CN114008023A - 索吡溴铵的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供了含有1:3比例的索吡溴铵的1'R‑非对映异构体和1'S‑非对映异构体的共晶(形式CO)、含有形式CO和1'R‑非对映异构体的晶型(形式MN)的晶体混合物(例如，形式B)、以及一种用于制备适用于制备晶体混合物的索吡溴铵的方法。形式CO和含有形式CO的索吡溴铵的晶型(例如，形式B)具有优异的稳定性而没有吸湿性，且因此它们可以优选用作药物的原料。
Description
技术领域
本发明涉及索吡溴铵（sofpironium bromide）的晶型、高纯度索吡溴铵、及其制备方法。
背景技术
优选的是，可以在工业上以高纯度和物理化学稳定的形式获得药物的药用物质。此外，从处理或保存的观点来看，特别优选以物理化学稳定的晶型获得。
乙酰胆碱作为活体的主要神经递质而为人所知，并且具有多种作用，且基于汗腺活化的排汗活动是这样的作用之一。由于乙酰胆碱的作用的抑制，抗胆碱能剂可用作多汗症的治疗剂。BBI-4000 (索吡溴铵)是已知的可用于多汗症的治疗性处理的抗胆碱能剂(专利文献1)。
索吡溴铵是由下式(I)表示的季铵盐化合物(BBI-4000, (2R,3'R)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-1'-(乙氧基羰基甲基)-1'-甲基吡咯烷鎓溴化物)。
[化学式1]
在索吡溴铵的2-和3'-位置中的每一个处的立体化学被鉴定为R-构型，但在1'-位置的其季氮的立体化学未被鉴定。
更具体地，索吡溴铵是由下式(I-a)表示的(2R,3'R,1'R)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-1'-(乙氧基羰基甲基)-1'-甲基吡咯烷鎓溴化物：
[化学式2]
(在本说明书中，前述1'R-非对映异构体此后也被称作“化合物(I-a)”)和由下式(I-b)表示的(2R,3'R,1'S)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-1'-(乙氧基羰基甲基)-1'-甲基吡咯烷鎓溴化物：
[化学式3]
(在本说明书中，前述1'S-非对映异构体此后也被称作“化合物(I-b)”)的混合物。
非专利文献1和专利文献2描述了化合物(I)、(I-a)和(I-b)的制备方法，并描述了在乙腈中进行由下式(II)表示的胺化合物：
[化学式4]
((2R,3'R)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1'-甲基吡咯烷(在本说明书中，前述胺化合物此后也被称作“化合物(II)”或“(2R,3'R)-CPMA-MP”)与溴乙酸乙酯的N-烷基化反应以得到化合物(I)的粗产物、然后使用柱色谱法(氯仿/甲醇)分级分离化合物(I-a)和化合物(I-b)的方法。
通过该制备方法得到的化合物(I)为粗产物。虽然非专利文献1没有提及粗制化合物(I)中化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比，但描述了化合物(I-a)以19%收率(分离收率)得到，且化合物(I-b)以28%收率(分离收率)得到(通过柱色谱法)。但是，尽管进行了柱色谱法纯化，通过该制备方法得到的化合物(I-a)和化合物(I-b)的纯度低，另外，没有描述其性质和晶型。因此，不认为通过该制备获得的化合物(I)、化合物(I-a)和化合物(I-b)具有适合于药物的药用物质的特性。
专利文献3描述了在乙腈中进行化合物(II)与溴乙酸甲酯的N-烷基化反应、然后将得到的粗制化合物(I)的二氯甲烷溶液加入乙醚以得到沉淀物的方法。但是，可以通过使溴乙酸甲酯与化合物(II)反应来制备化合物(I)是值得怀疑的。即使可以制备化合物(I)，专利文献3也没有描述化合物(I)的上述沉淀物的性质，并且也没有描述化合物(I)的晶型和纯度。在专利文献3中描述的制备方法包括重复3次获得沉淀物的步骤。这样的需要上述程序的方法不能在工业上应用，并且其中使用的二氯甲烷和乙醚不是工业上优选的溶剂。由于这些原因，不能认为在专利文献3中描述的化合物(I)的上述沉淀物具有适合于药物的药用物质的物理化学性质和特征，且因此难以通过该制备方法工业制备化合物(I)。
在上述现有技术参考文献中，由于在N-烷基化反应中不能控制1'-位置的立体化学，所以将索吡溴铵制备为化合物(I)，即，非对映异构体(差向异构体)的混合物。此外，没有参考文献公开或暗示索吡溴铵的任何晶型、高纯度索吡溴铵、及其制备方法。
一般而言，已知极少药物的药用物质由非对映异构体的混合物组成的情况，并且几乎没有已知的用于获得具有适合于药物的药用物质的特性的晶型的一般程序或成功实例。在上述现有技术参考文献中，将索吡溴铵制备为非对映异构体的混合物。但是，所述参考文献没有公开或暗示其晶型。此外，这些参考文献并未绝对公开或暗示具有适合于药物的药用物质的特性的索吡溴铵的任何晶型，以及获得这样的晶型的制备方法。
引文列表
非专利文献
NPL 1：Pharmazie (2006), 61 (2), 90-96
专利文献
PTL 1：国际专利公开WO2015/138776
PTL 2：国际专利公开WO2007/058971
PTL 3：国际专利公开WO2018/026869。
发明概述
技术问题
药物的药用物质优选地以稳定的晶型供给，且另外，它们需要通过简单且工业上适用的方法供给。上述现有技术参考文献没有公开索吡溴铵的任何晶型，并且也没有暗示其存在。因此，不可预期是否可以获得作为单一晶型或作为几种晶型的混合物的索吡溴铵的晶型。
鉴于如上所述的这种技术背景，本发明要实现的一个目的是，提供对于药物的药用物质而言具有最佳特性的索吡溴铵。
本发明要实现的另一个目的是，提供对于药物的药用物质而言具有最佳特性的索吡溴铵的晶型。
本发明要实现的另一个目的是，提供高度纯化的索吡溴铵，具体地，高纯度索吡溴铵的物理化学稳定的晶型。
本发明要实现的再另一个目的是，提供一种工业上适用的制备诸如上述索吡溴铵(包括其晶型)的方法。
问题的解决方案
针对上述目的，本发明的发明人进行了多方面的研究，以努力提供对于药物的药用物质而言具有最佳特性的索吡溴铵的晶型。
本发明的发明人发现，即使在索吡溴铵的制备中对N-烷基化反应的条件进行各种改变，所得索吡溴铵不可避免地含有化合物(I-a)和化合物(I-b)，且其含量比限制在特定范围内。例如，在本发明的一个实施方案中，在通过N-烷基化反应可得到的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是50:50至10:90，且在本发明的一个典型实施方案中，它是40:60至25:75。
如上所述，无论制备条件如何，化合物(II)与溴乙酸乙酯的反应(N-烷基化反应)的方法总是提供含有化合物(I-a)和化合物(I-b)的索吡溴铵。因此，为了提供作为药物的药用物质的化合物(I)，本发明的发明人认为，在分离后提供化合物(I-a)和化合物(I-b)是在工业上不实用的，并且从制造成本和药物的稳定供应的角度看，以非对映异构体(差向异构体)的混合物的形式作为化合物(I)的晶型获得药用物质并将该晶型用作药物的原料是绝对必要的。
在对提供稳定的索吡溴铵晶型和用工业上适用的手段制备这样的晶型的方法的研究过程中，本发明的发明人首次如下成功地获得了结晶形式的化合物(I)：将未用任何溶剂稀释的溴乙酸乙酯加入含有乙酸乙酯作为溶剂的化合物(II)溶液中(通过该制备方法得到的化合物(I)的晶型此后被称作“形式A”)。
本发明的发明人然后详细检查了形式A的特性。
因此，本发明的发明人在通过硅胶色谱法将化合物(I-a)和化合物(I-b)从化合物(I)分离后，使用甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合溶剂成功地获得了结晶形式的它们中的每一种(通过上述方法得到的化合物(I-a)的晶型此后被称作“形式MN”，且通过上述方法得到的化合物(I-b)的晶型此后被称作“形式MJ”）。
作为详细研究的结果，本发明的发明人揭示了形式MN作为极其稳定的晶型存在并且具有适合于药物的药用物质的特性，而形式MJ在加湿条件下引起晶体转变。
本发明的发明人进一步揭示了形式A含有化合物(I-a)和化合物(I-b)，且另外，形式A是形式MN和形式MJ的晶体混合物。
但是，形式A在加湿条件下引起晶体转变，并且不被认为最适合于药物的药用物质。因此，本发明的发明人进行了进一步研究以寻找具有更适合于药物的药用物质的特性的晶型。
化合物(I)含有任意比例的化合物(I-a)和化合物(I-b)。但是，在化合物(I)的结晶过程中，化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比或制备方法(结晶方法)可能如何影响作为产物的化合物(I)的晶型是绝对不可预测的。
因此，本发明的发明人制备了含有不同含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)的化合物(I)，并检查了其含量比对化合物(I)的晶型的影响。
结果，令人惊讶地发现，在某些制备条件（结晶条件）下形成了一种新的晶型，它既不是形式MN也不是形式MJ。作为检查的结果，观察到该晶形具有含有1:3比例的化合物(I-a)和化合物(I-b)的共晶结构(此共晶此后被称作“形式CO”)。然后，进一步令人惊讶地证实，形式CO作为药物的药用物质具有极其优异的性能。
本发明的发明人详细研究了制备形式CO的方法，并揭示了在长时间段中滴加甲基叔丁基醚的步骤和/或在长时间段中搅拌悬浮液的步骤对于形式CO的制备是极其重要的，所述悬浮液包含在溶剂中的化合物(I)的晶型，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种。
本发明的发明人认为，含有形式CO的化合物(I)的晶型可以是药物的优良药用物质，并对其制备方法进一步进行了研究。
结果，本发明的发明人如下成功地获得了含有形式CO的化合物(I)的晶型：在溶剂中制备包含化合物(I)的晶型的悬浮液，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，并搅拌悬浮液至少1小时(通过该方法得到的化合物(I)的晶型此后被称作“形式B”)。
本发明的发明人努力研究以揭示形式B的性能，并通过固态13C核磁共振光谱测定法、粉末X射线晶体结构分析等具体分析。结果，揭示了形式B包含形式MN和形式CO的晶体混合物。进一步的详细研究揭示，形式B是对于药物的药用物质而言具有最佳特性的晶型。
还发现，通过本发明的制备方法可以提供高纯度索吡溴铵(包括索吡溴铵的晶型)，并从而完成了本发明。
如上所述，本发明的发明人新制备了形式CO(含有1:3比例的化合物(I-a)和化合物(I-b)的共晶)，其不可通过简单处理化合物(I)的方法以单晶形式获得，并揭示，形式CO是稳定的，无吸湿性质，并且具有对于药物的药用物质而言优越的特性。进一步发现，化合物(I)的晶型，即含有该形式CO的晶体混合物(例如，形式B)是高度稳定的，并且具有对于药物的药用物质而言极其优异的特性。
此外，通过本发明的制备方法，成功地以高纯度和工业规模获得了高度稳定的索吡溴铵的晶型。
本发明的发明人因此完成了以下发明。
[1]作为由式(I)表示的化合物(I) (索吡溴铵)的共晶的晶型，其包含1:3比例的由式(I-a)表示的化合物(I-a)和由式(I-b)表示的化合物(I-b)。
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[2]根据[1]的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.6±0.2°、11.0±0.2°和22.2±0.2°处作为衍射角2θ的峰(形式CO)。
[3]化合物(I)的晶型，其包含根据[1]或[2]的晶型，其特征在于含有任意比例的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[4]化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据[1]或[2]的晶型和化合物(I-a)的晶型的晶体混合物。
[5]化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据[1]或[2]的晶型和化合物(I-a)的晶型(形式MN)的晶体混合物，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在7.1±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处作为衍射角2θ的峰。
[6]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰(形式B)。
[7]一种用于制备根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型的方法，所述方法包括下述步骤：
步骤C: 制备化合物(I)在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D: 过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
[8]一种用于制备根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型的方法，所述方法包括下述步骤：
步骤A：使由式(II)表示的化合物(II)：
[化学式8]
与溴乙酸乙酯在溶剂中反应以制备含有化合物(I)的反应混合物的步骤，
步骤B: 过滤前述反应混合物以得到化合物(I)的晶型的步骤，
步骤C': 制备前述化合物(I)的晶型在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D: 过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
[9]化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(III)表示的化合物(III)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式9]
[10]化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(IV)表示的化合物(IV)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式10]
[11]化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(V)表示的化合物(V)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式11]
[12]化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
[13]化合物(I)的晶型，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，杂质的总含量不超过2.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0w/w%。
[14]化合物(I)的晶型，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.15 w/w%，杂质的总含量不超过1.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于99.0 w/w%。
[15]根据[9]至[14]中的任一项的化合物(I)的晶型，其包含40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[16]用于治疗性和/或预防性处理与乙酰胆碱的作用有关的疾病的药物组合物，其中通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体来制备所述组合物。
[17]用于治疗性和/或预防性处理多汗症的药物组合物，其中通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体来制备所述组合物。
[18]用于治疗性和/或预防性处理原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的药物组合物，其中通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体来制备所述组合物。
[19]通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而制备的抗胆碱能剂。
[20]一种用于治疗性和/或预防性处理与乙酰胆碱的作用有关的疾病的方法，所述方法包括给哺乳动物，包括人施用药物组合物的步骤，其中通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体来制备所述组合物。
[21]一种用于治疗性和/或预防性处理多汗症的方法，所述方法包括给哺乳动物，包括人施用药物组合物的步骤，其中通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体来制备所述组合物。
[22]一种用于治疗性和/或预防性处理原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的方法，所述方法包括给哺乳动物，包括人施用药物组合物的步骤，其中通过混合根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体来制备所述组合物。
[23]根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型用于制备抗胆碱能剂的用途。
[24]根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗与乙酰胆碱的作用有关的疾病。
[25]根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗多汗症。
[26]根据[1]至[6]中的任一项、或[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的晶型用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症。
本发明也涵盖以下发明。
[2a]根据[1]的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.6±0.1°、11.0±0.1°和22.2±0.1°处作为衍射角2θ的峰(形式CO)。
[3a]化合物(I)的晶型，其含有根据[2a]的晶型(形式CO)，其特征在于含有任意比例的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[3b]根据[3]或[3a]的晶型，其含有99:1至1:99的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[3c]根据[3]或[3a]的晶型，其含有90:10至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[3d]根据[3]或[3a]的晶型，其含有50:50至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[3e]根据[3]或[3a]的晶型，其含有40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[3f]根据[3]或[3a]的晶型，其含有40:60至25:75的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[3g]根据[3]或[3a]的晶型，其含有40:60至30:70的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[4a]根据[3a]至[3g]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是至少含有化合物(I-a)的晶型的晶体混合物。
[4b]化合物(I)的晶型，其至少含有根据[1]、[2]或[2a]的晶型，且其中所述晶型不含有仅化合物(I-b)的任何晶型。
[4c]根据[3a]至[3g]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中所述晶型不含有仅化合物(I-b)的任何晶型。
[4d]化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据[1]、[2]或[2a]的晶型和化合物(I-a)的晶型的晶体混合物，其中所述晶型不含有仅化合物(I-b)的任何晶型。
[4e]根据[3a]至[3g]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有化合物(I-a)的晶型的晶体混合物，且不含有化合物(I-b)的任何晶型。
[4f]根据[3a]至[3g]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据[1]、[2]或[2a]的晶型和化合物(I-a)的晶型的晶体混合物，且不含有仅化合物(I-b)的任何晶型。
[5a]化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据[1]、[2]或[2a]的晶型和化合物(I-a)的晶型(形式MN)的晶体混合物，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在7.1±0.1°、21.4±0.1°、22.3±0.1°和24.5±0.1°处作为衍射角2θ的峰。
[5b]根据[3a]至[3g]中的任一项的化合物(I)的晶型，其含有化合物(I-a)的晶型(形式MN)，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在7.1±0.1°、21.4±0.1°、22.3±0.1°和24.5±0.1°处作为衍射角2θ的峰。
[6a]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰，其含有99:1至1:99的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6b]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰，其含有90:10至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6c]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰，其含有50:50至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6d]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰，其含有40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6e]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰，其含有40:60至25:75的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6f]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰，其含有40:60至30:70的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6g]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰(形式B)。
[6h]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰，其含有99:1至1:99的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6i]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰，其含有90:10至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6j]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰，其含有50:50至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6k]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰，其含有40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6l]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰，其含有40:60至25:75的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6m]化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰，其含有40:60至30:70的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[6o]化合物(I)的晶型，其含有根据[1]的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰。
[6p]化合物(I)的晶型，其含有根据[1]的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.1°、7.2±0.1°、7.7±0.1°、11.1±0.1°、22.3±0.1°和24.6±0.1°处作为衍射角2θ的峰。
[7a]一种用于制备根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型、根据[2a]至[6p]中的任一项的化合物(I)的晶型、或根据[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的方法，其包含下述步骤：
步骤C’’：制备化合物(I)在至少含有乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，和
步骤D: 过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
[8a]一种用于制备根据[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的方法，其包含：
步骤A’：使由式(II)表示的化合物(II)与溴乙酸乙酯在含有乙酸乙酯的溶剂中反应以制备含有化合物(I)的反应混合物的步骤，和
[化学式12]
步骤B: 过滤前述反应混合物以得到化合物(I)的晶型的步骤。
[8b]一种用于制备根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型、根据[2a]至[6p]中的任一项的化合物(I)的晶型、或根据[9]至[15]中的任一项的化合物(I)的方法，其包含下述步骤：
步骤A’：使由式(II)表示的化合物(II)与溴乙酸乙酯在含有乙酸乙酯的溶剂中反应以制备含有化合物(I)的反应混合物的步骤，
[化学式13]
步骤B: 过滤前述反应混合物以得到化合物(I)的晶型的步骤，
步骤C’’’：制备前述化合物(I)的晶型在至少含有乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，和
步骤D: 过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
[9a]化合物(I)，其中基于化合物(I)的含量，由下式(III)表示的化合物(III)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式14]
[10a]化合物(I)，其中基于化合物(I)的含量，由下式(IV)表示的化合物(IV)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式15]
[11a]化合物(I)，其中基于化合物(I)的含量，由下式(V)表示的化合物(V)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式16]
[12a]化合物(I)，其中基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
[13a]化合物(I)，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，杂质的总含量不超过2.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
[14a]化合物(I)，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.15 w/w%，杂质的总含量不超过1.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于99.0 w/w%。
[15a]根据[9a]至[14a]中的任一项的化合物(I)，其含有40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[16a]用于治疗性和/或预防性处理与乙酰胆碱的作用有关的疾病的药物组合物，其含有根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)作为活性成分。
[17a]用于治疗性和/或预防性处理多汗症的药物组合物，其含有根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)作为活性成分。
[18a]用于治疗性和/或预防性处理原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的药物组合物，其含有根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)作为活性成分。
[19a]一种抗胆碱能剂，其含有根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)作为活性成分。
[20a]一种用于治疗性和/或预防性处理与乙酰胆碱的作用有关的疾病的方法，其包含给哺乳动物，包括人施用治疗和/或预防有效量的根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)的步骤。
[21a]一种用于治疗性和/或预防性处理多汗症的方法，其包含给哺乳动物，包括人施用治疗和/或预防有效量的根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)的步骤。
[22a]一种用于治疗性和/或预防性处理原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的方法，其包含给哺乳动物，包括人施用治疗和/或预防有效量的根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)的步骤。
[23a]根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)用于制备抗胆碱能剂的用途。
[24a]根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗与乙酰胆碱的作用有关的疾病。
[25a]根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗多汗症。
[26a]根据[9a]至[15a]中的任一项的化合物(I)用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症。
本发明也涵盖以下发明。
[9b]根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(III)表示的化合物(III)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式17]
[10b]根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(IV)表示的化合物(IV)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式18]
[11b]根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(V)表示的化合物(V)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式19]
[12b]根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
[13b]根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，杂质的总含量不超过2.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
[14b]根据[1]至[6]中的任一项的化合物(I)的晶型，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.15 w/w%，杂质的总含量不超过1.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于99.0 w/w%。
[15b]根据[9b]至[14b]中的任一项的化合物(I)的晶型，其含有99:1至1:99的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[15c]根据[9b]至[14b]中的任一项的化合物(I)的晶型，其含有50:50至10:90的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[15d]根据[9b]至[14b]中的任一项的化合物(I)的晶型，其含有40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[15e]根据[9b]至[14b]中的任一项的化合物(I)的晶型，其含有40:60至25:75的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
[15f]根据[9b]至[14b]中的任一项的化合物(I)的晶型，其含有40:60至30:70的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
发明的有利效果
作为本发明的索吡溴铵的晶型的一个实施方案的形式CO不具有任何吸湿性质，并且极其稳定，且因此优选作为药物的药用物质。
作为本发明的索吡溴铵的晶型的另一个实施方案的形式B是含有形式CO和形式MN的晶型，不具有任何吸湿性质，并且极其稳定，且因此它可以用作药物的药用物质。
用于制备本发明的索吡溴铵的晶体混合物(例如，形式B)的方法可以通过适用于工业规模的简单操作完成，并且可以以高收率提供高纯度索吡溴铵的晶体混合物。
附图简述
[图1]在制备实施例4中制备的化合物(I-a)的晶型(形式MN)的粉末X射线衍射光谱。
[图2]在制备实施例5中制备的化合物(I-b)的晶型(形式MJ)的粉末X射线衍射光谱。
[图3]在实施例6中制备的索吡溴铵的晶型(形式CO)的粉末X射线衍射光谱。
[图4]在实施例3中制备的索吡溴铵的晶型（形式B）的固态13C核磁共振光谱。
[图5]在制备实施例4中制备的索吡溴铵的晶型(形式MN)的固态13C核磁共振光谱。
[图6]在制备实施例5中制备的索吡溴铵的晶型(形式MJ)的固态13C核磁共振光谱。
[图7]在实施例6中制备的索吡溴铵的晶型(形式CO)的固态13C核磁共振光谱。
[图8]放大了110-190 ppm的图4所示的固态13C核磁共振光谱。
[图9]在实施例1中制备的索吡溴铵的晶型(形式A)的粉末X射线衍射光谱。
[图10]在实施例3中制备的索吡溴铵的晶型（形式B）的粉末X射线衍射光谱。
[图11]在实施例5中制备的索吡溴铵的晶型（形式B）的粉末X射线衍射光谱。
[图12]在实施例1中制备的索吡溴铵的晶型（形式A）的示差扫描量热(DSC)图。
[图13]在实施例3中制备的索吡溴铵的晶型（形式B）的示差扫描量热(DSC)图。
[图14]在制备实施例4中制备的索吡溴铵的晶型(形式MN)的示差扫描量热(DSC)图。
[图15]在制备实施例5中制备的索吡溴铵的晶型(形式MJ)的示差扫描量热(DSC)图。
[图16]在实施例6中制备的索吡溴铵的晶型(形式CO)的示差扫描量热(DSC)图。
[图17]在实施例1中制备的索吡溴铵的晶型（形式A）的红外吸收光谱。
[图18]在实施例3中制备的索吡溴铵的晶型（形式B）的红外吸收光谱。
[图19]在制备实施例4中制备的索吡溴铵的晶型(形式MN)的红外吸收光谱。
[图20]在制备实施例5中制备的索吡溴铵的晶型(形式MJ)的红外吸收光谱。
[图21]在实施例6中制备的索吡溴铵的晶型(形式CO)的红外吸收光谱。
实施方案的描述
在下文中，解释本发明的细节。
在本说明书中，术语“化合物(I)”表示化合物(I-a)和化合物(I-b)的混合物。化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比(术语“含量比”此后是指重量比，除非特别指出)没有特别限制，且所述含量比可以是在例如99:1至1:99的范围内。
在本说明书中，在化合物(I)的药用物质、溶液、悬浮液、制品或晶型中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比优选为50:50至10:90，更优选45:55至20:80，进一步优选40:60至20:80。
在本发明的另一个实施方案中，在化合物(I)中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比优选为40:60至25:75。
在本发明的另一个实施方案中，在化合物(I)中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比优选为40:60至30:70。
在本说明书中，除非特别指出，否则数值范围涵盖将所述范围定义为最大值和最小值的值。例如，“1至99”是指不少于1且不大于99的范围。
在本说明书中，术语“晶型”表示其中构成元素（分子）形成称为晶格的三维重复结构的固体，或这样的固体的混合物，并且其与不具有这样的重复结构的无定形（无定形固体）相区别。
在本说明书中，术语“晶型”涵盖各种晶体，并且还包括在单一晶格中包含多种组分(优选几种有机化合物分子，进一步优选两种有机化合物分子)的共晶，以及多种单晶的混合物。因此，当从含有两种或更多种化合物的混合物制备晶型时，所述晶型可以是例如仅由一种化合物组成的单晶、一种化合物的两种或更多种晶体多晶型物的混合物、由多种化合物构成的单一种类的共晶、包含多种这样的晶体的晶体混合物等。
在本说明书中，术语“晶体混合物”是指多种晶体的混合物，它是一种晶型。
一般来说，在大多数情况下，低分子量化合物诸如索吡溴铵的晶型表现出在粉末X射线衍射光谱中在特定衍射角(2θ)附近的峰，在固态13C核磁共振光谱测定法(固态13C-NMR)中在特定化学位移值处的峰，在示差扫描量热法(DSC)中的特定吸热峰以及在红外吸收光谱测定法(IR)中在特定波长处的吸收带。但是，取决于每种晶型的性质或质量，这样的仪器分析有时可能不适用于针对晶型来进行。
在本说明书中，除非特别指出，否则基于X射线衍射的分析是指粉末X射线衍射光谱测定法，并且它可以按照常规方式进行，例如根据在日本药典(第17版)中描述的“粉末X射线衍射学方法”。相同晶型的衍射角2θ值通常以±0.2°或±0.1°的变化幅度(margin)相互对应。
在说明书中，所描述的衍射角2θ的峰值意味着至少具有所描述的峰值。例如，“在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.6±0.2°、11.0±0.2°和22.2±0.2°处作为衍射角2θ的峰”是指至少可以观察到5.9±0.2°、7.6±0.2°、11.0±0.2°和22.2±0.2°和其它峰。5.9±0.2°、7.6±0.2°、11.0±0.2°和22.2±0.2°的峰强度不受限制，只要它可以与其它峰区分开即可。
在说明书所提到的粉末X射线衍射光谱测定法中，从制备过程得到的样品仅进行粉末化处理，而不进行任何预处理诸如粉碎和筛分，并直接测量。但是，如果需要，可以对样品进行预处理。
除非特别指出，否则通过CP/MAS方法进行在本说明书中提及的固态13C核磁共振光谱测定法(固态13C-NMR)。CP/MAS方法广泛用于测量低天然丰度的核素诸如13C和15N，并且通过使用交叉极化(CP) (交叉弛豫)方法和魔角旋转(MAS)，可以观察与溶液光谱相同的化学位移。
在说明书中提到的基于示差扫描量热法(DSC)的分析可以以常规方式进行，例如，根据日本药典(第17版)、“热分析”等的描述。在本说明书中，术语“吸热峰”是指对应于峰顶的温度，并且它根据测量条件可能略有变化。虽然可能发生的测量误差的范围因测量条件或试验材料而异，但可以假定它是在例如±5℃或±2℃的范围内。这意味着，相同晶型的“吸热峰”值彼此对应，具有在±5℃或±2℃的范围内的变化幅度。
在说明书中提到的基于红外吸收光谱测定法的分析可以按照常规方式进行，例如，根据日本药典(第17版)中描述的“红外吸收光谱测定法方法”等。观察到吸收的波数及其强度可能会根据测量条件等略有变化。假定吸收带(cm-1)可能出现的测量误差的范围通常在±0.5%或±5 cm-1的范围内。在这样的情况下，相同晶型的吸收带(cm-1)的值彼此对应，有±0.5%或±5 cm-1的变化幅度。
在下文中，解释在说明书中描述的化合物(I)、化合物(I-a)和化合物(I-b)的晶型的细节。
化合物(I)是化合物(I-a)和化合物(I-b)的混合物。并且化合物(I)的晶型根据其含量比和制备方法(例如，结晶方法)而变化，如在后述的试验实施例中所示。
形式CO是化合物(I)的晶型之一，并且是包含1:3的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)的共晶。化合物(I-a)和化合物(I-b)互为差向异构体。一般而言，由这两种差向异构体形成的单一共晶极为罕见，并且几乎没有关于这样的共晶的报道。
形式CO是热稳定的，具体地，它在加湿条件下不显示晶型转变，且因此是一种极其稳定的晶型。形式CO是白色固体的形式，具有不吸湿性质，并且易于处理，例如从悬浮液中过滤。
形式CO具有如上所述的这些性质，且因此形式CO是化合物(I)的优选晶型之一。
例如，使用具有1:3的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比的化合物(I)作为原料，可以通过包含下述步骤的方法制备形式CO：
步骤C: 制备化合物(I)在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D: 过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。但是，用于制备形式CO的方法不限于上述具体方法。
化合物(I)是以任意比例混合的化合物(I-a)和化合物(I-b)的混合物，由于该原因，通过使用化合物(I)作为原料根据前述制备方法制备晶型通常难以仅获得形式CO，并且这样的制备产生形式CO和另一种晶型的晶体混合物。
形式CO具有对于药物的药用物质而言极其优越的特性。因此，含有大量形式CO的化合物(I)的晶型具有适合于药物的药用物质的特性。例如，含有不少于50％的形式CO作为化合物(I)中的重量比的化合物(I)的晶型是优选的，含有不少于60%的形式CO的化合物(I)的晶型是更优选的，且含有不少于80%的形式CO的化合物(I)的晶型是进一步优选的。
形式MN是化合物(I-a)的晶型。形式MN是热稳定的，具体地，它在加湿条件下不显示晶体转变，并且是一种极其稳定的晶型。形式MN是白色固体的形式，具有不吸湿性质，并且易于处理，例如从悬浮液中过滤。
形式MN具有以上性质，且因此形式MN具有对于药物的药用物质而言优秀的特性。
形式MJ是化合物(I-b)的晶型。形式MJ是白色固体的形式，并且易于处理，例如从悬浮液中过滤。但是，形式MJ在加湿条件下显示晶体转变，并且存在许多其晶体多晶型物。
形式MJ具有以上性质，且因此不认为形式MJ具有对于药物的药用物质而言最佳的特性。
形式A是化合物(I)的晶型之一。形式A是包含形式MN和形式MJ的晶体混合物。在化合物(I)中的化合物(I-a)形成形式MN，且在化合物(I)中的化合物(I-b)形成形式MJ，且因此，构成形式A的形式MN和形式MJ的含量比取决于化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比。例如，当化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是1:2时，形式MN和形式MJ的含量比也变成约1:2。
形式A在加湿条件下显示晶体转变，因为该晶型包括形式MJ，且不认为形式A具有对于药物的药用物质而言最佳的特性。
形式B是化合物(I)的晶型之一。形式B是包含形式CO和形式MN的晶体混合物。
构成形式B的形式CO和形式MN的含量比(重量比)是99:1至50:50，优选96:4至60:40，进一步优选92:8至80:20。
根据在用作原料的化合物(I)中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比，确定构成形式B的形式CO和形式MN的含量比。例如，当化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是1:2时，在形式B中所含的形式CO和形式MN的含量比是约89:11。
由于形式CO和形式MN具有如上所述的对于药物的药用物质而言优秀的特性，作为它们的混合物的形式B具有对于药物的药用物质而言最佳的特性。这意味着，形式B是热稳定的，具体地，它在加湿条件下不显示晶体转变，并且是一种极其稳定的晶型。另外，形式B是白色固体的形式，具有不吸湿性质，并且易于处理，例如从悬浮液中过滤。
不含形式MJ的形式B是一个特别优选的实施方案。
通过使用前述制备形式CO的方法来制备形式B。通过前述制备形式CO的方法使用化合物(I)作为原料（其中化合物(I-a)的含量不少于25%）制备基本上不含有形式MJ的形式B。
通过使用本发明的制备方法可以以工业规模制备高纯度形式B。
形式B具有如上所述的特征和性质，且因此形式B是用于工业制备和提供索吡溴铵的晶型的优选晶型，且不含形式MJ的形式B是特别优选的晶型。
在本说明书中，术语“化合物(I)的晶型”涵盖前述晶型及其混合物，例如，形式MJ和形式MN的混合物(例如，形式A)、形式CO和形式MN的混合物(例如，形式B)、以及形式CO和形式MJ的混合物。
在本说明书中，术语“化合物(I-a)的晶型”表示基本上且仅包含化合物(I-a)的晶型(例如，形式MN)。
在本说明书中，术语“化合物(I-b)的晶型”表示基本上且仅包含化合物(I-b)的晶型(例如，形式MJ)。
在本说明书中，术语“本发明的晶型”表示在化合物(I)的晶型中含有形式CO的晶型，例如，形式B。
在本发明中，化合物(I)的优选晶型是含有形式CO的晶型，化合物(I)的更优选晶型是含有形式CO和形式MN的晶体混合物，且化合物(I)的更优选晶型是含有形式CO和形式MN且基本上不含有形式MJ的晶体混合物。
在下文中，针对上述[7]等中描述的每个步骤，解释根据本发明的一个实施方案的制备索吡溴铵的方法的细节。通过使用本发明的制备方法，可以以高纯度获得本发明的晶型(例如，形式B)。该制备方法可以以工业规模应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明的制备方法包括：
步骤C：制备化合物(I)在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D：过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
在上述步骤C中，用作原料的化合物(I)优选为，但不限于，索吡溴铵的晶型。
步骤C涵盖重结晶步骤和浆洗涤步骤。制备化合物(I)的溶液后，可以进行重结晶，或可以仅进行浆洗涤。
在步骤C中使用的“含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种的溶剂”可以是包含以下任一种的溶剂：仅乙酸乙酯，仅由甲基叔丁基醚组成的溶剂，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚和另一种溶剂的混合溶剂，乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和另一种溶剂的混合溶剂，等。
在步骤C中使用的优选溶剂包含以下任一种:仅乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂，以及乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶剂。溶剂的更优选例子是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙腈的混合溶剂。
尽管含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种的溶剂的量没有特别限制，但该量优选为化合物(I)的重量(kg)的3-40倍的体积(L)，更优选5-30倍(L)的体积(L)，进一步优选8-20倍(L)的体积(L)，再进一步优选10-15倍(L)的体积(L)。
在本说明书中，术语“悬浮液”或“浆”表示其中固体颗粒存在于液体中的分散体系统，并且两个术语同义使用。
在步骤C中，搅拌时间表示化合物(I)的悬浮液被搅拌的时间段，且具体为从在溶液中产生化合物(I)的固体颗粒至搅拌结束的时间段。例如，当向化合物(I)的溶液中加入晶种时，上述搅拌时间是指从加入晶种的时间点到搅拌结束的时间段。当向化合物(I)的溶液中加入(包括滴加的情况)乙酸乙酯或甲基叔丁基醚而不加入晶种时，步骤C的搅拌时间是指从在溶液中产生化合物(I)的固体颗粒至搅拌结束的时间段。当在步骤C中不使用化合物(I)的溶液时(即当仅进行浆洗涤时)，步骤C的搅拌时间是从混合化合物(I)和含有乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的溶剂的时间点至搅拌结束的时间段。
步骤C的搅拌时间不少于1小时，优选地不少于2小时，更优选地不少于3小时，更优选地不少于4小时，进一步优选地不少于5小时。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤C中的混合时间优选地不少于1小时且不超过72小时，更优选地不少于1小时且不超过48小时，更优选地不少于1小时且不超过24小时。
当滴加乙酸乙酯或甲基叔丁基醚时，尽管滴加时间没有特别限制，但它优选不少于30分钟，更优选地不少于1小时，进一步优选地不少于3小时，更进一步优选地不少于4小时且不超过72小时，特别优选地不少于5小时且不超过72小时。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制备方法可以包括以下步骤来代替步骤C，
步骤C-1：将化合物(I)溶解在含有乙腈的溶剂中以得到化合物(I)的溶液的步骤，和
步骤C-2：混合化合物(I)的溶液和含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种的差溶剂以制备化合物(I)的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤。
在前述步骤C-1中，化合物(I)优选地完全溶解在含有乙腈的溶剂中。表述“完全溶解”是指将化合物(I)溶解到肉眼无法观察到的程度，且通常得到化合物(I)的无色或有色澄清溶液。
在步骤C-1中使用的“含有乙腈的溶剂”涵盖仅由乙腈组成的溶剂，以及乙腈和另一种溶剂的混合溶剂。“含有乙腈的溶剂”优选为乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂。当使用乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂时，其比例优选在90:10至10:90的范围内，更优选在60:40至40:60的范围内，尽管该比例可以在99:1至1:99的范围内适当改变。另一种溶剂可以任选地加入到乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中。
当将乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂用作“含有乙腈的溶剂”时，如果需要，可以逐步加入乙酸乙酯以获得化合物(I)的乙腈溶液。例如，可以将化合物(I)溶解在乙腈中，并然后可以加入乙酸乙酯，或者可以将化合物(I)溶解在乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中，并然后可以进一步加入乙酸乙酯。
为了在步骤C-1中将化合物(I)完全溶解在“含有乙腈的溶剂”中，可以根据需要加热化合物(I)的溶液。例如，可以将化合物(I)悬浮在乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中，然后可以将悬浮液加热以完全溶解化合物(I)。
尽管在步骤C-1中使用的“含有乙腈的溶剂”的体积没有特别限制，只要可以溶解化合物(I)即可，但是使用的溶剂的体积(L)例如可以为用作原料的化合物(I)的晶型(kg)的2-10倍。溶剂的体积(L)优选为化合物(I)的晶型(kg)的3-8倍，更优选4-5倍。
步骤C-2是混合化合物(I)的溶液和含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种的差溶剂以制备化合物(I)的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤。
步骤C-2的混合时间的起点和终点与关于前述步骤C所述的混合时间的起点和终点相同。
在本发明的一个实施方案中，步骤C-2可以为：
步骤C-2 (a)：将含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种的差溶剂加入化合物(I)的溶液以制备化合物(I)的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，或者
步骤C-2 (b)：将化合物(I)的溶液加入含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种的差溶剂以制备化合物(I)的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤。
在步骤C-2 (在下文中，涵盖步骤C-2 (a)和步骤C-2 (b))中使用的差溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种。包含以下任一种的溶剂是优选的：仅乙酸乙酯，仅由甲基叔丁基醚组成的溶剂，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚和另一种溶剂的混合溶剂，以及乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和另一种溶剂的混合溶剂。更优选的差溶剂包含以下任一种：仅乙酸乙酯，仅甲基叔丁基醚，和乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂。
尽管在步骤C-2中使用的差溶剂的体积没有特别限制，可以使用的体积(L)例如是在步骤C-1中加入的含有乙腈的溶剂的体积(L)的1.0-2.5倍，优选1.0-2.0倍，更优选1.0-1.5倍。
步骤C-2优选为步骤C-2 (a)。也就是说，通过向化合物(I)的溶液中加入差溶剂，将两者混合。在该情况下，优选逐步或逐滴添加差溶剂。例如，在以在步骤C-1中加入的含有乙腈的溶剂的体积的0.1至0.25倍的体积逐滴加入差溶剂以后，可以额外加入剩余的差溶剂。当逐滴加入差溶剂时，优选的是，在特定时间段或更长的时间内逐滴加入溶剂。当逐滴加入差溶剂时，尽管滴加时间没有特别限制，它优选地不少于30分钟，更优选地不少于1小时，更优选地不少于3小时，进一步优选地不少于4小时且不超过72小时。在该情况下，可以在加热化合物(I)的溶液之后加入差溶剂。根据需要，可以在加入差溶剂后逐渐冷却溶液。
步骤D是过滤在步骤C中制备的化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
在步骤D后获得的化合物(I)的晶型（例如形式B）含有形式CO。
在本发明的一个实施方案中，在步骤C和步骤D以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是99:1至1:99。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤C和步骤D以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是90:10至10:90。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤C和步骤D以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是50:50至10:90。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤C和步骤D以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是40:60至20:80。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤C和步骤D以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是40:60至25:75。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤C和步骤D以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是40:60至30:70。
在下文中，关于上述[8]等中描述的每个步骤，解释根据本发明的另一个实施方案的制备索吡溴铵的方法的细节。通过使用本发明的制备方法，可以通过索吡溴铵的晶型(例如，形式A)获得高纯度的本发明的晶型(例如，形式B)。该制备方法可以以工业规模应用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制备方法包括：
步骤A：使由式(II)表示的化合物(II)与溴乙酸乙酯在溶剂中反应以制备含有化合物(I)的反应混合物的步骤，
[化学式20]
步骤B: 过滤前述反应混合物以得到化合物(I)的晶型的步骤，
步骤C': 制备前述化合物(I)的晶型在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D: 过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
通过使化合物(II)和溴乙酸乙酯反应可以制备化合物(I)。但是，在非专利文献1等中描述的制备方法不可应用于如上所述的工业制备，因为仅乙腈用作溶剂。
通过在步骤A中使用合适的溶剂，所产生的索吡溴铵可以在反应混合物中作为晶型沉淀。因此，仅通过在后续步骤B中过滤反应混合物，即可得到索吡溴铵的晶型，且因此本发明的制备方法是在工业上优选的。
当在说明书中对“步骤A”进行简单描述时，还包括按照步骤A的步骤或与步骤A相似的步骤，例如，包括步骤A’等。在下文中，类似地，步骤C包括步骤C’等。
在步骤A中使用的“溶剂”没有特别限制，只要所得索吡溴铵可以在反应混合物中作为晶型沉淀即可。
在步骤A中使用的优选溶剂是包含乙酸乙酯的溶剂，且更优选的溶剂是仅包含乙酸乙酯的溶剂。
尽管在步骤A中使用的溶剂的体积没有特别限制，只要反应进行即可，但是优选体积(L)为化合物(II)的重量(kg)的3-40倍，更优选5-20倍(L)的体积(L)，进一步优选8-16倍(L)的体积(L)，更进一步优选11-13倍(L)的体积(L)。
步骤A的反应温度没有特别限制，只要反应进行即可。例如，步骤A的反应温度可以是室温至不高于80℃。根据本发明的一个实施方案，步骤A的反应温度优选不低于50℃且不高于60℃。
尽管步骤A的反应时间没有特别限制，只要反应进行即可，但是它优选为0.5-72小时，更优选1-24小时。
尽管在步骤A中使用的溴乙酸乙酯的当量没有特别限制，只要反应进行即可，但是基于化合物(II)，它优选为1.0-30当量，更优选1.0-5.0当量，进一步优选1.0-2.0当量，更进一步优选1.0-1.5当量，特别优选1.0-1.1当量。
在步骤A的一个实施方案中，可以使用预先将溴乙酸乙酯溶解在任何溶剂中的溴乙酸乙酯溶液。例如，可以将溴乙酸乙酯的乙酸乙酯溶液加入单独制备的化合物(II)的溶液中。溶剂的体积、反应温度、反应时间和溴乙酸乙酯的当量没有特别限制，只要反应可以进行即可。优选地，应用上述值。
在步骤A之后，并且在进行步骤B之前，可以将反应混合物加热或冷却以沉淀索吡溴铵的晶型。例如，可以将反应混合物加热至不低于40℃且不高于80℃，搅拌特定时间段，然后逐渐冷却至室温。尽管冷却时间没有特别限制，只要可以以高收率获得高纯度晶型即可，但是优选将反应混合物逐渐冷却至室温，例如经1小时或更长时间。
步骤B为将在步骤A中得到的反应混合物过滤以得到化合物(I)的晶型。通过步骤B得到的化合物(I)的晶型的例子包括形式A，但所述晶型不限于该特定形式。在连续的步骤A和步骤B以后得到的化合物(I)的晶型具有高纯度。
在本发明的一个实施方案中，在步骤A和步骤B以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是99:1至1:99。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤A和步骤B以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是90:10至10:90。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤A和步骤B以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是50:50至10:90。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤A和步骤B以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是40:60至20:80。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤A和步骤B以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是40:60至25:75。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤A和步骤B以后得到的本发明的化合物(I)中的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是40:60至30:70。
形式A是形式MN和形式MJ的晶体的混合物，且可能导致晶体转变。因此，合乎需要的是，得到具有对药物的药用物质而言更合适特性的晶型（例如，形式B）。
在本发明的另一个实施方案中，通过步骤A和步骤B、以及下述步骤C'和步骤D，得到具有对于药物的药用物质而言更合适特性的索吡溴铵晶型(例如，形式B)。
在[8]等中描述的本发明制备方法的步骤C'中所用的术语的定义与在[7]中描述的步骤C的定义相同。
在[8]等中描述的本发明制备方法的步骤D中所用的术语的定义与在[7]中描述的步骤D的定义相同。
在下文中，解释本发明的化合物(I)的纯度和杂质。
本发明的化合物(I) (包括本发明的晶型)含有极少的杂质，且表现出高纯度，且因此其具有适合于药物的药用物质的品质。
在本说明书中，术语“杂质”是一个通用术语，其用于指在药用物质或药物制品所含的物质中，除了被定义为药用物质或药物添加剂的化学物质以外的物质，并涵盖类似物质、反应产物、分解产物等。
在本说明书中，术语“本发明的化合物(I)”表示通过上述制备本发明的晶型的方法(例如，[8a]和[8b]的那些)得到的高纯度化合物(I)，并且涵盖本发明的晶型。
在本说明书中，术语“高纯度化合物(I)”表示其纯度不低于98.0 w/w%的化合物(I)。例如，根据本发明的一个实施方案，“高纯度化合物(I)”是其纯度不低于99.0 w/w%的化合物(I)，并且根据本发明的另一个实施方案，“高纯度化合物(I)”是其纯度不低于99.5w/w%的化合物(I)。
基于化合物(I)的含量，在本发明的化合物(I)中所含的每种杂质的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。因此，基于化合物(I)的含量，使用本发明的化合物(I)的药物组合物中所含的每种杂质的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。
基于化合物(I)的含量，在本发明的化合物(I)中所含杂质的总含量不超过4.0 w/w%，优选地不超过2.0 w/w%，更优选地不超过1.0 w/w%。因此，基于化合物(I)的含量，使用本发明的化合物(I)的药物组合物中所含杂质的总含量不超过4.0 w/w%，优选地不超过2.0w/w%，更优选地不超过1.0 w/w%。
在本说明书中，“杂质”涵盖下述化合物，但不限于这些例子。
1)由下式(III)表示的化合物(III)：
[化学式21]
化合物(III)被鉴定为通过化合物(I)的乙酯的水解产生的化合物，并且包含关于1'-位置的差向异构体的混合物。
在本发明的化合物(I)中所含的化合物(III)的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。因此，基于化合物(I)的含量，使用本发明的化合物(I)的药物组合物中所含化合物(III)的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。
2)由下式(IV)表示的化合物(IV)：
[化学式22]
当上述步骤A中使用的溴乙酸乙酯含有溴乙酸作为杂质时，可以产生化合物(IV)。
在本发明的化合物(I)中所含化合物(IV)的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。因此，基于化合物(I)的含量，使用本发明的化合物(I)的药物组合物中所含化合物(IV)的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。
3)由下式(V)表示的化合物(V)：
[化学式23]
化合物(V)被鉴定为通过化合物(I)的环戊基扁桃酸酯的水解产生的化合物。
在本发明的化合物(I)中所含化合物(V)的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。因此，基于化合物(I)的含量，使用本发明的化合物(I)的药物组合物中所含化合物(V)的含量不超过0.5 w/w%，优选地不超过0.15 w/w%。
在本发明的化合物(I)中所含化合物(III)、(IV)和(V)的总含量不超过4.0 w/w%，优选地不超过2.0 w/w%，更优选地不超过1.0 w/w%。因此，基于化合物(I)的含量，在使用本发明的化合物(I)的药物组合物中所含化合物(III)、(IV)和(V)的总含量不超过4.0 w/w%，优选地不超过2.0 w/w%，更优选地不超过1.0 w/w%。
通过如[8a]中所述的包括步骤A和步骤B的制备方法，可以制备上述本发明的化合物(I) (也就是说，高纯度化合物(I))。此外，如[8b]中所述，步骤C'和步骤D可以在步骤A和步骤B以后进行。
作为上述杂质的化合物(III)、(IV)和(V)可用作高纯度化合物(I) (包括本发明的化合物(I)的晶型)的制备的指标。
本发明涵盖使用本发明的化合物(I) (包括本发明的晶型)作为活性成分的药物组合物(此后也被称作本发明的药物组合物)。本发明的药物组合物优选但不特别限于局部应用组合物。
当本发明的药物组合物是局部应用组合物时，它可以以常规方式制备，例如，根据在专利文献1中描述的组合物制备。
本发明的药物组合物优选但不特别限于用于治疗多汗症的药物，更优选用于治疗原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的药物。但是，由于化合物(I)具有抗胆碱能作用，本发明的药物组合物可用作用于治疗与乙酰胆碱的作用有关的各种疾病的药物。
实施例
在下文中，参考实施例更具体地解释本发明。但是，本发明不受这些实施例限制。
对于在说明书中提到的晶型，在固态13C核磁共振光谱中的化学位移值、在粉末X射线衍射学中观察到的特征衍射角、在DSC中观察到的特征吸热峰、以及在IR中观察到的特征吸收带可能会随测量条件有所变化。因此，在说明书中提及的晶型的测量值可能包含误差。
制备实施例1 <用于制备粗制的(R)-环戊基扁桃酸(化合物(V)、(R)-CPMA)的方法>
在50℃将DL-环戊基扁桃酸(CPMA, 66.0 g, 0.30 mol)溶解在乙腈(1300 mL)中。加入L-酪氨酸甲酯(70.2 g, 0.36 mol)。将反应容器的入口槽用乙腈(66 mL)冲洗，将反应混合物在回流下搅拌，并进一步搅拌并逐渐冷却至室温，然后将沉淀物通过过滤收集。将过滤残余物用乙腈洗涤后，将滤液和洗液合并和浓缩，并向残余物加入水(292 mL)进行溶解。将所得水溶液用水冷却后，向溶液中加入稀硫酸直至其变为约pH 1，然后将混合物用甲基叔丁基醚萃取。将有机层经硫酸镁干燥。通过过滤除去硫酸镁，然后蒸发溶剂，并将所得固体干燥以得到作为淡黄色固体的粗制的(R)-CPMA (32.3 g, 49%收率, 96.8%e.e.)。
在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测量粗制的(R)-CPMA的光学纯度。
< (R)-CPMA的光学纯度的测量>
1)分析条件
检测器：紫外吸收光度计(测量波长：220 nm)
柱：AD-RH (内径：4.6 mm,长度：15 cm,粒径：5.0 μm)
柱温度：恒定温度约30℃
流速：0.9 mL/min
注射体积：10 μL
洗脱液：水:乙腈:甲酸= 600:400:1。
2)样品溶液的制备
每个样品称量约10 mg的量，并加入10 mL乙腈以制备样品溶液。
制备实施例2 <用于制备(R)-环戊基扁桃酸(化合物(V)、(R)-CPMA)的方法>
将在制备实施例1中制备的粗制的(R)-CPMA (31.9 g, 145 mmol)悬浮于甲苯(140 mL)中，并加入(R)-苯基乙胺(20.7 g, 171 mmol)。将反应混合物在回流下搅拌，然后将正庚烷(140 mL)加入反应混合物。将反应混合物在回流下搅拌。将反应混合物搅拌并逐渐冷却至室温，然后将沉淀物通过过滤收集。将沉淀物用正庚烷洗涤，然后干燥。将干燥的沉淀物悬浮于甲苯(127 mL)和正庚烷(127 mL)的混合物中。将悬浮液在回流下溶解，然后将溶液搅拌并逐渐冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，用正庚烷洗涤，然后干燥。将甲基叔丁基醚(171 mL)和水(79 mL)加入干燥的沉淀物，将混合物搅拌，并加入稀硫酸直到固体溶解。将得到的溶液搅拌，然后将有机层分离，并将水层用甲基叔丁基醚萃取。将有机层合并，并用碳酸氢钠溶液萃取。将水层用甲基叔丁基醚萃取以洗涤，然后将稀硫酸加入水层直到它变成酸性以得到悬浮液。将得到的悬浮液用甲基叔丁基醚萃取，并将有机层用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将硫酸镁通过过滤除去，然后将溶剂蒸发，并将得到的固体干燥以得到作为淡黄色固体的(R)-CPMA (22.7 g, 71%收率, > 99.9%e.e.)。通过与制备实施例1的方法相同的方法测量光学纯度。
制备实施例3 <用于制备(2R,3'R)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1'-甲基吡咯烷(化合物(II)、(2R,3'R)-CPMA-MP)的方法>
将在制备实施例2中制备的(R)-CPMA (5.0 g, 23 mmol)和1,1'-羰基二咪唑(CDI, 4.8 g, 30 mmol)在5℃在甲苯(60 mL)中混合，然后在减压下进行脱气和氩置换。在室温在另一个容器中在甲苯(30 mL)中混合叔丁醇钠(0.4 g, 5 mmol)和(R)-1-甲基-3-吡咯烷醇((R)-MP, 2.5 g, 25 mmol)。将得到的溶液温热至40℃，逐滴加入(R)-CPMA和CDI的反应混合物，并将得到的溶液搅拌。将反应混合物搅拌并逐渐冷却至室温，然后加入水，并除去水层。将有机层再次用水洗涤，并将稀硫酸加入水层直到它变成pH 2，并将有机层除去。将得到的水层用甲苯洗涤，将碳酸钾水溶液加入水层直到它变成pH 9，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层再次用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用水洗涤，然后浓缩以得到作为无色油的(2R,3'R)-CPMA-MP (6.4 g, 93%收率)。
制备实施例4 <用于制备化合物(I-a)的晶型(形式MN)的方法>
使用2-通道平行纯化系统Purif-Rp2，通过硅胶柱色谱法分级分离索吡溴铵的非对映异构体(约900 mg)。连接2个Presep (注册商标) (路厄锁)硅胶(HC-N)L型，并使用表1中所示的洗脱液。
表1：制备型分离条件
[表1]
| 时间(分钟) | 二氯甲烷(体积%) | 乙醇(体积%) |
| 0 - 35 | 90 | 10 |
| 35 - 45 | 90→86 | 10→14 |
| 45 - 55 | 86 | 14 |
| 55 - 60 | 86→80 | 14→20 |
| 60 - 80 | 80 | 20 |
第一个峰被鉴定为化合物(I-a)。将第一个峰级分的浓缩产物(g)在40℃溶解在2倍体积(mL)的乙腈中，将10倍体积(mL)的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(3/2)加入溶液，并搅拌混合物以使化合物(I-a)结晶。进一步，将8倍体积(mL)的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(3/2)加入以制备悬浮液。将悬浮液搅拌并逐渐冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，并用2倍体积(mL)的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(3/2)洗涤2次。将得到的固体干燥以得到作为白色固体的化合物(I-a)的晶型(形式MN) (回收率90%)。通过将得到的晶型的固体重量除以级分浓缩产物的重量，得到回收率。
制备实施例5 <用于制备化合物(I-b)的晶型(形式MJ)的方法>
在制备实施例4的制备型分离中得到的第二个峰被鉴定为化合物(I-b)。在40℃将第二个峰级分的浓缩产物(g)溶解在2倍体积的乙腈(mL)中，将10倍体积(mL)的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(3/2)加入溶液，并将混合物搅拌以使化合物(I-b)结晶。进一步，加入8倍体积(mL)的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(3/2)以制备悬浮液。将悬浮液搅拌并逐渐冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，并用2倍体积(mL)的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(3/2)洗涤2次。将得到的固体干燥以得到作为白色固体的化合物(I-b)的晶型(形式MJ) (回收率88%)。回收率的定义与制备实施例4的定义相同。
制备实施例6 <通过结晶方法1研究晶型，使用具有不同含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)的索吡溴铵>
将具有1:2的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比的索吡溴铵(3.7 g)和化合物(I-a) (0.3 g)悬浮于乙腈(11.6 mL)和乙酸乙酯(6.6 mL)的混合物中，并通过加热溶解悬浮液。加入乙酸乙酯(11.0 mL)，将混合物冷却至40℃，然后加入甲基叔丁基醚(1.2 mL)和晶种(形式A, 2.0 mg)。将甲基叔丁基醚(25.2 mL)一次性加入悬浮液，并将混合物在室温搅拌。在5℃搅拌以后，将固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，并干燥以得到作为白色固体的具有60%(通过HPLC确定的面积百分比的实际值：58.9%)的化合物(I-b)的含量的索吡溴铵(3.8 g)。
通过相同的制备方法(结晶方法1)，制备具有80%(通过HPLC确定的面积百分比的实际值：80.8%)的化合物(I-b)的含量的索吡溴铵(制备实施例6-2)。
制备实施例7 <通过结晶方法2研究晶型，使用具有不同含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)的索吡溴铵>
将具有1:2的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比的索吡溴铵(3.7 g)和化合物(I-a) (0.3 g)悬浮于乙腈(11.6 mL)和乙酸乙酯(6.6 mL)中，并通过加热溶解悬浮液。加入乙酸乙酯(11.0 mL)，将混合物冷却至40℃，然后加入甲基叔丁基醚(1.2 mL)和晶种(形式A, 2.0 mg)，并将混合物搅拌。历时5小时逐滴加入甲基叔丁基醚(25.2 mL)，并将混合物在室温搅拌。在5℃搅拌以后，将固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，并干燥以得到作为白色固体的具有60%(通过HPLC确定的面积百分比的实际值：59.3%)的化合物(I-b)的含量的索吡溴铵(3.2 g)。
分别以相同方式制备具有70%、75%和80%的化合物(I-b)的含量的索吡溴铵(制备实施例7-2：通过HPLC确定的面积百分比的实际值70.3%，制备实施例7-3：通过HPLC确定的面积百分比的实际值75.3%，制备实施例7-4：通过HPLC确定的面积百分比的实际值79.6%)。
实施例1 <用于制备索吡溴铵的晶型(形式A)的方法>
在室温，将(2R,3'R)-CPMA-MP (2.7 g, 9 mmol)溶解在乙酸乙酯(33 mL)中，加入溴乙酸乙酯(0.08 g, 0.5 mmol)，证实索吡溴铵的沉淀，进一步加入溴乙酸乙酯(1.5 g, 9mmol)，然后将混合物搅拌。然后，将反应混合物加热至52℃，搅拌，并逐渐冷却至室温，然后将固体通过过滤进行收集。将得到的固体用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到作为白色固体的索吡溴铵的晶型(形式A, 4.1 g, 86.6%收率)。
实施例2 <用于制备索吡溴铵的晶型(形式B)的方法>
在室温，将形式A的索吡溴铵(5.0 g, 11 mmol)悬浮于乙腈(14.5 mL)和乙酸乙酯(8.3 mL)的混合物中，并将悬浮液加热至50℃以得到溶液。进一步加入乙酸乙酯(13.8mL)，然后将甲基叔丁基醚(33.0 mL)历时5小时逐滴加入得到的溶液中。将得到的悬浮液搅拌，逐渐冷却至5℃，然后进一步搅拌。将得到的固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到作为白色固体的索吡溴铵的晶型(形式B, 4.8 g, 回收率97%)。
通过粉末X射线衍射光谱，证实该晶型为形式B。
实施例3 <用于制备索吡溴铵的晶型(形式B)的另一种方法>
在室温，将形式A的索吡溴铵(5.6 g, 12 mmol)悬浮于乙腈(16.3 mL)和乙酸乙酯(9.2 mL)的混合物中，并将悬浮液加热至50℃以得到溶液。进一步加入乙酸乙酯(15.4mL)，将混合物冷却至40℃，然后将甲基叔丁基醚(1.7 mL)和作为晶种的形式B的索吡溴铵(2.8 mg, 0.006 mmol)加入得到的溶液，证实索吡溴铵的晶型的沉淀，然后历时5小时逐滴加入甲基叔丁基醚(35.3 mL)，并将混合物搅拌并逐渐冷却至室温。将反应混合物冷却至5℃，并进一步搅拌，然后将得到的固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到作为白色固体的索吡溴铵的晶型(形式B, 5.4 g, 回收率96%)。
通过粉末X射线衍射光谱和其它光谱，证实该晶型为形式B。
实施例4 <用于制备索吡溴铵的晶型(形式B)的另一种方法>
将溴乙酸乙酯(92 kg)和乙酸乙酯(29 kg)混合以得到溴乙酸乙酯溶液。单独地，将(2R,3′R)-CPMA-MP (159 kg)溶解在乙酸乙酯(1722 kg)中，然后加入溴乙酸酯溶液(6kg)，并证实索吡溴铵的沉淀。进一步加入溴乙酸乙酯溶液(115 kg)并搅拌。此后，将混合物在搅拌下加热至50℃，缓慢地冷却至室温，然后将固体通过过滤进行收集。将得到的固体用乙酸乙酯洗涤并干燥以得到作为白色固体的索吡溴铵的晶型(222 kg)。
在室温将得到的索吡溴铵(222 kg)悬浮于乙腈(443 kg)和乙酸乙酯(290 kg)的混合溶液中，加热至55℃，然后加入活性炭(7 kg)并搅拌。通过过滤除去固体以后，将固体用乙腈(61 kg)和乙酸乙酯(40 kg)的混合物洗涤。将洗液和滤液合并，加入乙酸乙酯(550kg)，冷却至40℃，然后将甲基叔丁基醚(49 kg)和作为种子的索吡溴铵的形式B (1.1 kg)加入得到的溶液。
将得到的悬浮液温热至50℃以后，历时5小时逐滴加入甲基叔丁基醚(1035 kg)，并将得到的悬浮液搅拌并缓慢冷却至5℃。将乙腈(17 kg)、乙酸乙酯(32 kg)和甲基叔丁基醚(39 kg)加入悬浮液，并将固体通过过滤进行收集。将得到的固体用乙酸乙酯洗涤并干燥以得到作为白色固体的索吡溴铵的晶型(形式B, 收率：200 kg, 2步收率：90.1%)。
通过粉末X射线衍射光谱，证实该晶型为形式B。
实施例5 < 用于制备索吡溴铵的晶型(形式B)的另一种方法>
步骤1：α-环戊基扁桃酸的拆分
在80℃将α-环戊基扁桃酸(22.8 kg, 103.5 mol)溶解在乙腈中。将L-酪氨酸甲酯(22.2 kg)加入溶液，并将混合物回流加热70分钟。将混合物冷却至室温，并将沉淀的固体((S)-α-环戊基扁桃酸与L-酪氨酸甲酯的盐)收集和抛弃。将母液在减压下浓缩至约46 L，并将(R)-α-环戊基扁桃酸和L-酪氨酸甲酯的盐沉淀为稠浆。然后将浆用水、浓HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐水洗涤并在75℃将溶剂交换成庚烷。接种并冷却至0℃以后，将固体通过过滤进行收集。最后，进行滤饼的庚烷洗涤和干燥，得到8.5 kg（37%收率）作为灰白色固体的期望的(R)-α-环戊基扁桃酸。
步骤2：光延反应和N-烷基化
在5℃历时1-1.5小时向(R)-α-环戊基扁桃酸(8.5 kg, 38.6 mol)、三苯基膦(10.1 kg)和(S)-1-甲基-3-吡咯烷醇(3.7 kg)在无水2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD) (7.8 kg)。在环境温度搅拌1小时以后，将混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)稀释并冷却至0℃以得到三苯基膦氧化物的沉淀物，随后将其过滤。将含有产物的滤液溶剂交换成乙腈(40 kg, 约50.9 L)并与溴乙酸乙酯(9.7 kg)一起在20℃搅拌4小时以得到粗制的BBI-4000溶液。将该溶液用Cuno碳筒处理并将MTBE加入碳处理过的索吡溴铵溶液，并接种，在过滤并干燥以后得到13.95 kg (77%收率)索吡溴铵固体。
在60℃将索吡溴铵(13.9 kg)溶解在乙腈(33.4 kg, 约42.5 L)中并冷却至30℃。将澄清溶液用Cuno碳筒处理；精滤(polish filtered)，并与MTBE (80 kg, 约108 L)一起搅拌7小时，并接种。将沉淀的固体通过过滤进行收集，并用乙腈(7 kg, 约8.91 L)和MTBE(25 kg, 约33.7 L)的混合溶剂冲洗，在真空下干燥以得到11.6 kg白色固体(熔点144-146℃，通过HPLC确定纯度99.8%)。通过粉末X射线衍射光谱，证实该晶型为形式B。
实施例6 <用于制备化合物(I)的晶型(形式CO)的方法>
将在制备实施例4和5中得到的化合物(I-a) (50 mg)和化合物(I-b) (150 mg)合并，并悬浮于乙腈(0.58 mL)、乙酸乙酯(0.88 mL)和甲基叔丁基醚(0.06 mL)的混合物中，然后加热至50℃。将前述悬浮液在50℃搅拌15小时，然后搅拌并逐渐冷却至室温。将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用乙酸乙酯(2 mL)洗涤2次，然后干燥以得到作为白色固体的化合物(I)的晶型(形式CO, 121 mg, 回收率61%)。得到的化合物(I)含有1:3比例的化合物(Ia)和化合物(Ib)。
通过粉末X射线衍射光谱和其它光谱，证实该晶型为形式CO。
参考实施例1 <用于制备(2R,3'R)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-1'-甲基-1'-羧甲基吡咯烷鎓的分子内盐(化合物(III))的方法>
[化学式24]
将索吡溴铵(15 g, 3.2 mmol)溶解在氢氧化钠水溶液(0.1 mol/L, 318 mL)中，并将溶液在室温搅拌3.5小时。将得到的溶液冻干，然后将残余物用二氯甲烷萃取。将得到的二氯甲烷溶液浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇= 90/10)纯化以得到作为白色固体的化合物(III) (5.4 g, 47%收率)。
参考实施例2 <用于制备(2R,3'R)-3'-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲氧基羰基甲基吡咯烷鎓溴化物(化合物(IV))的方法>
[化学式25]
将(2R,3'R)-CPMA-MP (4.3 g, 14 mol)溶解在乙酸乙酯(50 mL)中，并在室温加入2-溴乙酸2-乙氧基-2-氧基乙酯(3.7 g, 16.4 mmol)。将反应混合物搅拌16小时，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(流动相：二氯甲烷/乙醇)纯化以得到作为化合物(IV)的粗产物的粘性白色固体(6.3 g)。将得到的化合物(IV)的粗产物溶解在乙腈(10 mL)中，加入乙酸乙酯(15 mL)，并将混合物加热至50℃。将反应混合物冷却至40℃，并加入甲基叔丁基醚(100 mL)以得到悬浮液。将悬浮液逐渐冷却至室温，然后将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用甲基叔丁基醚洗涤，然后在减压下在50℃干燥5小时以得到作为白色固体的化合物(IV) (5.8 g, 2步78%收率)。
试验实施例1-1 <通过结晶方法1制备的索吡溴铵的晶型的粉末X射线衍射学>
索吡溴铵是非对映异构体(化合物(I-a)和化合物(I-b))的混合物，但是未知其含量比如何影响混合物的晶型的特征和物理化学性质。
因此，使用乙腈、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂对每种非对映异构体和具有不同的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比的不同索吡溴铵(具有60%、70%、75%或80%的化合物(I-b)的含量的索吡溴铵)进行重结晶(结晶方法1或结晶方法2)，然后进行各种仪器分析。
在试验实施例1-1中，根据下述方法测量在上述制备实施例4(形式MN)、制备实施例5 (形式MJ)、制备实施例6和制备实施例6-2中得到的每种晶型的粉末X射线衍射。相同晶型的衍射角2θ值通常彼此对应，具有±0.2°或±0.1°的变化幅度。
将每个样品(0.1 g)填充在玻璃样品板上。将该样品板附加在标准样品架上，并使用粉末X射线衍射仪(RINT2200 Ultima II/PC, Rigaku Corporation)在以下条件下测定衍射图样。单独地，分析了硅粉末衍射标准参考材料。
[表2]
| 项目 | 测量条件 |
| 对阴极 | 铜 |
| X射线管的管电流 | 40 mA |
| X射线管的管电压 | 40 kV |
| 扫描速度 | 2°/min |
| 时间常数 | 0.5秒 |
图1显示了化合物(I-a)的晶型(形式MN)的衍射图样。特征衍射角显示在下表中。
[表3]
| 2θ |
| 7.1 |
| 16.9 |
| 21.4 |
| 22.3 |
| 23.0 |
| 24.5 |
图2显示了化合物(I-b)的晶型(形式MJ)的衍射图样。特征衍射角显示在下表中。
[表4]
| 2θ |
| 6.7 |
| 9.6 |
| 15.1 |
| 19.2 |
| 20.1 |
| 21.7 |
在衍射角2θ为7.1°的峰处观察到形式MN和在衍射角2θ为6.7°的峰处观察到形式MJ的高强度，并且那些峰是每种晶型的特征。因此，很明显，在索吡溴铵的不同晶型中观察到的在2θ= 7.1±0.1°和2θ= 6.7±0.1°处的峰可以确认形式MN和形式MJ的存在。
在上述试验实施例1-1中测定的每种晶型的特征峰显示在表5中。
[表5]
* “观察到”是指，在对应的衍射角处观察到峰。空白是指，没有清楚地观察到峰。
对于具有60%和80%的化合物(I-b)的含量比的两种索吡溴铵，观察到形式MN特有的在衍射角2θ= 7.1±0.1°处的峰和形式MJ特有的在衍射角2θ= 6.7±0.1°处的峰。对于峰强度随非对映异构体的比例而相对变化的情况，认为通过前述结晶方法1 (制备实施例6和制备实施例6-2)制备的索吡溴铵包含形式MN和形式MJ的混合物。
试验实施例1-2 <通过结晶方法2制备的索吡溴铵的晶型的粉末X射线衍射学>
在试验实施例1-2中，测量了粉末X射线衍射，类似于在试验实施例1-1中关于在上述制备实施例4 (形式MN)、制备实施例5 (形式MJ)、制备实施例7、制备实施例7-2、制备实施例7-3和制备实施例7-4中得到的每种晶型所描述的方法。在每次测量中观察到的特征峰显示在表6中。
[表6]
* “观察到”是指，在对应的衍射角处观察到峰。空白是指，没有清楚地观察到峰。
对于制备实施例7和制备实施例7-2的索吡溴铵，确认了化合物(I-a)的晶型(形式MN)特有的在衍射角2θ= 7.1±0.1°处的峰。在2θ= 7.1±0.1°处的峰被鉴定为形式MN的特征峰，制备实施例7和制备实施例7-2的索吡溴铵包含形式MN。进一步，对于制备实施例7和制备实施例7-2的索吡溴铵，还观察到在2θ= 5.9±0.1°处的峰和在2θ= 7.6±0.1°处的峰。对于形式MN和形式MJ，没有以强的强度检测到这些峰。因此，认为制备实施例7和制备实施例7-2的索吡溴铵包含除了形式MN和形式MJ之外的晶型。
对于制备实施例7-3的索吡溴铵(化合物(I-b)的含量为75%)，未观察到形式MN的特征峰(2θ= 7.1±0.1°)和形式MJ的特征峰(2θ= 6.7±0.1°)，同时观察到在2θ= 5.8±0.1°和2θ= 7.6±0.1°处的峰。基于这些结果，认为制备实施例7-3的索吡溴铵包含新的索吡溴铵晶型，并且它是具有1:3的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比的新共晶(形式CO)。
对于制备实施例7-4的索吡溴铵(化合物(I-b)的含量比为80%)，观察到形式CO的峰和被认为源自化合物(I-b)的晶型的峰，而未观察到形式MN的特征峰(2θ= 7.1±0.1°)（数据未显示在表中）。
然后，对比了在实施例6中制备的索吡溴铵的晶型与在制备实施例7-3中制备的索吡溴铵的晶型的粉末X射线衍射图样。
图3显示了在实施例6中制备的形式CO的衍射图样。特征衍射角显示在表7中。
[表7]
| 2θ |
| 5.9 |
| 7.6 |
| 11.0 |
| 19.6 |
| 21.6 |
| 22.2 |
作为基于粉末X射线衍射的实施例6的晶型与制备实施例7-3的晶型的对比的结果，发现两者的衍射图样被鉴定。也就是说，确认了由25%的化合物(I-a)和75%的化合物(I-b)构成的共晶(形式CO)的存在。
制备实施例7和制备实施例7-2的索吡溴铵显示出源自形式CO的峰和源自形式MN的峰。因此，它们被认为是形式CO和形式MN的晶体的混合物。
另一方面，在试验实施例1-1 (制备实施例6和制备实施例6-2)中没有观察到形式CO。因而证实，制备方法(例如，重结晶方法)的条件的选择对于形式CO的制备是非常重要的。
具体地，显而易见，对于形式CO的制备，在长时间段中逐滴加入甲基叔丁基醚（例如历时1小时或更久滴加）的步骤，和/或将索吡溴铵的晶型在含有甲基叔丁基醚的溶剂中的悬浮液搅拌长时间段(例如，13小时)的步骤是重要的。
试验实施例2 <晶型的固态13C核磁共振光谱测定法(固态13C-NMR) >
将形式B、形式MN、形式MJ和形式CO的每个样品填充在4 mm (phi)氧化锆转子中，并且通过使用聚二甲基硅氧烷作为标准物质，在以下条件下测定其固态13C核磁共振光谱。
<固态13C核磁共振光谱测定法的条件>
[表8]
| 项目 | 条件 |
| 测量方法 | CP/MAS |
| 测量的核频率 | 100 MHz |
| 光谱带宽 | 40 kHz |
| 脉冲宽度 | 3.5µs (90°脉冲) |
| 接触时间 | 4 ms |
| 样品旋转数目 | 17 kHz |
结果显示在图4-8中。
图4显示了化合物(I)的晶型(形式B)的固态13C核磁共振光谱。特征峰显示在表9中。
[表9]
| 峰(ppm) |
| 13.1 |
| 14.6 |
| 15.2 |
| 25.6 |
| 26.9 |
| 28.8 |
| 32.3 |
| 43.9 |
| 46.0 |
| 48.5 |
| 50.1 |
| 50.6 |
| 51.5 |
| 52.2 |
| 61.4 |
| 62.3 |
| 63.2 |
| 63.8 |
| 67.6 |
| 70.5 |
| 71.4 |
| 73.1 |
| 74.1 |
| 80.1 |
| 80.5 |
| 81.0 |
| 83.0 |
| 125.4 |
| 126.8 |
| 128.8 |
| 130.2 |
| 131.4 |
| 140.8 |
| 142.8 |
| 143.7 |
| 166.1 |
| 166.6 |
| 167.4 |
| 167.9 |
| 175.8 |
| 176.3 |
在本试验中使用的形式B中化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是33:67。
图5显示了化合物(I-a)的晶型(形式MN)的固态13C核磁共振光谱。特征峰显示在表10中。
[表10]
| 峰(ppm) |
| 15.5 |
| 27.8 |
| 43.9 |
| 51.4 |
| 62.2 |
| 64.2 |
| 69.0 |
| 74.0 |
| 83.0 |
| 129.2 |
| 143.6 |
| 166.6 |
| 176.6 |
图6显示了化合物(I-b)的晶型(形式MJ)的固态13C核磁共振光谱。特征峰显示在表11中。
[表11]
| 峰(ppm) |
| 14.5 |
| 26.9 |
| 29.2 |
| 49.4 |
| 52.3 |
| 60.5 |
| 62.7 |
| 63.9 |
| 72.8 |
| 81.7 |
| 125.7 |
| 128.2 |
| 144.5 |
| 166.8 |
| 172.8 |
图7显示了化合物(I)的晶型(形式CO)的固态13C核磁共振光谱。特征峰显示在表12中。
[表12]
| 峰(ppm) |
| 13.0 |
| 14.5 |
| 15.1 |
| 25.5 |
| 26.8 |
| 28.7 |
| 32.2 |
| 46.0 |
| 48.4 |
| 50.1 |
| 50.5 |
| 51.4 |
| 52.2 |
| 61.3 |
| 63.1 |
| 63.7 |
| 67.5 |
| 70.4 |
| 71.6 |
| 73.1 |
| 74.1 |
| 80.1 |
| 80.5 |
| 80.9 |
| 125.3 |
| 126.8 |
| 128.7 |
| 130.1 |
| 131.3 |
| 140.8 |
| 142.7 |
| 166.0 |
| 167.4 |
| 167.9 |
| 175.7 |
| 176.2 |
图4所示的形式B的固态13C核磁共振光谱是极其复杂的，并且观察到许多峰。但是，在140 ppm左右观察到的形式B的特征光谱与如在表13中所示的形式CO和形式MN的特征光谱一致，且因此形式B的晶型被确认为形式CO和形式MN的混合物。
[表13]
* “观察到”是指，在对应的化学位移值处观察到峰。空白是指，没有观察到峰。
在固态13C核磁共振光谱测定法(CP/MAS方法)中，通过交叉极化将1H核的磁化转移到13C核来进行测量。1H核向13C核的磁化转移的效率根据13C核和1H核的位置、分子运动性等而变化。在固态13C核磁共振光谱测定法(CP/MAS方法)中得到的积分数据不是定量的，并且不可直接从峰的积分强度比得到化合物的丰度比。
但是，认为CP效率在相似环境下在13C核之间没有显著变化，并且可以从信号强度试验性地估计晶型的丰度比。
形式CO包含具有1:3的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)的共晶，如试验实施例1中所阐明的那样。因此，形式B（其化合物(I-b)的含量比为67%）中形式CO和形式MN的含量比在理论上为89:11。
图8所示的形式B的固态13C核磁共振光谱的放大图显示了源自形式CO的峰和源自形式MN的峰的积分数据，并且例如，源自形式CO和形式MN的峰面积的比率在约140 ppm为4.6:0.6 (约88:12)。
基于上述结果，形式B的晶型显然是形式CO和形式MN的晶体混合物。
试验实施例3 <晶型(类似物质)的纯度试验>
通过在以下条件下使用高效液相色谱法(HPLC)测量在前述实施例中得到的晶型的纯度。
1)分析条件
检测器：紫外吸收光度计(测量波长220 nm)
柱：Luna (2) C18 (内径4.6 mm,长度15 cm,粒径3.0 μm)
柱温度：恒定温度约50℃
流速：1.2 mL/min
注射体积：15 μL
洗脱液A：水:甲醇:乙腈:三氟乙酸= 700:200:100:1
洗脱液B：甲醇:乙腈:水:三氟乙酸= 6500:2500:1000:7。
洗脱液的进料：通过如下改变洗脱液A和洗脱液B的混合比来控制浓度梯度。
[表14]
| 注射以后的时间(分钟) | 洗脱液A (体积%) | 洗脱液B (体积%) |
| 0 - 5 | 90 | 10 |
| 5 - 15 | 90→70 | 10→30 |
| 15 - 35 | 70→5 | 30→95 |
| 35 - 42 | 5 | 95 |
| 42 - 42.01 | 5→90 | 95→10 |
| 42.01 - 53 | 90 | 10 |
2)样品溶液的制备
以约30 mg的量称取每份样品，并加入10 mL水、乙腈和三氟乙酸(500:500:1)的混合物以制备样品溶液。
当化合物(I-b)的相对保留时间被定义为1时，化合物(I-a)的相对保留时间为0.9。对于杂质，化合物(III)的相对保留时间为0.6和0.7，化合物(IV)的相对保留时间为1.2，且化合物(V)的相对保留时间为1.3。
在实施例1 (形式A)、实施例3 (形式B)和实施例6 (形式CO)中得到的所有晶型显示不低于99.5 w/w%的纯度，且作为杂质的化合物(III)、(IV)和(V)的含量不高于0.5 w/w%。对于化合物(III)、(IV)和(V)以外的杂质的峰，其含量低于定量限度。
因此，揭示了通过上述方法制备的本发明的化合物(I) (包括化合物(I)的晶型)具有高纯度。
试验实施例4 <形式A和形式B的粉末X射线衍射图样分析>
根据在试验实施例1-1中所述的方法，测量形式A和形式B的粉末X射线衍射图样。相同晶型的衍射角2θ通常彼此一致，有±0.2°或±0.1°的变化幅度。结果显示在图9 -11中。
图9显示了化合物(I)的晶型(形式A)的衍射图样。特征衍射角显示在表15中。
[表15]
| 2θ |
| 6.7 |
| 7.2 |
| 9.6 |
| 15.1 |
| 19.2 |
| 20.1 |
| 22.3 |
| 24.5 |
在形式A的晶型的粉末X射线衍射图样分析中，观察到形式MN特有的在衍射角2θ=7.1±0.1°处的峰和形式MJ特有的在衍射角2θ= 6.7±0.1°处的峰。因此，形式A包含形式MN和形式MJ的晶体混合物。
在该试验所用的形式A中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
图10显示了化合物(I)的晶型(形式B)的衍射图样。特征衍射角显示在表16中。
[表16]
| 2θ |
| 5.9 |
| 7.2 |
| 7.7 |
| 10.3 |
| 11.1 |
| 12.4 |
| 22.3 |
| 24.6 |
在形式B的晶型的粉末X射线衍射图样分析中，观察到形式MN特有的在衍射角2θ=7.1±0.1°处的峰和形式CO特有的在衍射角2θ= 5.9±0.1°和2θ= 7.6±0.1°处的峰。因此，形式B包含形式MN和形式CO的晶体混合物。
在该试验所用的形式B中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
试验实施例5 <晶型的热分析(DSC) >
根据在日本药典(第17版)中描述的热分析方法，在铝盘(吊盖)上以5-6 mg的量称量每个样品，并在氮气流(50 mL/分钟)下在30-230℃的范围内以2℃/分钟的加热速率测量。α-氧化铝用作标准物质。
作为替代方法，根据日本药典（第17版）中描述的热分析方法，在铝盘（易密封型）上以1-2 mg的量称量每个样品，并在氮气流(50 mL/分钟)下在30-165℃的范围内以2℃/分钟的加热速率测量。α-氧化铝用作标准物质。
结果显示在图12-16中。
[表17]
| 晶型 | DSC吸热峰 | 峰形状 |
| 形式A | 136℃ | 单个尖锐吸热峰 |
| 形式B | 146℃ | 单个尖锐吸热峰 |
| 形式MN | 159℃ | 单个尖锐吸热峰 |
| 形式MJ | 159℃ | 单个尖锐吸热峰 |
| 形式CO | 150℃ | 单个尖锐吸热峰 |
形式A的吸热峰的值低于形式MN和形式MJ的值。形式B的吸热峰的值低于形式MN和形式CO的值。
一般来说，含有杂质的化合物的熔点低于相应纯物质的熔点。认为形式MN、形式MJ和形式CO在形式A或形式B的晶型中充当彼此的杂质，且因此在低于形式MN、形式MJ和形式CO的那些值的值处观察到形式A和形式B的每个吸热峰。
本试验所用的形式A和形式B中所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
试验实施例6 <晶型的红外吸收光谱测定法(IR)>
根据日本药典(第17版)中描述的红外吸收光谱测定法的溴化钾圆盘法分析每个样品。
结果显示在图17-21中。
图17是化合物(I)的晶型(形式A)的红外图。特征峰显示在表18中。
[表18]
| 峰(cm<sup>-1</sup>) |
| 3319 |
| 2953 |
| 1742 |
| 1447 |
| 1211 |
| 1028 |
图18是化合物(I)的晶型(形式B)的红外图。特征峰显示在表19中。
[表19]
| 峰(cm<sup>-1</sup>) |
| 3395 |
| 3327 |
| 2957 |
| 1744 |
| 1447 |
| 1215 |
图19是化合物(I-a)的晶型(形式MN)的红外图。特征峰显示在表20中。
[表20]
| 峰(cm<sup>-1</sup>) |
| 3319 |
| 2934 |
| 1742 |
| 1448 |
| 1211 |
| 1026 |
图20是化合物(I-b)的晶型(形式MJ)的红外图。特征峰显示在表21中。
[表21]
| 峰(cm<sup>-1</sup>) |
| 3317 |
| 2953 |
| 1746 |
| 1447 |
| 1207 |
| 1028 |
图21是化合物(I)的晶型(形式CO)的红外图。特征峰显示在表22中。
[表22]
| 峰(cm<sup>-1</sup>) |
| 3393 |
| 2955 |
| 1744 |
| 1448 |
| 1215 |
| 1030 |
本试验中使用的形式A和形式B所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
试验实施例7 <晶型的吸湿性质和稳定性试验(动态蒸汽吸附：DVS)>
将每个样品在减压下干燥(在有硅胶存在下，40℃，1小时)，并以约20 mg的量称量在样品盘上，并通过在以下条件下使用动态蒸汽吸附分析仪测定吸附-解吸等温线(0-95%RH)。
<仪器预干燥条件>
[表23]
| 项目 | 条件 |
| 氮压强 | 0.1 MPa |
| 温度 | 40℃ |
| 时间 | 3小时 |
<吸附-解吸等温线测量条件>
[表24]
| 项目 | 条件 |
| 氮压强 | 0.1 MPa |
| 溶剂 | 水 |
| 温度 | 25℃ |
| 吸附等温线 | 0-95%RH |
| 湿度水平间隔 | 5%RH |
[表25]
| 晶型 | 吸湿性(重量变化)* | 晶体转变** |
| 形式A | 未观察到 | 观察到 |
| 形式B | 未观察到 | 未观察到 |
| 形式MN | 未观察到 | 未观察到 |
| 形式MJ | 未观察到 | 观察到 |
| 形式CO | 未观察到 | 未观察到 |
* 在吸湿性这列中，“观察到”是指，在试验以后重量增加超过3%，且“未观察到”是指，重量增加3%或更少。
** 在晶体转变这列中，“观察到”是指，在试验以后观察到晶型的变化，且“未观察到”是指，即使在试验以后维持在试验之前观察到的相同晶型。
如试验实施例7的结果所示，所有晶型均未显示吸湿性质。但是，当形式A和形式MJ经历使湿度从0%RH增加到95%RH并返回到0%RH的循环时，观察到晶体转变。另一方面，即使在它们经历相同条件以后，也未观察到形式B、形式MN和形式CO的晶体转变。
基于这些结果，发现形式MN和形式CO在加湿条件下不会引起晶型转变，并且是稳定的晶型。还发现，形式B是具有对于药物的药用物质而言更合适特性的晶型，因为它含有形式MN和形式CO。
在该试验中使用的形式A和形式B所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
试验实施例8 < 形式B的湿度稳定性试验>
将形式B在25±2℃和93%RH下储存4周，并从储存开始观察其外观、纯度和晶型。结果显示在下表中。
通过与试验实施例3的方法相同的方法进行纯度试验。在该试验中，术语“杂质”用于包括前述化合物(III)、(IV)和(V)、以及其它类似物质、分解产物、杂质和污染物。通过粉末X射线衍射图样确定晶型。
[表26]
| 试验项目 | 在开始时 | 1周后 | 2周后 | 4周后 |
| 性质(外观) | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 纯度试验(杂质) | N.D.* | N.D.* | N.D.* | N.D.* |
| 晶型 | 形式B | - | - | 形式B |
*低于定量限度(0.03%)。
从试验实施例8的结果可以看出，即使在25±2℃和93%RH下储存4周后，形式B在外观、纯度和晶型上都没有变化。因此，发现形式B在加湿条件下是稳定的晶型，并且是药物的药用物质的优良晶型。类似地，显而易见，构成形式B的形式MN和形式CO也是药物的药用物质的优良晶型。
在该试验中使用的形式B所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
试验实施例9 <形式A和形式B的稳定性的相对对比(60℃)>
相对地对比了形式A和形式B的稳定性。将形式A和形式B的每个样品在60±2℃下在暗处储存4周。结果显示在下表中。在表中，指示纯度试验结果的每个值表示在化合物(I)中所含杂质的比例(％)。具体地，每个值表示当用试验实施例3中使用的分析条件进行分析时观察到的除化合物(I-a)和化合物(I-b)的峰以外的所有峰的总面积的比例(%)。
如在试验实施例7中所示，形式A在加湿条件下引起晶体转变。将发生这样的晶体转变后的晶型称为“形式A（晶体转变后）”，并类似地测量其稳定性。
在该试验中，术语“杂质”用于包括前述化合物(III)、(IV)和(V)、以及其它类似物质、分解产物、杂质和污染物。指示异构体比例的数值是将化合物(I-a)的峰面积除以每种情况下化合物(I-a)和化合物(I-b)的峰面积之和所得的值，所述面积通过用试验实施例3的分析条件分析得到。
在该试验中使用的形式A和形式B所含的化合物(I-a)和化合物(I-b)的含量比是在40:60至25:75的范围内。
[表27]
*低于定量限度(0.03%)。
如上述的表中所示，在开始时和过了4周后，形式A和形式B均显示高于99.9％的纯度，且因此即使在过了4周后杂质也没有增加。此外，在试验期间，未观察到化合物(I-a)和化合物(I-b)的异构体比例的显著变化。
另一方面，对于形式A（晶体转变后），虽然没有显示杂质增加，但从一开始就检测到0.03%的杂质(化合物(III))。
基于试验实施例7-9的结果，揭示了虽然形式A和形式B都是稳定的晶体，但形式A在加湿条件下引起晶体转变，并引起一些杂质的污染。另一方面，还揭示了形式B是稳定的，因此它不显示这样的现象，并且具有对于药物的药用物质而言更合适的特性。
基于上述结果，揭示了含有形式CO的本发明的索吡溴铵的晶型(例如，形式B)不具有吸湿性质，但具有高纯度，并且是物理化学稳定的晶型，且因此这些晶型具有对于药物的药用物质而言最佳的特性。
工业适用性
本发明的索吡溴铵的晶型是物理化学稳定的，并且具有适合于药物的药用物质的特性。
通过本发明的制备方法得到的索吡溴铵具有高纯度，并且可以容易地以工业规模制备。
Claims (26)
1.作为由式(I)表示的化合物(I) (索吡溴铵)的共晶的晶型，其包含1:3比例的由式(I-a)表示的化合物(I-a)和由式(I-b)表示的化合物(I-b)
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.6±0.2°、11.0±0.2°和22.2±0.2°处作为衍射角2θ的峰。
3.化合物(I)的晶型，其包含根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于含有任意比例的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
4.化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据权利要求1或2所述的晶型和化合物(I-a)的晶型的晶体混合物。
5.化合物(I)的晶型，其中所述晶型是含有根据权利要求1或2所述的晶型和化合物(I-a)的晶型的晶体混合物，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在7.1±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处作为衍射角2θ的峰。
6.化合物(I)的晶型，其特征在于在粉末X射线衍射光谱中显示在5.9±0.2°、7.2±0.2°、7.7±0.2°、11.1±0.2°、22.3±0.2°和24.6±0.2°处作为衍射角2θ的峰。
7.一种用于制备根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物(I)的晶型的方法，所述方法包括下述步骤：
步骤C：制备化合物(I)在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D：过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
8.一种用于制备根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物(I)的晶型的方法，所述方法包括下述步骤：
步骤A：使由式(II)表示的化合物(II)与溴乙酸乙酯在溶剂中反应以制备含有化合物(I)的反应混合物的步骤，
[化学式4]
步骤B：过滤前述反应混合物以得到化合物(I)的晶型的步骤，
步骤C'：制备前述化合物(I)的晶型在溶剂中的悬浮液和搅拌所述悬浮液至少1小时的步骤，所述溶剂含有选自乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶剂中的至少一种，和
步骤D：过滤前述化合物(I)的悬浮液以得到化合物(I)的晶型的步骤。
9.化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(III)表示的化合物(III)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式5]
10.化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(IV)表示的化合物(IV)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式6]
11.化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，由下式(V)表示的化合物(V)的含量不超过0.5 w/w%
[化学式7]
12.化合物(I)的晶型，其中基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
13.化合物(I)的晶型，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.5 w/w%，杂质的总含量不超过2.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于98.0 w/w%。
14.化合物(I)的晶型，其中，基于化合物(I)的含量，化合物(III)、(IV)和(V)的含量各自不超过0.15 w/w%，杂质的总含量不超过1.0 w/w%，且化合物(I)的纯度不小于99.0 w/w%。
15.根据权利要求9-14中的任一项所述的化合物(I)的晶型，其包含40:60至20:80的含量比的化合物(I-a)和化合物(I-b)。
16.用于治疗性和/或预防性处理与乙酰胆碱的作用有关的疾病的药物组合物，其中所述组合物通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
17.用于治疗性和/或预防性处理多汗症的药物组合物，其中所述组合物通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
18.用于治疗性和/或预防性处理原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的药物组合物，其中所述组合物通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
19.一种抗胆碱能剂，其通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
20.一种用于治疗性和/或预防性处理与乙酰胆碱的作用有关的疾病的方法，所述方法包括给哺乳动物，包括人施用药物组合物的步骤，其中所述组合物通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
21.一种用于治疗性和/或预防性处理多汗症的方法，所述方法包括给哺乳动物，包括人施用药物组合物的步骤，其中所述组合物通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
22.一种用于治疗性和/或预防性处理原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症的方法，所述方法包括给哺乳动物，包括人施用药物组合物的步骤，其中所述组合物通过混合根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体而得到。
23.根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型用于制备抗胆碱能剂的用途。
24.根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗与乙酰胆碱的作用有关的疾病。
25.根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗多汗症。
26.根据权利要求1-6中的任一项或权利要求9-15中的任一项所述的化合物(I)的晶型用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗原发性腋窝多汗症或原发性手掌多汗症。
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