JP2019535742A - イミダゾピロリジノン誘導体およびその中間体を調製する化学的方法 - Google Patents
イミダゾピロリジノン誘導体およびその中間体を調製する化学的方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本開示の第1の態様は、スキーム2で定義した通りに、式(D7)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、式(D6)の化合物を得るための、国際公開第2013/111105号パンフレットに記載されている式(D5)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物の反応を第1のステップとして含む2つのステップ手順を含む方法に関する。
本開示の別の態様は、金属触媒、塩基、および任意選択で配位子の存在下での溶媒中での、式(D8)のボロン酸のゆっくりした添加を用いる、スキーム3で定義した通りの、式(D9)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法に関する。ここでは、化合物(D8)を含有する溶液は、本明細書に記載した通りの化合物(D7)を含有する溶液に添加され、好ましくは、(D8)の溶液は、2〜8時間の時間をかけて添加される。好ましくは、(D8)の溶液は、3〜7時間の時間をかけて、好ましくは4〜6時間の時間をかけて添加される。最も好ましくは、(D8)の溶液は、5時間の時間をかけて添加される。
本開示のさらに別の態様は、反応スキーム4に記載した通りに式(D10)の化合物を調製するための方法であって、式(D9)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、酸を含む溶媒中で反応させて、式(D14)の化合物、またはその塩、共結晶、または溶媒和物と、本明細書に記載した通りの式(D10)の化合物との混合物を得るステップを含む方法に関する。本明細書におよびスキーム4に記載した通りの式(D10)の化合物は、2つの化合物:イミダゾピロリジノン誘導体と酸との混合物である。式(D10)の化合物は、塩、錯体、水和物、溶媒和物、多形体、共結晶、またはそれらの混合物の形態であり得る。好ましくは、式(D10)の化合物は、共結晶の形態である。
本開示の別の態様は、スキーム5に記載した通りに、式(I)の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を調製するための、本明細書に記載した通りの式(D10)の化合物の使用に関する。
Ac アセチル
acac アセチルアセトン
Amphos ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)
AOP ヘキサフルオロリン酸7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
API 有効活性成分
BEP テトラフルオロホウ酸2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウム
BINAP (1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
BOP ヘキサフルオロリン酸トリ(ジメチルアミノ)ベンゾトリアゾール−1−イルオキシホスホニウム
BTFFH ヘキサフルオロリン酸ビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウム
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
CMDT 2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン
cod シクロ−1,5−オクタジエン
cy シクロヘキシル
dba 1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
dcpp 1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスファニル)プロパン
DIPA ジイソプロピルアミン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAc ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMTMM 塩化4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム
Dppb 1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
dppe 1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
dppp 1,3−ビス(ジフェニルホスファニル)プロパン
EDC N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Eq. 当量
Et3N トリエチルアミン
EtONa/EtOK ナトリウムエトキシド/カリウムエトキシド
g グラム
Ghosez試薬 1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン
h 時間
HATU ヘキサフルオロリン酸N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム
HBTU ヘキサフルオロリン酸N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム
HDM2 ヒト二重微小染色体2
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBCF イソブチルカルボノクロリダート(isobutyl carbonochloridate)
K2CO3 / Na2CO3 炭酸カリウム/炭酸ナトリウム
K3PO4 / Na3PO4 リン酸三カリウム/リン酸三ナトリウム
KF フッ化カリウム
KHCO3 / NaHCO3 炭酸水素カリウム/炭酸水素ナトリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミン
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MDM2 マウス二重微小染色体2
MeONa ナトリウムメトキシド
mg / mL ミリグラム/ミリリットル
mol モル
Ms2O メタンスルホン酸無水物
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaOH 水酸化ナトリウム
n−BuLi n−ブチルリチウム
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd/C 炭素担持パラジウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dippf)Cl2 二塩化1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセンパラジウム
Pd(dppf)Cl2 二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム
Pd(dtbpf)Cl2 [1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dtbpf)Cl2 [1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd−PEPPSI−iPr 二塩化[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)
PEPPSI ピリジンによって促進されるプレ触媒調製、安定化、および開始
Phos ホスフィン
POBr3 臭化ホスホリル
POCl3 塩化ホスホリル
PyBOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム
T℃ セルシウス度での温度
T3P 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド
TAD トランス活性化ドメイン
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
tBuONa ナトリウムtert−ブトキシド
TFFH ヘキサフルオロリン酸フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウム
THF テトラヒドロフラン
一般に、本開示による化合物は、本明細書に示したスキーム1〜5に記載した経路によって合成することができる。
− プロトンNMR分析は、Bruker 400 NMR装置を使用して実施した。
− XRPDは、Panalytical x−pert Proおよび/またはBruker D8 advanced装置を使用して測定した。測定のために使用される試料の量は、20〜200mgであった。使用された試料調製技術は、スターラーオイル(stirrer oil)で広げられたカプトン(kapton)箔であり、試料は、透過法用試料ホルダー:内側部分の使い捨てのホルダーシステムと外側部分の金属リングを使用して固定した。測定条件は、次の通りであった:0.3sek/ステップの振動、測定時間:ステップあたりの時間 0.017、電圧 kV40/mV40。使用した波長は、銅Kα1放射線であった。較正のために使用した化合物は、コランダム[α−Al2O3]であった。測定上の誤差は、±0.2シータである。
− 融点は、セラミックFRS5センサーを備えたMettler Toledo DSC821e装置を使用して測定した。パージガスは、N2であった;40μl金メッキるつぼ(高圧)。測定の条件:加熱速度 4.0K/分。
プロセスステップD5→D6
化合物D5(60g)、NaOH固体(5.3g、1.2当量)を、水180gおよびエタノール370gに入れた懸濁液を、還流まで加熱し、2時間よりも長く撹拌した。D6への変換後、この反応混合物に、還流で、1時間かけて、3.1重量% HBr水溶液(385g、1.35当量)を、ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、還流で、さらに0.5時間撹拌し、6時間かけて25℃に冷却し、25℃で8時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、エタノールの50%溶液で洗浄し、60℃の真空中で乾燥させて、白色固体として、D6の化合物を与えた(54.1g、収率95%、1H−NMR、400MHz、CDCl3:図3参照)。
840gテトラヒドロフラン(THF)中に化合物D6(70g)を含有する懸濁液を、35〜45℃まで加熱した。次いで、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI、1.2当量、26.5g)を、何度かに分けて添加した。次いで、この混合物を、60〜70℃まで加熱し、1時間よりも長く撹拌した。活性な中間体への変換後、反応混合物を、55〜60℃に冷却し、続いて、カリウムtert−ブトキシドをTHF(0.1当量)に入れた6%溶液をゆっくりと添加した。この混合物を、再び60〜70℃まで加熱し、化合物D6と中間体の合計が3%未満となるまで、2時間よりも長く撹拌した。次いで、反応混合物を、25℃に冷却し、水(0.5当量、1.2g)の添加によってクエンチした。250〜300mbarの圧力でのかつ70℃の真空中での蒸留によって、溶媒をエタノールと交換した。次いで、この蒸留残渣に、60〜70℃で、水を添加した。添加後、この混合物を、60〜70℃で1時間、さらに撹拌し、3時間の時間をかけて25℃に冷却し、最後に、もう2時間、25℃で再び撹拌した。反応混合物を、濾過し、エタノールの50%溶液で洗浄し、85℃の真空中で乾燥させて、白色固体として、化合物D7を与えた(65.7g、収率97%、1H−NMR、400MHz、CDCl3:図4参照)。
ボロン酸D8(10.40g、1.375当量)とフッ化カリウム(KF、9.37g、4当量)を77mLの水に入れた懸濁液を、透明な溶液を得るために、35℃まで温めた。反応器に、アルゴン下で、臭化物(Bromide)D7(20.00g、1.00当量)、12mLの水、および140mLの1,4−ジオキサンを装入した。この混合物を還流させ、Pd(dppf)Cl2(1.475g、0.05当量)を添加した。75分以内にD8/KFの水溶液を添加し、反応をHPLCによってモニタリングした。300〜400mbarでの蒸留によって、1,4−ジオキサンを除去した。蒸留中、150mLの水を添加し、次いで、250mLの酢酸エチルを添加し、二相性の混合物を得た。相を分離し、有機層を100mLの半濃縮(half concentrated)ブラインで抽出した。蒸留によって酢酸エチルを除去した。得られた茶色の懸濁液に、200mLのエタノールを添加した。100mLエタノールの添加によって体積を一定に保ちながら、蒸留によって溶媒を除去した。溶媒切り替えの完了後、この混合物を、60分以内に0℃に冷却した。先の反応から得られた種結晶を添加した。この混合物を、0℃で60分間撹拌し、生成物を、濾過によって収集した。生成物を、55℃の真空中で乾燥させて、式D9の化合物を得た(収率約75%、1H−NMR、400MHz、d6−DMSO:図5参照)。
L−リンゴ酸(7.10g、1当量)を100mL酢酸エチルに入れた溶液を、70℃で調製し、その後の使用まで50℃で保管した。反応器に、化合物D9(30.00g、1.00当量)および1000mLの酢酸エチルを装入した。10.00gの水を添加し、この混合物を、還流で撹拌した。残りの残基を、濾過によって除去した。この反応器に、化合物D9の酢酸エチル溶液と、L−リンゴ酸の溶液を装入した。次いで、共沸蒸留によって、水を除去した。蒸留中、体積を一定に保った。蒸留が終わるまでに、この混合物を20℃に冷却した。結晶が形成されなかった場合、選択肢として、先の反応から得られた種結晶を添加することができる。反応器の壁からのクラスト(crust)を除去するために、混合物を、還流まで加熱し、次いで、20℃に冷却した。生成物、D10(L−リンゴ酸)を、濾過によって収集し、50℃の真空中で乾燥させた(収率42%.1H−NMR、400MHz、d6−DMSO:図6参照)。
反応器に、1.5gの化合物D10(L−リンゴ酸)を装入し、この固体を、アセトン(8.8mL)に溶解した。得られた溶液を、25℃で濾過し、フィルターをアセトン(2.5mL)で洗浄した。次いで、1時間以内に、この溶液に、水(12.5mL)を25℃で添加した。得られた混合物に、水和物D12の2mgの種結晶を添加した。次いで、1時間以内に、反応混合物に、より多くの水(26.3mL)を添加し、反応物を、25℃で4時間撹拌した。得られた懸濁液を、濾過を介して単離し、濾過ケークを、25℃で2×7.5mLの水で洗浄した。最後に、生成物を、35℃かつ35mbarの真空中で約15時間乾燥させて、水和化合物D12(1.4g)を与えた。
反応器に、化合物D10(L−リンゴ酸)(15.0g、1.00当量)、酢酸エチル(300mL)、および水(75mL)を装入した。この懸濁液を、50℃に加熱し、透明な二相性の溶液が得られるまで撹拌した。次いで、反応混合物を、25℃に冷却して、有機/水性の層を分離し、水性の層を除去した。水(75mL)を添加し、この混合物を濾過し、これらのステップを2回繰り返した。最後に、透明な溶液を得るために、有機層を濾過した。蒸留によって溶媒を除去し、エタノールによって置き換えた。溶媒を除去して最終体積(75mL)とし、この混合物を、5℃に冷却し、さらに撹拌した。この生成物を、濾過によって収集し、50℃の真空中で乾燥させて、90%の収率で、エタノール付加物(エタノール溶媒)として化合物D11を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:0.53(d,J=6.78Hz,3H)1.06(t,J=6.90Hz,3H)1.34(d,J=6.78Hz,3H)3.37−3.53(m,5H)3.95(s,3H)3.99(s,3H)4.05−4.18(m,1H)4.34(t,J=5.02Hz,1H)6.73(s,1H)7.33(br d,J=8.28Hz,2H)7.43(d,J=7.90Hz,2H)7.51(d,J=2.76Hz,1H)7.93(d,J=2.76.1H)8.50(s,1H).
Claims (17)
- 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびエタノールから選択される1種以上の極性溶媒であり、好ましくは前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、MeONa、EtONa、tBuONa、nBuLi、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、DIPEA、NMM、DMAP、KOMe、KOEt、およびEt3Nから選択される1種以上の塩基であり、好ましくは前記塩基がtBuOKである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、CDI、EDC、HBTU、HATU、HOBt、IBCF、POBr3、POCl3、T3P、CDMT、PyBOP、DCC、TFFH、BTFFH、BEP、BOP、AOP、Ghosez試薬、およびDMTMMから選択される1種以上のカップリング剤であり、好ましくは前記カップリング剤がN,N’−カルボニルジイミダゾールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒がTHFであり、前記塩基がtBuOKであり、前記カップリング剤がN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)である、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、KF、K3PO4、NaOH、K2CO3、およびKHCO3から選択される1種以上の塩基であり、好ましくは前記塩基がKFである、請求項6に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dtbpf)Cl2)、二塩化1,1’−ビス(ジ−イソプロピルホスフィノ)フェロセンパラジウム(Pd(dippf)Cl2)、Pd(OAc)2、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)から選択され、好ましくは前記触媒が[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)である、請求項6または7に記載の方法。
- 前記溶媒が、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、n−ブチルピロリドン、および2−ブタノン、またはそれらの混合物から選択される1種以上であり、好ましくは前記溶媒が1,4−ジオキサンと水の混合物である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が水と1,4−ジオキサンの混合物であり、前記塩基がKFであり、前記金属触媒がPd(dppf)Cl2であり、前記ボロン酸が、80℃を超える温度の、好ましくは80〜180℃の温度の、最も好ましくは110℃の温度の(D8)である、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(D10)の化合物の結晶性材料が、9.49°、14.23°、16.23°、17.16°、21.02°、21.42°、22.39°、24.80°、25.04°、27.21°(2θ度)から選択される回折角で有する1つ以上のX線粉末回折ピークを呈する、請求項11に記載の化合物。
- 式(D10)
(i)式(D9)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、溶媒中で、酸と反応させて、式(D14)
(ii)塩基の存在下で溶媒中で、(D14)、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させて、式(D9)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を得るさらなるステップと;
(iii)酸の存在下で溶媒中で、式(D9)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させて、化合物(D10)を得るさらなるステップと
を任意選択で含み、
(ii)および(iii)のステップを任意選択で少なくとも1回繰り返す方法。 - 前記酸が、L−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択され、好ましくは前記酸がL−リンゴ酸である、請求項13に記載の方法。
- 請求項13または14に記載の方法によって得られる式(D10)の化合物。
- 式(I)の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を調製するための、請求項11または12または15によって定義された通りの式(D10)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、または共結晶を調製するための方法であって:
i.請求項1〜5のいずれか一項に従って、式(D7)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、
ii.請求項6〜10のいずれか一項に従って、式(D9)の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、
iii.請求項13または14に従って、式(D10)の化合物を調製するステップと、
iv.式(D10)の前記化合物を反応させて、式(I)の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を得るステップと
を含む方法。
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