ES2902874T3

ES2902874T3 - Proceso químico para preparar derivados de imidazopirrolidinona y sus intermedios

Info

Publication number: ES2902874T3
Application number: ES17812068T
Authority: ES
Inventors: Hao Wang; Jiong Ye; Bo Han; Dietmar Flubacher; Hans Stettler; Fabrice Gallou; Franck Mallet; Matthias Napp; Michael Haller
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2016-11-22
Filing date: 2017-11-20
Publication date: 2022-03-30
Anticipated expiration: 2037-11-20
Also published as: PT3544982T; EP3544982A1; CA3044501A1; RU2019119213A3; AU2017364332A1; AU2017364332B2; CN110023316A; KR20190079680A; JP2019535742A; EP3544982B1; SI3544982T1; HUE057029T2; US20190337952A1; US20210087194A1; AU2020205355B2; AU2020205355A1; RU2019119213A; DK3544982T3; IL266761B; PL3544982T3

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (D7), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, **(Ver fórmula)** que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D6), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, **(Ver fórmula)** en un disolvente en presencia de base y un agente de acoplamiento, en donde el agente de acoplamiento es N,N'- carbonildiimidazol.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso químico para preparar derivados de imidazopirrolidinona y sus intermedios

Campo de la invención

CAMPO DE LA DIVULGACIÓN

La presente divulgación pertenece al campo de la síntesis orgánica y se refiere a etapas de proceso e intermedios novedosos útiles para la preparación de derivados de imidazopirrolidinona tales como (6S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-(propan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona, o un cocristal de la misma, o un solvato incluyendo un hidrato de la misma, y/o intermedios de la misma.

ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN

La presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de derivados de imidazopirrolidinona y sus derivados.

Más particularmente, la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I)

también denominado (6S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-(propan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(ÍH)-ona, o un cocristal de la misma, o un solvato incluyendo un hidrato de la misma, que son capaces de inhibir la interacción entre la proteína supresora tumoral p53 o variantes de la misma, y las proteínas MDM2 y/o MDM4, o variantes de las mismas, respectivamente, especialmente la unión a las proteínas MDM2 y/o MDM4, o variantes de las mismas.

La proteína p53 es conocida como una proteína supresora tumoral que contribuye a controlar la integridad celular y evita la proliferación de células dañadas permanentemente iniciando, entre otras respuestas, la detención del crecimiento o apoptosis (muerte celular controlada). p53 media sus efectos en que es un factor de transcripción capaz de regular una serie de genes que regulan, por ejemplo, el ciclo celular y la apoptosis. Por lo tanto, p53 es un importante inhibidor del ciclo celular. Estas actividades están controladas estrechamente por MDM2, un importante regulador negativo del supresor tumoral p53. "MDM2" (originariamente del oncogén "doble minuto murino 2") se refiere tanto al nombre del gen como a la proteína codificada por ese gen. La proteína MDM2 actúa tanto como una ubiquitina ligasa E3 que reconoce el ^{dominio de transactivación}(tAd) ^{W-terminal del supresor tumoral p53 y, por lo tanto, media la degradación dependiente}de ubiquitina de p53, y como un inhibidor de la activación transcripcional de p53.

El oncogén de ratón original, que codifica la proteína MDM2, se clonó originariamente a partir de una estirpe celular de ratón transformada. El homólogo humano de esta proteína se identificó posteriormente y, en ocasiones, se denomina también HDM2 (por "doble minuto humano 2"). Se ha demostrado que varios tipos de enfermedades proliferativas y tumorales humanas tienen niveles aumentados de MDM2, incluyendo, entre otros, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de hueso, (por ejemplo, osteosarcomas), tumores de mama, cáncer de vejiga, síndrome de Li-Fraumeni, tumor cerebral, rabdomiosarcoma y carcinoma adrenocortical y similares, lo que respalda adicionalmente el papel de MDM2 como oncogén. Otra proteína que pertenece a la familia MDM2 es el MDM4, también conocido como MDMX.

La desregulación de la relación MDM2/p53, por ejemplo, debido a mutaciones, polimorfismos o defectos moleculares en las células afectadas, puede encontrarse, por lo tanto, en muchas enfermedades proliferativas. MDM2, en vista de sus efectos mencionados, es capaz de inhibir la actividad de la proteína supresora tumoral p53, lo que da lugar así a la pérdida de la actividad supresora tumoral de p53 e inhibe los mecanismos reguladores que impiden una proliferación incontrolada de las células. Como consecuencia, puede tener lugar una proliferación incontrolada, lo que da lugar a cánceres tales como tumores, leucemias u otras enfermedades proliferativas.

Los derivados de imidazopirrolidinona, tales como el compuesto de fórmula (I), o un cocristal del mismo, o un solvato incluyendo un hidrato del mismo, se describen en el documento WO2013/111105, en particular en los ejemplos 101 a 103. El compuesto de fórmula (I), denominado (6S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-(propan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(ÍH)-ona, también se conoce con el nombre de SJ-5-(5-Cloro-1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-d¡metox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-¡soprop¡l-5,6-d¡l'idroíH-p¡rrolo[3,4-d]¡m¡dazol-4-ona. D¡chos der¡vados son capaces de interferir con la ¡nteracc¡ón entre p53 y MDM2 o, espec¡almente, vanantes oncogén¡cas de los m¡smos, y, por lo tanto, perm¡ten que p53 ejerza su efecto benef¡c¡oso contra el crec¡m¡ento tumoral ¡ncontrolado, lo que perm¡te, por ejemplo, que se acumule, detenga el c¡clo celular y/o provoque la apoptos¡s de las células afectadas. Los der¡vados de ¡m¡dazop¡rrol¡d¡nona tamb¡én muestran ¡nh¡b¡c¡ón de la ¡nteracc¡ón MDM2/p53 y/o MDM4/p53 (¡ncluyendo esta expres¡ón, en part¡cular, la ¡nteracc¡ón Hdm2/p53 y Hdm4/p53) y, en part¡cular, una ¡nh¡b¡c¡ón potente de la ¡nteracc¡ón MDM2/p53. En part¡cular, los der¡vados actúan como ¡nh¡b¡dores de la ¡nteracc¡ón de MDM2 con p53 med¡ante la un¡ón a MDM2, y/o actúan como ¡nh¡b¡dores de la ¡nteracc¡ón de MDM4 con p53 med¡ante la un¡ón a MDM4, lo que hace que d¡chos der¡vados sean út¡les en el tratam¡ento de una ser¡e de trastornos, tales como enfermedades prol¡ferat¡vas, espec¡almente el cáncer.

Los procesos quím¡cos por lo general se real¡zan en pr¡mer lugar a pequeña escala durante la fase de ¡nvest¡gac¡ón/desarrollo ¡n¡c¡al. A med¡da que el desarrollo cont¡núa, la escala se aumenta suces¡vamente para f¡nalmente alcanzar la escala de producc¡ón de tamaño completo en la últ¡ma fase de desarrollo. Tras aumentar a escala un proceso, los temas relac¡onados con la segundad y la ef¡cac¡a del proceso son cada vez más ¡mportantes. El fracaso del aumento a escala aprop¡adamente puede conduc¡r a la pérd¡da del control del proceso, a acc¡dentes, tales como reacc¡ones exotérm¡cas ¡nesperadas (reacc¡ones de fuga), a r¡esgos para la salud cuando se man¡pulan grandes cant¡dades de productos quím¡cos pel¡grosos y/o tóx¡cos, a r¡esgos para el med¡o amb¡ente o a un uso poco económ¡co de los productos quím¡cos. En el documento WO2013/111105 se descr¡ben los pr¡meros procesos para la preparac¡ón de los der¡vados de ¡m¡dazop¡rrol¡d¡nona desarrollados durante la fase de ¡nvest¡gac¡ón/¡n¡c¡al. No obstante, s¡gue ex¡st¡endo la neces¡dad de proporc¡onar procesos mejorados para la preparac¡ón de los der¡vados de ¡m¡dazop¡rrol¡d¡nona, tales como el compuesto de fórmula (I), o un cocr¡stal del mismo, o un solvato ¡ncluyendo un h¡drato del mismo, y/o ¡ntermed¡os del m¡smo, que sean económicamente ef¡c¡entes y seguros y adecuados para la escala de producc¡ón de tamaño completo.

La presente d¡vulgac¡ón se refiere a una síntes¡s mejorada de compuesto de fórmula (I), o un cocr¡stal del mismo, o un solvato ¡ncluyendo un h¡drato del m¡smo, y sus ¡ntermed¡os, usando productos quím¡cos y/o cond¡c¡ones de reacc¡ón menos pel¡grosos, generando menos res¡duos y proporc¡onando un proceso reproduc¡ble que es más fác¡l de man¡pular a mayor escala, un proceso que es más ef¡c¡ente y que genera compuestos de mejor cal¡dad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La F¡gura 1 muestra el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X de polvo para el compuesto de fórmula (D9).

La F¡gura 2 muestra el patrón de d¡fracc¡ón de rayos X de polvo para el compuesto de fórmula (D10) ác¡do L-mál¡co.

Las F¡guras 3 a 7 muestran los espectros de RMN de protón de los compuestos D6, D7, D9, D10 y D14.

DESCRIPCIÓN DE LA DIVULGACIÓN

El aumento de la cant¡dad de react¡vos y d¡solventes con el f¡n de aumentar a escala los procesos que se descr¡ben en el documento WO2013/111105 a una producc¡ón comerc¡al de tamaño completo puede estar asoc¡ado a algunos r¡esgos tales como la pérd¡da de control del proceso, reacc¡ones exotérmicas ¡nesperadas, acc¡dentes y problemas de segundad mientras se man¡pula una gran cant¡dad de productos químicos pel¡grosos y/o tóx¡cos.

Sorprendentemente, se descubr¡ó que la mod¡f¡cac¡ón del proceso descr¡to en el documento WO2013/111105 para s¡ntet¡zar el compuesto de fórmula (I), o un cocr¡stal del mismo, o un solvato ¡ncluyendo un h¡drato del mismo, y los ¡ntermed¡os de síntesis de la manera descrita en la presente, proporciona un método escalable que puede manipularse con seguridad a mayor escala con rendimientos reproducibles, productos químicos menos peligrosos/tóxicos y produce menos residuos. Además, este proceso produce compuestos de mejor calidad más eficientemente, a un coste menor. Un sumario del proceso se muestra en el Esquema 1, véase más abajo.

Etapa de cic lación : D5->(D6)->D7

La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (D7), o una sal del mismo, o un solvato del mismo,

que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D6), o una sal del mismo, o un solvato del mismo,

en un disolvente en presencia de base y un agente de acoplamiento, en donde el agente de acoplamiento es N,N'-carbonildiimidazol.

El proceso puede ser como se define en el Esquema 2, que comprende un procedimiento de dos etapas que incluye como primera etapa la reacción de un compuesto de fórmula (D5), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, como se describe en el documento WO2013/111105, para obtener un compuesto de fórmula (D6). En una segunda etapa, el compuesto de fórmula (D6), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, se hace reaccionar en un disolvente en presencia de base y un agente de acoplamiento para proporcionar el compuesto de fórmula D7.

La reacción preferentemente se calienta. Los disolventes adecuados usados para la reacción pueden ser cualquier disolvente polar. Por ejemplo, el disolvente es uno o más disolventes seleccionados entre tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), W-metil-2-pirrolidona (NMP), W-butil-2-pirrolidona, diclorometano (DCM), acetonitrilo, etanol, metanol, acetato de etilo, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, ferc-butanol y 2-metiltetrahidrofurano. El disolvente preferido en este proceso es uno o más disolventes seleccionados entre tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidona, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo y etanol. Mucho más preferentemente, el disolvente es tetrahidrofurano.

La base usada para realizar la reacción puede ser cualquier base que un experto seleccionaría basándose en libros de texto de química orgánica para este tipo de transformación química. La base puede ser, por ejemplo, ferc-butóxido de potasio (fBuOK), bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), metóxido de sodio (MeONa), metóxido de potasio (KOMe), etóxido de sodio (EtONa), etóxido de potasio (KOEt), ferc-butóxido de sodio (fBuONa), n-butil-litio (nBuLi), di/sopropilamina de litio (LDA), carbonato de sodio (Na²CO³), carbonato de potasio (K²CO³), carbonato de cesio (CS²CO³), fosfato de potasio tribásico (K³PO⁴), fosfato de sodio tribásico (Na³PO⁴), N,N-di/sopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (Et³N), acetato de sodio (NaOAc), acetato de potasio (KOAc), N-metilmorfolina (NMM) y 4-Dimetilaminopiridina (DMAP), o mezclas de los mismos. La base preferida en este proceso es una o más bases seleccionadas entre fBuOK, LiHMDS, NaHMDS, MeONa, EtONa, fBuONa, n-BuLi, LDA, K²CO³, Cs²CO³, K³PO⁴, DIPEA, NMM, DMAP, KOMe, KOEt y Et³N. Mucho más preferentemente, la reacción se realiza en presencia de fBuOK. La base puede estar presente en una cantidad de entre 0,01 y 0,5 equivalentes. Preferentemente, la base puede estar presente en una cantidad catalítica de entre 0,05 y 0,2 equivalentes. Más preferentemente, la base puede estar presente en una cantidad catalítica de aproximadamente 0,1 equivalente.

La ciclación del compuesto (D6), o de una sal del mismo, como se describe en el Esquema 2, se realiza preferentemente agitando la mezcla de reacción durante más de 2 horas, con tetrahidrofurano, ferc-butóxido de potasio y N,N-carbonildiimidazol. Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura de entre 50 y 80 °C, más preferentemente a una temperatura de entre 60 y 70 °C. Se prefiere realizar la reacción en tetrahidrofurano, en presencia de una cantidad catalítica de base (por ejemplo, de 0,05 a 0,2 equivalentes) y en presencia de un agente de acoplamiento, ya que entonces la reacción es más eficiente, el rendimiento mejora, la reacción da lugar a menos impurezas y se reduce el riesgo de reacciones secundarias tales como el intercambio de halógeno.

Cuando se hace referencia a sales en la presente, especialmente significa sales farmacéuticamente aceptables u otras sales generalmente aceptables, a menos que se excluyan por razones químicas, lo que el experto entenderá fácilmente. Pueden formarse sales con productos finales o intermedios cuando hay grupos formadores de sales presentes, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en forma disociada al menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o pueden aislarse especialmente en forma sólida, especialmente cristalina. Dichas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos o cualquiera de los intermedios mencionados en la presente con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Son ácidos orgánicos adecuados, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo, el ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como el ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como el ácido ascórbico.

Etapa de acoplam iento: D7+D8->D9

La invención también incluye opcionalmente una etapa de preparar un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en un proceso que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D7), o una sal del mismo, o un solvato del mismo como se muestra en el Esquema 3,

en un disolvente en presencia de un catalizador metálico, una base y opcionalmente un ligando, en donde la solución de (D8) se añade a una solución de (D7) durante un período de 2 a 8 horas,

Preferentemente, la solución de (D8) se añade durante un período de 3 a 7 horas, preferentemente, durante un período de 4 a 6 horas. Mucho más preferentemente, la solución de (D8) se añade durante un período de 5 horas.

En general, el término "catalizador" se refiere a una cantidad catalítica de un agente químico que potencia la velocidad de una reacción química mediante la reducción de la energía de activación para la reacción química. El catalizador puede ser un catalizador heterogéneo o un catalizador homogéneo. El catalizador puede estar generalmente presente en una cantidad de hasta el 10,0 % en moles. Normalmente, el catalizador puede estar presente en una cantidad inferior al 6,0 % en moles. El catalizador puede estar presente además en un intervalo de aproximadamente el 0,005 % en moles a aproximadamente el 5,0 % en moles, de aproximadamente el 0,01 % en moles a aproximadamente el 1,0 % en moles o de aproximadamente el 0,05 % en moles a aproximadamente el 0,5 % en moles, basándose en el material de partida.

La expresión "catalizador heterogéneo" se refiere a un catalizador soportado sobre un portador, normalmente aunque no necesariamente un sustrato compuesto por un material inorgánico, por ejemplo, un material poroso como carbono, silicio y/u óxido de aluminio. La expresión "catalizador homogéneo" se refiere a un catalizador que no está soportado sobre un portador.

El catalizador usado para realizar la reacción esbozada en el Esquema 3 puede ser cualquier catalizador metálico que un experto seleccionaría basándose en libros de texto de química orgánica para reacciones de acoplamiento de Suzuki. El catalizador metálico, por ejemplo, puede seleccionarse entre el grupo que consiste en Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)², Pd2(dba)3, PdCl², acetato de paladio(II) (Pd(OAc)²), [Pd(alil)Cl]², Pd(dppf)Cl², PdBr2(PtBu3)2, Pd (crotil)(PtBu3)Cl, Pd(PtBu3)2, Pd(Amphos)²Cl², Pd(alil)(Amphos)Cl, Pd(Binap)Br², Pd(dcpp)Cl², Pd(DiPrPF)Cl², Pd-PEPPSI-IPr, Cloro(2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6,-tri/'sopropil-1,1,-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(M) (también conocido como XPhos Precatalizador de 1 a Generación), Cloro-(2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6f-tri/sopropil-1, 1 -bifenil)[2-(2-amino-1, 1 -bifenil)] paladio(II) (también conocido como XPhos Precatalizador de 2a Generación), Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6-dimetoxi-1,1-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(N) (también conocido como SPhos Precatalizador de 1a Generación), Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6-dimetoxM,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (también conocido como XPhos Precatalizador de 2a Generación), Cloro(2-diciclohexilfosfino-2l,6l-diisopropoxi-1,1-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(N) (también conocido como RuPhos Precatalizador de 1a Generación), Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6-diisopropoxM,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (también conocido como RuPhos Precatalizador de 2a Generación), Pd/C, Pd, Ni(acac)², NiCl², Ni(PPh3)2Cl2, Ni(cod)², Ni(dppf)(cod), Ni(dppf)(cinamilo), Ni(dppf)², Ni(dppf)Cl², Ni(dppp)Cl², Ni(PCy3)2Cl2, Ni(dppe)Cl², [1,1-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Pd(dtbpf)Cb), dicloruro de 1,1-Bis(di-/sopropilfosfino)ferroceno paladio (Pd(dippf)Cl²) o mezclas de los mismos. El catalizador metálico preferido en este proceso es uno o más de un catalizador de paladio seleccionado entre [1,1-Bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dtbpf)Cl²), dicloruro de 1,1-Bis(di-/sopropilfosfino)ferroceno paladio (Pd(dippf)Cl²), [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) Pd(dppf)Cl²y Pd(OAc)². Mucho más preferentemente, el agente catalizador metálico es [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Pd(dppf)Cb). El catalizador puede estar presente en una cantidad de entre el 0,1 y el 6 % en moles. Preferentemente, el catalizador metálico está presente en una cantidad de entre el 4 y el 6 % en moles. Mucho más preferentemente, la cantidad es de aproximadamente el 5 % en moles.

La reacción descrita en el Esquema 3 también puede realizarse en presencia de un ligando. Preferentemente, la reacción se realiza en presencia de un ligando. El término "ligando" significa cualquier compuesto, aquiral o quiral, que puede formar un complejo con un metal de transición. El ligando usado para realizar la reacción es cualquier ligando que un experto seleccionaría basándose en libros de texto de química orgánica para reacciones de acoplamiento de Suzuki. El ligando puede ser uno o más ligandos seleccionados entre el grupo de PPh³, P(oTol)³, P(oTol)Ph², P(pTol)³, PfBu³, PfBu³*HBF⁴, PCy³, PCy³*HBF⁴, P(O/Pr)³, DPE-Phos, dppf, dppe, dppp, dcpp, dppb, P(Furilo)³, CPhos, sPhos, RuPhos, XPhos, DavePhos, JohnPhos y Xantphos. El ligando puede estar presente en un intervalo de aproximadamente el 2 % en moles a aproximadamente el 10 % en moles. Preferentemente, el ligando está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en moles.

La base usada para realizar la reacción descrita en el Esquema 3 es cualquier base que un experto seleccionaría basándose en libros de texto de química orgánica para reacciones de acoplamiento de Suzuki. La base puede ser, por ejemplo, carbonato de sodio (Na²CO³), carbonato de potasio (K²CO³), carbonato de cesio (Cs²CO³), carbonato de talio(I) (Tl²CO³), bicarbonato de sodio (NaHCO³), bicarbonato de potasio (KHCO³), acetato de sodio (NaOAc), acetato de potasio (KOAc), fosfato de sodio (Na³PO⁴), fosfato de potasio (K³PO⁴), hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), hidróxido de bario (Ba(OH)²), metóxido de sodio (NaOMe), metóxido de potasio (KOMe), etóxido de sodio (NaOEt), etóxido de potasio (KOEt), etóxido de talio (TlOEt), fenóxido de sodio (NaOPh), trimetilamina (Et³N), N,N-di/sopropiletilamina (DIPEA), ferc-butóxido de sodio (NaOfBu), ferc-butóxido de potasio (KOfBu), fluoruro de potasio (KF) y fluoruro de cesio (CsF), o mezclas de los mismos. La base preferida en este proceso es una o más bases seleccionadas entre KF, K³PO⁴, NaOH y KHCO³. Mucho más preferentemente, la reacción se realiza en presencia de KF.

La reacción descrita en el Esquema 3 puede realizarse en un disolvente seleccionado, por ejemplo, entre tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, diclorometano, acetona, N-metil-2-pirrolidona, N-butil-2-pirrolidona, carbonato de dimetilo, acetato de etilo, acetato de /sopropilo, acetato de ferc-butilo, pentano, hexano, heptano, anisol, piridina, trietilamina, agua, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, /so-propanol, ferc-butanol y butanona, o mezclas de los mismos. El disolvente preferido en este proceso es uno o más disolventes seleccionados entre 1,4-dioxano, agua, dimetoxietano, nbutil-2-pirrolidona y butanona. Mucho más preferentemente, el disolvente es una mezcla de 1,4-dioxano y agua. La relación (volumen a volumen) de dicha mezcla puede estar en el intervalo de 20:1 a 1:20, preferentemente la relación es de manera que hay un exceso de 1,4 dioxano sobre el agua, por ejemplo, la relación está en el intervalo de 20:1 a 5:1, preferentemente la relación es de 15:1 a 10:1.

La reacción descrita en el Esquema 3 se realiza ventajosamente cuando el disolvente es una mezcla de 1,4-dioxano y agua (por ejemplo, en una relación de 15:1 a 10:1), la base es fluoruro de potasio (KF), el catalizador de paladio es [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cb), el ácido borónico es (D8). Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura de entre 80 y 180 °C, más preferentemente de entre 100 y 120 °C. Mucho más preferentemente, la reacción se realiza a 110 °C. Realizar la reacción en estas condiciones es particularmente ventajoso, ya que la reacción es muy eficiente, el rendimiento mejora y la generación de subproductos se reduce.

La difracción de rayos X (XRPD) del compuesto sustancialmente puro (D9) presenta uno o más, preferentemente al menos de 2 a 5, más preferentemente todos, los picos de difracción que tienen máximos en ángulos de difracción seleccionados entre 9,34°, 13,19°, 14,67°, 16,35°, 17,18°, 17,82°, 18,71°, 21,95°, 23,89°, 24,97°, 25,84° (grados 20, K de cobre alfa 1), como se muestra en la Figura 1. Más preferentemente, el XRPD del compuesto (D9) presenta uno o más, preferentemente de 2 a 4, más preferentemente todos, los picos de difracción que tienen máximos en ángulos de difracción seleccionados entre 9,34°, 14,67°, 17,18°, 21,95°, 23,89°, 25,84° (grados 20, K de cobre alfa 1). Los valores de máximos de XRPD (en grados) significan generalmente ± 0,3°, más preferentemente ± 0,2° y mucho más preferentemente ± 0,1° del valor dado.

La expresión "sustancialmente puro" significa que más del 80 % de una forma cristalina de un compuesto, o sal del mismo, o cocristal, como se describe en la presente, está presente o aislada, preferentemente al menos el 85 %, más preferentemente al menos el 90 % y mucho más preferentemente al menos el 95 % de una de las formas cristalinas descritas en la presente está presente o aislada.

Separación de estereoisóm eros y preparación del com puesto (D10)

La invención también incluye opcionalmente una etapa de preparar un compuesto de fórmula (D10) como se describe en el Esquema de reacción 4, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en un disolvente con un ácido para obtener una mezcla de compuesto de fórmula (D14), o una sal, cocristal, o un solvato del mismo, y compuesto de fórmula (D10) como se describe en la presente. El compuesto de fórmula (D10) como se describe en la presente y en el Esquema 4 es una mezcla de dos compuestos: un derivado de imidazopirrolidinona y un ácido. El compuesto de fórmula (D10) puede estar en forma de una sal, un complejo, un hidrato, un solvato, un polimorfo, un cocristal o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el compuesto de fórmula (D10) está en forma de un cocristal.

La invención también incluye opcionalmente una etapa de preparar un compuesto de fórmula (D10), como se describe en la presente, que comprende las etapas de disolver un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en un disolvente con un ácido para obtener una mezcla de compuesto de fórmula (D14), o una sal del mismo, o un solvato del mismo y compuesto de fórmula (D10) como se describe en la presente. Durante la separación, uno de los estereoisómeros precipita en la solución en una forma compuesta (D10) como se describe en la presente, mientras que el segundo estereoisómero permanece en la solución.

El proceso, como se describe en el Esquema 4, se realiza preferentemente con uno o más ácidos seleccionados entre ácido L-málico, ácido láctico, ácido tartárico y ácido malónico. Más preferentemente, el ácido es ácido L-málico. El ácido L-málico también se denomina ácido L-(— )-málico, ácido (S)-(— )-2-hidroxisuccínico o ácido L-hidroxibutanodioico. La separación descrita en el Esquema 4 se realiza preferentemente en uno o más disolventes seleccionados entre, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo y acetato de propilo. Más preferentemente, el disolvente es acetato de etilo.

La separación de los estereoisómeros (D14) y (D10) como se describe en el esquema a continuación, es muy eficiente, mejora el rendimiento del compuesto de fórmula (D10) como se describe en la presente y mejora el coste global de la síntesis.

Esquema 4

El término "estereoisómeros" significa una de las configuraciones absolutas de una molécula orgánica individual que tiene al menos un carbono asimétrico. Además, como se usa en la presente, el término se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente divulgación e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la divulgación incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada uno de los carbonos quirales se puede especificar ya sea como R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuración absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que desvían el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que la presente divulgación incluya todos los isómeros posibles de este tipo, incluidas las mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios.

Para aumentar adicionalmente el rendimiento del compuesto de fórmula (D10), como se describe en la presente, el proceso para preparar el compuesto (D10) puede comprender opcionalmente las etapas adicionales de hacer reaccionar (D14), o una sal, un cocristal, o un solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo. El compuesto de fórmula (D9) puede obtenerse disolviendo compuesto de fórmula (D14) en uno o más disolventes próticos polares seleccionados entre, por ejemplo, ácido fórmico, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, n-butanol, /sopropanol, etanol, metanol, ácido acético y agua. Preferentemente, el disolvente es metanol. La reacción puede realizarse en presencia de una base seleccionada entre, por ejemplo, bicarbonato de sodio (NaHCO³), hidróxido de sodio (NaOH), bicarbonato de potasio (KHCO³) e hidróxido de potasio (KOH). Preferentemente, la base es bicarbonato de sodio (NaHCO³). Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura de entre 50 y 80 °C, más preferentemente de entre 55 y 75 °C. Mucho más preferentemente, la reacción se realiza a aproximadamente 65 °C. Realizar la reacción en estas condiciones es ventajoso ya que es muy eficiente, mejora el rendimiento y reduce la generación de subproductos.

Después, el compuesto recién formado de fórmula (D9) o una sal del mismo, o un solvato del mismo, se hace reaccionar en un disolvente en presencia de un ácido para obtener una mezcla de compuesto (D10), como se describe en la presente, y compuesto (D14) de la misma manera que anteriormente. Opcionalmente, la transformación del compuesto (D14) en el compuesto (D10) a través del compuesto (D9), como se describe en el Esquema 4, puede repetirse una o más veces, preferentemente la transformación se repite al menos una vez.

Otro aspecto más de la presente divulgación se refiere al compuesto (D10), en donde el ácido se selecciona entre ácido L-málico, ácido láctico, ácido tartárico y ácido malónico. Preferentemente, el ácido es ácido L-málico. Otro aspecto de la presente divulgación se refiere al compuesto (D10) obtenido u obtenible mediante el proceso que se muestra en el Esquema 4, en donde el ácido se selecciona entre ácido L-málico, ácido láctico, ácido tartárico y ácido malónico. Preferentemente, el ácido es ácido L-málico.

Preferentemente, el compuesto de D10 se obtiene como material cristalino. La difracción de rayos X de polvo (XRPD) del material cristalino sustancialmente puro de compuesto de fórmula (D10) ácido L-málico presenta uno o más, preferentemente al menos de dos a cuatro, más preferentemente todos, los picos de difracción que tienen máximos en ángulos de difracción seleccionados entre 9,49°, 10,64°, 14,23°, 16,23°, 17,16°, 17,45°,19,75°, 20,18°, 21,02°, 21,42°, 21,97°, 22,39°, 22,91°, 23,98°, 24,15°, 24,80°, 25,04°, 25,85°, 26,11°, 27,21°, 28,18° (grados 20, K de cobre alfa 1) como también se muestra en la Figura 2. Mucho más preferentemente, el XRPD del compuesto de fórmula (D10) ácido L-málico presenta uno o más, preferentemente al menos de dos a cuatro, más preferentemente todos los picos de difracción que tienen máximos en ángulos de difracción seleccionados entre 9,49°, 14,23°, 16,23°, 17,16°, 21,02°, 21,42°, 22,39°, 24,80°, 25,04°, 27,21° (grados 20, K de cobre alfa 1). Los valores máximos de XRPD (en grados) significan generalmente dentro de ±0,3°, más preferentemente dentro de ±0,2° y mucho más preferentemente dentro de ±0,1° del valor dado.

El compuesto (D10) ácido L-málico también presenta un punto de fusión (pf) de 188 ±1 °C (inicio, por DSC).

El término "cocristal" se refiere a una entidad cristalina en la que se incorpora más de una sustancia molecular en la célula unitaria, y ambos o todos los componentes moleculares son sólidos a temperatura y presión ambiente, conteniendo cada uno características físicas distintivas, tales como la estructura, el punto de fusión y los calores de fusión. Los cocristales por lo general que son materiales cristalinos compuestos por dos o más moléculas en la misma red cristalina. Los cocristales pueden estar compuestos por un principio activo farmacéutico (API) con un compuesto huésped neutro (también denominado un confórmero) en una red cristalina. Cuando el API y el formador de cocristales se encuentran en un estado neutro y pueden construirse o unirse a través de interacciones no iónicas, enlaces de hidrógeno (se forma un enlace no covalente entre un donador de enlace de hidrógeno de uno de los restos y un aceptor de enlace de hidrógeno del otro), apilamiento n, formación de complejo huésped-hospedador e interacciones de Van der Waals. Diversas propiedades de una composición farmacéutica pueden afectar al inicio de la nucleación o precipitación en estado sólido del API. Dichas propiedades incluyen la identidad o la cantidad del excipiente y la identidad o la cantidad del compuesto farmacéutico en la composición. Otras propiedades pueden incluir la cantidad de otros diluyentes o portadores, tales como sales o compuestos tamponantes. El propio compuesto farmacéutico puede cribarse en una diversidad de formas diferentes si es susceptible de polimorfismo. Adicionalmente, de acuerdo con la divulgación, pueden cribarse diferentes sales, solvatos, hidratos, cocristales y otras formas del API. En general, el API normalmente es capaz de existir como una solución sobresaturada, preferentemente en un medio de base acuosa. El API puede ser un ácido libre, o una base libre, o un cocristal, o una sal, o un solvato, o un hidrato o un deshidrato del mismo.

Form ación de com puesto de fórm ula (I), o un so lvato incluyendo un h idra to del m ism o, o un cocris ta l del m ism o.

La invención también incluye opcionalmente una etapa de preparar un compuesto de fórmula (I), o un solvato incluyendo un hidrato del mismo, o un cocristal del mismo, como se describe en el Esquema 5.

La reacción para formar el intermedio (D11), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un cocristal del mismo como se describe en el Esquema 5 puede realizarse en un disolvente seleccionado entre, por ejemplo, diclorometano, etanol, acetato de etilo, acetato de /sopropilo y agua, en presencia de un alcohol. Preferentemente, la reacción se realiza en etanol, acetato de etilo y agua, en presencia de etanol. La reacción para formar el intermedio (D11), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un cocristal del mismo se realiza preferentemente a una temperatura de entre 30 y 70 °C, más preferentemente a una temperatura de 40 a 60 °C, mucho más preferentemente a una temperatura de 50 °C.

Después, el intermedio (D11), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un cocristal del mismo, se transforma en un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, o un cocristal del mismo, como se describe en el Esquema 5. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente seleccionado entre, por ejemplo, agua, acetona, metanol, etanol, /sopropanol y n-butanol, o una mezcla de los mismos. Más preferentemente, la reacción se realiza en agua y acetona, o en una mezcla de las mismas. El compuesto de fórmula (I) se obtiene preferentemente en una forma cristalina sustancialmente pura.

La invención también incluye opcionalmente la etapa de formar una forma cristalina sustancialmente pura del compuesto de fórmula (I). La forma cristalina sustancialmente pura del compuesto de fórmula (I) puede obtenerse por cristalización espontánea del compuesto de fórmula (I). La presente divulgación también se refiere a la formación de la forma cristalina sustancialmente pura del compuesto de fórmula (I) mediante la adición de una semilla, es decir, una pequeña cantidad de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I) obtenida por cristalización espontánea, como se ha descrito anteriormente, (1 % en peso o menos, denominada siembra) a, por ejemplo, una suspensión, una solución, una mezcla o una dispersión, para potenciar la cristalización. La temperatura empleada útilmente para la siembra varía de 20 a 40 °C, más preferentemente a una temperatura de 25 °C. Como se usa en la presente, el término "semilla" puede usarse como sustantivo para describir uno o más cristales de un compuesto cristalino de fórmula (I). El término "sembrar" también puede usarse como verbo para describir el acto de introducir dichos uno o más cristales de un compuesto cristalino de fórmula (I) en un entorno (incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, una solución, una mezcla, una suspensión o una dispersión) dando como resultado, de este modo, la formación de más cristales del compuesto cristalino de fórmula (I).

La invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o un solvato incluyendo un hidrato del mismo, o un cocristal del mismo, comprendiendo el proceso las etapas de: preparar un compuesto de fórmula (D7), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 y como se describe en el Esquema 2 y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D7) obtenido, o una sal del mismo, o un solvato del mismo, con un compuesto (D8) como se describe en el Esquema 3 para obtener un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un cocristal del mismo. Después, se prepara un compuesto de fórmula (D10) como se define en la presente y se describe en el esquema 4 y, finalmente, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (D10), definido en la presente, como se describe en el Esquema 5 para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato incluyendo un hidrato del mismo, o un cocristal del mismo. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) se prepara en su forma de hidrato, que en la presente se denomina (D12).

ABREVIATURAS

Ac Acetilo

acac Acetilacetona

Amphos Bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)

AOP Hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

API Principio activo farmacéutico

BEP Tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etil-piridinio

BINAP (1,1'-Binaftaleno-2,2'-diil)bis(difenilfosfina)

BOP Hexafluorofosfato de tri(dimetilamino)benzotriazol-1-iloxifosfonio

BTFFH Hexafluorofosfato de bis(tetrametileno)fluoroformidinio

CDI NN'-Carbonildiimidazol

CMDT 2-Cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina

cod Ciclo-1,5-octadieno

cy Ciclohexilo

dba 1,4-Bis(difenilfosfino)butano

DCC NN-Diciclohexilcarbodiimida

DCM Diclorometano

dcpp 1.3- Bis(diciclohexilfosfanil)propano

DIPA Di/sopropilamina

DIPEA N,N-di/sopropiletilamina

DMAc Dimetilacetamida

DMAP 4-Dimetilaminopiridina

DMF N,N-dimetilformamida

DMTMM Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-tri azin-2-il)-4-metilmorfolinio

Dppb 1.4- Bis(difenilfosfino)butano

dppe 1.2- Bis(difenilfosfino)etano

dppf 1, 1 '-bis(difenilfosfanil)ferroceno

dppp 1.3- Bis(difenilfosfanil)propano

EDC N-Etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

Eq. Equivalente

Et³N Trietilamina

EtONa/EtOK Etóxido de sodio/Etóxido de potasio

g Gramo(s)

Reactivo de Ghosez 1-Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina

h Hora(s)

HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HBTU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio HDM2 Doble minuto humano 2

HOBt hidroxibenzotriazol

HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento

IBCF Carbonocloridato de isobutilo

K²CO³/Na²CO³Carbonato de potasio/carbonato de sodio

K^sPO⁴/Na³PO⁴Fosfato de potasio tribásico/Fosfato de sodio tribásico

KF Fluoruro de potasio

KHCO³/NaHCO³Hidrogenocarbonato de potasio/Hidrogenocarbonato de sodio

LDA Di/sopropilamina de litio

LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio

MDM2 Doble minuto murino 2

MeONa Metóxido de sodio

mg/ml Miligramo(s)/Mililitro(s)

mol Mol(es)

MS²O Anhídrido metanosulfónico

NaHMDS Bis(trimetilsilil)amida de sodio

NaOH Hidróxido de sodio

n-BuLi n-Butil-litio

NMM N-metilmorfolina

RMN Espectroscopia de resonancia magnética nuclear

Pd(OAc)²Acetato de paladio(II)

Pd/C Paladio sobre carbono

Pd²(dba)³Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

Pd(dippf)Cl²Dicloruro de 1,1'-bis(di/sopropilfosfino)ferroceno paladio

Pd(dppf)Cl²Dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio

Pd(dtbpf)Cl²[1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)

Pd-PEPPSI-iPr Dicloruro de [1,3-bis(2,6-di/sopropilfenil)imidazol-2-idilen](3-cloropiridil)paladio(N) PEPPSI Estabilización e inicio de la preparación de precatalizadores potenciados con piridina Phos Fosfina

POBr³Bromuro de fosforilo

POCl³Cloruro de fosforilo

PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio

T °C Temperatura en grados Celsius

T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-Trioxatrifosforinano-2,4,6-Trióxido

TAD Dominio de transactivación

fBuOK ferc-Butóxido de potasio

fBuONa ferc-Butóxido de sodio

TFFH Hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N', N'-tetrametilformamidinio

THF Tetrahidrofurano

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente divulgación y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención que se define por las reivindicaciones adjuntas.

Síntesis

En general, los compuestos de acuerdo con la presente divulgación pueden sintetizarse por la vía descrita en los Esquemas 1 - 5 como se muestra en la presente.

El experto apreciará que las vías de síntesis generales detalladas anteriormente muestran reacciones comunes para transformar los materiales de partida según sea necesario. Cuando no se proporcionan reacciones específicas, el experto sabrá que dichas reacciones son bien conocidas por los expertos en la materia y las condiciones apropiadas se consideran dentro del conocimiento general común del experto. Los materiales de partida son compuestos disponibles en el mercado o son compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de procedimientos descritos en la técnica de la química orgánica.

Los compuestos descritos en la presente, en forma libre, pueden convertirse en forma de sal y viceversa, de una manera convencional entendida por los expertos en la materia. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contengan un disolvente utilizado para la cristalización. Los compuestos descritos en la presente pueden recuperarse de las mezclas de reacción y purificarse de manera convencional. Los isómeros, tales como los estereoisómeros, pueden obtenerse de manera convencional, por ejemplo, por cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de materiales de partida asimétricamente sustituidos correspondientemente, por ejemplo, ópticamente activos. Los diferentes materiales de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y purificarse, cuando sea apropiado, usando técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. A menos que se indique lo contrario, pueden prepararse sales a partir de compuestos mediante procedimientos de formación de sales conocidos.

Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas que se describen a continuación y en los ejemplos. Las reacciones pueden realizarse en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se efectúen. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto en ocasiones requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la divulgación.

El experto en la materia entenderá que las reacciones se realizaron en primer lugar a pequeña escala para comprobar si los materiales de partida podían reaccionar con rendimientos elevados y purezas elevadas antes de ser escalables. Los compuestos deseados obtenidos durante dicha reacción a pequeña escala, que cristalizaron espontáneamente, se usaron para potenciar las últimas reacciones, usando la técnica de "siembra". En este caso, se añadieron por debajo de aproximadamente el 1 % en peso o menos de cristales de siembra, en caso necesario, a la mezcla de reacción para generar más rápidamente la cristalización espontánea del producto deseado.

Métodos de medición

- Los análisis de RMN de protón se realizaron usando una máquina de RMN Bruker 400.

- La XRPD se midió usando un equipo Panalytical x-pert Pro y/o un Bruker D8 advanced. La cantidad de muestra usada para la medición fue de entre 20-200 mg. La técnica de preparación de muestras usada fue una lámina de Kapton untada con aceite agitador y la muestra se sujetó usando un portamuestras de transmisión: sistema de sujeción unidireccional para las piezas internas y un anillo metálico para la pieza externa. Las condiciones de medición fueron las siguientes: oscilación de 0,3 sek/etapa, tiempo de medición: tiempo por etapa 0,017, tensión kV40/mV40. La longitud de onda usada fue la radiación K de cobre alfa1. El compuesto usado para la calibración fue el corindón [a-AhO3]. El error en la medición es de ±0,2 theta.

Hay que tener en cuenta que diferentes muestras de una forma cristalina particular compartirán los mismos picos principales de difracción de rayos X de polvo (XRPD), pero que puede haber variación en los patrones de polvo con respecto a los picos menores.

- El punto de fusión se midió usando el equipo Mettler Toledo DSC821e con sensor Ceramic FRS5 Sensor. El gas de purga fue N²; crisoles chapados en oro de 40 |jl (alta presión). Condiciones de la medición: velocidad de calentamiento 4,0 K/min.

Ejem plo 1: Etapa de ciclación (D5->D6->D7)

Etapa de proceso D5->D6

Una suspensión de compuesto D5 (60 g), NaOH sólido (5,3 g, 1,2 eq) en agua 180 g y etanol 370 g se calentó a reflujo y se agitó durante más de 2 horas. Después de la conversión en D6, se añadió HBr acuoso al 3,1 % en peso (385 g, 1,35 eq) lentamente a la mezcla de reacción durante 1 hora a reflujo. La suspensión resultante se agitó a reflujo durante 0,5 horas adicionales, se enfrió a 25 °C durante 6 horas y se agitó a 25 °C durante 8 horas. La suspensión se filtró, se lavó con una solución al 50 % de etanol y se secó al vacío a 60 °C para proporcionar el compuesto D6 en forma de un sólido de color blanco (54,1 g, rendimiento del 95 %, 1H-RMN, 400 MHz, CDCl3: véase la Figura 3).

Etapa de proceso D6->D7

Una suspensión que contenía compuesto D6 (70 g) en 840 g de tetrahidrofurano (THF) se calentó hasta 35 - 45 °C. Después, se añadió N,W-carbonildiimidazol (CDI, 1,2 eq., 26,5 g) en porciones. Después, la mezcla se calentó hasta 60 - 70 °C y se agitó durante más de 1 hora. Después de la conversión en el intermedio activo, la mezcla de reacción se enfrió a 55 - 60 °C, seguido de la adición lenta de una solución al 6 % de ferc-butóxido de potasio en THF (0,1 eq.). La mezcla se calentó de nuevo a 60 - 70 °C y se agitó durante más de 2 horas hasta que la suma de compuesto D6 y el intermedio fue inferior al 3 %. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se inactivó mediante la adición de agua (0,5 eq., 1,2 g). El disolvente se cambió por etanol mediante destilación al vacío a una presión de 250 - 300 hPa (250 -300 mbar) y a 70 °C. Después, se añadió agua al residuo de la destilación a 60 - 70 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó adicionalmente a 60 - 70 °C durante 1 hora, se enfrió a 25 °C durante un período de 3 horas y, finalmente, se agitó de nuevo a 25 °C durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con una solución al 50 % de etanol y se secó al vacío a 85 °C para proporcionar el compuesto D7 en forma de un sólido de color blanco (65,7 g, rendimiento del 97 %, 1H-RMN, 400 MHz, CDCl3: véase la Figura 4).

Ejem plo 2: Etapa de acoplam iento (D7->D9)

Una suspensión de ácido borónico D8 (10,40 g, 1,375 eq.) y fluoruro de potasio (KF, 9,37 g, 4 eq.) en 77 ml de agua se calentó hasta 35 °C con el fin de obtener una solución transparente. Un reactor se cargó en atmósfera de Argón con Bromuro D7 (20,00 g, 1,00 eq.), 12 ml de agua y 140 ml de 1,4-dioxano. La mezcla se sometió a reflujo y se añadió Pd(dppf)Cl²(1,475 g, 0,05 eq.). La solución acuosa de D8/KF se añadió en 75 min y la reacción se controló mediante HPLC. El 1,4-dioxano se retiró mediante destilación a 300 - 400 hPa (300 - 400 mbar). Durante la destilación se añadieron 150 ml de agua, después se añadieron 250 ml de acetato de etilo y se obtuvo una mezcla bifásica. Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con 100 ml de salmuera semiconcentrada. El acetato de etilo se retiró mediante destilación. A la suspensión de color pardo resultante se le añadieron 200 ml de etanol. El disolvente se retiró mediante destilación manteniendo el volumen constante mediante la adición de 100 ml de etanol. Una vez completado el cambio de disolvente, la mezcla se enfrió a 0 °C en 60 min. Se añadieron cristales de siembra obtenidos en una reacción anterior. La mezcla se agitó durante 60 min a 0 °C y el producto se recogió mediante filtración. El producto se secó al vacío a 55 °C para obtener el compuesto de fórmula D9 (Rendimiento aproximado del 75 %, 1H-RMN, 400 MHz, d6-DMSO: véase la Figura 5).

Ejem plo 3: Separación de estereoisóm eros-(D9->D10+D14) y (D14->D9->D10+D14)

Se preparó una solución de ácido L-málico (7,10 g, 1 eq.) en 100 ml de acetato de etilo a 70 °C y se almacenó a 50 °C hasta su uso posterior. Un reactor se cargó con compuesto D9 (30,00 g, 1,00 eq.) y 1000 ml de acetato de etilo. Se añadieron 10,00 g de agua y la mezcla se agitó a reflujo. El residuo restante se retiró mediante filtración. El reactor se cargó con la solución de compuesto D9 en acetato de etilo y la solución de ácido L-málico. Después, el agua se retiró mediante destilación azeotrópica. Durante la destilación, el volumen se mantuvo constante. Al final de la destilación, la mezcla se enfría a 20 °C. En caso de que no se formen cristales, pueden añadirse como opción cristales de siembra, obtenidos en una reacción anterior. Con el fin de retirar los posos de la pared del reactor, la mezcla se calentó a reflujo y después se enfrió a 20 °C. El producto, D10 ácido L-málico, se recogió mediante filtración y se secó al vacío a 50 °C (Rendimiento del 42 %, 1H-RMN, 400 MHz, d6-DMSO: véase la Figura 6).

El reactor se cargó con el licor madre y el disolvente se retiró mediante destilación. La capa orgánica se extrajo con agua. El disolvente se cambió a etanol y, en caso necesario, se añadieron cristales de siembra del compuesto D14, obtenidos en una reacción anterior. La mezcla se enfrió a 5 °C. El compuesto D14 se recogió mediante filtración y se secó al vacío a 50 °C, para obtener compuesto D14 (Rendimiento del 47 %, 1H-RMN, 400 MHz, d6-DMSO: véase la Figura 7).

Después, una solución de compuesto D14 (40,00 g, 1,00 eq.) en 800 ml de metanol se agitó a 65 °C durante 15 min, seguido de la adición de una solución acuosa al 2,5 % de NaHCO3 (44,5 g, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 65 °C y la racemización o formación de compuesto D9 se controló mediante HPLC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 22 °C y se neutralizó con ácido sulfúrico (3,38 g, 0,1095 eq.). La mezcla se filtró sobre un filtro Cap y el disolvente se retiró. Se añadió etanol y la mezcla se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 horas. El producto se recogió mediante filtración, se lavó dos veces con etanol y se secó al vacío a 50 °C para finalmente usarse para producir compuesto D10 ácido L-málico de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.

Ejem plo 4: Form ación de h idrato (D10->D12)

Un reactor se cargó con 1,5 g de compuesto D10 ácido L-málico y el sólido se disolvió en acetona (8,8 ml). La solución resultante se filtró a 25 °C y el filtro se lavó con acetona (2,5 ml). Después, se añadió agua (12,5 ml) a 25 °C a la solución en 1 hora. A la mezcla resultante se le añadieron 2 mg de cristales semilla del hidrato D12. Después, se añadió más agua (26,3 ml) en 1 hora a la mezcla de reacción y la reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. La suspensión resultante se aisló a través de filtración y la torta del filtro se lavó con 2 x 7,5 ml de agua a 25 °C. Finalmente, el producto se secó al vacío a 35 °C y 35 hPa (35 mbar) durante aproximadamente 15 horas para proporcionar el compuesto hidratado D12 (1,4 g).

Ejem plo 5: Form ación de so lvato de etanol (D10->D11)

Un reactor se cargó con compuesto D10 ácido L-málico, (15,0 g, 1,00 eq.), acetato de etilo (300 ml) y agua (75 ml). La suspensión se calentó a 50 °C y se agitó hasta obtener una solución bifásica transparente. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C para separar las capas orgánicas/acuosas y la capa acuosa se retiró. Después, se añadió agua (75 ml) y la mezcla se agitó, estas etapas se repitieron dos veces. Finalmente, la capa orgánica se filtró con el fin de obtener una solución transparente. El disolvente se retiró mediante destilación y se reemplazó por etanol. El disolvente se retiró hasta el volumen final (75 ml), la mezcla se enfrió a 5 °C y se agitó adicionalmente. El producto se recogió mediante filtración y se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto D11 como etanolato (disolvente etanol) con un rendimiento del 90 %.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta ppm: 0,53 (d, J=6,78 Hz, 3H) 1,06 (t, J=6,90 Hz, 3H) 1,34 (d, J=6,78 Hz, 3H) 3,37 3,53 (m, 5H) 3,95 (s, 3H) 3,99 (s, 3H) 4,05-4,18 (m, 1H) 4,34 (t, J=5,02 Hz, 1H) 6,73 (s, 1H) 7,33 (br d, J=8,28 Hz, 2H) 7,43 (d, J=7,90 Hz, 2H) 7,51 (d, J=2,76 Hz, 1H) 7,93 (d, J=2,76. 1H) 8,50 (s, 1H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (D7), o una sal del mismo, o un solvato del mismo,

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente es uno o más disolventes polares seleccionados entre tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo y etanol.

3. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la base es una o más bases seleccionadas entre fBuOK, LiHMDS, NaHMDS, MeONa, EtONa, fBuONa, K²CO³, Cs²CO^a, K³PO⁴, DMAP, KOMe y KOEt, preferentemente la base es tBuOK.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente es THF, la base es tBuOK, el agente de acoplamiento es N,N'-carbonildiimidazol (CDI).

i. preparar un compuesto de fórmula (D7), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

ii. preparar un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo,

con un ácido borónico de fórmula (D8),

en un disolvente en presencia de un catalizador metálico, una base y opcionalmente un ligando, en donde la solución de

proceso que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en un disolvente con un ácido para obtener una mezcla de compuesto de fórmula (D14), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, y compuesto de fórmula (D10)

y que comprende, opcionalmente, las etapas adicionales de

(b) hacer reaccionar (D14), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en un disolvente en presencia de una base; y

(c) hacer reaccionar compuesto de fórmula (D9), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en un disolvente en presencia de un ácido para obtener compuesto (D10);

y, opcionalmente, repetir las etapas de (b) y (c) al menos una vez, y

iv. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D10) para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato incluyendo un hidrato del mismo, o un cocristal del mismo.