烷反应，得到式Ⅳ所示化合物的步骤；和
（3）在碱性介质中，由式Ⅳ所示化合物经水解反应，得到目标物（式Ⅰ所示化合物）的步骤：
其中，R为吸电子基团，如硝基、三氟甲基或氰基等，X为Cl或Br。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，在有季铵盐类相转移催化剂的存在及室温条件下，5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物于由苯和氢氧化钠水溶液组成的反应介质中进行，得到式Ⅲ所示化合物；
其中，5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物的摩尔比在1:1～3（更优选为1:1.1～1.5）；
优选的式Ⅱ所示化合物是：3-硝基苯磺酰氯，3-氰基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯或4-氰基苯磺酰氯等；进一步优选的式Ⅱ所示化合物是：4-硝基苯磺酰氯或4-氰基苯磺酰氯。
在本发明另一个优选的技术方案中，在有路易斯酸（催化剂）存在及室温条件下，由式Ⅲ所示化合物与1-氯-4-溴或碘丁烷于反应介质（卤代烷或卤代苯）中反应，得到式Ⅳ所示化合物；
其中，式Ⅲ所示化合物、1-氯-4-溴或碘丁烷与催化剂的摩尔比是1:（3～10）:（0.5～3），更优选的摩尔比是1:（5～8）:（1～2）；
所述催化剂优选无水的AlCl3、BF3、SnCl4或ZnCl2，更优选的催化剂是无水AlCl3或无水ZnCl2；
所述反应介质优选二氯甲烷、三氯甲烷、二氯苯或三氯苯等，更优选的反应介质是二氯甲烷。
在本发明又一个优选的技术方案中，所述的碱性介质优选甲醇钠的甲醇溶液或者NaOH的水溶液，更优选的碱性介质是NaOH的水溶液；
式Ⅳ所示化合物与NaOH的摩尔比是1:（2～6），更优选的摩尔比是1:（3～4）。
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，以下的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明保护范围。
实施例1
（1）N-对硝基苯磺酰基-5-氰基吲哚的合成
在三口烧瓶中依次加入5-氰基吲哚（7.1g，50mmol），苯（150ml），30%NaOH（200ml），三甲基十二烷基溴化铵（2g），搅拌均匀，在0-5℃滴加对硝基苯磺酰氯(13.3g,0.06mol)的苯(50ml)溶液，加毕，在25℃反应4h。停止搅拌，静置分层，水层用苯（100ml x3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得N-对硝基苯磺酰基-5-氰基吲哚(15.05g,46mmol)，产率91.9%。
（2）N-对硝基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成
在三口烧瓶中依次加入CH2Cl2(300ml)和无水AlCl3(6.75g，0.05mol)，搅拌均匀后，待反应液变成酒红色，加入N-对硝基苯磺酰基-5-氰基吲哚（16.5g，50mmol），然后在0～5℃滴加1-氯-4-碘丁烷（87.2g，0.4mol）的二氯甲烷（100ml）溶液，加毕，在25℃反应4～5h，TLC监控反应至完全，停止反应。将反应液倒入冰水（400g）中，搅拌均匀后，分液，用CH2Cl2（300ml x3）萃取水层，合并有机相，先后用10%NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，除去溶剂后的残余物用甲醇重结晶，得N-对硝基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚(17.7g，42.4mmol)，产率为84.8%。
（3）3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成
在三口烧瓶中加入氢氧化钠（1.8g,0.09mol）和水（200ml），加热到回流，待完全溶解后，再加入N-对硝基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚（12.7g,0.03mol），反应3h，TLC监控反应完全，停止反应，用10%HCl调pH=7，过滤析出的固体，干燥，得到白色粉末状固体（6.75g,0.029mol），mp:113-114℃，产率96.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.42(d,J=0.82Hz,1H),7.36(s,1H)7.24(s,1H)7.08(d,J=7.5,1H)3.66–3.46(m,2H),2.75(m,J=7.5HZ,2H),1.70–1.58(m,4H);MS m/z(%):232.5(100),233.5(33),141(35),115(40)。
实施例2
（1）N-对氰基苯磺酰基-5-氰基吲哚的合成
在三口烧瓶中依次加入5-氰基吲哚（7.1g，50mmol），苯（150ml），30%NaOH（200ml），三甲基十二烷基溴化铵（2g），搅拌均匀，在0-5℃滴加对氰基苯磺酰氯(12.1g，0.06mol)的苯(50ml)溶液，加毕，在25℃反应4h。停止搅拌，静置分层，水层用苯（100mlx3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂后的残余物用乙酸乙酯重结晶，得N-对氰基苯磺酰基-5-氰基吲哚(13.8g,45mmol)，产率90%。
（2）N-对氰基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成
在三口烧瓶中依次加入CH2Cl2(400ml)和无水AlCl3(13.5g，0.1mol)，搅拌均匀后，待反应液变成酒红色，加入N-对氰基苯磺酰基-5-氰基吲哚（15.4g，0.05mol），然后在0～5℃滴加1-氯-4-碘丁烷（54.5g，0.25mol）的二氯甲烷（100ml）溶液，加毕，在25℃反应3h，TLC监控反应完全，停止反应。将反应液倒入冰水（500g）中，搅拌均匀后，分液，用CH2Cl2（300mlx3）萃取水层，合并有机相，先后用10%NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，除去溶剂后的残余物用甲醇重结晶，得N-对氰基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚(15.9g，0.04mol)，产率为80%。
（3）3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成
在三口烧瓶中加入氢氧化钠（1.8g，0.09mol）和甲醇（200ml），加热到回流，待完全溶解后，再加入N-对氰基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚（12.7g，0.03mol），反应4h，TLC监控反应完全，停止反应。除去反应物中的甲醇，残余物用水溶解，用稀HCl调pH=7，过滤析出的固体，干燥，得到白色粉末状固体（6.75g，0.029mol），产率97%，mp:113-114℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.42(d,J=0.82Hz,1H),7.36(s,1H)7.24(s,1H)7.08(d,J=7.5,1H)3.66–3.46(m,2H),2.75(m,J=7.5HZ,2H),1.70–1.58(m,4H);MS m/z(%):232.5(100),233.5(35),141(38),115(40)。

Claims (5)

1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，包括如下步骤：
(1)由5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物反应，得到式Ⅲ所示化合物的步骤；
(2)由式Ⅲ所示化合物与1-氯-4-溴丁烷或1-氯-4-碘丁烷反应，得到式Ⅳ所示化合物的步骤；和
(3)在碱性介质中，由式Ⅳ所示化合物经水解反应，得到目标物的步骤：
其中，R为硝基或氰基，X为Cl或Br。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(1)按如下方式进行：
在有季铵盐类相转移催化剂的存在及室温条件下，5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物于由苯和氢氧化钠水溶液组成的反应介质中进行，得到式Ⅲ所示化合物；
其中，5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物的摩尔比在1:1～3，R为硝基或氰基，X为Cl或Br。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述的式Ⅱ所示化合物：3-硝基苯磺酰氯，3-氰基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯或4-氰基苯磺酰氯。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，其中步骤(2)按如下方式进行：
在有路易斯酸存在及室温条件下，由式Ⅲ所示化合物与1-氯-4-碘丁烷于反应介质中反应，得到式Ⅳ所示化合物；
其中，式Ⅲ所示化合物、1-氯-4-碘丁烷与路易斯酸的摩尔比是1:(3～10):(0.5～3)；
所述路易斯酸是无水AlCl3或无水ZnCl2；所述反应介质是二氯甲烷，R为硝基或氰基。
5.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，其中步骤(3)中所述的碱性介质是氢氧化钠的水溶液；式Ⅳ所示化合物与氢氧化钠的摩尔比是1:(2～6)；
其中，R为硝基或氰基。
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