CN102558056A

CN102558056A - 塞来昔布及其制备方法

Info

Publication number: CN102558056A
Application number: CN2012100040230A
Authority: CN
Inventors: 张庆华; 徐广宇
Original assignee: HUNAN FANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUANGDONG JIDA GENETIC MEDICINE ENGINEERING RESEARCH CENTER Co.,Ltd.
Priority date: 2012-01-06
Filing date: 2012-01-06
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2032-01-06
Also published as: CN102558056B

Abstract

本发明提供了一种塞来昔布及其制备方法，塞来昔布的制备方法包括以下步骤：5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺混合后溶入第二有机溶剂中，再加入碱和催化剂发生偶联反应后得到塞来昔布；5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑按以下步骤制备：1)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼混合溶于第一有机溶剂，加热发生脱水成环反应得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品；2)粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。本发明提供的制备方法能有效地降低塞来昔布中区域异构体的含量，显著提高产品质量，产率可高达81.3％，而且其中的区域异构体含量0.01％。

Description

塞来昔布及其制备方法

技术领域

本发明涉及塞来昔布生产领域，特别地，涉及一种塞来昔布制备方法。此外，本发明还涉及一种按上述方法制备的塞来昔布。

背景技术

塞来昔布是一种新型抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，可特异性作用于COX-2(II型环氧脂酶)，其化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，由美国西尔药厂研制开发。该药避免了传统非甾体抗炎药因同时抑制COX-1(I型环氧脂酶)易产生严重胃肠道副作用的问题，上市后迅速在世界范围得到应用。

关于塞来昔布的合成，WO97/11704公开了其合成方法，以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claison缩合，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮。然后该中间体与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中脱水环合而得到塞来昔布。该工艺流程如下所示。

其中关键工艺：脱水环合过程影响着最终得到的塞来昔布的区域异构体杂质4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺(2)的含量。产物中异构体的含量较高，远高于欧洲药典和美国药典中要求的该杂质含量＜0.1％。说明上述方法不能满足要求。

发明内容

本发明目的在于提供塞来昔布及其制备方法，以解决现有技术中所得塞来昔布未经提纯前杂质含量高，所需提纯步骤复杂的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种塞来昔布制备方法，包括以下步骤：5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺混合后溶入第二有机溶剂中，再加入碱和催化剂发生偶联反应后得到塞来昔布；5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑按以下步骤制备：1)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼混合溶于第一有机溶剂，加热发生脱水成环反应得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品；2)粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。

进一步地，水合肼与1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮按摩尔比为0.8～1.5∶1混合。

进一步地，5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品的提纯步骤为将5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品投入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液中，进行重结晶。

进一步地，5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺按摩尔比为1∶2～1混合。

进一步地，4-卤苯磺酰胺为4-碘苯磺酰胺和4-溴苯磺酰胺。

进一步地，偶联反应100～120℃下反应6～9h。

根据本发明的另一方面，还提供了一种上述方法制得的塞来昔布。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的制备方法能有效地降低塞来昔布中区域异构体的含量，显著提高产品质量，塞来昔布的产量可高达81.3％，而且其中的区域异构体含量0.01％。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本发明提供的塞来昔布的合成方法能降低产物中的异构体杂质的比例，经常规提纯后产物中的异构体比例能降至更低，收率提高。

反应方程式如下所示：

该方法包括以下步骤：

首先将1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼发生脱水成环反应得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品，该粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。

此处所用1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮为由甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claison缩合后得到。当然也可以是市售。

1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼发生脱水成环反应。水合肼与1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮按摩尔比为0.8～1.5∶1。按此比例混合在实验中证明能发生反应，而且使得所得产物中5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的量较大。反应时首先需要将二者溶于第一有机溶剂，该第一有机溶剂优选为甲醇。之后加热至65℃时开始回流，发生脱水成环反应。水合肼与1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮反应所得产物中区域异构体杂质含量＜0.2％，经简单提纯后其含量可降低至0.01％。以区域异构体含量低的5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑为原料与4-卤苯磺酰胺发生偶联反应后，所得塞来西布中的区域异构体含量也会大大降低。纯化可以为任意常用的提纯步骤，此处优选为将5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品投入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液中，进行重结晶。

之后5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑再和4-卤苯磺酰胺催化偶联得到塞来昔布。反应时5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺按摩尔比为1∶2～1混合。按此比例混合能使得二者能达到最优反应配比，防止由于任一组分过量而增加异构体的含量。混合后溶入第二有机溶剂中。此处所用第二有机溶剂可以为任意种有机溶剂，优选为甲苯。要发生偶联反应，就需要添加适当的催化剂和碱。通过实验研究后，发现当选用CuI和反式环己二胺的组合物为催化剂，用甲苯作为第二有机溶剂，用K₂CO₃为碱按此反应能使得所得产物的收率最高，且异构体含量最低。所得产品其区域异构体杂质含量低于0.1％，选用合适溶剂重结晶可降低至0.01％或更低。此时偶联反应条件为100～120℃下反应6～9h。按此条件反应能提高产品的纯度，降低其中异构体的比例。通过实验发现所用4-卤苯磺酰胺可以为4-氟苯磺酰胺、4-氯苯磺酰胺、4-溴苯磺酰胺或4-碘苯磺酰胺的任一，但4-氟苯磺酰胺和4-氯苯磺酰胺与底物的反应活性低。优选的选取4-溴苯磺酰胺或4-碘苯磺酰胺。此时产品的收率可达81.3％。

显然的4-卤苯磺酰胺可以按常规方法制备。常规的4-卤苯磺酰胺的制备方法可以为以下方法，该方法包括以下步骤：

1)向卤化氢中加入磺胺，冷却至-5～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液，继续搅拌0.5～1.5h后，滴加铜化卤的卤化氢溶液，得到混合物；

2)将混合物通过水浴加热至75～80℃反应2h，得到4-卤苯磺酰胺。

实施例

以下实施例中所用药物和仪器均为市售。

高效液相色谱法(HPLC)的实验条件：

柱子：末端封端苯基硅胶柱，粒径5um，长度0.25m，直径4.6mm；

柱温：60℃流动相：乙腈∶甲醇∶缓冲液＝10∶30∶60缓冲液的配制：2.7g/L磷酸二氢钾溶液用磷酸调节pH至3.0±0.1；

流速：1.5mLv/min；

检测波长：215nm。

实施例1

1.4-溴苯磺酰胺的合成

500ml两口瓶中加入72ml 40％HBr，搅拌下慢慢加入34.41g(0.02mol)磺胺，冷却至-5-0℃，慢慢加入滴加14.0g(0.02mol)亚硝酸钠的25ml水溶液。滴加完毕，在此温度下继续搅拌1h。冰浴冷却下将此溶液滴加到28.7g(0.02mol)CuBr的35ml 40％HBr溶液中，当气体产生较慢时，升温至80℃，反应2h，加入100ml水，室温下搅拌5h，过滤，水洗，真空干燥，粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得类白色固体，33.1g，收率70.0％，m.p.165-166℃。

2.5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成

将3.13g 80％水合肼(50mmol)和11.5g(50mmol)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，60ml甲醇混合，加热回流14h，抽除溶剂，所得固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，白色针状结晶，9.85g，收率86.7％，m.p.166.8-167.3℃.¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.24-7.36(m，4H，ArH)，6.82(s，1H)2.34(s，3H).

3.塞来昔布的合成

5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑2.26g(10mmol)，4-溴苯磺酰胺2.83g(12mmol)，95mg CuI(5mmol％)，228mg(20％mol)反式环己二胺，1.38g(21mmol)K₂CO₃，40ml甲苯，在110℃下反应8h后，趁热过滤，滤液冷却得塞来昔布，白色晶体，2.77g，收率72.6％。m.p.158-160℃。将白色晶体进行核磁共振分析，所得结果为：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)；7.52(s，NH2)7.23(m，4H)；7.19(s，1H)；2.32(s，3H)。说明所得产物为塞来西布。HPLC检测后，产品的纯度：99.97％(面积归一法)；区域异构体含量0.01％。

实施例2

与实施例1的区别在于合成塞来昔布时，所用碱为K₃PO₄(2.1equiv)、反应温度为110℃、反应时间为6h，所合成塞来昔布的收率为68.1％。HPLC检测后可知其中区域异构体含量0.01％。

实施例3

与实施例1的区别在于，所用4-卤苯磺酰胺为4-碘苯磺酰胺。

4-碘苯磺酰胺的合成

100ml两口瓶中加入20ml 2mol/L盐酸，搅拌下慢慢加入3.44g(0.02mol)磺胺，冷却至-5-0℃，慢慢加入滴加1.40g(0.02mol)亚硝酸钠的2.5ml水溶液。滴加完毕，在此温度下继续搅拌1h。-5-0℃下滴加KI溶液(4.0g KI溶于4ml水)，搅拌5min后，加入0.20g铜粉，搅拌下用水浴加热，温度保持在75-80℃反应2h，乙酸乙酯(2*25ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得黄色固体3.68g，收率65.1％，m.p.186.2-188.4℃。

塞来昔布的合成

5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑2.26g(10mmol)，4-溴苯磺酰胺3.11g(11mmol)，95mg CuI(5％mmol)，228mg(20mol％)反式环己二胺，1.38g(21mmol)K₂CO₃，40ml甲苯，在110℃下反应8h后，趁热过滤，滤液冷却得塞来昔布，白色晶体，3.10g，收率81.3％。HPLC检测后可知其中区域异构体含量0.01％。

按本发明提供的方法制得的塞来昔布的产量可高达81.3％，而且其中的区域异构体含量0.01％。相比现有技术制得的塞来昔布中异构体含量0.1％，降低一个数量级。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种塞来昔布制备方法，包括以下步骤：5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺混合后溶入第二有机溶剂中，再加入碱和催化剂发生偶联反应后得到塞来昔布；其特征在于，所述5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑按以下步骤制备：

1)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼混合溶于第一有机溶剂，加热发生脱水成环反应得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品；

2)所述粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水合肼与所述1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮按摩尔比为0.8～1.5∶1混合。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品的提纯步骤为将所述5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品投入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液中，进行重结晶。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺按摩尔比为1∶2～1混合。

5.根据权利要求1述的方法，其特征在于，所述4-卤苯磺酰胺为4-碘苯磺酰胺或4-溴苯磺酰胺。

6.根据权利要求1述的方法，其特征在于，所述偶联反应100～120℃下反应6～9h。

7.一种权利要求1～6中任一项所述方法制得的塞来昔布。