CN116554171A - 一种brd4抑制剂类化合物的新晶型、用途及其制备方法 - Google Patents

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CN116554171A CN202310468492.6A CN202310468492A CN116554171A CN 116554171 A CN116554171 A CN 116554171A CN 202310468492 A CN202310468492 A CN 202310468492A CN 116554171 A CN116554171 A CN 116554171A
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Abstract

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及N‑乙基‑4‑(5‑(2‑羟基丙基‑2‑基)‑3‑(吲哚啉‑1‑基)噻吩‑2‑基)‑6‑甲基‑7‑氧代‑6,7‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑2‑甲酰胺的新晶型及其制备方法。本发明所得到的式(I)化合物的晶型具备优良的物理稳定性和化学稳定性，更适合临床使用；同时，本发明各种晶型的制备条件温和、操作简单，通过控制晶型制备过程中的各关键参数，本申请的制备方法能够得到单一晶型，工艺重现性好，纯度高，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

Description

一种BRD4抑制剂类化合物的新晶型、用途及其制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型及其制备方法。
背景技术
组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，乙酰化的组蛋白可通过DNA聚合酶与RNA聚合酶及转录因子作用激活基因转录。溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族(bromodomain proteins，BRDs)，是一类进化上高度保守的蛋白，其可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，是重要的表观遗传“阅读器”。
目前为止，已发现人体基因组共编码61种溴结构域，分布在46种不同的蛋白质中。BRDs家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 4个亚型组成，它们均含有两个串联的溴结构域(BD1、BD2)和一个超末端(ET)结构域。两个溴结构域主要负责识别并结合乙酰化赖氨酸残基，ET结构域则与辅助因子相互作用。BET蛋白的异常表达与多种疾病关联，虽然BET家族的4个成员具有相似的结构，但其生物学功能仍存在差异，尤其是BRD4与癌症和炎症等多种疾病密切相关(Jung M等，Epigenomics，2015，7(3)：487-501.)。
靶向BET蛋白对于发展靶向癌症、炎症和病毒的新的治疗策略是有益的。目前已有针对BET蛋白的小分子抑制剂进入临床前和临床研究阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。例如：Picaud等人(Picaud S等，Nature，2010，468(7327)：1067-1073.)于2010年开发的BET小分子抑制剂JQ1，相关生物学实验表明，JQ1对癌症、心血管疾病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及炎症等疾病具有潜在的治疗价值；GSK公司报道(WO2011054553A)BET小分子抑制剂I-BET762(GSK525762，Nicodeme E等，Nature，2010，468，7327)在抗炎及抗癌方面作用明显，现已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段；Resverlogix Corp公司开发的RVX-208(McLureKG等，PLoS One，2013，8，12：e83190.)是选择性作用于BD2的喹唑啉酮类抑制剂，临床数据表明，其对冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病疗效显著，目前已进入Ⅲ期临床试验；OncoEthix公司开发的OTX015(Brand M.等，ACS Chem Biol，2015，10(1)：22-39.)可作用于儿童与青年睾丸核蛋白(NUT)中线癌(NMC)、前列腺癌等实体瘤，现已进入Ⅱ期临床试验。Incyte公司在CN106414442A专利申请中公开了化合物INCB-057643，处于I期临床试验阶段；Abbive公司在WO2017177955A1中公开了一类选择性BET蛋白抑制剂，其中化合物ABBV-744在临床前研究中表现出更好的安全性，目前处于I期临床试验阶段。
专利申请PCT/CN2021/134454(申请日2021.11.30)中研究了一类BRD4抑制剂，其中由实施例1制备得到的式(I)所示的化合物，化学名称为N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，其显示出了优异的BRD4抑制作用，是一种用于与BET蛋白相关疾病的潜在新药。
目前文献中尚未报道化合物I的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此有必要对化合物(I)的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定性高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。
发明内容
本申请旨在提供N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的多种晶型，所述部分晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可较好地应用于临床。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20±0.2°、7.19±0.2°、8.32±0.2°、8.77±0.2°、10.13±0.2°、15.20±0.2°、15.69±0.2°、18.48±0.2°、20.95±0.2°和25.92±0.2°处有特征峰。
进一步地，晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20±0.2°、4.66±0.2°、5.07±0.2°、7.19±0.2°、8.32±0.2°、8.77±0.2°、10.13±0.2°、11.75±0.2°、13.03±0.2°、14.68±0.2°、15.20±0.2°、15.69±0.2°、18.48±0.2°、19.63±0.2°、20.22±0.2°、20.95±0.2°、22.82±0.2°、23.99±0.2°、25.92±0.2°和26.63±0.2°处有特征衍射峰。
更进一步地，本申请中的晶型A使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在4.20±0.2°、4.66±0.2°、5.07±0.2°、7.19±0.2°、8.32±0.2°、8.77±0.2°、10.13±0.2°、11.75±0.2°、13.03±0.2°、14.68±0.2°、15.20±0.2°、15.69±0.2°、18.48±0.2°、19.63±0.2°、20.22±0.2°、20.95±0.2°、22.82±0.2°、23.99±0.2°、25.92±0.2°和26.63±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
更为优选地，晶型A的热重分析图谱(TGA)如图2所示，由图中可知晶型A在在30-130℃范围内失重量为5.8％。
本申请还涉及一种制备晶型A的方法，具体为：在室温下，向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入有机溶剂直至其溶解，缓慢滴加纯水析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型A。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.44±0.2°、8.27±0.2°、9.28±0.2°、12.81±0.2°、16.49±0.2°、18.34±0.2°、19.25±0.2°和23.46±0.2°处有特征峰。
进一步地，晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48±0.2°、7.44±0.2°、8.27±0.2°、8.61±0.2°、9.28±0.2°、9.89±0.2°、10.84±0.2°、11.31±0.2°、12.81±0.2°、14.97±0.2°、16.49±0.2°、17.43±0.2°、18.34±0.2°、19.25±0.2°、19.75±0.2°、21.08±0.2°、22.97±0.2°、23.46±0.2°、24.48±0.2°、25.27±0.2°和27.05±0.2°处有特征衍射峰。
更近一步地，本申请中的晶型B使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.48±0.2°、7.44±0.2°、8.27±0.2°、8.61±0.2°、9.28±0.2°、9.89±0.2°、10.84±0.2°、11.31±0.2°、12.81±0.2°、14.97±0.2°、16.49±0.2°、17.43±0.2°、18.34±0.2°、19.25±0.2°、19.75±0.2°、21.08±0.2°、22.97±0.2°、23.46±0.2°、24.48±0.2°、25.27±0.2°和27.05±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，晶型B的X射线粉末衍射图基本如图3所示。
更为优选地，晶型B的热重分析图谱(TGA)如图4所示，由图中可知晶型B在30-130℃范围内失重量为7.0％。
本申请还涉及一种制备晶型B的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入有机溶剂直至其溶解，缓慢滴加乙酸乙酯析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型B。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丙酯中的一种或多种。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.70±0.2°、7.19±0.2°、7.50±0.2°、8.68±0.2°、15.35±0.2°、18.81±0.2°、19.41±0.2°、20.54±0.2°和21.51±0.2°处有特征峰。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.07±0.2°、6.70±0.2°、7.19±0.2°、7.50±0.2°、8.68±0.2°、9.38±0.2°、12.11±0.2°、13.66±0.2°、14.59±0.2°、15.35±0.2°、17.70±0.2°、18.04±0.2°、18.17±0.2°、18.81±0.2°、19.41±0.2°、20.54±0.2°、21.51±0.2°、23.30±0.2°、24.03±0.2°和25.24±0.2°处有特征衍射峰。
进一步地，本申请中的晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.07±0.2°、6.70±0.2°、7.19±0.2°、7.50±0.2°、8.68±0.2°、9.38±0.2°、12.11±0.2°、13.66±0.2°、14.59±0.2°、15.35±0.2°、17.70±0.2°、18.04±0.2°、18.17±0.2°、18.81±0.2°、19.41±0.2°、20.54±0.2°、21.51±0.2°、23.30±0.2°、24.03±0.2°和25.24±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图基本如图5所示。
所述晶型C的热重分析图谱(TGA)如图6所示，由图中可知晶型C在30-130℃范围内失重量为7.0％。
本申请还涉及一种制备晶型C的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入有机溶剂直至其溶解，缓慢滴加甲苯析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型C。
进一步地，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、1,-二氧六环中的一种或多种。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48±0.2°、8.39±0.2°、10.43±0.2°、14.14±0.2°、16.10±0.2°、19.98±0.2°、21.25±0.2°、21.73±0.2°、23.29±0.2°处有特征峰。
进一步地，晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48±0.2°、8.39±0.2°、9.43±0.2°、10.43±0.2°、10.86±0.2°、12.19±0.2°、13.47±0.2°、14.14±0.2°、16.10±0.2°、16.93±0.2°、17.71±0.2°、18.50±0.2°、18.82±0.2°、19.98±0.2°、21.25±0.2°、21.73±0.2°、23.29±0.2°、24.21±0.2°、25.31±0.2°和28.15±0.2°处有特征衍射峰。
更近一步地，本申请中的晶型D使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.48±0.2°、8.39±0.2°、9.43±0.2°、10.43±0.2°、10.86±0.2°、12.19±0.2°、13.47±0.2°、14.14±0.2°、16.10±0.2°、16.93±0.2°、17.71±0.2°、18.50±0.2°、18.82±0.2°、19.98±0.2°、21.25±0.2°、21.73±0.2°、23.29±0.2°、24.21±0.2°、25.31±0.2°和28.15±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射图基本如图7所示。
所述晶型D的热重分析图谱(TGA)如图8所示，由图中可知晶型D在30-130℃范围内失重量为0.1％。
本申请还涉及一种制备晶型D的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入乙醇直至其溶解，缓慢滴加乙醚析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型D。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.24±0.2°、8.12±0.2°、8.79±0.2°、9.25±0.2°、10.97±0.2°、16.24±0.2°、18.43±0.2°、22.56±0.2°和24.88±0.2°处有特征峰。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.24±0.2°、8.12±0.2°、8.35±0.2°、8.79±0.2°、9.25±0.2°、10.97±0.2°、12.63±0.2°、14.31±0.2°、14.89±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、16.24±0.2°、17.51±0.2°、17.85±0.2°、18.43±0.2°、19.82±0.2°、20.92±0.2°、21.93±0.2°、22.56±0.2°、23.32±0.2°、24.88±0.2°和25.73±0.2°处有特征衍射峰。
进一步地，本申请中的晶型E使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约7.24±0.2°、8.12±0.2°、8.35±0.2°、8.79±0.2°、9.25±0.2°、10.97±0.2°、12.63±0.2°、14.31±0.2°、14.89±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、16.24±0.2°、17.51±0.2°、17.85±0.2°、18.43±0.2°、19.82±0.2°、20.92±0.2°、21.93±0.2°、22.56±0.2°、23.32±0.2°、24.88±0.2°和25.73±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图基本如图9所示。
所述晶型E的热重分析图谱(TGA)如图10所示，由图中可知晶型E在30-130℃范围内失重量为8.9％。
本申请还涉及一种制备晶型E的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入乙醇直至其溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型E。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型F，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.16±0.2°、7.47±0.2°、10.84±0.2°、13.58±0.2°、17.87±0.2°、18.90±0.2°、19.34±0.2°、19.78±0.2°和22.81±0.2°处有特征峰。
进一步地，晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.16±0.2°、7.47±0.2°、8.32±0.2°、9.45±0.2°、10.25±0.2°、10.84±0.2°、13.58±0.2°、15.20±0.2°、16.60±0.2°、17.87±0.2°、18.25±0.2°、18.90±0.2°、19.34±0.2°、19.78±0.2°、20.71±0.2°、22.37±0.2°、22.81±0.2°、23.52±0.2°、24.60±0.2°和26.89±0.2°处有特征衍射峰。
更进一步地，本申请中的晶型F使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.16±0.2°、7.47±0.2°、8.32±0.2°、9.45±0.2°、10.25±0.2°、10.84±0.2°、13.58±0.2°、15.20±0.2°、16.60±0.2°、17.87±0.2°、18.25±0.2°、18.90±0.2°、19.34±0.2°、19.78±0.2°、20.71±0.2°、22.37±0.2°、22.81±0.2°、23.52±0.2°、24.60±0.2°和26.89±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型F的X射线粉末衍射图基本如图11所示。
所述晶型F的热重分析图谱(TGA)如图12所示，由图中可知晶型F在30-130℃范围内失重量为5.0％。
本申请还涉及一种制备晶型F的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入丙酮直至其溶解，缓慢滴加乙醚或甲基叔丁基醚析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型F。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型G，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为10.03±0.2°、11.36±0.2°、12.88±0.2°、14.93±0.2°、15.73±0.2°、17.08±0.2°、19.17±0.2°、20.64±0.2°和22.10±0.2°处有特征峰。
进一步地，晶型G的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.87±0.2°、10.03±0.2°、11.36±0.2°、12.88±0.2°、13.70±0.2°、14.93±0.2°、15.73±0.2°、16.62±0.2°、17.08±0.2°、18.40±0.2°、19.17±0.2°、20.64±0.2°、20.96±0.2°、21.33±0.2°、22.10±0.2°、23.52±0.2°、24.10±0.2°、25.72±0.2°、26.07±0.2°和27.63±0.2°处有特征衍射峰。
更近一步地，本申请中的晶型G使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.87±0.2°、10.03±0.2°、11.36±0.2°、12.88±0.2°、13.70±0.2°、14.93±0.2°、15.73±0.2°、16.62±0.2°、17.08±0.2°、18.40±0.2°、19.17±0.2°、20.64±0.2°、20.96±0.2°、21.33±0.2°、22.10±0.2°、23.52±0.2°、24.10±0.2°、25.72±0.2°、26.07±0.2°和27.63±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型G的X射线粉末衍射图基本如图13所示。
所述晶型G的热重分析图谱(TGA)如图14所示，由图中可知晶型G在30-130℃范围内失重量为0.7％。
本申请还涉及一种制备晶型G的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入1，4-二氧六环直至其溶解，缓慢滴加乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型G。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型H，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.70±0.2°、14.89±0.2°、16.63±0.2°、17.19±0.2°、17.80±0.2°、19.08±0.2°、21.55±0.2°和22.77±0.2°处有特征峰。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型H，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.70±0.2°、9.35±0.2°、10.58±0.2°、11.42±0.2°、12.48±0.2°、14.89±0.2°、16.63±0.2°、17.19±0.2°、17.80±0.2°、18.56±0.2°、19.08±0.2°、19.69±0.2°、19.97±0.2°、21.02±0.2°、21.55±0.2°、22.77±0.2°、24.44±0.2°、25.33±0.2°、26.89±0.2°和29.82±0.2°处有特征衍射峰。
进一步地，本申请中的晶型H使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约8.70±0.2°、9.35±0.2°、10.58±0.2°、11.42±0.2°、12.48±0.2°、14.89±0.2°、16.63±0.2°、17.19±0.2°、17.80±0.2°、18.56±0.2°、19.08±0.2°、19.69±0.2°、19.97±0.2°、21.02±0.2°、21.55±0.2°、22.77±0.2°、24.44±0.2°、25.33±0.2°、26.89±0.2°和29.82±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型H的X射线粉末衍射图基本如图15所示。
所述晶型H的热重分析图谱(TGA)如图16所示，由图中可知晶型H在30-130℃范围内失重量为0.5％。本申请还涉及一种制备晶型H的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入1，-二氧六环直至其溶解，缓慢滴加二氯甲烷析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型H。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示。
本申请还涉及一种制备晶型I的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入乙醚，在室温下搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型I。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型J，其X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示。
所述晶型J的热重分析图谱(TGA)如图19所示，由图中可知晶型J在30-130℃范围内失重量为0.8％。
本申请还涉及一种制备晶型J的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入乙醇搅拌溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型J。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型L，其X-射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
所述晶型L的热重分析图谱(TGA)如图21所示，由图中可知晶型L在30-150℃范围内失重量为2.0％。
本申请还涉及一种制备晶型L的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入异丙醇，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型L。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型M，其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
所述晶型M的热重分析图谱(TGA)如图23所示，由图中可知晶型M在30-150℃范围内失重量为3.0％。
本申请还涉及一种制备晶型M的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入甲酸乙酯，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型M。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型N，其X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示。
所述晶型N的热重分析图谱(TGA)如图25所示，由图中可知晶型N在30-130℃范围内失重量为3.8％。
本申请还涉及一种制备晶型N的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入乙二醇二甲醚，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型N。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型O，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
所述晶型O的热重分析图谱(TGA)如图27所示，由图中可知晶型O在30-150℃范围内失重量为1.9％。本申请还涉及一种制备晶型O的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入四氢呋喃，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型O。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型P，其X-射线粉末衍射图谱基本如图28所示。
所述晶型P的热重分析图谱(TGA)如图29所示，由图中可知晶型P在30-160℃范围内失重量为5.5％。
本申请还涉及一种制备晶型P的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入甲酸乙酯，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型P。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型Q，其X-射线粉末衍射图谱基本如图30所示。
本申请还涉及一种制备晶型Q的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入碳酸二甲酯，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型Q。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型R，其X-射线粉末衍射图谱基本如图31所示。
本申请还涉及一种制备晶型R的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入二氯甲烷，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型R。
本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型S，其X-射线粉末衍射图谱基本如图32所示。
本申请还涉及一种制备晶型S的方法，具体为：向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入2-甲基四氢呋喃，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型S。
本发明带来的有益效果有：
1、本申请制备的各种晶型不易吸湿，溶解性好，具有优良的物理稳定性和化学稳定性。
2、本申请各种晶型的制备条件温和、操作简单；通过对晶型制备过程中的各关键参数控制，本申请的制备方法能够得到单一晶型，工艺重现性好，纯度高，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。
附图说明
图1为实施例1所得晶型A的XRD图谱。
图2为实施例1所得晶型A的TGA图谱。
图3为实施例5所得晶型B的XRD图谱。
图4为实施例5所得晶型B的TGA图谱。
图5为实施例6所得晶型C的XRD图谱。
图6为实施例6所得晶型C的TGA图谱。
图7为实施例7所得晶型D的XRD图谱。
图8为实施例7所得晶型D的TGA图谱。
图9为实施例8所得晶型E的XRD图谱。
图10为实施例8所得晶型E的TGA图谱。
图11为实施例9所得晶型F的XRD图谱。
图12为实施例9所得晶型F的TGA图谱。
图13为实施例10所得晶型G的XRD图谱。
图14为实施例10所得晶型G的TGA图谱。
图15为实施例11所得晶型H的XRD图谱。
图16为实施例11所得晶型H的TGA图谱。
图17为实施例12所得晶型I的XRD图谱。
图18为实施例13所得晶型J的XRD图谱。
图19为实施例13所得晶型J的TGA图谱。
图20为实施例14所得晶型L的XRD图谱。
图21为实施例14所得晶型L的TGA图谱。
图22为实施例15所得晶型M的XRD图谱。
图23为实施例15所得晶型M的TGA图谱。
图24为实施例16所得晶型N的XRD图谱。
图25为实施例16所得晶型N的TGA图谱。
图26为实施例17所得晶型O的XRD图谱。
图27为实施例17所得晶型O的TGA图谱。
图28为实施例18所得晶型P的XRD图谱。
图29为实施例18所得晶型P的TGA图谱。
图30为实施例19所得晶型Q的XRD图谱。
图31为实施例20所得晶型R的XRD图谱。
图32为实施例21所得晶型S的XRD图谱。
图33为实施例22所得无定型的XRD图谱。
图34为实施例22所得无定型的TGA图谱。
图35为晶型A放置影响因素前后的XRD对比图谱。
图36为晶型G放置影响因素前后的XRD对比图谱。
图37为晶型H放置影响因素前后的XRD对比图谱。
图38为晶型A的DVS曲线。
图39为晶型B的DVS曲线。
图40为晶型F的DVS曲线。
图41为晶型G的DVS曲线。
图42为晶型H的DVS曲线。
图43为无定型的DVS曲线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
本申请中所用到的缩写的解释如下：
XRD：X射线粉末衍射
本申请所述的X射线粉末衍射(XRD)的测试是采用马尔文帕纳科Empyrea粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：
TGA：热重分析仪
本申请所述的热重分析(TGA)的测定是采用METTLER TOLEDO型号TGA-2进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为30-300℃，测试过程中的氮气吹扫速率是20mL/min。
室温：15～30℃。
式I所示化合物制备实施例：
合成路线：
步骤1:4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(1-1)
50mL三口瓶中加入4-溴噻吩-2-甲酸乙酯(2.52g，10.55mmol)、吲哚啉(1.92g，13.72mmol)、醋酸钾(1.26g，12.66mmol)、配体Xantphos(187mg，0.3mmol)和甲苯(50mL)，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(295mg，0.3mmol)，氮气保护下，升温至85℃反应2小时。TLC监测(PE/EA＝10/1)，原料反应完全，将反应液冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化得1.96g类白色固体1-1。
步骤2:2-(4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(1-2)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-1(1.92g，6.89mmol)，加THF(30mL)搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃以下，氮气保护，分批滴加甲基溴化镁的THF溶液(2M，7.58mL，15.16mmol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应2小时，自然升温至室温搅拌反应2h。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得1.53g中间体1-2)。
步骤3:2-(5-溴-4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(1-3)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-2(1.85g，7.00mmol)，加THF(40mL)搅拌溶解，干冰浴冷却至-65℃以下，氮气保护，分批滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5M，6.2mL，15.4mmol)，加毕，保持干冰浴冷却，继续搅拌反应1小时，继之，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.39g，7.8mmol)，搅拌反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得1.66g中间体1-3。
步骤4:N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(I)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-3(0.53g，1.54mmol)、中间体Ia-1(0.59g，1.70mmol)、配体Xphos(27mg，0.04mmol)、碳酸铯(0.77g，2.31mmol)，加1,4-二氧六环溶剂(15mL)搅拌混合均匀，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(43.0mg，0.04mmol)，氮气再次置换2次，在氮气保护下升温至105℃反应8小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加乙酸乙酯稀释，水洗萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，Flash快速柱纯化，回收大部分有机溶剂，冻干处理得305mg化合物I。
ESI-MS:m/z＝477.2(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.27(s,-NH,1H),8.37(s,-NH,1H),7.34(s,1H),7.05(s,1H),7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.55(m,1H),6.35(m,1H),6.33(m,1H),5.53(s,-OH,1H),3.72(t,J＝2.4Hz,2H),3.34(s,3H),3.24(s,2H),2.96(m,2H),1.53(m,6H),1.13(m,3H)。
实施例1：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型A的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入200μL乙醇后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL纯水析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型A。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表1所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表1晶型A的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例1制备的晶型A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型A的热重分析图谱(TGA)如图2所示，由图中可知晶型A在30-130℃范围内失重量为5.8％。实施例2：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型A的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入150μL丙酮后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加1.5mL纯水析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。其粉末衍射图谱、热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例3：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型A的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入70μL乙腈后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加1mL纯水析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。其粉末衍射图谱、热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例4：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型A的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL四氢呋喃后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加1mL纯水析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。其粉末衍射图谱、热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例5：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型B的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL丙酮后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL乙酸乙酯析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型B。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表2所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表2晶型B的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例5制备的晶型B具有基本如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型B的热重分析图谱(TGA)如图4所示，由图中可知晶型B在30-130℃范围内失重量为7.0％。实施例6：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型C的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL丙酮后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL甲苯析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型C。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表3所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表3晶型C的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例6制备的晶型C具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型C的热重分析图谱(TGA)如图6所示，由图中可知晶型C在30-130℃范围内失重量为7.0％。实施例7：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型D的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL乙醇后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL乙醚析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型D。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表4所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表4晶型D的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例7制备的晶型D具有基本如图7所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型D的热重分析图谱(TGA)如图8所示，由图中可知晶型D在30-130℃范围内失重量为0.1％。实施例8：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型E的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL乙醇后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL甲基叔丁基醚析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型E。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表5所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表5晶型E的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例8制备的晶型E具有基本如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型E的热重分析图谱(TGA)如图10所示，由图中可知晶型E在30-130℃范围内失重量为8.9％。实施例9：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型F的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入100μL丙酮后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加300μL甲基叔丁基醚析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型F。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表6所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表6晶型F的衍射角、晶面间距和相对强度
/>
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例9制备的晶型F具有基本如图11所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型F的热重分析图谱(TGA)如图12所示，由图中可知晶型F在30-130℃范围内失重量为5.0％。实施例10：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型G的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL 1,4-二氧六环后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL乙酸乙酯析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型G。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表7所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表7晶型G的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例10制备的晶型G具有基本如图13所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型G的热重分析图谱(TGA)如图14所示，由图中可知晶型G在30-130℃范围内失重量为0.7％。实施例11：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型H的制备
向30mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入30μL 1,4-二氧六环后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加600μL二氯甲烷析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。
将该晶型命名为晶型H。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表8所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表8晶型H的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例11制备的晶型H具有基本如图15所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型H的热重分析图谱(TGA)如图16所示，由图中可知晶型H在30-130℃范围内失重量为0.5％。实施例12：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型I的制备
向2.54g N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺无定型中加入56mL乙醚，在室温下搅拌3h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型I。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图17所示的X射线粉末衍射图谱。实施例13：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型J的制备
向1.50g N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺无定型中加入4mL乙醇后搅拌溶解，在室温下缓慢滴加40mL甲基叔丁基醚析晶，滴加完毕继续搅拌24h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型J。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图18所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型J的热重分析图谱(TGA)如图19所示，由图中可知晶型J在30-130℃范围内失重量为0.8％。实施例14：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型L的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入100μL异丙醇，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型L。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图20所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型L的热重分析图谱(TGA)如图21所示，由图中可知晶型L在30-150℃范围内失重量为2.0％。实施例15：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型M的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入200μL甲酸乙酯，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型M。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图22所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型M的热重分析图谱(TGA)如图23所示，由图中可知晶型M在30-150℃范围内失重量为3.0％。
实施例16：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型N的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入100μL乙二醇二甲醚，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型N。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图24所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型N的热重分析图谱(TGA)如图25所示，由图中可知晶型N在30-130℃范围内失重量为3.8％。
实施例17：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型O的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入100μL四氢呋喃，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型O。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图26所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型O的热重分析图谱(TGA)如图27所示，由图中可知晶型O在30-150℃范围内失重量为1.9％。
实施例18：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型P的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入200μL甲酸乙酯，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型P。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图28所示的X射线粉末衍射图谱。
所述晶型P的热重分析图谱(TGA)如图29所示，由图中可知晶型P在30-160℃范围内失重量为5.5％。
实施例19：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型Q的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入300μL碳酸二甲酯，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型Q。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图30所示的X射线粉末衍射图谱。
实施例20：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型R的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入200μL二氯甲烷，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型R。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图31所示的X射线粉末衍射图谱。
实施例21：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺晶型S的制备
向20mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入300μL 2-甲基四氢呋喃，在室温下搅拌20h，过滤，干燥，得到类白色固体。将该晶型命名为晶型S。
对所得样品使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其具有基本如图32所示的X射线粉末衍射图谱。实施例22：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺无定型的制备
向100mg N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入3.5mL二氯甲烷后搅拌溶解，用真空旋转蒸发仪旋干溶剂，得到类白色固体。经XRD表征，该固体为无定型，该无定型具有基本如图33所示的X射线粉末衍射图谱和图34所示的热重分析图谱。
试验例1：稳定性考察实验
为了考察本发明制备的各种晶型的稳定性，将实施例1制备的晶型A、实施例10制备的晶型G和实施例11制备的晶型H样品分别在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照(4500lx±500lx)条件下放置30天，分别于5天、10天和30天取样，测试XRD、HPLC和水分，并与0天的结果进行对照(图35-图37)，结果如下：
表9晶型A的影响因素稳定性试验数据
表10晶型G的影响因素稳定性试验数据
表11晶型H的影响因素稳定性试验数据
从表9和图35可知，晶型A在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照条件下放置30天晶体形态和水分含量能保持稳定，且纯度未发生明显降低。上述实验结果表明，晶型A具有较好的晶型稳定性和化学稳定性。从表10和图36可知，晶型G在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照条件下放置30天晶体形态能保持稳定。上述实验结果表明，晶型G具有较好的晶型稳定性。从表11和图37可知，晶型H在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照条件下放置30天晶体形态能保持稳定。上述实验结果表明，晶型H具有较好的晶型稳定性。
试验例2：引湿性考察
为了考察本发明制备的各种晶型的引湿性，将实施例1制备的晶型A、实施例5制备的晶型B、实施例9制备的晶型F、实施例10制备的晶型G、实施例11制备的晶型H和实施例22制备的无定型样品置于动态水分吸附仪中，考察样品在0-98％-0湿度变化范围内的重量变化。不同晶型在80％～98％湿度下的引湿性结果如表12所示，对应的DVS曲线如图38-43所示：
表12不同晶型在80％RH～98％RH下的引湿性
从表12和图38-43可以看出，晶型A、晶型B、晶型F、晶型G和晶型H的引湿性较低，而无定型具有明显的引湿性。
试验例3：大鼠体内药代动力学试验
1、试验目的
考察相同给药剂量下，大鼠单次口服给予化合物(I)不同晶型后，血浆中原料药浓度水平及其药代动力学特征。
2、材料和方法
2.1、受试药物
晶型A，类白色粉末状固体，实施例1制备所得；
晶型H，类白色粉末状固体，实施例11制备所得；
2.2、试验动物
SD大鼠12只，雌雄性各6只，体重220-240g，由成都恩斯维尔生物科技有限公司代购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2019-0004。
2.3、试验方法
称取受试药物60mg，加入0.8mL DMSO涡旋混匀后再加7.2mL 20％ HP-β-CD涡旋成澄清透明溶液。，按4mL/kg的体积口服给予大鼠，并在给药前及给药后0.5h、1、2、4、6、8、24h颈静脉取血0.5mL，置于含有抗凝剂(EDTA-K2)的试管中，4500r/min，离心10min，分离血浆，-80℃冰箱冷冻保存。
2.4、LC/MS/MS生物样品分析：
取50μL血浆与5μL工作液或空白稀释液混匀，加入150μL含内标乙腈沉淀剂，旋涡震荡2min，12000r/min离心10min，取上清2μL与200μL纯水：乙腈(1:1)混匀后，以3μL体积进样分析。
2.5、试验结果：
雌雄性大鼠单次口服不同晶型药物后，其主要药物动力学参数如下表13所示：
药代动力学试验结果表明，晶型A和晶型H在大鼠体内具有较好的药代动力学。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请化合物及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。

Claims (11)

1.N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的晶型。
2.N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20±0.2°、7.19±0.2°、8.32±0.2°、8.77±0.2°、10.13±0.2°、15.20±0.2°、15.69±0.2°、18.48±0.2°、20.95±0.2°和25.92±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20±0.2°、4.66±0.2°、5.07±0.2°、7.19±0.2°、8.32±0.2°、8.77±0.2°、10.13±0.2°、11.75±0.2°、13.03±0.2°、14.68±0.2°、15.20±0.2°、15.69±0.2°、18.48±0.2°、19.63±0.2°、20.22±0.2°、20.95±0.2°、22.82±0.2°、23.99±0.2°、25.92±0.2°和26.63±0.2°处有特征峰；更为优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
3.如权利2要求所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的热重分析图谱基本如图2所示。
4.如权利要求2或3任一项所述晶型A的制备方法，其特征在于，向N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺中加入有机溶剂直至其溶解，缓慢滴加纯水析晶，充分搅拌3-24小时，过滤，干燥，得到晶型A；优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种。
5.N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48±0.2°、8.39±0.2°、10.43±0.2°、14.14±0.2°、16.10±0.2°、19.98±0.2°、21.25±0.2°、21.73±0.2°、23.29±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48±0.2°、8.39±0.2°、9.43±0.2°、10.43±0.2°、10.86±0.2°、12.19±0.2°、13.47±0.2°、14.14±0.2°、16.10±0.2°、16.93±0.2°、17.71±0.2°、18.50±0.2°、18.82±0.2°、19.98±0.2°、21.25±0.2°、21.73±0.2°、23.29±0.2°、24.21±0.2°、25.31±0.2°和28.15±0.2°处有特征峰；更为优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
6.如权利要求5所述的晶型D，其特征在于，所述晶型D的热重分析图谱基本如图8所示。
7.N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的晶型G，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为10.03±0.2°、11.36±0.2°、12.88±0.2°、14.93±0.2°、15.73±0.2°、17.08±0.2°、19.17±0.2°、20.64±0.2°和22.10±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型G的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.87±0.2°、10.03±0.2°、11.36±0.2°、12.88±0.2°、13.70±0.2°、14.93±0.2°、15.73±0.2°、16.62±0.2°、17.08±0.2°、18.40±0.2°、19.17±0.2°、20.64±0.2°、20.96±0.2°、21.33±0.2°、22.10±0.2°、23.52±0.2°、24.10±0.2°、25.72±0.2°、26.07±0.2°和27.63±0.2°处有特征峰；更为优选地，所述晶型G的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
8.如权利要求7所述的晶型G，其特征在于，所述晶型G的热重分析图谱基本如图14所示。
9.N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的晶型H，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.70±0.2°、14.89±0.2°、16.63±0.2°、17.19±0.2°、17.80±0.2°、19.08±0.2°、21.55±0.2°和22.77±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型H的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.70±0.2°、9.35±0.2°、10.58±0.2°、11.42±0.2°、12.48±0.2°、14.89±0.2°、16.63±0.2°、17.19±0.2°、17.80±0.2°、18.56±0.2°、19.08±0.2°、19.69±0.2°、19.97±0.2°、21.02±0.2°、21.55±0.2°、22.77±0.2°、24.44±0.2°、25.33±0.2°、26.89±0.2°和29.82±0.2°处有特征峰；更为优选地，所述晶型H的X射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
10.如权利要求9所述的晶型H，其特征在于，所述晶型H的热重分析图谱基本如图16所示。
11.如权利要求1-9任一项所述N-乙基-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的晶型在用于预防和/或治疗与BET蛋白相关疾病的药物中的应用；优选地，所述与BET蛋白相关疾病选自肿瘤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、病毒感染；更为优选地，所述肿瘤疾病包括非实体瘤、实体瘤，例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(包括单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓单核细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病)、急性T-细胞白血病、B细胞急性淋巴白血病、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、前列腺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌。
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