KR20220011671A - 소프피로늄 브롬화물 결정체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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가켄 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

소프피로늄 브롬화물의 1'R-디아스테레오머 및 1'S-디아스테레오머를 1:3의 비율로 포함하는 공결정(Form CO) 및 상기 Form CO와 1'R-디아스테레오머의 결정체(Form MN)를 포함하는 결정 혼합물(예를 들어, Form B) 및 상기 결정 혼합물의 제조에 적합한 소프필로늄 브롬화물의 제조방법. Form CO 및 Form CO를 포함하는 소프피로늄 브롬화물 결정체(예를 들어, Form B)는 흡습성이 없고 안정성이 뛰어나므로, 의약품의 원료로서 바람직하게 사용될 수 있다.

Description

소프피로늄 브롬화물 결정체 및 그의 제조방법
본 발명은 소프피로늄 브롬화물(sofpironium bromide)의 결정체(crystalline form), 고순도의 소프피로늄 브롬화물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
의약품의 약효성분은 고순도의 물리화학적으로 안정된 형태로서 공업적으로 제조할 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 취급이나 보관의 관점에서 물리화학적으로 안정된 결정체로 얻을 수 있는 것이 특히 바람직하다.
아세틸콜린은 생체 주요 신경전달물질로 알려져 다양한 작용을 하고 있으며, 땀샘의 활성화에 따른 발한작용도 그러한 작용의 하나이다. 항콜린제는 아세틸콜린의 작용을 저해하기 때문에, 다한증(hyperhidrosis) 치료제로 유용하다. 다한증 치료에 유용한 항콜린제로는 BBI-4000(소프피로늄 브롬화물)이 알려져 있다(특허문헌 1).
　소프피로늄 브롬화물은 하기 일반식(I)로 나타내는 제4급 암모늄염의 화합물(BBI-4000, (2R,3'R)-3'-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-1'-(에톡시카보닐메틸)-1'-메틸피롤리디늄 브로마이드)이다.
Figure pct00001
소프피로늄 브롬화물에서 2-위치 및 3'-위치의 입체는 각각 R-배치(R-configuration)로 특정되지만, 1'-위치의 4급 질소 부위의 입체는 특정되지 않는다.
　 보다 구체적으로, 소프피로늄 브롬화물은 하기 일반식(I-a)로 나타내는 (2R,3'R,1'R)-3'-(2-시클로펜틸-2-페닐아세틸)-1'-(에톡시카보닐메틸)-1'-메틸피롤리늄 브로마이드(이하, 본 명세서에서 상기 1'R-디아스테레오머를 '화합물(I-a)'라고도 함)와 하기 일반식(I-b)로 나타내는 (2R,3'R,1'S)-3'-(2-시클로펜틸-2-페닐아세틸)-1'-(에톡시카보닐메틸)-1'-메틸피롤리듐 브로미드(이하, 본 명세서에서 상기 1'S-디아스테레오머를 '화합물(I-b)'라고도 함)의 혼합물이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
비특허문헌 1 및 특허문헌 2에는 화합물(I), 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)의 제조방법이 기재되어 있으며, 하기 일반식(II)로 나타내는 아민 화합물 (2R,3'R)-3'-(2-시클로펜틸-2-페닐아세톡시)-1'-메틸피롤리딘(이하, 본 명세서에서 위의 아민 화합물을 '화합물(II)' 또는 '(2R,3'R)-CPMA-MP'라고도 함)과 브로모초산에틸을 아세트니트릴에서 N-알킬화 반응을 행하여 화합물(I)의 조 생성물을 수득한 후, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)를 이용하여, 화합물(I-a)와 화합물(I-b)를 분취(fractionation)하는 방법이 개시되어 있다.
Figure pct00004
본 제조방법에서 수득한 화합물(I)은 조 생성물이며, 비특허문헌 1에서 조 화합물(I)의 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)의 함유비는 언급되어 있지 않지만, 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물(I-a)이 19%의 수율(단리수율)로 얻어지고, 화합물(I-b)이 28%의 수율(단리수율)로 얻어진다. 그러나, 컬럼 크로마토그래피로 정제했음에도 불구하고, 본 제조방법으로 수득한 화합물(I-a)와 화합물(I-b)의 순도는 낮고, 그 성상이나 결정체에 관하여 개시되어 있지는 않다. 이에 따라, 본 제조방법으로 수득한 화합물(I), 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)은 의약품의 약효성분으로서 적절한 프로파일(profile)을 가지고 있지 않다고 볼 수 있다.
특허문헌 3에는 화합물(II)와 브로모초산 메틸을 아세토니트릴 중에서 N-알킬화 반응을 행한 다음, 생성된 조 화합물(I)의 메틸렌클로라이드 용액을 디에틸에테르 중에서 첨가하여 침전물을 수득하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 화합물(II)에 대해 브로모초산 메틸을 반응시킴으로써 화합물(I)을 제조할 수 있을지는 의심스럽다. 또한, 가령 화합물(I)을 제조할 수 있었다 하더라도 특허문헌 3에는 화합물(I)의 상기 침전물의 성상에 관한 기재가 없고, 화합물(I)의 결정체나 순도에 관한 기재도 일체 없다. 특허문헌 3에 기재된 제조방법에서는 침전물을 수득하는 공정을 3회 반복하는데, 이러한 조작을 필요로 하는 방법은 공업적으로 적용 가능하지 않으며, 사용되는 메틸렌클로라이드 및 디에틸에테르도 공업적으로 적합한 용매는 아니다. 이러한 점에서 특허문헌 3에 기재된 화합물(I)의 상기 침전물은 의약품의 약효성분으로서 적합한 물리화학적인 성상·특성을 가지고 있다고 하기 어려우며, 이 제조방법으로 화합물(I)을 공업적으로 제조하는 것은 곤란하다.
상기 각 선행기술 문헌에서 소프피로늄 브롬화물은 화합물(I), 즉 디아스테레오머(에피머)의 혼합물로 생성되는데, 이는 N-알킬화 반응에서 1'-위치의 입체화학을 제어할 수 없기 때문이다. 또한, 모든 문헌에서 소프피로늄 브롬화물 결정체, 고순도의 소프피로늄 브롬화물 및 이들의 제조방법에 대해서는 공개하지도 시사하지도 않았다.
일반적으로, 의약품의 약효성분이 디아스테레오머의 혼합물인 예는 적으며, 의약품의 약효성분으로 적절한 프로파일을 갖는 결정체를 얻기 위한 일반적인 방법이나 사례 등은 거의 알려져 있지 않다. 상술한 선행기술 문헌에서 소프피로늄 브롬화물은 디아스테레오머의 혼합물로 제조되고 있지만, 그 결정체에 관한 공개나 시사는 없다. 더구나, 이들 문헌에는 의약품의 약효성분으로서 적절한 프로파일을 갖는 소프피로늄 브롬화물 결정체나 이를 얻기 위한 제조방법에 대한 공개나 시사는 전혀 없다.
[비특허문헌]
비특허문헌 1: Pharmazie (2006), 61(2), 90-96
[특허문헌]
특허문헌 1: 국제공개 제2015/138776호
특허문헌 2: 국제공개 제2007/058971호
특허문헌 3: 국제공개 제2018/026869호
의약품의 약효성분은 안정적인 결정체로 공급되는 것이 바람직하지만, 이와 함께 간편하고 공업적으로 적용 가능한 방법으로 공급되어야 한다. 상기 선행기술 문헌에는 소프피로늄 브롬화물 결정체가 전혀 개시되어 있지 않고, 그 존재도 시사되어 있지 않다. 따라서, 소프피로늄 브롬화물 결정체를 단일 결정으로 얻을 수 있는지, 아니면 여러 종류의 결정체의 혼합물로 얻을 수 있는지 전혀 예상할 수 없다.
이와 같은 배경에 비추어, 본 발명이 해결하고자 하는 과제의 하나는 의약품의 약효성분으로 최적의 프로파일을 갖는 소프피로늄 브롬화물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 의약품의 약효성분으로 최적의 프로파일을 갖는 소프피로늄 브롬화물 결정체를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 고순도의 소프피로늄 브롬화물을 제공하는 것이며, 특히 물리화학적으로 안정적인 고순도의 소프피로늄 브롬화물 결정체를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하려는 또 다른 과제는 상기 소프피로늄 브롬화물(그의 결정체를 포함)의 공업적으로 적용 가능한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여, 의약품의 약효성분으로 최적의 프로파일을 갖는 소프피로늄 브롬화물 결정체를 제공하기 위해 다양하게 검토하였다.
본 발명자들은 소프피로늄 브롬화물의 제조에서 N-알킬화 반응조건을 변경해도 얻을 수 있는 소프피로늄 브롬화물은 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 반드시 함유하고, 그 함유비는 일정 범위 내에 있음을 확인하였다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 실시태양에 따르면, N-알킬화 반응에 의해 얻어지는 화합물(I-a) 중 화합물(I-b)과 화합물(I-b)의 함유비는 50:50 내지 10:90이며, 본 발명의 전형적인 실시태양에 의하면 함유비가 40:60 내지 25:75이다.
상술한 바와 같은 화합물(II)과 브로모아세트산에틸을 반응시키는 방법(N-알킬화 반응)에서는 제조조건에 관계없이 항상 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 포함하는 소프피로늄 브롬화물을 얻을 수 있다. 그러므로, 본 발명자들은 화합물(I)을 의약품의 약효성분으로 공급함에 있어 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 분리하여 공급하는 것은 공업적으로 현실적이지 않으며, 디아스테레오머(에피머)의 혼합물인 화합물(I)의 결정체로서 약효성분을 얻어, 이를 의약품의 원료로 사용하는 것이 제조단가나 의약품의 안정적 공급의 측면에서 필수적인 것으로 판단하였다.
본 발명자들은 소프피로늄 브롬화물의 안정적인 결정체를 제공하고 그 결정체를 공업적으로 적용 가능한 수단으로 제조하는 방법을 예의 검토하는 중, 적어도 초산에틸을 용매로 포함하는 화합물(II) 용액에 어떠한 용매에서도 희석되지 않은 브로모초산에틸을 추가함으로써 결정체인 화합물(I)을 수득하게 된다.
다음으로, 본 발명자들은 Form A의 프로파일을 상세하게 검토하였다.
본 발명자들은 화합물(I)로부터 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 실리카겔 크로마토그래피로 분리한 후, 메틸 t-부틸 에테르 및 초산에틸의 혼합용매를 사용하여 각각을 결정체로서 수득하는데 성공하였다(이하, 상기 방법으로 수득한 화합물(I-a)의 결정을 'Form MN'이라 하고, 상기 방법으로 수득한 화합물(I-b)의 결정을 'Form MJ'라 함).
본 발명자들은 상세한 검토 결과, Form MN은 극히 안정적으로 존재하는 결정체이며 의약품의 약효성분으로 적절한 프로파일을 갖는 반면, Form MJ는 가습조건에서 결정전이(crystal transition)가 발생함을 밝혀내었다.
또한, 본 발명자들은 Form A는 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 포함하며, 그와 동시에 Form A는 Form MN과 Form MJ의 결정 혼합물임을 밝혀내었다.
그러나, Form A는 가습조건으로 결정전이가 발생하여 의약품의 약효성분으로 최적이라고 할 수 없다. 이에, 본 발명자들은 의약품의 약효성분으로서 보다 적절한 프로파일을 갖는 결정체를 탐색하기 위해 더욱 연구를 진행하였다.
한편, 화합물(I)은 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 임의의 비율로 함유하는 데, 화합물(I)의 결정화에 있어서 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비나 제조방법(정석법)이 생성물인 화합물(I)의 결정체에 어떤 영향을 줄지 전혀 예상할 수 없었다.
따라서, 본 발명자들은 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 여러가지 함유비로 포함하는 화합물(I)을 다수 제조하고, 그 함유비가 화합물(I)의 결정체에 미치는 영향을 검토하였다.
그 결과, 놀랍게도 일정한 제조조건(정석 조건, crystallization condition)에 있어서, Form MN도 Form MJ도 아닌 새로운 결정체가 생성되는 것을 알아내었다. 검토 결과, 해당 결정체가 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 1:3의 비율로 포함하는 공결정 구조(cocrystal structure, 이하, 이 공결정을 'Form CO'라 함)를 가지고 있음을 확인하였다. 그리고, 더욱 놀라운 것은 Form CO가 의약품의 약효성분으로 매우 뛰어난 성질을 가지고 있음을 확인하였다.
본 발명자들은 Form CO의 제조방법을 상세히 검토하고, Form CO의 제조에 있어서 메틸 t-부틸 에테르를 장시간에 걸쳐 적하하는 공정 및/또는 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중 화합물(I)의 결정체의 현탁액을 장시간에 걸쳐 교반하는 공정 및 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 결정체를 포함하는 현탁액을 장시간에 걸쳐 교반하는 공정이 가장 중요한 공정임을 밝혀내었다.
이에, 본 발명자들은 Form CO를 포함하는 화합물(I)의 결정체가 의약품의 약효성분으로서 우수하다고 보고 제조방법을 다시 검토하였다.
그 결과, 본 발명자들은 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매와 화합물(I)의 결정체를 포함하는 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정에 의해 Form CO를 포함하는 화합물(I)의 결정체를 수득하는 데 성공하였다(이하, 이 방법에 의해 수득한 화합물(I)의 결정체를 'Form B'라 함).
본 발명자들은 Form B의 성상을 규명하기 위해 예의 연구를 수행하고, 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼(solid-state 13C nuclear magnetic resonance spectrometry) 및 분말 X선 결정구조 분석(powder X-ray crystal structure analysis)에 의한 해석 등을 실시하였다. 그 결과, Form B는 Form MN과 Form CO의 결정 혼합물(crystal structure)임을 밝혀내었다. 더욱 정밀히 검토한 결과, 본 발명자들은 Form B가 의약품의 약효성분으로 최적의 프로파일을 갖는 결정체임을 밝혀내었다.
결국, 본 발명의 제조방법에 의해 고순도의 소프피로늄 브롬화물(소프피로늄 브롬화물 결정체를 포함)을 제공할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 단순히 화합물(I)을 처리하는 방법으로는 단일 결정체로서 얻을 수 없는 Form CO(화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 1:3의 비율로 포함하는 공결정)을 새롭게 제조하고, Form CO가 안정되고 흡습성이 없어 의약품의 약효성분으로서 우량한 프로파일을 보유하고 있음을 밝혀내었다. 그리고, 이 Form CO를 포함하는 결정 혼합물인 화합물(I)의 결정체(예를 들어, Form B)는 안정성이 높아 의약품의 약효성분으로 매우 우수한 프로파일을 보유하고 있음을 밝혀내었다.
또한, 본 발명의 제조방법으로 높은 안정성을 갖는 고순도의 소프피로늄 브롬화물 결정체를 대량으로 수득할 수 있었다.
즉, 본 발명자들은 이하의 발명을 완성하였다.
[1] 하기 일반식(I-a)로 나타내는 화합물(I-a) 및 하기 일반식(I-b)로 나타내는 화합물(I-b)을 1:3의 비율로 포함하는, 일반식(I)로 나타내는 화합물(I)(소프피로늄 브롬화물)의 공결정(cocrystal) 형태인 결정체(crystalline form).
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
[2] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도(diffraction angle)로서 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 11.0±0.2° 및 22.2±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 [1]에 기재된 결정체(Form CO).
[3] [1] 또는 [2]에 기재된 결정체를 포함하고, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)을 임의의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
[4] [1] 또는 [2]에 기재된 결정체 및 화합물(I-a)의 결정체로 구성되는 결정 혼합물(crystal mixture)인 화합물(I)의 결정체.
[5] [1] 또는 [2]에 기재된 결정체 및 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 7.1±0.2°, 21.4±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.5±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I-a)의 결정체로 구성되는 결정 혼합물인 화합물(I)의 결정체.
[6] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
[7] 이하의 각 공정을 포함하는, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체 제조방법:
(공정 C) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
(공정 D) 상기 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
[8] 이하의 각 공정을 포함하는, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체 제조방법:
(공정 A) 용매 중에서 일반식(II)로 나타내는 화합물(II)와 브로모초산에틸을 반응시켜 화합물(I)을 포함하는 반응액을 제조하는 공정;
(공정 B) 상기 반응액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정;
(공정 C) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 상기 결정체의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
(공정 D) 상기 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
Figure pct00008
[9] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(III)로 나타내는 화합물(III)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I)의 결정체.
Figure pct00009
[10] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(IV)로 나타내는 화합물(IV)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I)의 결정체.
Figure pct00010
[11] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(V)로 나타내는 화합물(V)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I)의 결정체.
Figure pct00011
[12] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인 화합물(I)의 결정체.
[13] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 불순물의 총함유량이 2.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인 화합물(I)의 결정체.
[14] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.15w/w% 이하이고, 불순물의 총함유량이 1.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 99.0w/w% 이상인 화합물(I)의 결정체.
[15] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)이 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는 [9] 내지 [14]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[16] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
[17] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 다한증(hyperhidrosis)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
[18] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 원발성 겨드랑이 다한증(primary axillary hyperhidrosis) 또는 원발성 손바닥 다한증(primary palm hyperhidrosis)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
[19] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 항콜린제.
[20] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방방법.
[21] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 다한증의 치료 및/또는 예방방법.
[22] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 원발성 겨드랑이 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증의 치료 및/또는 예방방법
[23] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체의 항콜린제의 제조를 위한 용도.
[24] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체의 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료에 사용하는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
[25] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체의 다한증 치료에 사용되는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
[26] [1] 내지 [6]의 어느 하나, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체의 원발성 겨드랑이 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증 치료에 사용되는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
또한, 본 발명은 이하의 발명도 포함한다.
[2a] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.6±0.1°, 11.0±0.1° 및 22.2±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, [1]에 기재된 결정체(Form CO).
[3a] [2a]에 기재된 결정체(Form CO)를 함유하고, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)을 임의의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
[3b] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 99:1 내지 1:99의 함유비로 포함하는, [3] 또는 [3a]에 기재된 결정체.
[3c] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 90:10 내지 10:90의 함유비로 포함하는, [3] 또는 [3a]에 기재된 결정체.
[3d] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 50:50 내지 10:90의 함유비로 포함하는, [3] 또는 [3a]에 기재된 결정체.
[3e] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는, [3] 또는 [3a]에 기재된 결정체.
[3f] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 40:60 내지 25:75의 함유비로 포함하는, [3] 또는 [3a]에 기재된 결정체.
[3g] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 40:60 내지 30:70의 함유비로 포함하는, [3] 또는 [3a]에 기재된 결정체.
[4a] [3a] 내지 [3g]의 어느 하나에 기재된 결정체로서, 적어도 화합물(I-a)의 결정체를 함유하는 결정 혼합물인, 화합물(I)의 결정체.
[4b] 적어도 [1], [2] 또는 [2a]에 기재된 결정체를 함유하고, 화합물(I-b)만의 결정체를 함유하지 않는, 화합물(I)의 결정체.
[4c] [3a] 내지 [3g]의 어느 하나에 기재된 결정체이고, 화합물(I-b)만의 결정체를 함유하지 않는, 화합물(I)의 결정체.
[4d] [1], [2] 또는 [2a]에 기재된 결정체 및 화합물(I-a)의 결정체를 포함하는 결정 혼합물이고, 화합물(I-b)만의 결정체를 함유하지 않는, 화합물(I)의 결정체.
[4e] [3a] 내지 [3g]의 어느 하나에 기재된 결정체이고, 화합물(I-a)의 결정체를 포함하는 결정 혼합물이며, 화합물(I-b)만의 결정체를 함유하지 않는, 화합물(I)의 결정체.
[4f] [3a] 내지 [3g]의 어느 하나에 기재된 결정체이고, [1], [2] 또는 [2a]에 기재된 결정체 및 화합물(I-a)의 결정체를 포함하는 결정 혼합물이며, 화합물(I-b)만의 결정체를 함유하지 않는, 화합물(I)의 결정체.
[5a] [1], [2] 또는 [2a]에 기재된 결정체를 함유하고 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 7.1±0.1°, 21.4±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.5±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I-a)의 결정체(Form MN)를 포함하는 결정 혼합물인, 화합물(I)의 결정체.
[5b] [3a] 내지 [3g]의 어느 하나에 기재된 결정체로, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 7.1±0.1°, 21.4±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.5±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I-a)의 결정형(Form MN)을 함유하는 결정 혼합물인, 화합물(I)의 결정체.
[6a] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 99:1 내지 1:99의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6b] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 90:10 내지 10:90의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6c] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 50:50 내지 10:90의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6d] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6e] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 40:60 내지 25:75의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6f] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 40:60 내지 30:70의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6g] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체(Form B).
[6h] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 99:1 내지 1:99의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6i] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 90:10 내지 10:90의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6j] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 50:50 내지 10:90의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6k] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6l] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 40:60 내지 25:75의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6m] 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)가 40:60 내지 30:70의 함유비로 포함하는 화합물(I)의 결정체.
[6o] [1]에 기재된 결정체를 함유하고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
[6p] [1]에 기재된 결정체를 함유하고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.1°, 7.2±0.1°, 7.7±0.1°, 11.1±0.1°, 22.3±0.1° 및 24.6±0.1°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
[7a] 이하의 각 공정을 포함하는, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체, [2a] 내지 [6p]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 제조하는 방법:
(공정 C'') 적어도 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
(공정 D) 상기 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
[8a] 이하의 각 공정을 포함하는, [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 제조하는 방법:
(공정 A') 초산에틸을 포함하는 용매 중에서 하기 일반식(II)로 나타내는 화합물(II)과 브로모초산에틸을 반응시켜 화합물(I)을 함유하는 반응액을 제조하는 공정; 및,
(공정 B) 상기 반응액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
Figure pct00012
[8b] 이하의 각 공정을 포함하는, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체, [2a] 내지 [6p]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체, 또는 [9] 내지 [15]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 제조하는 방법:
(공정 A') 초산에틸을 포함하는 용매 중에서 일반식(II)으로 나타내는 화합물(II)과 브로모초산에틸을 반응시켜 화합물(I)을 포함하는 반응액을 제조하는 공정;
(공정 B) 상기 반응액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정;
(공정 C''') 적어도 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 상기 결정체의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및
(공정 D) 상기 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
Figure pct00013
[9a] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(III)로 나타내는 화합물(III)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I).
Figure pct00014
[10a] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(IV)로 나타내는 화합물(IV)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I).
Figure pct00015
[11a] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(V)로 나타내는 화합물(V)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I).
Figure pct00016
[12a] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인, 화합물(I).
[13a] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 불순물의 총함유량이 2.0 w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인, 화합물(I).
[14a] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.15w/w% 이하이고, 불순물의 총 함유량이 1.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 99.0w/w% 이상인, 화합물(I).
[15a] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)를 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는 [9a] 내지 [14a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I).
[16a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 유효성분으로 포함하는, 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
[17a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 유효성분으로 포함하는, 다한증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
[18a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 유효성분으로 포함하는, 원발성 겨드랑이 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
[19a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)을 유효성분으로 포함하는, 항콜린제.
[20a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 치료 및/또는 예방 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방방법.
[21a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 치료 및/또는 예방 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 다한증의 치료 및/또는 예방방법.
[22a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 치료 및/또는 예방 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 원발성 겨드랑이 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증의 치료 및/또는 예방방법.
[23a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 항콜린제의 제조를 위한 용도.
[24a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료에 이용하는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
[25a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 다한증 치료에 이용하는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
[26a] [9a] 내지 [15a]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 원발성 겨드랑이 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증 치료에 사용되는 의약 조성물 제조를 위한 용도.
또한, 본 발명은 이하의 발명도 포함한다.
[9b] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(III)로 나타내는 화합물(III)의 함유량이 0.5w/w% 이하인, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
Figure pct00017
[10b] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(IV)로 나타내는 화합물(IV)의 함유량이 0.5w/w% 이하인, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
Figure pct00018
[11b] 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(V)로 나타내는 화합물(V)의 함유량이 0.5w/w% 이하인, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
Figure pct00019
[12b] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[13b] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 불순물의 총함유량이 2.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[14b] 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.15w/w% 이하이고, 불순물의 총 함유량이 1.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 99.0w/w% 이상인, [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[15b] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 99:1 내지 1:99의 함유비로 포함하는, [9b] 내지 [14b]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[15c] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 50:50 내지 10:90의 함유비로 포함하는, [9b] 내지 [14b]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[15d] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는, [9b] 내지 [14b]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[15e] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 40:60 내지 25:75의 함유비로 포함하는, [9b] 내지 [14b] 중 1개에 기재된 화합물(I)의 결정체.
[15f] 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)을 40:60 내지 30:70의 함유비로 포함하는, [9b] 내지 [14b]의 어느 하나에 기재된 화합물(I)의 결정체.
본 발명의 소프피로늄 브롬화물 결정체의 하나의 실시태양인 Form CO는 흡습성이 없고 안정성이 높기 때문에, 의약품의 약효성분으로 이용할 수 있다. 본 발명의 소프피로늄 브롬화물 결정체의 다른 실시태양인 Form B는 Form CO와 Form MN을 함유하는 결정형으로, 흡습성이 없고, 안정성이 높으므로 의약품의 약효성분으로 적합하다.
본 발명의 소프피로늄 브롬화물의 결정 혼합물(예를 들어, Form B)의 제조방법은 공업적 규모에 적합한 간편한 조작으로 실시할 수 있으며, 고순도의 소프피로늄 브롬화물의 결정 혼합물을 고수율로 얻을 수 있다.
도 1은 제조예 4에서 제조한 화합물(I-a)의 결정체(Form MN)의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 제조예 5에서 제조한 화합물(I-b)의 결정체(Form MJ)의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 6에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form CO)의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 3에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 고체상13C 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 5는 제조예 4에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form MN)의 고체상13C 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 6은 제조예 5에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form MJ)의 고체상13C 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 6에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form CO)의 고체상13C 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 8은 도 4에 나타낸 고체 13C 핵자기 공명 스펙트럼의 110 내지 190ppm을 확대 표시한 그림이다.
도 9는 실시예 1에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form A)의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 3에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 11은 실시예 5에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 12는 실시예 1에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form A)의 시차 주사 열량분석(DSC) 차트이다.
도 13은 실시예 3에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 시차 주사 열량분석(DSC) 차트이다.
도 14는 제조예 4에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form MN)의 시차 주사 열량분석(DSC) 차트이다.
도 15는 제조예 5에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form MJ)의 시차 주사 열량분석(DSC)의 차트이다.
도 16은 실시예 6에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form CO)의 시차 주사 열량분석(DSC) 차트이다.
도 17은 실시예 1에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form A)의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 18은 실시예 3에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 19는 제조예 4에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form MN)의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 20은 제조예 5에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form MJ)의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 21은 실시예 6에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form CO)의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
이하에서는, 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다.
　
본 명세서에서 '화합물(I)(compound(I)'이란 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 혼합물을 의미한다. 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비(content ratio)(이하, 특별히 기재가 없는 한, 함유비란 중량비(weight ratio)를 의미한다)는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 99:1 내지 l:99의 범위 내에서 취할 수 있다.
본 명세서에서 화합물(I)의 원료 의약품, 용액, 현탁액, 제제, 또는 결정형태에 함유되는 화합물(I-a)와 화합물(I-b)의 바람직한 함유비율은 50:50 내지 10:90이고, 보다 바람직하게는 45:55 내지 20:80이며, 가장 바람직하게는 40:60 내지 20:80이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 화합물(I)에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 바람직한 함유비는 40:60 내지 25:75이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 화합물(I)에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 바람직한 함유비는 40:60 내지 30:70이다.
아울러, 본 명세서에서 특별히 기재하지 않는 한, 수치 범위는 그 최대치 및 최소치로서의 범위에서 정의되는 값을 포함한다. 예를 들어, '1 내지 99'란, 1이상이면서 99이하의 범위를 의미한다.
본 명세서에서 '결정체(crystalline form)'란 구성성분(분자)이 결정격자(crystal lattice)라 일컫는 3차원적 반복구조를 형성하는 고체(solid) 및 이들 고체의 혼합물(mixture)을 의미하며, 그러한 반복구조를 갖지 않는 무정형 고체(armophous solid)와는 구별된다.
또한, 본 명세서에서 '결정체'란 단일 결정격자 안에 복수의 구성성분(바람직하게는 여러 종, 보다 바람직하게는 2종의 유기화합물 분자)이 존재하는 공결정(cocrystal)이나 여러 단결정(single crystal)의 혼합물도 포함한다. 따라서, 2종 이상의 화합물을 포함하는 혼합물로부터 결정체를 제조하는 경우 그 결정체는, 예를 들어, 단일 화합물로만 이루어진 단결정(single crystal), 단일 화합물의 복수 결정 다형(crystal polymorph)의 혼합물, 복수의 화합물로 구성되는 단일 공결정(cocrystal) 및 이들 결정이 복수 포함되는 결정의 혼합물(mixture of crystals) 등이 될 수 있다.
아울러, 본 명세서에서 '결정 혼합물(crystal mixture)'이란 결정체의 1종으로서, 여러 결정의 혼합물을 의미한다.
일반적으로 소프피로늄 브롬화물 등 저분자 화합물의 결정체는, 대부분 분말 X선 회절 스펙트럼에서 특정 회절각(2θ) 부근에 피크를 가지며, 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼(고체상 13C-NMR) 측정에서 특정 화학 시프트(chemical shift) 값에서 피크를 가지며, 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry, DSC)에서 특정 흡열 피크(endothermic peak)를 가지며, 적외선 흡수 스펙트럼(IR)에 있어서 특정 파장에 흡수대(absorption band)를 가진다. 그러나, 각 결정체의 성상 또는 품질에 따라서는, 이들 기기분석을 적절히 행할 수 없는 경우가 있다.
본 명세서에서 X선 회절에 의한 분석은 특별히 기재가 없으면 분말 X선 회절 스펙트럼(X-ray diffraction spectrometry)을 의미하며, 예를 들어, 일본약국방(Japanese Pharmcopoeia, 제17개정)에 기재되어 있는 '분말 X선 회절측정법(powder X-ray diffractometry method)' 등의 통상의 방법에 따라 실시할 수 있다. 또한, 통상 동일한 결정체이면 회절각(diffraction angle) 2θ는 ±0.2°또는 ±0.1° 범위 내에서 일치한다.
본 명세서에서 기재된 회절각 2θ의 피크값은 적어도 해당 피크를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, '분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 11.0±0.2° 및 22.2°에 피크를 가진다'는 것은 적어도 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 11.0±0.2° 및 22.2°에 피크를 가진다는 것을 의미하고, 다른 피크가 관찰되어도 무방하다. 아울러, 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 11.0±0.2° 및 22.2±0.2°의 피크강도는 다른 것과 식별할 수 있을 정도이면 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서의 분말 X선 회절 스펙트럼에서는, 제조공정으로 수득한 시료를 분쇄(pulverization)나 체의 통과(sieving) 등의 전처리를 하지 않고, 분말화만을 실시해 직접 측정하였으나, 필요에 따라 시료를 전처리하여도 무방하다.
본 명세서에서 시차주사 열량분석(DSC)에 의한 분석은 예를 들어, 일본약국방(제17개정)에 기재되어 있는 '열분석법(thermal analysis)' 등의 통상의 방법에 따라 실시할 수 있다. 본 명세서에서 '흡열 피크(endothermic peak)'란 피크 정점의 온도를 나타내며, 측정 조건에 따라 다소 변동할 수 있다. 발생할 수 있는 측정 오차 범위는 측정 조건이나 피검 물질에 따라 다소 변동하여, 예를 들어, ±5℃의 범위가 고려되거나 ±2℃의 범위를 고려할 수 있다. 즉, 동일한 결정체이면 '흡열피크'가 ±5℃ 또는 ±2℃의 범위 내에서 일치한다.
본 명세서에서 적외선 흡수(IR) 스펙트럼에 의한 분석은 예를 들어, 일본약국방(제17개정)에 기재된 '적외선 흡수 스펙트럼 측정법(infrared absorption spectrometry method)' 등의 통상의 방법에 따라 실시할 수 있다. 또한, 흡수가 측정되는 파수나 강도는 측정조건 등에 따라 다소 변동할 수 있다. 흡수띠(absorption band, cm-1)에 대해 발생할 수 있는 측정 오차범위는, 통상적으로 ±0.5%의 범위 또는 ±5cm-1의 범위를 고려할 수 있다. 이 경우 동일한 결정체이면 흡수대(cm-1)는 0.5%의 범위 또는 ±5cm-1의 범위 내에서 일치한다.
이하에서는, 본 명세서에 기재된 화합물(I), 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)의 각 결정체에 대하여 상세히 설명한다.
화합물(I)은 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 혼합물이다. 또한, 후술하는 시험예에서 나타내었듯이, 그 함유비와 제조방법(예를 들어, 정석법(crystallization method))에 따라 화합물(I)의 결정체에 차이가 생긴다.
Form CO는 화합물(I)의 결정체의 일종으로서, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)이 1:3의 함유비로 존재하는 공결정(cocrystal)이다. 화합물(I-a)과 화합물(I-b)은 서로 에피머(epimer)의 관계이며, 일반적으로 이러한 2종의 에피머가 하나의 공결정을 형성한다고 하는 예는 극히 드물며 거의 보고된 예가 없다.
Form CO는 열적으로 안정되며, 특히 가습(humidification) 조건하에서 결정 전이가 나타나지 않고, 매우 안정적인 결정체이다. Form CO는 백색의 고체 상태이고, 비흡습성(non-hygroscopic property)을 가지며, 현탁액으로부터 여과 등 취급이 용이하다.
이상의 성상을 가지기 때문에, Form CO는 화합물(I)의 바람직한 결정체의 일종이라 할 수 있다.
Form CO는 특정의 방법으로 한정되는 것은 아니고, 예를 들어, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:3인 화합물(I)을 원료로 하여 이하의 (공정 C) 및 (공정 D) 공정을 포함하는 제조방법에 의해 제조된다:
(공정 C) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
(공정 D) 화합물(I)의 이 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
화합물(I)은 화합물(I-a)과 화합물(I-b)이 임의의 비율로 혼합된 혼합물이므로, 통상 화합물(I)을 원료로 하여 상기 제조방법으로 결정체를 제조하여도 Form CO만을 수득하는 것은 어려우며, Form CO와 다른 결정체와의 결정 혼합물로서 얻을 수 있다.
Form CO는 의약품의 약효성분으로서 매우 우량한 프로파일을 가지므로, Form CO를 많이 포함하는 화합물(I)의 결정체는 의약품의 약효성분으로서 적절한 프로파일을 가진다. 예를 들어, 화합물(I) 중 중량 대비 50% 이상의 Form CO를 포함하는 화합물(I)의 결정체가 바람직하고, 60% 이상의 Form CO를 포함하는 화합물(I)의 결정체가 보다 바람직하며, 80% 이상의 Form CO를 포함하는 화합물(I)의 결정체가 더욱 바람직하다.
Form MN은 화합물(I-a)의 결정체이다. Form MN은 열적으로 안정되며, 특히 가습하에서 결정 전이가 나타나지 않고 매우 안정적인 결정체이다. Form MN은 비흡습성으로 백색 고체 상태이며, 현탁액으로부터 여과 등 취급이 용이하다.
이상의 성상을 가지므로, Form MN은 의약품의 약효성분으로 우수한 프로파일을 가진다.
Form MJ는 화합물(I-b)의 결정체이다. Form MJ는 백색의 고체 상태이며, 현탁액으로부터의 여과 등 취급이 용이한 결정체이다. 그러나, Form MJ는, 가습하에서 결정 전이를 볼 수 있어 결정 다형이 많이 존재한다.　
이상의 성상을 가지므로, Form MJ는 의약품의 약효성분으로서 최적의 프로파일을 가진다고 할 수 없다.
Form A는 화합물(I)의 결정체의 어느 하나이다. Form A는 Form MN 및 Form MJ로 이루어진 결정 혼합물이다. 화합물(I) 중의 화합물(I-a)이 Form MN을 형성하고, 화합물(I-b) 중의 화합물(I-b)이 Form MJ를 형성하기 때문에, Form A를 구성하는 Form MN 및 Form MJ의 함유비는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비에 의존한다. 예를 들면, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:2일 경우, Form MN 및 Form MJ의 함유비도 약 1:2가 된다.
Form A는 Form MJ가 혼재하는 결정체이다. 따라서, Form A는 가습 조건에서 결정 전이가 관찰되며, 의약품의 약효성분으로 최적의 프로파일이라고 할 수 없다.
Form B는 화합물(I)의 결정체의 하나이다. Form B는 Form CO 및 Form MN으로 이루어진 결정 혼합물이다.
Form B를 구성하는 Form CO와 Form MN의 함유비(중량비)는 99:1 내지 50:50이고, 바람직하게는 96:4 내지 60:40, 더욱 바람직하게는 92:8 내지 80:20이다.
Form B를 구성하는 Form CO와 Form MN의 함유비는 원료로 이용하는 화합물(I)에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비에 의존해서 결정된다. 예를 들어, 화합물(Ia)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:2일 경우, Form B에 포함된 Form CO와 Form MN의 함유비는 약 89:11이다.
상술한 바와 같이, Form CO와 Form MN은 의약품의 약효성분으로서 우수한 프로파일을 가지므로, 이들 혼합물인 Form B는 의약품의 약효성분으로서 최적의 프로파일을 가진다. 즉, Form B는 열적으로 안정하며, 특히 가습하에서 결정 전이가 나타나지 않아 매우 안정적인 결정체이다. Form B는 비흡습성으로 백색의 고체 상태로서, 현탁액으로부터 여과 등 취급이 용이하다.
Form MJ를 포함하지 않는 Form B는 특히 바람직하다.
Form B는 상술한 Form CO 를 제조하는 방법을 적용하여 제조된다. 또한, 실질적으로 Form MJ를 포함하지 않는 Form B는, 화합물(I-a)의 함유율이 25% 이상인 화합물(I)을 원료로서, 상술한 Form CO를 제조하는 방법을 적용하여 제조된다.
본 발명의 제조방법을 적용하면, 공업적 스케일로 고순도의 Form B를 제조할 수 있다.
Form B는 이상의 특징 및 성상을 가지기 때문에, 소프피로늄 브롬화물 결정체를 공업적으로 제조하여 제공함에 있어서, Form B는 바람직한 결정체이며, Form MJ를 포함하지 않는 Form B는 특히 바람직한 결정체이다.
본 명세서에서 '화합물(I)의 결정체(crystalline form of the compound(I))'란 상기 결정체 및 이 혼합물의 경우를 포함하는데, 예를 들면, Form MJ와 Form MN의 혼합물(예를 들면, Form A)이나, Form CO와 Form MN의 혼합물(예를 들면, Form B), 또는 Form CO와 Form MJ의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에서 '화합물(I-a)의 결정체(crystalline form of the compound(I-a))'란 실질적으로 화합물(I-a)만의 결정체를 의미한다(예를 들면, Form MN).
본 명세서에서 '화합물(I-b)의 결정체(crystalline form of the compound(I-b))'란 실질적으로 화합물(I-b)만의 결정체를 의미한다(예를 들면, Form MJ).
본 명세서에서 '본 발명의 결정체(crystalline form of the present invention)'란 화합물 (I)의 결정체 중 Form CO를 포함하는 결정체를 의미한다(예를 들면, Form B).
본 발명에서의 바람직한 화합물(I)의 결정체는 Form CO를 포함하는 결정체이고, 보다 바람직한 화합물(I)의 결정체는 Form CO와 Form MN을 포함하는 결정 혼합물이며, 더욱 바람직한 화합물(I)의 결정체는 Form CO와 Form MN을 포함하는 결정 혼합물로서, Form MJ를 실질적으로 포함하지 않는 결정체이다.
이하에서는 본 발명의 하나의 실시태양인 소프피로늄 브롬화물의 제조방법에 대하여, 상기 [7] 등에서 기재한 각 공정에 대해 상세히 설명한다. 본 발명의 제조방법을 적용함으로써, 본 발명의 결정체(예를 들면, Form B)를 고순도로 얻을 수 있으며, 본 제조방법은 공업적 규모로 적용할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에 따르면, 본 발명의 제조방법은 이하의 공정을 포함한다:
(공정 C) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
(공정 D) 화합물(I)의 이 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
상기 (공정 C)에서 원료로 이용되는 화합물(I)은 바람직하게는 소프피로늄 브롬화물 결정체이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, (공정 C)는 재결정(recrysatllization) 공정과 현탁 세정(slurry-washing) 공정 모두를 포함한다. 화합물(I) 용액을 제조한 후, 재결정해도 되고, 단순히 현탁 세정 만을 수행해도 무방하다.
(공정 C)에서 '초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택되는 용매 중 적어도 1개를 포함하는 용매'란, 초산에틸만을 포함하는 용매, 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합 용매, 초산에틸 또는 메틸 t-부틸 에테르의 혼합 용매와 다른 용매의 혼합 용매의 혼합 용매, 초산에틸 등의 혼합 용매이다.
(공정 C)의 바람직한 용매는 초산에틸만을 포함하는 용매, 초산에틸 및 아세토니트릴의 혼합용매, 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합용매, 초산에틸, 아세토니트릴 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합용매의 어느 하나이다. 보다 바람직한 용매는 초산에틸, 메틸 t-부틸 에테르 및 아세토니트릴의 혼합용매이다.
상술한 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택되는 용매를 적어도 1개를 포함하는 용매의 양은 특별히 한정되지 않으나, 화합물(I)의 중량(Kg)에 대해 바람직하게는 3배 내지 40배 용량(L)이고, 보다 바람직하게는 5배 내지 30배 용량(L)이며, 보다 더 바람직하게는 8배 내지 20배 용량(L)이다.
본 명세서에서 '현탁액(suspension)' 또는 '슬러리(slurry)'란 액체 중에 고체 입자가 존재하는 분산계(dispersion system)를 의미하며, 양자는 동의어로 사용된다.
(공정 C)에서 교반시간은 화합물(I)의 현탁액이 교반되는 시간을 의미하며, 구체적으로는 용액 중에 화합물(I)의 고체입자가 발생한 후 교반 종료까지의 시간을 의미한다. 예를 들어, 화합물(I) 용액에 종정(seed crystal)을 첨가할 경우, 상기 교반시간은 그 종정을 첨가한 시점부터 교반 종료까지의 시간을 의미한다. 또한, 종정을 첨가하지 않고 화합물(I)의 용액 속에 초산에틸 또는 메틸 t-부틸 에테르가 첨가될 경우(적하할 경우 포함), (공정 C)의 교반시간은 용액 중에 화합물(I)의 고체입자가 생긴 후 교반 종료까지의 시간을 의미한다. 또한, (공정 C)에서 화합물(I)의 용액을 거치지 않은 경우(즉, 현탁 세정(slurry washing) 만을 하는 경우), (공정 C)의 교반시간은 화합물(I)과 초산에틸 또는 메틸 t-부틸 에테르를 포함하는 용매를 혼화한 후 교반 종료까지의 시간을 의미한다.
(공정 C)에서의 교반시간은 1시간 이상이며, 바람직한 교반시간은 2시간 이상, 보다 바람직하게는 3시간 이상이며, 더욱 바람직하게는 4시간 이상이다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, (공정 C)에서의 바람직한 교반시간은 1시간 이상 72시간 이하이며, 보다 바람직한 교반시간은 1시간 이상 48시간 이하이며, 더욱 바람직한 교반시간은 1시간 이상 24시간 이하이다.
초산에틸 또는 메틸 t-부틸 에테르를 적하할 경우, 적하 시간은 특별히 한정되는 것은 아니나, 30분 이상이 바람직하고, 1시간 이상이 더 바람직하며, 3시간 이상이 더 바람직하고, 4시간 이상 72시간 이하가 더 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 제조방법은 이하의 공정을 포함할 수 있다:
(공정 C-1) 화합물(I)을 아세토니트릴을 포함하는 용매에 용해시켜 화합물(I) 용액을 수득하는 공정; 및,
(공정 C-2) 상기 화합물(I)의 용액과 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르에서 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 빈용매를 혼화하여 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정.
상기 (공정 C-1)에서 화합물(I)은 바람직하게는 아세토니트릴을 포함하는 용매에 완전히 용해한다. '완전히 용해한다(completely dissolve)'는 것은 화합물(I)이 육안으로 관찰할 수 없을 정도로 용해된다는 의미로, 통상 화합물(I)의 무색 또는 유색의 맑은 액을 얻을 수 있다.
(공정 C-1)에서 '아세토니트릴을 포함하는 용매(solvent containing acetonitrile)'란 아세토니트릴만의 용매와, 아세토니트릴과 다른 용매의 혼합용매를 포함한다. 바람직한 '아세토니트릴을 포함하는 용매'는 아세토니트릴과 초산에틸의 혼합용매이다. 아세토니트릴과 초산에틸의 혼합용매를 이용할 경우, 그 비율은 99:1 내지 1:99의 범위에서 적절히 변경할 수 있지만, 바람직하게는 90:10 내지 10:90의 범위이며, 보다 바람직하게는 60:40 내지 40:60의 범위이다. 또한, 아세토니트릴과 초산에틸의 혼합용매에 적절히 다른 용매를 가해도 된다.
또한, '아세토니트릴을 포함하는 용매'로서 아세토니트릴과 초산에틸의 혼합용매를 이용할 경우, 필요에 따라 단계적으로 초산에틸을 가함으로써 화합물(I)의 아세토니트릴 용액을 얻어도 된다. 예를 들어, 화합물(I)을 아세토니트릴로 용해시킨 후 초산에틸을 첨가하여도 되고, 화합물(I)을 아세토니트릴과 초산에틸의 혼합용매로 용해시킨 후 다시 초산에틸을 첨가하여도 된다.
(공정 C-1)에서 화합물(I)을 '아세토니트릴을 포함하는 용매'에 완전히 용해시키기 위해 적절하게 화합물(I) 용액을 가온해도 된다. 예를 들어, 화합물(I)을 아세토니트릴과 초산에틸의 혼합용매로 현탁시킨 후 가온시킴으로써 화합물(I)을 완전히 용해시켜도 된다.
(공정 C-1)에서 '아세토니트릴을 포함하는 용매'의 용량은 화합물(I)을 용해시킬 수 있으면 특별히 한정되지 않지만, 원료로 이용되는 화합물(I)의 결정체(kg)에 대해 예를 들어, 2배 내지 10배 용량(L)의 용매를 이용할 수 있다. 바람직한 용매량(L)은 화합물(I)의 결정체(kg)에 비해 3배 내지 8배이며, 보다 바람직하게는 4배 내지 5배이다.
(공정 C-2)는 상기 화합물(I)의 용액과 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 빈용매를 혼화하여 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정이다.
(공정 C-2)에서의 교반시간의 시작점 및 끝점은 전술한 공정 C에서의 교반시간의 시작점과 동일하다.
본 발명의 어느 하나의 실시태양에 따르면, (공정 C-2)는
(공정 C-2(a)) 상기 화합물(I) 용액에 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르에서 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 빈용매(poor solvent)를 가하고 화합물(I)의 현탁액을 제조하여, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정, 또는
(공정 C-2(b)) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택되는 용매의 적어도 하나를 포함하는 빈용매에 상기 화합물(I)의 용액을 가하고 화합물(I)의 현탁액을 제조하여, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정이다.
(공정 C-2)(공정 C-2(a) 또는 공정 C-2(b)인 경우도 포함)에서의 빈용매란 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르에서 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매이다. 초산에틸만을 포함하는 용매, 메틸 t-부틸 에테르만을 포함하는 용매, 아세트산 에틸 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합용매, 초산에틸 또는 메틸 t-부틸 에테르와 다른 용매의 혼합용매, 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르와 다른 용매의 혼합용매의 어느 하나가 바람직하다. 보다 바람직한 빈용매는 초산에틸만을 포함하는 용매, 메틸 t-부틸 에테르만을 포함하는 용매 및 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합용매의 어느 하나이다.
(공정 C-2)에서 이용되는 빈용매의 용량은 특별히 한정되지 않으나, (공정 C-1)에서 가한 아세토니트릴을 포함하는 용매의 용량(L)과 비교해서 예를 들어, 1.0배 내지 2.5배의 용량(L)의 용매를 이용할 수 있다. 바람직한 빈용매의 용량(L)은 1.0배 내지 2.0배이며, 보다 바람직하게는 1.0배 내지 1.5배이다.
(공정 C-2)는 바람직하게는 공정 C-2(a)이다. 즉, 상기 화합물(I) 용액에 상기 빈용매를 가함으로써 양자를 혼화한다. 이 경우, 빈용매는 단계적 혹은 방울로 가해지는 것이 바람직하다. 예를 들어, (공정 C-1)에서 가한 아세토니트릴을 포함하는 용매 용량의 0.1배 내지 0.25배의 빈용매를 적하한 후에 나머지 빈용매를 추가해서 가해도 된다. 빈용매를 적하하는 경우에는 일정시간 이상의 시간에 걸쳐 방울로 떨어뜨리는 것이 바람직하다. 빈용매를 적하하는 경우, 적정시간은 특별히 한정되는 것은 아니나, 30분 이상이 바람직하고, 1시간 이상이 더 바람직하며, 3시간 이상이 더 바람직하고, 4시간 이상 72시간 이하가 더 바람직하다. 또한, 이 경우 상기 화합물(I) 용액을 가온한 후에 빈용매를 가해도 된다. 또한, 빈용매를 가한 후 필요에 따라 용액을 서서히 냉각시켜도 된다.
(공정 D)는 (공정 C)에서 제조한 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정이다.
(공정 D)에서 얻을 수 있는 화합물(I)의 결정체는 예를 들어, Form B이며, Form CO를 포함하는 결정체이다.
본 발명의 실시태양에 따르면, (공정 C) 및 (공정 D)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 99:1 내지 1:99이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 C) 및 (공정 D)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 90:10 내지 10:90이다. 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 C) 및 (공정 D)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 50:50 내지 10:90이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 C) 및 (공정 D)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 20:80이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 C) 및 (공정 D)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 C) 및 (공정 D)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 30:70이다.
다음으로, 본 발명의 다른 실시태양인 소프피로늄 브롬화물의 제조방법에 대해 상기 [8] 등에서 기재한 각 공정에 대해 상세히 설명한다. 본 발명의 제조방법을 적용함으로써 소프피로늄 브롬화물 결정체(예를 들면, Form A)를 거쳐, 본 발명의 결정체(예를 들면, Form B)를 고순도로 얻을 수 있다. 또한, 본 제조방법은 공업적 규모로 적용할 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 제조방법은 이하의 각 공정을 포함한다:
(공정 A) 용매 중에서일반식(II)으로 나타내는 화합물(II)과 브로모초산에틸을 반응시켜 화합물(I)을 포함하는 반응액을 제조하는 공정;
(공정 B) 상기 반응액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정;
(공정 C') 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 선택되는 용매 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중 화합물(I)의 상기 결정체의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
(공정 D) 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
Figure pct00020
화합물(I)은 화합물(II)과 브로모초산에틸을 반응시키는 것으로 제조할 수 있다. 그러나, 비특허문헌 1등에 제시된 제조방법은 용매로서 아세토니트릴만을 이용하고 있으며, 상술한 바와 같이 공업적 제조에 적용할 수 없다.
(공정 A)에서 적절한 용매를 이용함으로써, 생성되는 소프피로늄 브롬화물을 반응액 안에서 결정체로서 석출시킬 수 있다. 따라서, 다음 (공정 B)에서 반응액을 여과하는 것만으로 소프피로늄 브롬화물 결정체를 얻을 수 있으므로, 본 발명의 제조방법은 공업적으로 적합하다.
본 명세서에서 단지 (공정 A)라고 기재했을 경우, (공정 A)에 준하는 공정이나 (공정 A)와 유사한 공정도 포함되어 예를 들면 (공정 A') 등이 포함된다. 이하, 마찬가지로 (공정 C)는 (공정 C') 등을 포함한다.
(공정 A)에 이용되는 '용매'는 생성하는 소프피로늄 브롬화물을 반응용액 안에서 결정체로 석출시킬 수 있으면, 특별히 한정되지 않는다.
(공정 A)에 이용되는 바람직한 용매는 초산에틸을 포함하는 용매이며, 보다 바람직한 용매는 초산에틸만을 포함하는 용매이다.
(공정 A)의 용매 양은 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매량은 화합물(II)의 중량(Kg)에 대해 3배 내지 40배 용량(L)이고, 보다 바람직하게는 5배 내지 20배 용량(L)이며, 더욱 바람직하게는 8배 내지 16배 용량(L)이고, 더욱 바람직하게는 11배 내지 13배 용량(L)이다.
(공정 A)에서의 반응 온도는 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, (공정 A)에서의 반응온도는 실온 내지는 80℃ 이하라도 무방하다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, (공정 A)에서의 반응온도는 50℃ 이상 60℃ 이하가 바람직하다.
(공정 A)에서의 반응 시간은 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.5시간 내지 72시간 범위에서 적용할 수 있고 보다 바람직하게는 1시간 내지 24시간 범위에서 적용할 수 있다.
(공정 A)에서 이용되는 브로모초산에틸의 당량(equivalent amount)은 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 화합물(II)에 대해 1.0당량 내지 30당량이며, 보다 바람직하게는 1.0당량 내지 5.0당량이고, 더욱 바람직하게는 1.0당량 내지 2.0당량이며, 가장 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량이다.
(공정 A)의 하나의 실시태양으로서 브로모초산에틸을 미리 어떠한 용매에 용해시킨 브로모초산에틸 용액을 사용해도 좋다. 예를 들어, 브로모초산에틸의 초산에틸 용액을 별도로 제조한 화합물(II) 용액에 첨가하여도 무방하다. 본 실시태양에서 용매의 양, 반응온도, 반응시간 및 브로모초산에틸의 당량은 반응이 진행되면 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 수치를 따른다.
(공정 A) 후 (공정 B)를 실시하기 전에 반응액을 가온 또는 냉각하여 소프로늄 브롬화물 결정체를 석출시켜도 된다. 예를 들어, 반응액을 40℃ 이상 80℃ 이하로 가온하고 그 후 일정시간 교반한 후에 실온까지 서냉시켜도 무방하다. 냉각에 필요한 시간은 수율 좋고 또한 고순도로 결정체가 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 1시간 이상에 걸쳐 반응액을 실온까지 서서히 냉각시키는 것이 바람직하다.
(공정 B)는 (공정 A)에서 수득한 반응액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정이다. (공정 B)에서 얻을 수 있는 화합물(I)의 결정체로는 예를 들어, Form A를 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다. (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 화합물(I)의 결정체는 고순도이다.
본 발명의 실시태양에 따르면, (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 99:1 내지 1:99이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물 (I)의 화합물 (I-a)과 화합물 (I-b)의 함유비는 90:10 내지 10:90이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 50:50 내지 10:90이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물 (I)의 화합물 (I-a)과 화합물 (I-b)의 함유비는 40:60 내지 20:80이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물(I)의 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, (공정 A) 및 (공정 B)를 거쳐 수득한 본 발명의 화합물 (I)의 화합물 (I-a)과 화합물 (I-b)의 함유비는 40:60 내지 30:70이다.
Form A는, Form MN과 Form MJ와의 결정의 혼합물이지만, 결정 전이가 생길 수 있다. 따라서, 의약품의 약효성분으로 보다 적절한 프로파일을 갖는 결정체(예를 들어, Form B)를 수득하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 의약품의 약효성분으로 보다 적절한 프로파일을 갖는 소프피로늄 브롬화물 결정체(예를 들어, Form B)는 (공정 A) 및 (공정 B)에 이어 (공정 C') 및 (공정 D)를 거쳐 얻어진다.
[8] 등에 기재된 본 발명의 제조방법의 (공정 C')에 사용되는 용어의 정의는 [7]에 기재된 (공정 C)와 동일하다.
[8] 등에 기재된 본 발명의 제조방법의 (공정 D)에 사용되는 용어의 정의는 [7]에 기재된 (공정 D)와 동일하다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 순도 및 불순물에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물(I)(본 발명의 결정체를 포함)은 불순물이 매우 적고 고순도이므로, 의약품의 약효성분으로서 적절한 품질을 가진다.
본 명세서에서 '불순물(impurity)'이란 약효성분이나 제제에 포함된 물질 중 약효성분 또는 의약품 첨가물로 정의되는 화학물질 이외의 물질의 총칭으로, 유사 물질, 반응 생성물, 분해 생성물 등을 포함한다.
본 명세서에서 '본 발명의 화합물 (I)'이란 상기 본 발명의 결정체 제조방법(예를 들어, [8a] 및 [8b])으로 얻어지는 고순도의 화합물 (I)을 의미하며, 본 발명의 결정체가 포함된다.
본 명세서에서 '고순도 화합물(I)'이란 순도가 98.0w/w% 이상인 화합물(I)을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 실시태양에 따르면, '고순도의 화합물(I)'이란 순도가 99.0w/w% 이상인 화합물(I)이며, 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, '고순도의 화합물(I)'이란 순도가 99.5w/w% 이상인 화합물(I)이다.
본 발명의 화합물(I)에 함유되는 각 불순물의 각 함유량은 화합물(I)의 함유량에 대해 각각 0.5w/w% 이하이며, 바람직하게는 각각 0.15w/w% 이하이다. 따라서, 본 발명의 화합물(I)을 이용한 의약 조성물 내에 포함된 각 불순물의 함유량은 화합물(I)의 함유량에 대해 각각 0.5w/w% 이하이며, 바람직하게는 각각 0.15w/w% 이하이다.
본 발명의 화합물(I)에 포함된 불순물의 총 함유량은 화합물(I)의 함유량에 대해 4.0w/w% 이하이며, 바람직하게는 2.0w/w% 이하이며, 보다 바람직하게는 1.0w/w% 이하이다.
따라서, 본 발명의 화합물(I)을 이용한 의약 조성물 중에 포함된 불순물의 총 함유량은 화합물(I)의 함유량에 대해 4.0w/w% 이하이며, 바람직하게는 2.0w/w% 이하이며, 보다 바람직하게는 1.0w/w% 이하이다.
본 명세서에서 '불순물'이란 이하의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 하기 일반식(III)로 나타내는 화합물 (III):
Figure pct00021
화합물(III)은 화합물(I)인 에틸에스테르가 가수분해된 화합물로, 1'-위치 에피머의 혼합물이다.
본 발명의 화합물(I)에 포함된 화합물(III)의 함유량은 0.5w/w% 이하이며, 바람직하게는 0.15w/w% 이하이다. 따라서, 본 발명의 화합물(I)을 이용한 의약 조성물 중에 포함된 화합물(III)의 함유량은 화합물(I) 함유량에 대해 0.5w/w% 이하이며 바람직하게는 0.15w/w% 이하이다.
2) 하기 일반식(IV)로 나타내는 화합물 (IV):
Figure pct00022
화합물(IV)은 상술한 (공정 A)에서 이용되는 브로모초산에틸 중에 브로모아세트산이 협잡물로 포함되는 경우에 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)에 함유되는 화합물(IV)의 함유량은 0.5w/w% 이하이며, 바람직하게는 0.15w/w% 이하이다. 따라서, 본 발명의 화합물(I)을 이용한 의약 조성물 중에 포함된 화합물(IV)의 함유량은 화합물(I) 함유량에 대해 0.5w/w% 이하로 바람직하게 0.15w/w% 이하이다.
3) 하기 일반식(V)로 나타내는 화합물 (V):
Figure pct00023
화합물(V)은 화합물(I)인 시클로펜틸만델산 에스테르(cyclopentylmandelic acid ester)가 가수분해된 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)에 포함된 화합물(V)의 함유량은 0.5w/w% 이하이며, 바람직하게는 0.15w/w% 이하이다. 따라서, 본 발명에서의 화합물(I)을 이용한 의약 조성물 중에 포함된 화합물(V)의 함유량은 화합물(I) 함유량에 대해 0.5w/w% 이하이고 바람직하게는 0.15w/w% 이하이다.
본 발명의 화합물(I)에 함유되는 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 총함유량은 4.0w/w% 이하이고, 바람직하게는 2.0w/w% 이하이며, 보다 바람직하게는 1.0w/w% 이하이다. 따라서, 본 발명의 화합물(I)을 이용한 의약 조성물 중에 포함된 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 총함유량은 화합물(I)의 함유량에 대해 4.0w/w% 이하이고, 바람직하게는 2.0w/w% 이하이며, 보다 바람직하게는 1.0w/w% 이하이다.
상술한 본 발명의 화합물(I)(즉, 고순도의 화합물(I))은 [8a]에서 기재한 바와 같이 (공정 A) 및 (공정 B)를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다. 또한, [8b]에 기재한 바와 같이, (공정 A) 및 (공정 B)에 이어, (공정 C＇) 및 (공정 D)를 실시해도 무방하다.
상술한 불순물인 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)은 고순도의 화합물(I) (본 발명의 화합물(I)의 결정체를 포함)을 제조하는 데 있어서 지표(index)로서 유용한 화합물이다.
본 발명은 유효성분으로서 본 발명의 화합물(I)(본 발명의 결정체를 포함)을 이용한 의약 조성물(이하, '본 발명의 의약 조성물'이라고도 함)을 포함한다. 본 발명의 의약 조성물은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 외용 도포제제이다.
본 발명의 의약 조성물이 외용 도포제제인 경우는, 예를 들어 특허문헌 1에 기재된 제제에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에서의 의약 조성물은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 다한증(hyperhidrosis) 치료에 이용되는 의약이며, 보다 바람직하게는 원발성 겨드랑이 다한증(primary axillary hyperhidrosis) 또는 원발성 손바닥 다한증(primary palm hyperhidrosis) 치료에 이용되는 의약이다. 단, 화합물(I)은 항콜린 작용을 하기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은 아세틸콜린의 작용과 연관된 다양한 질환의 치료를 위한 의약으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.　
본 명세서에서 각 결정체에서의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 시프트값(chemical shift value), 분말 X선 회절에 의한 특징적인 회절각(diffraction angle), DSC 측정에 의한 특징적인 흡열 피크(endothermic peak) 및 IR 측정에 의한 특징적인 흡수대(absorption band)는 측정조건에 따라 변동될 수 있다. 이 때문에, 본 명세서에서 결정체의 측정치에는 오차가 생길 수 있다.
제조예 1: 조(crude) (R)-시클로펜틸만델산(화합물(V),(R)-CPMA)의 제조방법
DL-시클로펜틸만델산(CPMA)(66.0g, 0.30mol)을 아세토니트릴(1,300mL)에 50℃에서 용해하고, L-티로신 메틸에스테르(70.2g, 0.36mol)를 가하였다. 아세토니트릴(66mL)로 투입구를 세정한 후 환류하고 교반한 다음, 실온까지 서서히 냉각시키면서 교반하고 석출물을 여과하였다. 여과물을 아세토니트릴로 세정하여 수득한 여과액과 세정한 액체를 합쳐 농축한 다음, 잔사에 물(292mL)을 가하여 용해하였다. 수득한 수용액을 물로 냉각시켜 수층의 pH가 1 정도가 될 때까지 희석 황산을 가한 다음, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 황산 마그네슘을 여과하여 제거한 후, 용매를 수거하여 수득한 고체를 건조하여 조 (R)-CPMA(수량: 32.3g, 수율: 49%, 광학순도: 96.8% e.e.)를 담황색 고체로 수득하였다.
조(R)-CPMA의 광학 순도(optical purity)는 이하의 조건으로 고속액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다:
<(R)-CPMA의 광학 순도 측정>
1) 분석조건
검출기: 자외선 흡광 광도계(측정파장: 220nm)
컬럼: AD-RH(내경 4.6mm, 길이 15cm, 입경 5.0μm)
컬럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도
유량: 0.9mL/min
주입량: 10μL
이동상: 물/아세토니트릴/포름산(600:400:1)
2) 시료 용액의 제조
각 시료를 약 10mg씩 칭량하고, 아세토니트릴을 10mL 가하여 시료용액을 제조하였다.
제조예 2: (R)-시클로펜틸만델산(화합물(V),(R-CPMA)의 제조방법
제조예 1에서 제조한 조(R)-CPMA(31.9g, 145mmol)를 톨루엔(140mL)에 현탁하고, (R)-페닐에틸아민(20.7g, 171mmol)을 가하였다. 반응액을 환류하고 교반한 후 n-헵탄(140mL)을 반응액에 가하였다. 다시 환류 후 반응액을 교반하였다. 반응액을 실온까지 서서히 냉각시키면서 교반한 후 석출물을 걸러내었다. 석출물을 n-헵탄으로 세정하고 건조하였다. 건조한 석출물을 톨루엔(127mL)과 n-헵탄(127mL)의 혼합액에 현탁하였다. 현탁액을 환류하고 용액으로 만든 후 실온까지 서서히 냉각시키면서 교반하였다. 석출물을 걸러 n-헵탄으로 세정하고 석출물을 건조하였다. 건조한 석출물에 메틸 t-부틸 에테르(171mL)와 물(79mL)을 첨가하여 교반한 다음, 고체가 용해될 때까지 희석 황산을 가하여 수득한 용액을 교반한 후, 유기층을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합쳐 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 세정을 위해 수층을 메틸 t-부틸 에테르로 추출한 후, 수층이 산성이 될 때까지 희석 황산을 가하여 현탁액으로 만들었다. 수득한 현탁액을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하고 유기층을 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 황산 마그네슘을 여과하여 제거한 후 용매를 수거하여 수득한 고체를 건조하여, (R)-CPMA(수량: 22.7g, 수율: 71%, 광학순도: >99.9% e.e.)를 담황색 고체로 수득하였다. 광학순도는 제조예 1과 같은 방법으로 측정하였다.
제조예 3: (2R,3'R)-3'-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1'-메틸피롤리딘(화합물(II),(2R,3'R)-CPMA-MP)의 제조방법
제조예 2에서 제조한 (R)-CPMA(5.0g, 23mmol) 및 1,1'-카보닐디미다졸, CDI)(4.8g, 30mmol)의 톨루엔(60mL) 용액을 5℃에서 교반한 다음, 감압 하에 반응액을 탈기하고 아르곤으로 치환하였다. 실온에서 다른 용기에 나트륨 t-브톡시드(0.4g, 5mmol) 및 (R)-1-메틸-3-피롤리지놀((R)-MP)(2.5g, 25mmol)을 톨루엔(30mL)에 현탁하고 40℃로 가온하였다. 수득한 용액에 상기 (R)-CPMA와 CDI의 반응액을 적하하여 수득한 용액을 교반하였다. 반응액을 실온까지 서서히 냉각시키면서 교반한 다음, 물을 가하여 수층을 제거하였다. 유기층을 다시 세정하여 수층의 pH가 2가 될 때까지 희석 황산을 가하여 유기층을 제거하였다. 수득한 수층을 세정하기 위해 톨루엔에서 추출하고, 수층의 pH가 9가 될 때까지 탄산칼륨 수용액을 가해 초산에틸로 추출하였다. 수층을 초산에틸로 재추출하고 유기층을 모아 물로 세정한 후 유기층을 농축하여, (2R,3'R)-CPMA-MP(수량: 6.4g, 수율: 93%)를 무색 유상물(colorless oil)로 수득하였다.
제조예 4: 화합물(I-a)의 결정체(Form MN)의 제조방법
소프피로늄 브롬화물(약 900mg)의 디아스테레오머를 2-ch 평행 정제장치(pallel purification system) Purif-Rp2를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분취하였다. 프리셉(Presep, 등록상표)(Luer Lock) 실리카겔(HC-N) 타입 L을 2개 연결하고, 아래 표 1과 같은 용출액을 이용하였다.
분취조건
시간 (분) 디클로로메탄 (vol%) 에탄올 (vol%)
0-35 90 10
35-45 90 *86 10 → 14
45-55 86 14
55-60 86 * 14 → 20
60-80 80 20
첫번째 피크는 화합물(I-a)이었다. 해당 첫번째 피크의 분획 농축물(g)을 2배 용량(mL)의 아세토니트릴에 40℃로 용해시킨 다음, 10배의 용량(mL)의 메틸 t-부틸 에테르/초산에틸 혼합액(3/2)을 가하고 교반하여 화합물(I-a)을 정석시켰다.
또한, 8배 용량(mL)의 메틸 t-부틸 에테르/초산에틸 혼합액(3/2)을 가하고, 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 실온까지 서서히 냉각시키면서 교반하였다. 석출물을 여과하여 수득하여 2배 용량(mL)의 메틸 t-부틸 에테르/초산에틸 혼합액(3/2)으로 2회 세정하였다. 수득한 고체를 건조해 화합물(I-a)의 결정체(Form MN)를 백색 고체로 수득하였다(회수율 90%). 회수율(recovery rate)은 수득한 결정체의 고체의 중량을, 분획 농축물의 중량으로 나눈 것이다.
제조예 5: 화합물(I-b) 결정체(Form MJ)의 제조방법
제조예 4의 분취에 의해 얻어진 두번째 피크는 화합물(I-b)이었다. 해당 두번째 피크의 분획 농축물(g)을 2배 용량(mL)의 아세토니트릴에 40℃에서 용해시키고, 10배 용량(mL)의 메틸 t-부틸 에테르/초산에틸 혼합액(3/2)을 가하여 교반하여 화합물(I-b)을 정석하였다. 또한, 8배 용량(mL)의 메틸 t-부틸 에테르/초산에틸 혼합액(3/2)을 가하고, 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 실온까지 서서히 냉각시키면서 4시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 수득하여 2배 용량(mL)의 메틸 t-부틸 에테르/초산에틸 혼합액(3/2)으로 2회 세정하였다. 수득한 고체를 감압하에 40℃에서 11시간 건조하여, 화합물(I-b)의 결정체(Form MJ)를 백색 고체로서 수득하였다(회수율 88%). 회수율의 정의는 제조예 4와 동일하다.
제조예 6: 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 다양한 함유비의 소프피로늄 브롬화물을 이용한 정석법 1에 의한 결정체 분석
　
화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:1인 소프피로늄 브롬화물(3.7g) 및 화합물(I-a)(0.3g)을, 아세토니트릴(11.6mL) 및 초산에틸(6.6mL)에 현탁하고 가열하여 용액으로 만들었다. 초산에틸(11.0mL)을 가하고 40℃로 냉각한 후, 메틸 t-부틸 에테르(1.2mL) 및 종정(Form A, 2.0mg)을 가하였다. 현탁액에 메틸 t-부틸 에테르(25.2mL)를 일괄 첨가하여 실온에서 교반한 다음, 다시 5℃에서 교반한 후 고체를 여과하여 수득하고 초산에틸로 세정하고 건조하여, 화합물(I-b) 함유율이 60%(HPLC에 의한 면적 백분율 실측치: 58g)인 소프피로늄 브롬화물을 제조하였다.
동일한 제조방법(정석법 1)에 의해 화합물(I-b) 함유율이 80%(HPLC에 의한 면적 백분율의 실측값: 80.8%)인 소프피로늄 브롬화물을 제조하였다(제조예 6-2).
제조예 7: 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 다양한 함유비의 소프피로늄 브롬화물을 이용한 정석법 2에 의한 결정체 검토
화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:1인 소프피로늄 브롬화물(3.7g) 및 화합물(I-a)(0.3g)을, 아세토니트릴(11.6mL) 및 초산에틸(6.6mL)에 현탁하고 가열하여 용액으로 만들었다. 초산에틸(11.0mL)을 가하여 40℃로 냉각한 후 메틸 t-부틸 에테르(1.2mL) 및 종정(Form A, 2.0mg)을 가하여 교반하였다. 메틸 t-부틸 에테르(25.2mL)를 5시간 동안 적하한 후 실온에서 교반하였다. 5℃에서 교반한 후 고체를 여과하여 수득하고 초산에틸로 세정한 후 건조하여, 화합물(I-b) 함유율이 60%(HPLC에 의한 면적백분율 실측치: 59.3%)인 소프피로늄 브롬화물(3.2g)을 백색 고체로 수득하였다.
마찬가지로, 화합물(I-b) 함유율이 70%, 75%, 80%인 소프피로늄 브롬화물을 각각 제조하였다(제조예 7-2(HPLC에 의한 면적 백분율 실측치: 70.3%), 제조예 7-3(HPLC에 의한 면적 백분율 실측치: 75.3%), 제조예 7-4(HPLC에 의한 면적 백분율 실측치 79.6%)).
소프피로늄 브롬화물 결정체(Form A)의 제조방법
　 실온에서 (2R,3'R)-CPMA-MP(2.7g, 9mmol)를 초산에틸(33mL)에 용해시키고, 브로모초산에틸(0.08g, 0.5mmol)을 첨가하여 소프피로늄 브롬화물의 석출(precipitation)을 확인한 다음, 다시 브로모초산에틸(1.5g, 9mmol)을 가하고 교반하였다. 그런 다음, 52℃까지 가열하고 교반하여 실온까지 서서히 냉각시킨 후 고체를 여과하여 수득하였다. 수득한 고체를 초산에틸로 세정한 후 건조하여, 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form A, 수량: 4.1g, 수율: 86.6%)를 백색 고체로 수득하였다.
소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B) 제조방법
실온에서 Form A의 소프피로늄 브롬화물(5.0g, 11mmol)을 아세토니트릴(14.5mL)과 초산에틸(8.3mL)의 혼합액에 현탁하고, 50℃로 가열하여 용액을 수득하였다. 초산에틸(13.8mL)을 가하고 수득한 용액에 메틸 t-부틸 에테르(33.0mL)를 5시간에 걸쳐 적하하였다. 수득한 현탁액을 교반하여 5℃까지 서서히 냉각시킨 후 다시 교반하였다. 고체를 여과하여 수득한 고체를 초산에틸로 세정하고 건조하여, 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B, 수량: 4.8g, 회수율: 97%)를 백색 고체로 수득하였다.
　 결정체에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해, Form B 인 것을 확인하였다.
소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 다른 제조방법
　 실온에서 Form A의 소프피로늄 브롬화물(5.6g, 12mmol)을 아세토니트릴(16.3mL)과 초산에틸(9.2mL)의 혼합액에 현탁하고, 50℃로 가열하여 용액을 수득하였다. 초산에틸(15.4mL)을 가하여 40℃로 냉각한 후, 수득한 용액에 메틸 t-부틸 에테르(1.7mL), Form B의 소프피로늄 브롬화물(2.8mg, 0.006mmol)을 종정(seed crystal)으로 가하고, 소프피로늄 브롬화물 결정체의 석출을 확인한 다음, 메틸 t-부틸 에테르(35.3mL)를 5시간에 걸쳐 적하한 후, 실온까지 서서히 냉각하면서 교반하였다. 반응액을 5℃까지 냉각시키고 추가로 교반하였다. 결과물인 고체를 여과하여 수득한 다음, 초산에틸로 세정하고 감압 하에서 40℃에서 11시간 건조하여 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B, 수량: 5.4g, 회수율: 96%)를 백색 고체로 수득하였다.
　 결정체에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼 및 기타 스펙트럼에 의해, Form B 인 것을 확인하였다.
소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 다른 제조방법
브로모초산에틸(92kg) 및 초산에틸(29kg)을 혼합하고, 브로모초산에틸 용액을 수득하였다. 이와는 별도로 (2R,3'R)-CPMA-MP(159kg)를 초산에틸(1722kg)에 용해시킨 후, 브로모초산에틸 용액(6kg)을 가하고 소프피로늄 브롬화물 석출을 확인하였다. 여기에 브로모초산에틸 용액(115kg)을 가하고 교반하였다. 그런 다음, 50℃까지 가열하고 교반하여 실온까지 서서히 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 수득하였다. 수득한 고체를 초산에틸로 세정하고 건조하여, 소프피로늄 브롬화물 결정체(222kg)를 백색 고체로 수득하였다.
수득한 소프피로늄 브롬화물(222kg)을 실온에서 아세토니트릴(443kg)과 초산에틸(290kg)의 혼합액에 현탁하고 55℃로 가열한 다음, 활성탄(7kg)을 가하고 교반하였다. 여과하여 고형물을 제거한 후, 고형물을 아세토니트릴(61kg) 및 초산에틸(40kg) 혼합액으로 세정하였다. 세정한 액체와 여과액을 합치고 초산에틸(550kg)을 가하여 40℃로 냉각하고 수득한 용액에 메틸 t-부틸 에테르(49kg)와 종정으로 Form B의 소프피로늄 브롬화물(1.1kg)을 가하였다.
수득한 현탁액을 50℃로 가온한 후, 메틸 t-부틸 에테르(1035kg)를 5시간에 걸쳐 적하하고 수득한 현탁액을 5℃까지 서서히 냉각시키면서 교반하였다. 현탁액에 아세토니트릴(17kg), 초산에틸(32kg) 및 메틸 t-부틸 에테르(39kg)를 가하고, 고체를 여과하여 수득하였다. 수득한 고체를 초산에틸로 세정하고 건조하여, 소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B, 수량: 200kg, 2공정 수율: 90.1%)를 백색 고체로 수득하였다.
　 결정체에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해, Form B인 것을 확인하였다.
소프피로늄 브롬화물 결정체(Form B)의 다른 제조방법
　 공정 1: α-시클로펜틸산의 분할
　 α-시클로펜틸만델산(22.8kg, 103.5mol)을 80℃의 아세토니트릴에 용해하였다. L-티로신 메틸에스테르(22.2kg)를 용액에 가하고, 혼합물을 70분간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 석출물인 고체((S)-α-시클로펜틸만델산과 L-티로신메틸에스테르의 염)을 회수하여 폐기하였다. 모액을 감압하에 약 46L로 농축한 결과, (R)-α-시클로펜틸만델산과 L-티로신메틸에스테르의 염이 진한 슬러리로서 분석되었다. 이어, 슬러리를 물로 희석하고 농염산을 가해 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 일반 식염수로 세정하고 75℃에서 헵탄으로 용매 치환하였다. 종정을 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 고체를 여과로 회수하였다. 끝으로, 석출물을 헵탄 세정 및 건조하여, 8.5kg, 수율 37%로 원하는 (R)-α-시클로펜틸만델산을 황색을 띤 백색 고체(off-white solid)로 수득하였다.
　 공정 2: 광연 반응(Mitsunobu reaction) 및 N-알킬화
　 교반한 (R)-α-시클로펜틸만델산(8.5kg, 38.6mol), 트리페닐포스핀(10.1kg) 및 (S)-1-메틸-3-피롤리디놀(3.7kg)의 무수 2-메틸테트라히드로퓨란(2-Me THF) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(7.8kg)을 5℃에서 1 내지 1.5시간에 걸쳐 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 희석하고 0℃로 냉각시켜, 트리페닐 포스핀의 석출물을 수득하고 여과하였다.
　 생성물을 포함하는 여과액을 아세토니트릴(40kg, 약 50.9L)로 용매 치환하고, 브로모초산에틸(9.7kg)을 가해 20℃에서 4시간 동안 교반하여 조 BBI-4000 용액을 수득하였다. 이 용액을 Cuno 카본 카트리지로 처리하고, 탄소처리 후 소프피로늄 브롬화물 용액에 MTBE를 가하고 접종(seeding)함으로써, 여과 및 건조 후 소프피로늄 브롬화물의 고체를 13.95kg (수율 77 %)을 수득하였다.
　 소프피로늄 브롬화물(13.9kg)을 아세토니트릴(33.4kg, 약 42.7L) 중 60℃에서 용해하고 30℃로 냉각시켰다. 맑은 액을 Cuno카본 카트리지로 처리하고 여과한 다음, MTBE(80kg, 약 108L)와 종정을 가하여 7시간 교반하였다. 여과에 의해 석출물을 회수하고, 아세토니트릴(7kg, 약 8.91L) 및 MTBE(25kg, 약 33.7L)의 혼합용매로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 백색 고체를 11.6kg 수득하였다.
결정체에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해, Form B인 것을 확인하였다.
화합물(I)의 결정체(Form CO)의 제조방법
　 제조예 4 및 5에서 수득한 화합물(I-a)(50mg) 및 화합물(I-b)(150mg)을 합하고, 아세토니트릴(0.58mL), 초산에틸(0.88mL) 및 메틸 t-부틸 에테르(0.06mL)의 혼합액에 현탁시켜 50℃로 가열하였다. 이 현탁액을 50℃에서 15시간 교반한 후, 실온까지 서서히 냉각시키면서 교반하였다. 석출물을 여과하고 취하여 수득한 석출물을 초산에틸(2mL)로 2회 세정하고 건조시켜, 화합물(I)의 결정체(Form CO, 121mg, 회수율: 61%)를 백색 고체로 수득하였다. 수득한 화합물(I)의 결정체는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)을 1:3의 비율로 포함하였다.
　 결정체에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼 및 그 외 스펙트럼에 의해, Form CO 인 것을 확인하였다.
참고예 1: (2R,3'R)-3'-(2-시클로펜틸-2-페닐아세틸)-1'-메틸-1'-카복시메틸피롤리듐 분자내염(intramolecular salt)(화합물(III))의 제조방법
Figure pct00024
소프피로늄 브롬화물(15g, 3.2mmol)을 수산화나트륨 수용액(0.1mol/L, 318mL)에 용해시키고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 동결건조 후 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득한 디클로로메탄용액을 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올=90/10)로 정제함으로써, 화합물(III)의 백색 고체를 수득하였다(수용량: 5.4g, 수율: 47%).
참고예 2: (2R,3'R)-3'-(2-시클로펜틸-2-페닐아세틸)-1'-메틸-1'-에톡시카보닐메톡시카보닐메틸-피롤리디늄 브로마이드(화합물(IV))의 제조방법
Figure pct00025
실온에서 (2R,3'R)-CPMA-MP(4.3g, 14mol)를 초산에틸(50mL)에 용해시키고, 2-에톡시-2-옥시에틸 2-브로모아세테이트(3.7g, 16.4mmol)를 가하였다. 반응액을 16시간 교반하여 반응액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/에탄올)로 정제함으로써, 화합물(IV)의 조생성물인 점성의 백색 고체를 수득하였다(수용량: 6.3g). 수득한 화합물(IV)의 조생성물을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고 초산에틸(15mL)을 가해 50℃로 가열하였다. 상기 용액을 40℃로 냉각하여 메틸 t-부틸 에테르(100mL)를 가하여 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 실온까지 서서히 냉각시킨 후 석출물을 여과하고 수득한 석출물을 메틸 t-부틸 에테르로 세정 후 감압 하에서 50℃에서 5시간 동안 건조시켜, 화합물(IV)(백색 고체)을 수득하였다(수량: 5.8g, 2공정 수율: 78%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.25-1.73 (9H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 2.43 (2H, s), 2.80-3.08 (2H, m), 3.15 (1H, s), 3.69 (2H, s), 3.91-4.02 (1H, m), 4.12-4.56 (6H, m), 4.65-4.77 (2H, m), 4.77-4.96 (1.33H, m), 5.28- 5.45 (0.67H, m), 5.52-5.61 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m).
시험예 1-1: 정석법 1에 의해 제조된 소프피로늄 브롬화물 결정체의 분말 X선 회절 측정
　 소프피로늄 브롬화물은 디아스테레오머의 혼합물(화합물(I-a)과 화합물(I-b))이나, 그 함유비가 혼합물의 결정체의 특징이나 물리화학적 성질에 어떻게 영향을 미치는지 불분명하다.
　 따라서, 각각의 디아스테레오머 및 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 다른 다양한 소프피로늄 브롬화물(화합물(I-b)의 함유율이 60%, 70%, 75% 또는 80%인 소프피로늄 브롬화물)에 대하여 아세토니트릴/초산에틸/메틸 t-부틸 에테르의 혼합용매를 이용한 재결정(정석법 1 또는 정석법 2)을 실시하고, 각종 기기분석을 실시하였다.
　 시험예 1-1에서는, 상기 제조예 4(Form MN), 제조예 5(Form MJ), 제조예 6, 제조예 6-2에서 수득한 각각의 결정체를, 후술하는 방법에 따라 분말 X선 회절을 측정하였다. 통상 동일한 결정체이면 회절각 2θ는 ±0.2° 또는 ±0.1°범위 내에서 일치한다.
각 시료 약 0.1g을 유리제 시료판에 충전하였다. 이 시료판을 표준시료 홀더에 설치하고, 분말 X선 회절측정장치((주)리가쿠: RINT2200Ultima II/PC)에 의해 아래 조건에서 회절패턴을 측정하였다. 또한, 각도 표준 실리콘 분말(silicon powder diffraction standard reference material)을 분석하였다.
항 목 측정 조건
대음극(Anticathode) 구리
X-선 튜브의 관전류(Tube current) 40 mA
X-선 튜브의 관전압 (Tube voltage) 40 kV
주사속도(Scanning speed) 2°/분
시정수(Time constant) 0.5초
　 도 1은 화합물(I-a)의 결정체(Form MN)의 회절 패턴이다. 특징적인 회절각을 아래 표에 나타내었다.
2
Figure pct00026
7.1
16.9
21.4
22.3
23.0
24.5
　 도 2는 화합물(I-b)의 결정체(Form MJ)의 회절 패턴이다. 특징적인 회절각을 아래 표에 나타내었다.
2
Figure pct00027
6.7
9.6
15.1
19.2
20.1
21.7
　 Form MN의 회절각 2θ=7.1°의 피크와 Form MJ의 회절각 2θ=6.7°의 피크는 강도가 강하고, 각 결정체에서 특징적인 피크였다. 따라서, 2θ=7.1±0.1°와 2θ=6.7±0.1°의 피크가 관찰된다면, 다양한 소프피로늄 브롬화물 결정체에서 Form MN과 Form MJ의 존재를 확인할 수 있음이 밝혀졌다.
　 다음으로, 상기 시험예 1-1에서 실시한 각 결정체에서의 특징적인 피크를 아래 표 5에 나타내었다.


제조예
화합물(I-a)
의 농도(%)
화합물(I-b)의 농도(%)		 특이적 회절각(2
Figure pct00028
)*
6.7±0.1° 7.1±0.1°
제조예 4 (Form MN) 100 0 관찰됨
제조예 6 40 60 관찰됨 관찰됨
제조예 6-2 20 80 관찰됨 관찰됨
제조예 5 (FormMJ) 0 100 관찰됨
*: 해당하는 회절각에 피크가 관찰되었을 경우, '관찰됨'으로 표시하였다.
공란은 해당 피크가 명확하게 관찰되지 않는 것을 나타낸다.
　화합물(I-b)의 함유율이 60% 및 80%인 소프피로늄 브롬화물 모두에서 Form MN에 특징적인 회절각 2θ = 7.1±0.1° 및 Form MJ에 특징적인 회절각 2θ = 6.7±0.1°의 피크가 관찰되었다. 디아스테레오머의 비율에 따라 각각의 피크 강도가 상대적으로 변동됨에 따라, 상기 정석법 1에 의해 제조된 소프피로늄 브롬화물(제조예 6 및 제조예 6-2)은 Form MN과 Form MJ의 혼합물로 판단되었다.
시험예 1-2: 정석법 2에 의해 제조된 소프피로늄 브롬화물 결정체의 분말 X선 회절 측정
　 시험예 1-2에서는 상기의 제조예 4(Form MN), 제조예 5(Form MJ), 제조예 7-2, 제조예 7-3, 제조예 7-4에서 수득한 각각의 결정체를, 시험예 1-1에서와 같이 분말 X선 회절을 측정하였다. 각 측정에서의 특징적인 피크를 아래 표 6에 나타내었다.

제조예
화합물(I-a)의 농도(%)
화합물(I-b)의
농도(%)
특이적 회절각 (2
Figure pct00029
)*
5.9±0.1° 7.1±0.1° 7.6±0.1°
제조예 4
(Form MN)		 100 0 관찰됨
제조예 7 40 60 관찰됨 관찰됨 관찰됨
제조예 7-2 30 70 관찰됨 관찰됨 관찰됨
제조예 7-3 25 75 관찰됨 관찰됨
*: 해당하는 회절각에 피크가 관찰되었을 경우, '관찰됨'으로 표시하였다.
공란은 해당 피크가 명확하게는 관찰되지 않는 것을 나타낸다.
　제조예 7 및 제조예 7-2의 소프피로늄 브롬화물에는 화합물(I-a)의 결정체(FormMN)에서 특징적인 2θ=7.1±0.1°의 피크가 확인되었다. 2θ=7.1±0.1°의 피크는 Form MN에 특징적인 피크이므로, 제조예 7 및 제조예 7-2의 소프피로늄 브롬화물에는 Form MN이 함유되어 있음을 알 수 있었다. 한편, 제조예 7 및 제조예 7-2의 소프피로늄 브롬화물에는 2θ=5.9±0.1°의 피크와 2θ=7.6±0.1°의 피크가 관찰되었다. 이들 피크는 Form MN 및 Form MJ의 어느 결정체에서도 강하게 검출되는 피크가 아니므로, 제조예 7 및 제조예 7-2의 소프피로늄 브롬화물은 Form MN 및 Form MJ가 아닌 다른 결정체를 함유하는 것으로 판단되었다.
　 제조예 7-3(화합물(I-b)의 함유율이 75%)인 소프피로늄 브롬화물에는 Form MN의 특징적 피크(2θ=7.1±0.1°) 및 Form MJ의 특징적 피크(2θ=6.7±0.1°)가 관찰되지 않은 반면, 2θ=5.8±0.1°의 피크와 2θ=7.6±0.1°의 피크가 관찰되었다. 이로 부터, 제조예 7-3의 소프피로늄 브롬화물은 소프피로늄 브롬화물의 새로운 결정체이며, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:3인 신규한 공결정(Form CO)으로 판단되었다.
　 제조예 7-4(화합물(I-b)의 함유율이 80%)인 소프피로늄 브롬화물에는 Form CO의 피크와 화합물(I-b)의 결정체에 유래하는 것으로 판단되는 피크가 관찰되었으나, Form MN의 특징적 피크(2θ=7.1±0.1°)는 관찰되지 않았다(표 중에 데이터 기재 없음).
　 다음으로, 실시예 6에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체와 제조예 7-3에서 제조한 소프피로늄 브롬화물 결정체의 분말 X선 회절 패턴을 비교하였다.
　 도 3은 실시예 6에서 제조한 Form CO의 회절 패턴이다. 특징적인 회절각을 아래 표 7에 나타내었다.
2
Figure pct00030
5.9
7.6
11.0
19.6
21.6
22.2
　 실시예 6의 결정체와 제조예 7-3의 결정체를 분말 X선 회절로 비교한 결과, 양자의 회절 패턴은 동일하였다. 즉, 화합물(I-a)이 25%, 화합물(I-b)이 75%로 구성된 공결정(Form CO)의 존재가 확인되었다.
　 제조예 7, 제조예 7-2의 소프피로늄 브롬화물은, Form CO 에 유래하는 피크와 Form MN 에 유래하는 피크가 혼재하는 것으로부터, Form CO 와 Form MN의 결정의 혼합물로 판단되었다.
　 한편, 시험예 1-1(제조예 6, 제조예 6-2)에서는 Form CO가 관찰되지 않았으므로, Form CO의 제조에서는 제조방법(예를 들면, 재결정 방법)의 조건 선택이 지극히 중요한 것이 나타났다.
　구체적으로, Form CO의 제조에서는 메틸 t-부틸 에테르를 장시간 적하(예를 들어, 4시간 이상의 적하)하는 공정 및/또는 소프피로늄 브롬화물 결정체의 메틸 t-부틸 에테르를 포함하는 용매의 현탁액을 장시간(예를 들어, 13시간) 교반하는 공정이 중요한 공정으로 판단되었다.
시험예 2: 각 결정체의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼(고체상 13C-NMR) 측정
　 Form B, Form MN, Form MJ 및 Form CO의 각 시료를 4mmφ 지르코니아 로터(zirconia rotor)에 충전하고, 기준 물질로서 폴리디메틸실록산을 사용하였으며, 아래와 같은 조건으로 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼을 측정하였다.
고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼 측정조건
항 목 조 건
측정 방법 CP/MAS
측정된 핵 주파수 (nuclear frequency) 100 MHz
스펙트럼 밴드 폭 (spectral bandwidth) 40 kHz
펄스 폭 (pulse width) 3.5 μs (90°pulse)
접촉시간 4 ms
시료 회전수 (sample rotation number) 17 kHz
　 그 결과를 도 4 내지 도 8에 나타내었다.
　도 4는 화합물(I)의 결정체(Form B)의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼이다. 아래 표 9에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (ppm)
13.1
14.6
15.2
25.6
26.9
28.8
32.3
43.9
46.0
48.5
50.1
50.6
51.5
52.2
61.4
62.3
63.2
63.8
67.6
70.5
71.4
73.1
74.1
80.1
80.5
81.0
83.0
125.4
126.8
128.8
130.2
131.4
140.8
142.8
143.7
166.1
166.6
167.4
167.9
175.8
176.3
　 이 시험에 이용한 Form B는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 33:67였다.
　 도 5는 화합물(I-a)의 결정체(Form MN)의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼이다. 아래 표 10에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (ppm)
15.5
27.8
43.9
51.4
62.2
64.2
69.0
74.0
83.0
129.2
143.6
166.6
176.6
　 도 6은 화합물(I-b)의 결정체(Form MJ)의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼이다. 아래 표 11에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (ppm)
14.5
26.9
29.2
49.4
52.3
60.5
62.7
63.9
72.8
81.7
125.7
128.2
144.5
166.8
172.8
　 도 7은 화합물(I)의 결정체(Form CO)의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼이다. 아래 표 12에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (ppm)
13.0
14.5
15.1
25.5
26.8
28.7
32.2
46.0
48.4
50.1
50.5
51.4
52.2
61.3
63.1
63.7
67.5
70.4
71.6
73.1
74.1
80.1
80.5
80.9
125.3
126.8
128.7
130.1
131.3
140.8
142.7
166.0
167.4
167.9
175.7
176.2
　 도 4가 나타내는 Form B의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼은, 매우 복잡하고, 다수의 피크가 관찰되었다. 그러나, 아래 표 13에서 나타내듯이, 140 ppm 부근으로 관찰되는 Form B 에 특징적인 스펙트럼은 Form CO 및 Form MN 에 특징적인 스펙트럼과 일치하는 것이 관찰되는 것으로부터, Form B의 결정체는 Form CO 및 Form MN의 혼합물임을 확인하였다.
실시예/
제조예
결정체		 화합물
(I-a)의
농도(%)		 화합물
(I-b)의 농도(%)
특징적인 피크 (ppm)*
140.8 142.7-142.8 143.6-143.7 144.5
실시예 3 Form B 33 67 관찰됨 관찰됨 관찰됨
제조예 4 Form MN 100 0 관찰됨
제조예 5 Form MJ 0 100 관찰됨
실시예 6 Form CO 25 75 관찰됨 관찰됨
*: 해당하는 화학 시프트 값에 피크가 관찰되었을 경우, '관찰됨'으로 표시하였다.공란은 해당 피크가 관찰되지 않음을 나타낸다.
고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼(CP/MAS법)은 교차 분극(cross polarization)에 의해, 1H 핵의 자화를 13C 핵으로 이동시켜 측정한다. 1H 핵의 자화가 13C 핵으로 이동하는 효율은 13C 핵과 1H 핵의 위치(position), 분자 운동성(molecular motility) 등에 따라 상이하다. 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼(CP/MAS법)에서의 적분 데이터는 정량성이 없으므로, 피크의 적분 강도비에서 화합물의 존재비를 직접 구할 수 없다.
　 그러나, 유사한 환경에 있는 13C 핵 간에 CP 효율은 별로 변하지 않을 것으로 생각되며, 시그널 강도로부터 결정체의 존재비를 추측할 수 있다.
　 시험예 1에서 Form CO는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비가 1:3 공결정임에 따라, 화합물(I-b)의 함유율이 67%인 Form B에서의 Form CO와 Form MN의 함유비는 이론상 89:11이다.
　도 8이 나타내는 Form B의 고체상 13C 핵자기 공명 스펙트럼의 확대도에서는, Form CO 에 유래하는 피크와 Form MN 에 유래하는 피크의 양쪽 모두의 적분 데이터를 나타내고 있으며, 예를 들면, 140 ppm 부근에서 Form CO에 유래하는 피크 면적과 Form MN에 유래하는 피크 면적의 비는 4.6:0.6(약 88:12)이었다.
　이상의 결과로부터, Form B의 결정체는 Form CO와 Form MN의 결정 혼합물임이 밝혀졌다.
시험예 3: 각 결정체의 순도시험(유사 물질)
　 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여, 아래와 같은 조건으로 상기 실시예에서 수득한 결정체의 순도 측정을 실시하였다.
(1) 분석조건
검출기: 자외흡광광도계(측정파장: 220nm)
컬럼: Luna (2) C18(내경 4.6mm, 길이 15cm, 입경 3.0μm)
컬럼 온도: 약 50℃의 일정 온도
유량: 1.2mL/min
주입량: 15μL
이동상 A = 물:메탄올:아세토니트릴:트리플루오로아세트산
= 700:200:100:1
이동상 B = 메탄올:아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산
= 6500:2500:1000:7
이동상의 용출액(eluent): 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 다음과 같이 바꾸어 농도 구배를 조절하였다.
주입 이후 시간 (분) 이동상 A (vol%) 이동상 B (vol%)
0-5 90 10
5-15 90 → 70 10 → 30
15-35 70 → 5 30 → 95
35-42 5 95
42-42.01 5 → 90 95 → 10
42.01-53 90 10
(2) 시료 용액의 제조
　 각 시료를 약 30mg으로 정량하고, 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산의
혼합액(500:500:1)을 10mL 가하여 시료용액을 만들었다.
　 화합물(I-b)의 상대적 유지시간(relative retention time)을 1로 했을 때, 화합물(I-a)의 상대적 유지시간은 0.9이고, 불순물인 화합물(III)의 상대적 유지시간은 0.6 및 0.7, 화합물(IV)의 상대적 유지시간은 1.2, 화합물(V)의 상대적 유지시간은 1.3이었다.
　 실시예 1(Form A), 실시예 3(Form B) 및 실시예 6(Form CO)에서 수득한 각 결정체는 모두 순도가 99.5w/w% 이상이었으며, 불순물인 화합물(III), 화합물(IV), 화합물(V) 모두 0.5w/w% 이하였다. 또한, 화합물(III), 화합물(IV), 화합물(V) 이외의 불순물 피크에 대해서는 정량한계 이하였다.
　 따라서, 상기 제조방법으로 제조된 본 발명의 화합물(I)(화합물(I)의 결정체를 포함)은 고순도임이 밝혀졌다.
시험예 4: Form A와 Form B의 분말 X선 회절 패턴 해석
　 시험예 1-1에 기재된 방법에 따라 Form A와 Form B의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 통상 동일한 결정체이면, 회절각 2θ는 ±0.2° 또는 ±0.1°범위 내에서 일치한다. 결과를 도 9 내지 도 11에 나타내었다.
　 도 9는 화합물(I) (Form A)의 결정체의 회절 패턴이다. 아래 표 15에 특징적인 회절각을 나타내었다.
2
Figure pct00031
6.7
7.2
9.6
15.1
19.2
20.1
22.3
24.5
　 Form A의 결정체의 분말 X선 회절패턴 해석에서는, Form MN에 특징적인 회절각이 2θ=7.1±0.1°의 피크, Form MJ에 특징적인 회절각이 2θ=6.7±0.1°의 피크가 각각 관찰되었다. 따라서, Form A는, Form MN과 Form MJ의 결정의 혼합물이다.
　 또한, 이 시험에서 이용한 Form A에 포함된 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있다.
　 도 10은 화합물(I)의 결정체(Form B)의 회절 패턴이다. 표 16에 특징적인 회절각을 나타내었다.
2
Figure pct00032
5.9
7.2
7.7
10.3
11.1
12.4
22.3
24.6
　 Form B의 결정체의 분말 X선 회절패턴해석에서는 Form MN에 특징적인 회절각 2θ=7.1±0.1°의 피크와 Form CO에 특징적인 회절각 2θ=5.9±0.1°및 2θ=7.6±0.1°가 모두 관찰되었다. 따라서, Form B는, Form MN과 Form CO 의 결정의 혼합물이다.
　 또한, 이 시험에서 이용한 Form B에 포함된 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있다.
시험예 5: 각 결정체의 열 분석(DSC)
　 일본약국방(제17개정)의 열분석법에 따라 각 시료 약 5mg 내지 6mg을 알루미늄 팬(drop lid)에 칭량해서, 가열속도 분당 2℃로, 30℃ 내지 230℃의 범위에서 질소 기류(분당 50mL) 하에서 측정하였다. 기준물질로서 α-알루미나를 이용하였다.
　 다른 방법으로서는, 일본약국방(제17개정)의 열분석법에 따라 각 시료 약 1mg 내지 2mg을 알루미늄 팬(easy sealing type)에 칭량하고, 가열속도 분당 2℃로, 30℃ 내지 165℃ 범위에서 질소 기류(분당 50mL) 하에 측정하였다. 기준물질로서 α-알루미나를 이용하였다.
　 그 결과를 도 12 내지 도 16 에 나타내었다.
결정체 DSC 흡열 피크(endothermic peak) 피크 형태
Form A 136°C 날카로운 단일 흡열 피크
From B 146°C 날카로운 단일 흡열 피크
From MN 159°C 날카로운 단일 흡열 피크
Form MJ 159°C 날카로운 단일 흡열 피크
Form CO 150°C 날카로운 단일 흡열 피크
　 Form A의 흡열 피크는 Form MN 및 Form MJ의 흡열 피크보다 낮은 값을 나타내었다. 또한, Form B의 흡열 피크는, Form MN 및 Form CO의 흡열 피크보다 낮은 값을 나타내었다.
　 일반적으로 불순물이 포함된 화합물의 녹는 점은 순물질의 녹는 점보다 낮아진다. Form A 및 Form B의 결정체에 대해서, Form MN, Form MJ 및 Form CO는 서로 불순물로 작용하기 때문에, Form A 및 Form B의 흡열 피크가 Form MN, Form MJ 및 Form CO 보다 낮은 값이 되었다고 생각할 수 있다.
　또한, 이 시험에서 이용한 Form A 및 Form B에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있다.
시험예 6: 각 결정체의 적외 흡수 스펙트럼(IR) 측정
　
일본약국방(제17개정)의 적외 흡수 스펙트럼 측정법인 브롬화칼륨 정제법에 따라 각 시료를 분석하고, 그 결과를 도 17 내지 도 21에 나타내었다.
도 17은 화합물(I)의 결정체(Form A) IR 차트이다. 아래 표 18에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (cm-1)
3319
2953
1742
1447
1211
1028
도 18은 화합물(I)의 결정체(Form B) IR 차트이다. 아래 표 19에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (cm-1)
3395
3327
2957
1744
1447
1215
도 19는 화합물(I-a)의 결정체(Form MN) IR 차트이다. 아래 표 20에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (cm-1)
3319
2934
1742
1448
1211
1026
도 20은 화합물(I-b)의 결정체(Form MJ)의 IR차트이다. 아래 표 21에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (cm-1)
3317
2953
1746
1447
1207
1028
도 21은 화합물(I)의 결정체(Form CO)의 IR차트이다. 아래 표 22에 특징적인 피크를 나타내었다.
피크 (cm-1)
3393
2955
1744
1448
1215
1030
　 이 시험에 이용한 Form A 및 Form B에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있다.
시험예 7: 각 결정체의 흡습성 및 안정성 시험(동적 수증기 흡착, Dynamic Vapor Sorption, DVS)
　 각 시료를 감압 하에 건조하여(실리카겔 존재하, 40℃, 1시간), 약 20mg을 시료 팬에 칭량하고, 동적 수증기 흡착 측정장치를 이용하여 아래 조건으로 흡착-탈착 등온선(sorption-absorption isotherm)(0 내지 95% RH)을 측정하였다.
기기의 전건조(pre-drying) 조건
항목 조건
질소 압력 0.1 MPa
온도 40°C
시간 3 시간
흡착-탈착 등온선(sorption-absorption isotherm)) 측정조건
항목 조건
질소 압력 0.1 MPa
용매 물
온도 25°C
흡착 등온선(Sorption isotherm) 0 to 95% RH
습도 수준 단계(Humidity level interval) 5% RH
결정체 흡습성 (중량변화)* 결정전이**
Form A 관찰되지 않음 관찰됨
From B 관찰되지 않음 관찰되지 않음
From MN 관찰되지 않음 관찰되지 않음
Form MJ 관찰되지 않음 관찰됨
Form CO 관찰되지 않음 관찰되지 않음
*: 흡습성(hygroscopicity)에서 '관찰됨'이란 시험 후의 중량증가가 3%를 넘는 경우를 나타내고, '관찰되지 않음'이란 시험 후의 중량증가가 3% 이하인 경우를 나타낸다.
**: 결정전이(crystal transition)에서 '관찰됨'이란 시험 후에 결정체의 변화가 생겼음을 나타내고, '관찰되지 않음'이란 시험 후에도 시험 전과 동일한 결정체임을 나타낸다.
　 시험예 7의 결과로부터 어느 결정체도 흡습성은 없었다. 그러나, Form A 및 Form MJ는 습도를 0% RH 로부터 95% RH 까지 올리고 0% RH로 되돌리는 사이클을 실시하자, 결정 전이가 관찰되었다. 한편, Form B, Form MN 및 Form CO는 같은 가습 조건에서 결정 전이를 볼 수 없었다.
　 이러한 결과로 부터, Form MN 및 Form CO에는 가습 조건에서 결정 전이가 나타나지 않고 안정적인 결정체임이 판명되었다. Form B는 Form MN 및 Form CO를 함유하는 결정체이므로, 의약품의 약효성분으로 보다 적절한 프로파일을 갖는 결정체임이 판명되었다.
　또한, 이 시험에서 이용한 Form A 및 Form B에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있다.
시험예 8: Form B의 습도 안정성(humidity stability) 시험
　 Form B를 25℃±2℃/93% RH에서 4주간 보존하고, 보존 개시 시점으로 부터의 성상(appearance), 순도(purity), 결정체(crystalline form)를 관찰하고, 그 결과를 아래 표 26에 나타내었다.
　 또한, 순도 시험은 시험예 3과 같은 방법으로 실시하였다. 이 시험에서 "불순물(impurity)"은 상기 화합물(III), 화합물(IV), 화합물(V)을 포함하는 의미로, 그 이외의 유사 물질(anlaogous substance), 분해물(decomposition product), 불순물(impurity)이나 협잡물(contaminant)도 포함한다. 결정체에 대해서는 분말 X선 회절 패턴으로 판정하였다.
시험항목 개시 시점 1주 후 2주 후 4주 후
특성 (성상) 백색 분말 백색 분말 백색 분말 백색 분말
순도 시험 불순물) N.D.* N.D.* N.D.* N.D.*
결정체 Form B - - Form B
*: 정량한계 미만（<0.03%)
　 시험예 8의 결과로, Form B는 25℃±2℃/93% RH에서 4주간 보존해도 성상, 순도 및 결정체에 변화는 없었다. 따라서, Form B는 가습 조건 하에서 안정적인 결정체이며, 의약품의 약효 성분으로서 우수한 결정체임이 밝혀졌다. 마찬가지로, Form B를 구성하는 Form MN과 Form CO도 의약품의 약효 성분으로서 우수한 결정체임이 밝혀졌다.
또한, 이 시험에 이용한 Form B에 포함된 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있었다.
시험예 9: Form A 및 Form B의 안정성 상대 비교(60℃)
　 Form A와 Form B의 안정성을 상대적으로 비교하였다. Form A 및 Form B를 60±2℃, 암소(dark place)에서 각 시료를 4주간 보관하면서, 그 결과를 아래 표 27에 나타내었다. 표 중 순도 시험의 각 값은 화합물(I)에 함유되는 불순물의 비율(%)을 나타낸다. 구체적으로, 각 값은 시험예 3의 분석조건으로 분석했을 경우의 화합물(I-a)과 화합물(I-b) 피크 이외의 모든 피크 면적의 비율(%)을 나타낸다.
　 시험예 7에서 확인한 바와 같이, Form A는 가습 조건에서 결정 전이를 일으킨다. 결정 전이 후의 결정체를 "Form A(결정전이 후)"로 표기해, 마찬가지로 안정성을 측정하였다.
　 이 시험에서 "불순물"은 상기의 화합물(III), 화합물(IV), 화합물(V)을 포함하는 의미로, 그 이외의 유사 물질, 분해물, 불순물이나 협잡물도 포함한다. 또한, 이성질체 비율(isomer ratio)은 시험예 3의 분석조건으로 분석했을 경우, 화합물(I-a)의 피크 면적을 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 피크 면적의 합으로 나눈 값을 나타낸다.
이 시험에 이용된 Form A 및 Form B에 함유되는 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 함유비는 40:60 내지 25:75 범위 내에 있다.

시험 항목
결정체		 측정 시간
개시 시점 1주 후 2주 후 4주 후

순도시험 (불순물)		 Form A N.D.* N.D.* N.D.* N.D.*
Form B N.D.* N.D.* N.D.* N.D.*
Form A
(결정전이 후))		 0.03% 0.03% 0.03% 0.03%
이성질체 비율 Form A 0.34 0.34 0.35 0.35
Form B 0.34 0.35 0.34 0.35
*: 정량한계 미만（<0.03%)
　 위의 표에서 보듯이, Form A 및 Form B 모두 개시 시점 및 4주간 경과 시점에서의 순도는 99.9% 이상이며, 4주간 경과해도 불순물은 증가하지 않았다. 또한, 시험기간 중 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 이성질체 대비에서 유의한 변화는 확인되지 않았다.
　 한편, Form A(결정 전이 후)는 불순물 증가는 보이지 않았으나, 당초보다 0.03%의 불순물(화합물(III))이 확인되었다.
　 시험예 7 내지 시험예 9의 결과에서 보듯이, Form A 및 Form B 모두 안정적인 결정이지만, FormA는 가습 조건으로 결정 전이되어 약간의 불순물이 혼입하는 것이 밝혀졌다. 한편, Form B는 그러한 현상이 없이 안정적이며, 의약품의 약효성분으로서 보다 적절한 프로파일이 있는 것이 밝혀졌다.
　 이상의 결과로부터, Form CO를 포함하는 본 발명의 소프피로늄 브롬화물 결정체(예를 들어, Form B)는 흡습성이 없고 고순도이며 물리화학적으로 안정된 결정체라는 점에서, 의약품의 약효성분으로 최적의 프로파일을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
산업상 이용 가능성
　 본 발명의 소프피로늄 브롬화물 결정체는 물리화학적으로 안정적이며, 의약품의 약효성분으로 적절한 프로파일을 가지고 있다.
　 또한, 본 발명의 제조방법에 의해 얻을 수 있는 소프피로늄 브롬화물은 고순도로서, 간편하고도 공업적인 규모로 제조할 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 일반식(I-a)로 나타내는 화합물(I-a) 및
    하기 일반식(I-b)로 나타내는 화합물(I-b)을 1:3의 비율로 포함하는, 일반식(I)로 나타내는 화합물(I)(소프피로늄 브롬화물)의 공결정(cocrystal) 형태인 결정체.
    Figure pct00033


    Figure pct00034

    Figure pct00035

  2. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 11.0±0.2° 및 22.2±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정체.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 결정체를 포함하고, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)을 임의의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
  4. 제1항 또는 제2항에 기재된 결정체 및 화합물(I-a)의 결정체로 구성되는 결정 혼합물(crystal mixture)인 화합물(I)의 결정체.
  5. 제1항 또는 제2항에 기재된 결정체 및 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 7.1±0.2°, 21.4±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.5±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I-a)의 결정체로 구성되는 결정 혼합물인 화합물(I)의 결정체.
  6. 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ로 나타내는 회절각도로서 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 7.7±0.2°, 11.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
  7. 이하의 각 공정을 포함하는, 제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체의 제조방법:
    (공정 C) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
    (공정 D) 상기 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.
  8. 이하의 각 공정을 포함하는, 제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 기재한 화합물(I)의 결정체의 제조방법:
    (공정 A) 용매 중에서 일반식(II)로 나타내는 화합물(II)와 브로모초산에틸을 반응시켜 화합물(I)을 포함하는 반응액을 제조하는 공정;
    (공정 B) 상기 반응액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정;
    (공정 C) 초산에틸 및 메틸 t-부틸 에테르 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중에서 화합물(I)의 상기 결정체의 현탁액을 제조하고, 이 현탁액을 1시간 이상 교반하는 공정; 및,
    (공정 D) 상기 화합물(I)의 현탁액을 여과하여 화합물(I)의 결정체를 수득하는 공정.

    Figure pct00036

  9. 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(III)으로 나타내는 화합물(III)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I)의 결정체.
    Figure pct00037

  10. 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(IV)로 나타내는 화합물(IV)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I)의 결정체.
    Figure pct00038

  11. 화합물(I)의 함유량에 대해 하기 일반식(V)로 나타내는 화합물(V)의 함유량이 0.5w/w% 이하인 화합물(I)의 결정체.
    Figure pct00039

  12. 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인 화합물(I)의 결정체.
  13. 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.5w/w% 이하이고, 불순물의 총함유량이 2.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 98.0w/w% 이상인 화합물(I)의 결정체.
  14. 화합물(I)의 함유량에 대해 화합물(III), 화합물(IV) 및 화합물(V)의 각 함유량이 각각 0.15w/w% 이하이고, 불순물의 총함유량이 1.0w/w% 이하이며, 화합물(I)의 순도가 99.0w/w% 이상인 화합물(I)의 결정체.
  15. 제9항 내지 제14항의 어느 한 항에 있어서,
    화합물(I-a) 및 화합물(I-b)이 40:60 내지 20:80의 함유비로 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 결정체.
  16. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  17. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 다한증(hyperhidrosis)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  18. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 원발성 겨드랑이 다한증(primary axillary hyperhidrosis) 또는 원발성 손바닥 다한증(primary palm hyperhidrosis)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는, 항콜린제.
  20. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방방법.
  21. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 다한증의 치료 및/또는 예방방법.
  22. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 원발성 겨드랑이 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증의 치료 및/또는 예방방법
  23. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체의 항콜린제의 제조를 위한 용도.
  24. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체의 아세틸콜린의 작용과 연관된 질환의 치료에 사용하는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
  25. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체의 다한증 치료에 사용되는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
  26. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항, 또는 제9항 내지 제15항의 어느 한 항에 기재된 화합물(I)의 결정체의 다한증 또는 원발성 손바닥 다한증 치료에 사용되는 의약 조성물의 제조를 위한 용도.






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