JP2010132561A - コハク酸シベンゾリンの新規a型結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(±)−2−(2,2−ジフェニルシクロプロピル)−2−イミダゾリンサクシネート(コハク酸シベンゾリン)の新規A型結晶を、溶媒としてC1〜C4の第1級アルコールを用いて晶析することで製造する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
(1)下記のA1、B1及びC1で示される物理化学的データを有するコハク酸シベンゾリンA型結晶
A1:粉末X線回折パターンにおいて、特徴的な10.4、11.1、19.2、20.1、20.9°付近である(図1)。
B1:ペースト法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて、1158、939、641及び445cm−1付近に特徴的な吸収を有する(図2)。
C1:157〜160℃付近の融点を有する。
(2)溶媒としてアルコール類を用いて晶析することを特徴とする(1)記載のコハク酸シベンゾリンA型結晶の製造方法
(3)アルコールがC1〜C4の第1級アルコールである(2)記載の製造方法
A2:粉末X線回折パターンにおいて、特徴的な2θが11.8、16.0、17.3、19.6、20.7、28.8°付近である(図3)。
B2:ペースト法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて、1111、1085、746及び629cm−1付近に特徴的な吸収を有する(図4)。
C2:163〜167℃付近の融点を有する。
試験管にコハク酸シベンゾリンのA型結晶及びB型結晶をそれぞれ100mgずつ量りとり、東京理化器械製パーソナル有機合成装置PPS−15Aにて25℃に設定し、1000rpmで攪拌しながら各種溶媒を徐々に添加していき、完全に溶解する溶媒量を確認した。結果を表1に示す。
装置:島津製作所製LC−2010
カラム:内径4.6mm×長さ5cm ODS−3
カラム温度:25℃
移動相:スルホコハク酸ジ−2−エチルヘキシルナトリウム 2.67gをアセトニトリル・水・薄めたリン酸(1→10)混液(1000:1000:1)2000mLに溶かす。
検出波長:254nm
流量:2.0mL/min
検体量:20μL
検体調製:試料10.0mgを正確に量りとり、移動相で10mLにメスアップし、0.45μmメンブランフィルターで濾過する。
溶解を確認後、冷却することで結晶を析出させる。冷却の方法は、放冷或いは水冷のいずれであっても良い。結晶析出後、0〜10℃の冷水で冷却して1時間以上攪拌、濾過することにより、良好な収率でA型結晶が単一の結晶形で得られる。
以下、実施例によって本発明のコハク酸シベンゾリンの新規A型結晶を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、粗製のコハク酸シベンゾリンは、前述の特許文献1及び2に記載されている公知の方法によって得た。
粗製コハク酸シベンゾリン
18.5kg(48.6mol)をエタノール105.5Lに加熱還流下溶解させた。徐冷して36分後、内温39℃で結晶が析出、更に1時間放冷後内温23℃で氷冷開始し、更に3時間攪拌した。析出した結晶を濾取、棚式送風乾燥機に乾燥してコハク酸シベンゾリンのA型結晶14.6kg(78.9%)を得た。
XRD(2θ):10.4、11.1、19.2、20.1、20.9°.
IR(cm−1):1158、939、641、445.
融点:157〜160℃
粗製コハク酸シベンゾリン
18.0g(47.3moL)をメタノール27mLに加熱還流下溶解させた。徐冷して7分後、内温21℃で結晶が析出したところで氷冷し、1時間攪拌した。析出した結晶を濾取、デシケーター中で風乾してコハク酸シベンゾリンA型結晶13.2g(73.5%)を得た。
XRD、IR、融点は実施例1に一致。
粗製コハク酸シベンゾリン5.0g(13.1mmoL)をn−プロパノール35mLに加熱還流下溶解させた。徐冷して結晶析出後、内温55℃で2時間30分攪拌、更に氷冷下で1時間攪拌した。結晶を濾取、棚式送風乾燥機にて乾燥してコハク酸シベンゾリンA型結晶4.36g(87.2%)を得た。
XRD、IR、融点は実施例1に一致。
粗製コハク酸シベンゾリン5.0g(13.1mmoL)をn−ブタノール35mLに加熱還流下溶解させた。徐冷して結晶析出後、内温55℃で2時間30分攪拌、更に氷冷下で1時間攪拌した。結晶を濾取、棚式送風乾燥機にて乾燥してコハク酸シベンゾリンA型結晶4.22g(84.4%)を得た。
XRD、IR、融点は実施例1に一致。
粗製コハク酸シベンゾリン5.0g(13.1mmoL)をイソブタノール35mLに加熱還流下溶解させた。徐冷して結晶析出後、内温55℃で2時間30分攪拌、更に氷冷下で1時間攪拌した。結晶を濾取、棚式送風乾燥機にて乾燥してコハク酸シベンゾリンA型結晶4.44g(88.8%)を得た。
XRD、IR、融点は実施例1に一致。
コハク酸シベンゾリンの新規A型結晶を用いて、医療用医薬品品質情報集に記載されているシベンゾリンB型結晶を製造することができる。以下に参考例を示す。
コハク酸シベンゾリンA型結晶10.0g(26.3mmoL)を攪拌250rpmでエタノール50mLに加熱還流下溶解させ、徐冷して内温20℃で1時間攪拌後、再び加温し内温57〜60℃で3時間熟成した。放冷後、更に氷冷下1時間攪拌し、結晶を濾取、乾燥してコハク酸シベンゾリンのB型結晶8.67g(86.7%)を得た。
XRD(2θ):11.8、16.0、17.3、19.6、20.7、28.8°.
IR(cm−1):1111、1085、746、629.
融点:163〜167℃
(1)粉末X線回折
装置:理学電機製 Multiflex 2kW
ターゲット:Cu
モノクロメータ:使用
電圧:40kV
電流:36mA
走査速度:3.00°/min
(2)赤外吸収スペクトル
装置:日本分光製 FT/IR−410
測定法:ペースト法(流動パラフィン)
分解能:2cm−1
(3)融点
装置:ビュッヒ製 B−535
昇温速度:〜153℃ 徐々に加温、153〜158℃ 3℃/min、158℃〜 1℃/min
Claims (3)
- 下記のA1、B1及びC1で示される物理化学的データを有するコハク酸シベンゾリンA型結晶
A1:粉末X線回折パターンにおいて、特徴的な2θが10.4、11.1、19.2、20.1、20.9°付近である。
B1:ペースト法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて1158、939、641及び445cm−1付近に特徴的な吸収を有する。
C1:157〜160℃付近の融点を有する。 - 溶媒としてアルコール類を用いて晶析することを特徴とする請求項1記載のコハク酸シベンゾリンA型結晶の製造方法
- アルコールがC1〜C4の第1級アルコールである請求項2記載の製造方法
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