CN110023316A - 制备咪唑并吡咯烷酮衍生物及其中间体的化学方法 - Google Patents

Abstract

本披露内容涉及合成以下咪唑并吡咯烷酮衍生物的方法：如具有式(I)的化合物，或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶、和/或其中间体；它们作为药物的用途及中间体的用途。

Description

制备咪唑并吡咯烷酮衍生物及其中间体的化学方法

技术领域

本披露内容属于有机合成领域，并且涉及可用于制备咪唑并吡咯烷酮衍生物(如(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮、或其共晶、或包括其水合物的溶剂化物、和/或其中间体)的新颖方法步骤和中间体。

背景技术

本披露内容涉及制备咪唑并吡咯烷酮衍生物及其衍生物的方法。

更具体地，本披露内容涉及制备具有式(I)的化合物的方法

也被称为(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮、或其共晶、或包括其水合物的溶剂化物，它们能够分别抑制肿瘤抑制蛋白p53或其变体与MDM2和/或MDM4蛋白或其变体之间的相互作用，尤其是与MDM2和/或MDM4蛋白或其变体的结合。

蛋白质p53被称为肿瘤抑制蛋白，其通过除其他之外启动生长停滞或细胞凋亡(受控细胞死亡)而有助于控制细胞完整性并防止永久受损细胞的增殖。p53介导其作用，因为它是能够调节许多调节例如细胞周期和细胞凋亡的基因的转录因子。因此，p53是重要的细胞周期抑制剂。这些活动受MDM2严格控制，MDM2是p53肿瘤抑制因子的重要负调节因子。“MDM2”(最初来自致癌基因“鼠双微体2”)是指基因的名称以及由所述基因编码的蛋白质。MDM2蛋白功能既作为识别p53肿瘤抑制因子的N-末端反式激活结构域(TAD)并且因此介导p53的泛素依赖性降解的E3泛素连接酶，并且又作为p53转录激活的抑制剂。

编码MDM2蛋白的原始小鼠致癌基因最初从转化的小鼠细胞系克隆。后来鉴定了这种蛋白质的人同源物，并且有时也称为HDM2(“人双微体2”)。进一步支持MDM2作为致癌基因的作用，几种人肿瘤和增殖性疾病类型已被证实具有增加的MDM2水平，尤其包括软组织肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳腺肿瘤、膀胱癌、李法美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等。另一种属于MDM2家族的蛋白质是MDM4，也称为MDMX。

因此，在许多增殖性疾病中可以发现MDM2/p53比率的失调，例如由于受影响细胞中的突变、多态性或分子缺陷。鉴于其提及的作用，MDM2能够抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，从而导致p53的肿瘤抑制活性丧失并抑制阻碍细胞不受控制的增殖的调节机制。结果，可能发生不受控制的增殖，从而导致癌症，如肿瘤、白血病或其他增殖性疾病。

咪唑并吡咯烷酮衍生物，如具有式(I)的化合物、或其共晶、或包括其水合物的溶剂化物描述于WO2013/111105，特别是实例101至103中。具有式(I)的化合物，所谓的(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮也称为(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。这些衍生物能够干扰p53与MDM2或特别是其致癌变体之间的相互作用，并且从而允许p53发挥其对抗不受控制的肿瘤生长的有益作用，允许其例如积累，以阻止细胞周期和/或引起受影响细胞的凋亡。咪唑并吡咯烷酮衍生物还显示出对MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用(此术语特别包括Hdm2/p53和Hdm4/p53相互作用)的抑制，并且特别是对MDM2/p53相互作用的有效抑制。具体地，所述衍生物通过与MDM2结合而充当MDM2与p53相互作用的抑制剂，和/或通过与MDM4结合而充当MDM4与p53相互作用的抑制剂，使得这些衍生物可用于治疗许多病症，如增殖性疾病，特别是癌症。

化学过程通常在研究/早期开发阶段期间首先以小规模进行。随着开发的继续，规模逐步增加，以最终达到后期开发的全尺寸生产规模。在放大过程后，与过程安全性和功效相关的主题变得越来越重要。未能正确放大可能导致失去过程控制、事故(如意外放热反应(失控反应))、处理大量危险和/或有毒化学品时的健康危害、环境危害、或化学品的不经济使用。如在研究/早期阶段期间开发的制备咪唑并吡咯烷酮衍生物的第一种方法描述于WO2013/111105中。然而，仍需要提供制备咪唑并吡咯烷酮衍生物(如具有式(I)的化合物、或其共晶、或包括其水合物的溶剂化物、和/或其中间体)的改进方法，其是经济高效且安全的并适于全尺寸生产规模。

本披露内容涉及具有式(I)的化合物、或其共晶、或包括其水合物的溶剂化物、及其中间体的改进合成，使用较少危险的化学品和/或反应条件，从而生成较少的废物并提供更容易处理更大规模的可重复过程、更有效的过程并生成质量更好的化合物。

附图说明

图1示出了具有式(D9)的化合物的X-射线粉末衍射图。

图2示出了具有式(D10)L-苹果酸的化合物的X-射线粉末衍射图。

图3至7示出了化合物D6、D7、D9、D10、和D14的质子-NMR谱。

具体实施方式

增加反应物和溶剂的量以便将如WO2013/111105中所述的过程放大至可能与一些风险(如失去过程控制、意外的放热反应、事故和在处理大量危险和/或有毒化学品时的安全问题)相关的全尺寸商业生产过程。

令人惊奇的是，发现改进人如WO2013/111105中所述的方法，以如本文所披露的方式合成具有式(I)的化合物、或其共晶、或包括其水合物的溶剂化物、和合成中间体，提供了可放大的方法，所方法可以安全地以大规模处理，具有可重复的产率、较少的危险/有毒化学品并产生较少的废物。此外，此方法以更低的成本生产了更高效的较好质量的化合物。所述方法的概述显示在方案1中，参见下文。

环化步骤：D5->(D6)->D7

本披露内容的第一方面涉及用于制备如方案2中所定义的具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物的方法，所述方法包括两步骤程序，包括作为第一步骤，使如WO2013/111105中所述的具有式(D5)的化合物、或其盐、或其溶剂化物反应，以获得具有式(D6)的化合物。

在第二步骤中，使具有式(D6)的化合物、或其盐、或其溶剂化物在碱和偶联剂存在下在溶剂中反应以得到具有式D7的化合物。优选地加热所述反应。用于所述反应的适合溶剂可以是任何极性溶剂。例如，所述溶剂是一种或多种选自以下的溶剂：四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-丁基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷(DCM)、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、和2-甲基-四氢呋喃。此方法中优选的溶剂是一种或多种选自以下的溶剂：四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和乙醇。最优选的溶剂是四氢呋喃。

用于进行如方案2中所定义的反应的碱可以是技术人员基于有机化学教科书选择用于这种类型的化学转化的任何碱。所述碱可以是例如叔丁醇钾(tBuOK)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(NaHMDS)、甲醇钠(MeONa)、甲醇钾(KOMe)、乙醇钠(EtONa)、乙醇钾(KOEt)、叔丁醇钠(tBuONa)、正丁基锂(nBuLi)、二异丙氨基锂(LDA)、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、磷酸三钾(K₃PO₄)、磷酸三钠(Na₃PO₄)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(Et₃N)、乙酸钠(NaOAc)、乙酸钾(KOAc)、N-甲基吗啉(NMM)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、或其混合物。此方法中优选的碱是一种或多种选自以下的碱：tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、MeONa、EtONa、tBuONa、n-BuLi、LDA、K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、DIPEA、NMM、DMAP、KOMe、KOEt和Et₃N。最优选地，所述反应在tBuOK存在下进行。所述碱可以以0.01与0.5当量之间的量存在。优选地，所述碱可以以0.05与0.2当量之间的催化量存在。最优选地，所述碱可以以约0.1当量的催化量存在。

方案2中所述的反应在偶联剂存在下进行，所述偶联剂可以由技术人员基于有机化学教科书选择用于这种类型的化学转化。例如偶联剂可以是一种或多种选自以下的偶联剂：N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、羟基苯并三唑(HOBt)、氯甲酸异丁酯(IBCF)、磷酰溴(POBr₃)、磷酰氯(POCl₃)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)和N,N,N′-N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐(TBTU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、氟-N,N,N‘,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TFFH)、双(四亚甲基)氟甲脒六氟磷酸盐(BTFFH)、2-溴-1-乙基-吡啶四氟硼酸盐(BEP)、三(二甲基氨基)苯并三唑-1-基氧基磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(AOP)、和高塞斯(Ghosez)试剂(Ghosez’s reagent)(1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺)。此反应中一种或多种优选的偶联剂是一种或多种选自以下的偶联剂：CDI、EDC、HBTU、HATU、HOBt、IBCF、POBr₃、POCl₃、T3P、CDMT、PyBOP、DCC、TFFH、BTFFH、BEP、BOP、AOP、高塞斯试剂和DMTMM。最优选的偶联剂是N,N’-羰基二咪唑(CDI)。

如方案2中所述，化合物(D6)、或其盐的环化优选地通过用四氢呋喃、叔丁醇钾和N,N’-羰基二咪唑搅拌反应混合物超过2小时来完成。优选地，所述反应在50℃与80℃之间的温度下进行，更优选地在60℃与70℃之间的温度下进行。在催化量的碱(例如0.05至0.2当量)存在下，并且在偶联剂存在下，在四氢呋喃中进行所述反应是优选的，因为所述反应更有效，产率提高，所述反应导致杂质较少，并且副反应(如卤素交换)的风险降低。

当在本文中提及盐时，其特别意指药学上可接受的盐或其他通常可接受的盐，除非出于化学原因将其排除，这是本领域技术人员将容易理解的。盐可以在存在成盐基团(如碱性或酸性基团)的情况下用最终产物或中间体形成，它们至少部分可以在例如从4至10的pH范围内的水性溶液中以解离的形式存在，或者可以特别以固体、特别是结晶形式被分离。优选与来自具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的本文提及的化合物或任一种中间体的有机或无机酸形成此类盐，例如作为酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。适合的无机酸是例如氢卤酸，如盐酸、硫酸、或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸(例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-萘磺酸、苯磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸)、或其他有机质子酸(如抗坏血酸)。

本披露内容的另一方面还提供了用于制备具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物的方法，所述方法包括使具有式(D5)的化合物、或其盐、或其溶剂化物在溶剂中与碱和偶联剂反应的步骤。使用类似的碱、溶剂体系和偶联剂，以与将具有式(D6)的化合物转化为具有式(D7)的化合物相同的方式进行所述反应。观察到化合物(D5)向(D7)的转化是缓慢的。因此，如上所述的两步骤程序(D5至D6至D7)是优选的。

偶联步骤：D7+D8->D9

本披露内容的另一个方面涉及用于制备如方案3中所定义的具式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物的方法，其中在金属催化剂、碱和任选的配体存在下在溶剂中缓慢加入具有式(D8)的硼酸，其中将含有化合物(D8)的溶液加入到含有如本文所述的化合物(D7)的溶液中，优选地在2至8小时的时间段内加入(D8)的溶液。优选地，将(D8)的溶液在3至7小时的时间段内，优选在4至6小时的时间段内加入。最优选地，将(D8)的溶液在5小时的时间段内加入。

通常，术语“催化剂”是指催化量的化学试剂，其通过降低化学反应的活化能来提高化学反应的速率。催化剂可以是非均相催化剂或均相催化剂。催化剂通常可以以至多10.0mol％的量存在。典型地，催化剂可以以低于6.0mol％的量存在。基于起始材料，催化剂可以进一步存在的范围为从约0.005mol％至约5.0mol％、约0.01mol％至约1.0mol％、或从约0.05mol％至约0.5mol％。

术语“非均相催化剂”是指负载在载体上的催化剂，典型地但不一定是由无机材料(例如，多孔材料如碳、硅和/或氧化铝)构成的基材。术语“均相催化剂”是指不负载在载体上的催化剂。

用于进行方案3中所概述反应的催化剂可以是技术人员将基于Suzuki偶联反应的有机化学教科书选择的任何金属催化剂。金属催化剂可以例如选自下组，所述组由以下组成：Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、PdCl₂、乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、[Pd(烯丙基)Cl]₂、Pd(dppf)Cl₂、PdBr₂(PtBu₃)₂、Pd(巴豆基)(PtBu₃)Cl、Pd(PtBu₃)₂、Pd(Amphos)₂Cl₂、Pd(烯丙基)(Amphos)Cl、Pd(Binap)Br₂、Pd(dcpp)Cl₂、Pd(DiPrPF)Cl₂、Pd-PEPPSI-IPr、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(也称为XPhos预催化剂第1代)、氯-(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(也称为XPhos预催化剂第2代)、氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(也称为SPhos预催化剂第1代)、氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2′-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(也称为XPhos预催化剂第2代)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(也称为RuPhos预催化剂第1代)、氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(也称为RuPhos预催化剂第2代)、Pd/C、Pd、Ni(acac)₂、NiCl₂、Ni(PPh₃)₂Cl₂、Ni(cod)₂、Ni(dppf)(cod)、Ni(dppf)(肉桂基)、Ni(dppf)₂、Ni(dppf)Cl₂、Ni(dppp)Cl₂、Ni(PCy₃)₂Cl₂、Ni(dppe)Cl₂、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl₂)、1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dippf)Cl₂)、或其混合物。此方法中优选的金属催化剂是一种或多种选自以下的钯催化剂：[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl₂)、1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dippf)Cl₂)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl₂和Pd(OAc)₂。最优选地，金属催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)。催化剂可以以0.1mol％与6mol％之间的量存在。优选地，金属催化剂以4mol％与6mol％之间的量存在。最优选地，所述量是约5mol％。

如方案3中所述的反应还可以在配体存在下进行。优选地，所述反应在配体存在下进行。术语“配体”意指可以与过渡金属形成络合物的任何化合物，非手性或手性。用于进行所述反应的配体是技术人员将基于Suzuki偶联反应的有机化学教科书选择的任何配体。配体可以是一种或多种选自下组的配体：PPh₃、P(oTol)₃、P(oTol)Ph₂、P(pTol)₃、PtBu₃、PtBu₃*HBF₄、PCy₃、PCy₃*HBF₄、P(OiPr)₃、DPE-Phos、dppf、dppe、dppp、dcpp、dppb、P(Furyl)₃、CPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos和Xantphos。配体可以以从约2mol％至约10mol％的范围存在。优选地，配体以约5mol％的量存在。

用于进行如方案3中所述反应的碱是技术人员将基于Suzuki偶联反应的有机化学教科书选择的任何碱。所述碱可以是例如碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、碳酸铊(I)(Tl₂CO₃)、碳酸氢钠(NaHCO₃)、碳酸氢钾(KHCO₃)、乙酸钠(NaOAc)、乙酸钾(KOAc)、磷酸钠(Na₃PO₄)、磷酸钾(K₃PO₄)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钡(Ba(OH)₂)、甲醇钠(NaOMe)、甲醇钾(KOMe)、乙醇钠(NaOEt)、乙醇钾(KOEt)、乙醇铊(TlOEt)、苯酚钠(NaOPh)、三甲胺(Et₃N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、叔丁醇钠(NaOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)、氟化钾(KF)和氟化铯(CsF)、或其混合物。此方法中优选的碱是一种或多种选自以下的碱：KF、K₃PO₄、NaOH、和KHCO₃。最优选地，所述反应在KF存在下进行。

方案3中所述的反应可以在例如选自以下的溶剂中进行：四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、丙酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-丁基-2-吡咯烷酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丙醇、叔丁醇和丁酮、或其混合物。此方法中优选的溶剂是一种或多种选自以下的溶剂：1,4-二噁烷、水、二甲氧基乙烷、正丁基-2-吡咯烷酮和丁酮。最优选地，溶剂是1,4-二噁烷和水的混合物。所述混合物的比率(体积比体积)可以在从20:1至1:20的范围内，优选地所述比率使得在水上存在过量的1,4-二噁烷，例如所述比率在从20:1至5:1的范围内，优选地所述比率是从15:1至10:1。

当溶剂是1,4-二噁烷和水的混合物(例如以从15:1至10:1的比率)，碱是氟化钾(KF)，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)，硼酸是(D8)时，有利地进行如方案3中所述的反应。优选地，所述反应在80℃与180℃之间，更优选地在100℃与120℃之间的温度下进行。最优选地，所述反应在110℃下进行。在这些条件下进行所述反应是特别有利的，因为所述反应是高效的，产率提高并且副产物的生成减少。

如图1所示，基本上纯的化合物(D9)的X射线粉末衍射(XRPD)表现出在选自9.34°、13.19°、14.67°、16.35°、17.18°、17.82°、18.71°、21.95°、23.89°、24.97°、25.84°(2θ度、铜Kα1)的衍射角下具有最大值的一个或多个、优选至少2至5个、更优选所有衍射峰。更优选地，化合物(D9)的XRPD表现出在选自9.34°、14.67°、17.18°、21.95°、23.89°、25.84°(2θ度、铜Kα1)的衍射角下具有最大值的一个或多个、优选2至4个、更优选所有衍射峰。XRPD最大值(以度为单位)通常意指给定值的±0.3°、更优选±0.2°，并且最优选±0.1°。

术语“基本上纯的”意指超过80％的如本文所述化合物、或其盐、或共晶的一种结晶形式是存在或分离的，优选至少85％、更优选至少90％并且最优选至少95％的本文所述的一种结晶形式是存在或分离的。

化合物(D10)的立体异构体分离和制备

本披露内容的又另一个方面涉及用于制备如反应方案4中所述的具有式(D10)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物在溶剂中与酸反应，以获得具有式(D14)的化合物、或其盐、共晶、或溶剂化物和如本文所述具有式(D10)的化合物的混合物。如本文和方案4中所述的具有式(D10)的化合物是两种化合物的混合物：咪唑并吡咯烷酮衍生物和酸。具有式(D10)的化合物可以呈盐、络合物、水合物、溶剂化物、多晶型物、共晶、或其混合物的形式。优选地，具有式(D10)的化合物呈共晶的形式。

本披露内容的又另一个方面涉及用于制备如本文所述的具有式(D10)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物与酸一起溶解在溶剂中，以获得具有式(D14)的化合物、或其盐、或其溶剂化物和如本文所述具有式(D10)的化合物的混合物。在分离过程中，一种立体异构体以如本文所述的化合物形式(D10)从溶液中沉淀，而第二种立体异构体保留在溶液中。

如方案4中所述的方法优选地用一种或多种选自L-苹果酸、乳酸、酒石酸和丙二酸的酸进行。更优选地，所述酸是L-苹果酸。L-苹果酸也称为L-(-)-苹果酸、(S)-(-)-2-羟基琥珀酸或L-羟基丁二酸。方案4中所述的分离优选地在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂选自例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、和乙酸丙酯。更优选地，所述溶剂是乙酸乙酯。

如以下方案中所述的立体异构体(D14)和(D10)的分离是高效的，提高了如本文所述的具有式(D10)的化合物的产率并改善了合成的总成本。

术语“立体异构体”意指具有至少一个不对称碳的单个有机分子的绝对构型中的一种。另外，如本文所用，所述术语是指针对本披露内容的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任一种并且包括几何异构体。应了解取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本披露内容包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当的情况下表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但其彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统规定。当化合物是纯对映体时，每个手性碳处的立体化学可以通过R或S表示。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其使波长为钠D线的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或不对称轴，并且因此可以生成对映体、非对映体、以及其他立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-。本披露内容意指包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。

如本文所述，为了进一步提高具有式(D10)的化合物的产率，用于制备化合物(D10)的方法可以任选地包括使(D14)、或其盐、共晶、或溶剂化物反应的其他步骤，以获得具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物。具有式(D9)的化合物可以通过将具有式(D14)的化合物溶解在一种或多种极性质子溶剂中而获得，所述极性质子溶剂选自例如甲酸、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、和水。优选地，所述溶剂是甲醇。所述反应可以在碱存在下进行，所述碱选自例如碳酸氢钠(NaHCO₃)、氢氧化钠(NaOH)、碳酸氢钾(KHCO₃)和氢氧化钾(KOH)。优选地，所述碱是碳酸氢钠(NaHCO₃)。优选地，所述反应在50℃与80℃之间，更优选地在55℃与75℃之间的温度下进行。最优选地，所述反应在约65℃下进行。在这些条件下进行所述反应是有利的，因为它是高效的，提高了产率并减少了副产物的生成。

然后，新形成的具有式(D9)的化合物或其盐、或其溶剂化物在酸存在下在溶剂中反应，以便以与上述相同的方式获得如本文所述的化合物(D10)和化合物(D14)的混合物。任选地，如方案4中所述，经由化合物(D9)将化合物(D14)转化为化合物(D10)可以重复一次或多次，优选地重复所述转化至少一次。

本披露内容的又另一个方面涉及化合物(D10)，其中所述酸选自L-苹果酸、乳酸、酒石酸和丙二酸。优选地，所述酸是L-苹果酸。本披露内容的另一个方面涉及通过方案4中所示的方法获得或可获得的化合物(D10)，其中所述酸选自L-苹果酸、乳酸、酒石酸和丙二酸。优选地，所述酸是L-苹果酸。

优选地，获得D10的化合物作为结晶材料。还如图2所示，具有式(D10)的化合物L-苹果酸的基本上纯的结晶材料的X-射线粉末衍射(XRPD)表现出在选自9.49°、10.64°、14.23°、16.23°、17.16°、17.45°,19.75°、20.18°、21.02°、21.42°、21.97°、22.39°、22.91°、23.98°、24.15°、24.80°、25.04°、25.85°、26.11°、27.21°、28.18°(2θ度、铜Kα1)的衍射角下具有最大值的一个或多个、优选至少2至4个、更优选所有衍射峰。最优选地，具有式(D10)的化合物L-苹果酸的XRPD表现出在选自9.49°、14.23°、16.23°、17.16°、21.02°、21.42°、22.39°、24.80°、25.04°、27.21°(2θ度、铜Kα1)的衍射角下具有最大值的一个或多个、优选2至4个、更优选所有衍射峰。XRPD最大值(以度为单位)通常意指给定值的±0.3°内、更优选±0.2°内，并且最优选±0.1°内。

化合物(D10)L-苹果酸还表现出188±1℃(起始，通过DSC)的熔点(mp)。

术语“共晶”意指结晶实体，其中多于一种分子物质结合到晶胞中，并且两种或所有分子组分在室温和常压下均是固体，各自具有独特的物理特征，如结构、熔点和熔化热。共晶通常是固体，其是在同一晶格中由两个或更多个分子构成的结晶材料。共晶可以由活性药物成分(API)和晶格中的中性客体化合物(也称为构象异构体)组成。当API和共晶形成剂处于中性状态时，并且它们可以通过非离子相互作用、氢键(在一个部分的氢键供体与另一个部分的氢键受体之间形成非共价键)、π-堆积、客体-主体络合和范德华相互作用构建或键合在一起。药物组合物的各种特性均可以影响API的固态成核或沉淀的开始。此类特性包括所述组合物中赋形剂的特性或量以及药物化合物的特性或量。其他特性可以包括其他稀释剂或载体(如盐或缓冲化合物)的量。如果药物化合物能够具有多态性，则可以将其本身以各种不同的形式进行筛选。另外，可以根据本披露内容筛选API的不同的盐、溶剂化物、水合物、共晶和其他形式。一般而言，API典型地能够作为过饱和溶液存在，优选地在水基介质中存在。API可以是游离酸、或游离碱、或其共晶、或盐、或溶剂化物、或水合物或脱水物。

形成具有式(I)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶。

如方案5中所述，本披内容的另一个方面涉及如本文所述的具有式(D10)的化合物用于制备具有式(I)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶的用途。

如方案5中所述，形成中间体(D11)、或其盐、或其溶剂化物、或其共晶的反应可以在酒精存在下在选自例如二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水的溶剂中进行。优选地，所述反应在乙醇存在下，在乙醇、乙酸乙酯和水中进行。形成中间体(D11)、或其盐、或其溶剂化物、或其共晶的反应优选地在30℃与70℃之间的温度下、更优选地在40℃与60℃的温度下、最优选地在50℃的温度下进行。

然后，如方案5中所述，将中间体(D11)、或其盐、或其溶剂化物、或其共晶转化为具有式(I)的化合物、或其溶剂化物、或其共晶。所述反应优选地在选自例如水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇、或其混合物的溶剂中进行。更优选地，所述反应在水和丙酮、或其混合物中进行。优先地以基本上纯的结晶形式获得具有式(I)的化合物。

本披露内容的另一个方面提供了具有式(I)的化合物的基本上纯的结晶形式的形成。具有式(I)的化合物的基本上纯的结晶形式可以通过具有式(I)的化合物的自发结晶获得。如上所述，本披露内容还涉及通过向例如悬浮液、溶液、混合物、分散体中添加种子以增强结晶来形成具有式(I)的化合物的基本上纯的结晶形式，即通过自发结晶获得的少量具有式(I)的化合物的结晶形式(按重量计1％重量或更少，称为引晶)。可用于接种的温度范围是从20℃至40℃，更优选地在25℃的温度下。如本文所用，术语“种子”可以用作名词以描述具有式(I)的结晶化合物的一种或多种晶体。术语“种子”还可以用作动词以描述以下行为：将所述具有式(I)的结晶化合物的一种或多种晶体引入环境(包括但不限于例如溶液、混合物、悬浮液、或分散体)中，从而导致形成更多具有式(I)的结晶化合物的晶体。

本披露内容的另一个方面涉及用于制备具有式(I)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶的方法，所述方法包括以下步骤：如方案2中所述制备具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物，并使获得的具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物如方案3中所述与化合物(D8)反应，以获得具有式(D9)的化合物、或其盐、或其共晶。然后制备如本文所定义和方案4中所述的具有式(D10)的化合物，并最终使如本文所定义的具有式(D10)的化合物如方案5中所述进行反应，以获得具有式(I)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶。优选地，具有式(I)的化合物以其水合物形式制备，其在本文中称为(D12)。

缩写

实例

以下实例仅用于说明本披露内容，并且它们不应被视为以任何方式限制本披露内容的范围，因为根据本披露内容以及随附的权利要求，这些实例及其其他等同物对本领域技术人员而言将变得显而易见。

合成

通常，根据本披露内容的化合物可以通过如本文所示的方案1-5中所述的途径合成。

技术人员将理解，上文详述的一般合成路线显示了根据需要转化起始材料的常见反应。当不提供特定反应时，技术人员将知道此类反应是本领域技术人员熟知的，并且认为适当的条件在本领域技术人员的公知常识范围内。起始材料是可商购的化合物或是已知化合物，并且可以从有机化学领域中描述的程序制备。

以本领域技术人员理解的常规方式，可以将呈游离形式的如本文所述化合物转化为盐形式，并且反之亦然。呈游离形式或盐形式的化合物可以呈含有用于结晶的溶剂的水合物或溶剂化物的形式而获得。本文所述的化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体(如立体异构体)可以以常规方式获得，例如通过从相应的不对称取代例如光学活性的起始材料进行分步结晶或不对称合成。适当时，可以使用常规技术(如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、和色谱法)分离和纯化各种起始材料、中间体、和优选实施例的化合物。除非另外说明。盐可以通过已知的成盐程序由化合物制备。

可以例如使用以下和实例中描述的反应和技术制备本文所述的化合物。所述反应可以在适合于所用试剂和材料并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得本披露内容所希望的化合物。

本领域技术人员将理解，所述反应首先以小规模进行，以便在起始材料在可缩放之前能够以高产率和高纯度反应的情况下进入。使用“引晶”技术，将在自发结晶的这种小规模反应过程中获得的所希望化合物用于增强最新反应。在下文中，如果需要，则将按重量计大约1％或更少的引晶晶体加入到反应混合物中，以更快地生成所希望产物的自发结晶。

测量方法

-质子-NMR分析使用Bruker 400 NMR机器进行。

-XRPD使用Panalytical x-pert Pro和/或Bruker D8高级设备测量。用于测量的样品量是20-200mg。使用的样品制备技术是用搅拌器油涂布的kapton箔，并使用透射样品架保持所述样品：内部零件的单向支架系统和外部零件的金属环。测量条件如下：0.3sek/步的振动，测量时间：每步的时间0.017，张力kV40/mV40。使用的波长是铜Kα1辐射。用于校准的化合物是刚玉[α-Al₂O₃]。测量误差是±0.2θ。

应注意的是，特定结晶形式的不同样品将共享同一主要X射线粉末衍射(XRPD)峰，但关于微小峰可以存在粉末图案的变化。

-熔点使用具有陶瓷FRS5传感器的Mettler Toledo DSC821e设备测量。吹扫气体是N₂；40μl镀金坩埚(高压)。测量条件：加热速率4.0K/min。

实例1：环化步骤(D5->D6->D7)

过程步骤D5->D6

将化合物D5(60g)、NaOH固体(5.3g，1.2当量)在水180g和乙醇370g中的悬浮液加热至回流并搅拌超过2小时。在转化为D6之后，在回流下在1小时内将3.1％Wt HBr水性溶液(385g，1.35当量)缓慢加入到反应混合物中。将所得悬浮液在回流下搅拌另外0.5小时，在6小时内冷却至25℃并在25℃下搅拌8小时。将悬浮液过滤，用50％乙醇溶液洗涤，在60℃下在真空下干燥，以得到为白色固体的化合物D6(54.1g，产率95％，1H-NMR，400MHz，CDCl3：参见图3)。

过程步骤D6->D7

将在840g四氢呋喃(THF)中含有化合物D6(70g)的悬浮液加热至35℃-45℃。然后分批加入N,N’-羰基二咪唑(CDI，1.2当量，26.5g)。然后将混合物加热至60℃-70℃并搅拌超过1小时。在转化为活性中间体之后，将反应混合物冷却至55℃-60℃，随后缓慢加入6％叔丁醇钾于THF(0.1当量)中的溶液。将混合物再次加热至60℃-70℃并搅拌超过2小时直至化合物D6和中间体的总和小于3％。然后将反应混合物冷却至25℃，通过加入水(0.5当量，1.2g)淬火。通过在250-300mbar的压力和70℃下在真空下蒸馏将溶剂与乙醇交换。然后在60℃-70℃下将水加入到蒸馏残余物中。在加入之后，将混合物在60℃-70℃下另外搅拌1小时，在3小时的时间段内冷却至25℃，并且最后在25℃下再搅拌另外2小时。将反应混合物过滤，用50％乙醇溶液洗涤，在85℃下在真空下干燥，以得到为白色固体的化合物D7(65.7g，产率97％，1H-NMR，400MHz，CDCl3：参见图4)。

实例2：偶联步骤(D7->D9)

将硼酸D8(10.40g，1.375当量)和氟化钾(KF，9.37g，4当量)于77mL水中的悬浮液温热至35℃，以便获得澄清溶液。在氩气下向反应器中加入溴化物D7(20.00g，1.00当量)、12mL水和140mL 1,4-二噁烷。回流混合物并加入Pd(dppf)Cl₂(1.475g，0.05当量)。在75min内加入D8/KF水性溶液，并通过HPLC监测反应。通过在300-400mbar下蒸馏除去1,4-二噁烷。在蒸馏期间，加入150mL水，然后加入250mL乙酸乙酯并且获得两相混合物。分离所述相，并且用100mL半浓缩盐水萃取有机层。通过蒸馏除去乙酸乙酯。向所得棕色悬浮液中加入200mL乙醇。通过蒸馏除去溶剂，同时通过加入100mL乙醇保持体积恒定。在完成溶剂转换之后，将混合物在60min内冷却至0℃。加入从先前反应获得的引晶晶体。将混合物在0℃下搅拌60min，并且通过过滤收集产物。将产物在55℃下在真空下干燥，以获得具有式D9的化合物(产率约75％，1H-NMR，400MHz，d6-DMSO：参见图5)。

实例3：立体异构体分离-(D9->D10+D14)和(D14->D9->D10+D14)

在70℃下制备L-苹果酸(7.10g，1当量)于100mL乙酸乙酯中的溶液，并在50℃下储存直至进一步使用。向反应器中加入化合物D9(30.00g，1.00当量)和1000mL乙酸乙酯。加入10.00g水并将混合物在回流下搅拌。通过过滤除去剩余的残余物。向反应器中加入化合物D9于乙酸乙酯中的溶液和L-苹果酸溶液。然后通过共沸蒸馏除去水。在蒸馏过程中，体积保持恒定。到蒸馏结束时，将混合物冷却至20℃。在没有形成晶体的情况下，可以添加从先前反应获得的引晶晶体作为选择。为了从反应器壁除去结壳，将混合物加热至回流，并且然后冷却至20℃。通过过滤收集产物D10L-苹果酸，并在50℃下在真空下干燥(42％产率，1H-NMR，400MHz，d6-DMSO：参见图6)。

向反应器中加入母液，并且通过蒸馏除去溶剂。用水萃取有机层。将溶剂转换为乙醇，并且如果需要，加入从先前反应获得的化合物D14的引晶晶体。将混合物冷却至5℃。通过过滤收集化合物D14，并在50℃下在真空下干燥，以获得化合物D14(47％产率，1H-NMR，400MHz，d6-DMSO：参见图7)。

然后将化合物D14(40.00g，1.00当量)于800mL甲醇中的溶液在65℃下搅拌15min，随后加入2.5％NaHCO₃(44.5g，0.2当量)的水性溶液。将反应混合物在65℃下搅拌24小时，并且通过HPLC监测外消旋化或化合物D9的形成。然后将反应混合物冷却至22℃并用硫酸(3.38g，0.1095当量)中和。将混合物用Cap-过滤器过滤，并且除去溶剂。加入乙醇，并且将混合物冷却至0℃并搅拌2小时。通过过滤收集产物，用乙醇洗涤两次，并在50℃下在真空下干燥以最终用于根据上述程序产生化合物D10L-苹果酸。

实例4：水合物形成(D10->D12)

向反应器中加入1.5g化合物D10L-苹果酸，并且将固体溶于丙酮(8.8mL)中。将所得溶液在25℃下过滤，并将过滤器用丙酮(2.5mL)洗涤。然后在1小时内将25℃下的水(12.5mL)加入到溶液中。向所得混合物中加入2mg水合物D12的晶种晶体。然后在1小时内向反应混合物中加入更多的水(26.3mL)，并将反应在25℃下搅拌4小时。通过过滤分离所得悬浮液，并在25℃下用2x 7.5mL水洗涤滤饼。最后，将产物在35℃和35mbar下在真空下干燥约15小时，以得到水合物D12(1.4g)。

实例5：乙醇溶剂化物形成(D10->D11)

向反应器中加入化合物D10L-苹果酸(15.0g，1.00当量)、乙酸乙酯(300mL)和水(75mL)。将悬浮液加热至50℃并搅拌直至获得澄清的两相溶液。然后将反应混合物冷却至25℃以分离有机层/水层，并且除去水层。然后加入水(75mL)并搅拌混合物，并将这些步骤重复两次。最后过滤有机层以便获得澄清溶液。通过蒸馏除去溶剂并用乙醇代替。除去溶剂至最终体积(75mL)，将混合物冷却至5℃并进一步搅拌。通过过滤收集产物，并在50℃下在真空下干燥，以获得为乙醇化物(乙醇溶剂)的化合物D11，产率为90％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.53(d,J＝6.78Hz,3H)1.06(t,J＝6.90Hz,3H)1.34(d,J＝6.78Hz,3H)3.37-3.53(m,5H)3.95(s,3H)3.99(s,3H)4.05-4.18(m,1H)4.34(t,J＝5.02Hz,1H)6.73(s,1H)7.33(br d,J＝8.28Hz,2H)7.43(d,J＝7.90Hz,2H)7.51(d,J＝2.76Hz,1H)7.93(d,J＝2.76.1H)8.50(s,1H)。

Claims (17)

1.一种用于制备具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物的方法，

该方法包括以下步骤：使具有式(D6)的化合物、或其盐、或其溶剂化物

在碱和偶联剂存在下在溶剂中反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是一种或多种选自以下的极性溶剂：四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和乙醇，优选地所述溶剂是四氢呋喃。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱是一种或多种选自以下的碱：tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、MeONa、EtONa、tBuONa、nBuLi、K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、DIPEA、NMM、DMAP、KOMe、KOEt和Et₃N，优选地所述碱是tBuOK。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述偶联剂是一种或多种选自以下的偶联剂：CDI、EDC、HBTU、HATU、HOBt、IBCF、POBr₃、POCl₃、T3P、CDMT、PyBOP、DCC、TFFH、BTFFH、BEP、BOP、AOP、高塞斯试剂和DMTMM，优选地所述偶联剂是N,N’-羰基二咪唑。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是THF，所述碱是tBuOK，所述偶联剂是N,N’-羰基二咪唑(CDI)。

6.一种用于制备具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物的方法，

该方法包括以下步骤：使具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物

与具有式(D8)的硼酸

在金属催化剂、碱和任选的配体存在下在溶剂中反应，其中将(D8)的溶液加入到(D7)的溶液中，优选地在2至8小时的时间段内加入(D8)的溶液。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是一种或多种选自以下的碱：KF、K₃PO₄、NaOH、K₂CO₃和KHCO₃，优选地所述碱是KF。

8.根据权利要求6至7中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂选自[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl₂)、1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dippf)Cl₂)、Pd(OAc)₂和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)，优选地所述催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述溶剂是选自以下的一种或多种：1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、正丁基吡咯烷酮和2-丁酮、或其混合物，优选地所述溶剂是1,4-二噁烷和水的混合物。

10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水和1,4-二噁烷的混合物，所述碱是KF，所述金属催化剂是Pd(dppf)Cl₂，所述硼酸是(D8)，在超过80℃的温度下，优选地在80℃与180℃之间的温度下，最优选地在110℃的温度下。

11.一种具有式(D10)的化合物

其中所述酸选自L-苹果酸、乳酸、酒石酸和丙二酸，优选地所述酸是L-苹果酸。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中具有式(D10)的化合物的结晶材料表现出在选自9.49°、14.23°、16.23°、17.16°、21.02°、21.42°、22.39°、24.80°、25.04°、27.21°(2θ度)的衍射角下具有的一个或多个X射线粉末衍射峰。

13.一种用于制备具有式(D10)的化合物的方法

该方法包括以下步骤：

(i)使具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物在溶剂中与酸反应，以获得具有式(D14)的化合物、或其盐、或其溶剂化物和具有式(D10)的化合物的混合物

并且任选地包括其他步骤

(ii)使(D14)、或其盐、或其溶剂化物在碱存在下在溶剂中反应，以获得具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物；并且

(iii)使具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物在酸存在下在溶剂中反应，以获得化合物(D10)；

并且任选地重复步骤(ii)和(iii)至少一次。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸选自L-苹果酸、乳酸、酒石酸和丙二酸，优选地所述酸是L-苹果酸。

15.一种具有式(D10)的化合物，所述化合物通过根据权利要求13至14中任一项所述的方法获得。

16.如权利要求11至12或15所述的具有式(D10)的化合物的用途，所述化合物用于制备具有式(Ⅰ)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶。

17.一种用于制备具有式(I)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或共晶的方法，所述方法包括以下步骤：

i.根据权利要求1至5中任一项制备具有式(D7)的化合物、或其盐、或其溶剂化物，

ii.根据权利要求6至10中任一项制备具有式(D9)的化合物、或其盐、或其溶剂化物，

iii.根据权利要求13至14中任一项制备具有式(D10)的化合物，并且

iv.使所述具有式(D10)的化合物反应，以获得具有式(Ⅰ)的化合物、或包括其水合物的溶剂化物、或其共晶。