CN110386939B - Parp抑制剂的溶剂合物晶体及其制备方法 - Google Patents

Parp抑制剂的溶剂合物晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种PARP抑制剂的溶剂合物晶体、制备方法、药物组合物和应用。本发明公开的式I化合物的溶剂合物晶体，包括其乙酸乙酯溶剂合物晶体A、甲酸乙酯溶剂合物晶体B、乙酸甲酯溶剂合物晶体C和甲酸正丙酯溶剂合物晶体D。
Figure DDA0001634207350000011

Description

PARP抑制剂的溶剂合物晶体及其制备方法
发明领域
本发明涉及PARP抑制剂的溶剂合物晶体、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。
2013年8月7公开的CN103237799A，该发明由本申请人研发，公开了化合物的结构：
Figure BDA0001634207330000011
也提供了上式化合物的制备方法，得到的化合物流动性和稳定性较差。
发明内容
本发明提供流动性和稳定性较好且基本无引湿性的式I化合物的溶剂合物的晶体。本发明还提供了包含式I化合物的溶剂合物晶体的药物组合物，以及所述溶剂合物晶体或包含其任意晶体药物组合物在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示的PARP抑制剂的溶剂合物晶体
Figure BDA0001634207330000021
。
在一优选实施方案中，所述溶剂合物晶体为式I化合物的酯类溶剂合物晶体；优选为式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体、式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体、式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体或式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体。
在一优选实施方案中，所述溶剂合物晶体的红外吸收光谱具有吸收光带，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置具有吸收峰：1668、1636、1496、1449和804。
在一优选实施方案中，所述溶剂合物晶体为式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A，在该晶体A的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.193、14.137、17.799、19.483、20.062、20.861和23.837处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.193、9.507、11.141、13.547、14.137、15.935、16.732、17.799、19.483、20.062、20.861和23.837处具有特征峰。
在另一优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的X衍射粉末衍射图的数据如下表1所示：
表1
Figure BDA0001634207330000031
Figure BDA0001634207330000041
。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A具有如图1所示的X-衍射粉末衍射图。
在一优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的红外吸收光谱具有吸收光带，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置具有吸收峰：1666.67、1635.93、1495.51、1450.38和805.05，进一步优选在以下位置具有吸收峰：3435.84、3204.48、1737.55、1666.67、1635.93、1495.51、1450.38、805.05和682.88。
在一优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A具有如图2所示的红外图谱。
在一优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A经气相检测乙酸乙酯的含量优选为12～20％。
在一优选实施方案中，所述溶剂合物晶体为式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B，在该晶体B的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.471、14.034、16.131和19.679处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.471、9.776、11.491、14.034、16.131、19.679、22.621和24.532处具有特征峰；更优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.471、9.776、11.151、11.491、14.034、16.131、16.790、17.755、18.626、19.679、22.621、23.268和24.532处具有特征峰。
在另一优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的X衍射粉末衍射图的数据如下表2所示：
表2
Figure BDA0001634207330000051
Figure BDA0001634207330000061
Figure BDA0001634207330000071
。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B具有如图4所示的X-衍射粉末衍射图。
在一优选实施方案中，所述式I的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的红外吸收光谱具有吸收光带，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置具有吸收峰：1667.77、1336.87、1496.32、1448.70和804.45；进一步优选在以下位置具有吸收峰：3447.16、3199.04、1723.60、1667.77、1336.87、1496.32、1448.70、804.45和771.41。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B具有如图5所示的红外图谱。
在一优选实施方案中，所述式I的甲酸乙酯溶剂合物晶体B经气相检测甲酸乙酯的含量优选为5～15％。
在一优选实施方案中，所述溶剂合物晶体为式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C，在该晶体C的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.454、14.057、16.111和19.681处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.454、9.748、11.548、13.740、14.057、16.111、19.681和22.619处具有特征峰；更优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.454、9.748、11.144、11.548、13.740、14.057、16.111、16.779、17.778、18.596、19.681、22.619和23.256处具有特征峰。
在另一优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的X衍射粉末衍射图的数据如下表3所示：
表3
Figure BDA0001634207330000081
Figure BDA0001634207330000091
。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C具有如图6所示的X-衍射粉末衍射图。
在一优选实施方案中，所述式I的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的红外吸收光谱具有吸收光带，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置具有吸收峰：1668.61、1637.02、1496.34、1449.40和804.71；进一步优选在以下位置具有吸收峰：：3447.25、3199.85、1744.78、1668.61、1637.02、1496.34、1449.40、804.71和771.49。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C具有如图7所示的红外图谱。
在一优选实施方案中，所述式I的乙酸甲酯溶剂合物晶体C经气相检测乙酸甲酯的含量优选为5～15％。
在一优选实施方案中，所述溶剂合物晶体为式I化合物甲酸正丙酯溶剂合物晶体D，在该晶体D的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.152、13.989、15.924、19.459和22.237处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.152、13.526、13.989、15.924、16.720、19.058、19.459、22.237和22.840处具有特征峰；更优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.152、9.459、11.647、13.526、13.989、15.407、15.924、16.720、17.692、18.423、19.058、19.459、22.237、22.840、23.795和24.751处具有特征峰。
在另一优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的X衍射粉末衍射图的数据如下表4所示：
表4
Figure BDA0001634207330000101
Figure BDA0001634207330000111
Figure BDA0001634207330000121
。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D具有如图8所示的X-衍射粉末衍射图。
在一优选实施方案中，所述式I的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的红外吸收光谱具有吸收光带，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置具有吸收峰：1668.42、1636.53、1496.39、1449.31和804.41，进一步优选在以下位置具有吸收峰：：3447.01、3203.32、1726.16、1668.42、1636.53、1496.39、1449.31、804.41和772.26。
在一更优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D具有如图9所示的红外光谱图。
在一优选实施方案中，所述式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D经气相检测甲酸正丙酯的含量优选为12～20％。
本发明的第二方面提供所述的PARP抑制剂式I化合物的溶剂合物晶体的制备方法，包含下列步骤：将式I化合物从溶剂或含溶剂的溶液中析出。
在一优选实施方案中，所述式I化合物为无定形。本发明中，式I化合物的HPLC纯度在70％以上即可，优选在99％以上。
在一优选实施方案中，所述式I化合物为无定形采用下列方法制备得到，所述方法包括下列步骤：将式I化合物和良性溶剂的混合溶液，与不良性溶剂混合，即可；所述良性溶剂与式I化合物的体积质量比为1mL/g-10mL/g，所述不良性有机溶剂与式I化合物的体积质量比为10mL/g-100mL/g。
本发明中，所述良性溶剂一般是指式I化合物在所述良性溶剂中具有较好的溶解度，即当所述良性溶剂与式I化合物的体积质量比在1mL/g-10mL/g时，式I化合物能够完全溶解于所述良性溶剂中。
本发明中，所述不良性溶剂一般是指当式I化合物和良性溶剂的混合液，与所述不良溶剂混合后，式I化合物能够以固体形式析出，即当所述不良性溶剂与式I化合物的体积质量比大于10mL/g时，式I化合物不能够完全溶解于所述不良性溶剂中。
在一优选实施方案中，所述良性溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
在一优选实施方案中，所述不良性溶剂为异丙醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、石油醚和环己烷中的一种或多种。
所述式I化合物的非晶形的制备方法中，所述混合的温度优选地在-10～40℃(例如20-40℃，或25-30℃)。所述混合的操作的同时或结束后，还可进一步包含搅拌的操作。所述搅拌时混合液的温度优选-10～40℃，更优选20-40℃，例如25-35℃。所述继续搅拌的时间可不作具体限定，以不再有固体析出为准。
所述式I化合物的非晶形的制备方法中，所述搅拌的操作结束后，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域此类反应后处理常规的操作，优选包括下列步骤：将继续搅拌后得到的混合物，进行固液分离，干燥即可。所述固液分离的操作优选过滤。所述固液分离后得到的滤饼优选进行洗涤。所述洗涤溶剂优选上述不良溶剂。所述干燥优选减压干燥。
所述式I化合物的非晶形的制备方法中，优选将式I化合物和良性溶剂的混合溶液加入到不良性溶剂中。所述的加入的方式优选滴加。所述的滴加的速度可不作具体限定，只要不影响式I化合物析出即可。
在一优选实施方案中，所述含溶剂的溶液中，溶质为所述溶剂合物中的溶剂，优选酯类溶剂，溶剂为所述溶剂合物中的溶剂以外的有机溶剂。所述有机溶剂优选为醇类溶剂(例如甲醇)、腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或1,4-二氧六环)和卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种或多种。
在一优选实施方案中，所述含溶剂的溶液中的溶剂(即所述溶剂合物中的溶剂)质量分数不小于50％；进一步优选不小于85％；再进一步优选不小于95％。
在另一优选实施方案中，所述式I化合物的酯类溶剂合物晶体的制备方法，其包含下列步骤：将式I化合物从酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中析出。
在一更优选实施方案中，式I化合物的酯类溶剂合物晶体的制备方法，其包含下列步骤：将式I化合物和酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液混合，在0～40℃条件下搅拌析晶，制得式I化合物的酯类溶剂合物晶体；所述酯类溶剂和式I化合物的体积质量比为4mL/g～30mL/g。
在一优选实施方案中，所述酯类溶剂可为本领域常规的酯类溶剂，优选为甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸正丙酯、丙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、丙酸乙酯、甲酸正丁酯、丁酸甲酯、乙酸正丁酯、丁酸乙酯、丙酸正丁酯或丁酸丙酯；更优选乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸正丙酯。
在一优选实施方案中，所述含酯类溶剂的溶液中，所述酯类溶剂同前所述；所述的溶液中的溶剂优选为有机溶剂，进一步优选醇类溶剂(例如甲醇)、腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或1,4-二氧六环)和卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种或多种。
在一优选实施方案中，所述含酯类溶剂的溶液中，所述酯类溶剂的质量分数不小于50％；进一步优选不小于85％；再进一步优选不小于95％。所述含酯类溶剂的溶液优选①95％(w/w)乙酸乙酯和5％(w/w)四氢呋喃；②90％(w/w)乙酸乙酯和10％(w/w)乙腈；③85％(w/w)乙酸乙酯和15％(w/w)四氢呋喃；④50％(w/w)乙酸乙酯和50％(w/w)乙腈；⑤90％w/w乙酸甲酯和10％w/w乙腈或⑥50％(w/w)甲酸正丙酯和50％(w/w)乙腈。
在另一优选实施方案中，所述酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液分别和式I化合物的体积质量比为4mL/g～30mL/g，进一步优选6mL/g～10mL/g。
在一优选实施方案中，所述析晶的温度为15～25℃。
在一优选实施方案中，所述析晶的操作结束后，还可进一步包含过滤、洗涤和干燥的操作。所述洗涤用有机溶剂优选所述式I化合物的酯类溶剂中的酯类溶剂。
在一优选实施方案中，所述干燥通常在30-70℃下进行，进一步优选30-60℃。所述干燥的时间可为本领域产品干燥常规的时间，一般至产品重量基本恒定。干燥的操作根据需要可以为鼓风干燥，或减压干燥。
在一优选实施方案中，所述式I化合物的酯类溶剂合物晶体的制备方法，其包括下列步骤：将式I化合物溶解于酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中，在0～40℃条件下搅拌析晶，过滤，干燥，得到式I的酯类溶剂合物晶体；所述酯类溶剂和式I化合物的体积质量比为4mL/g～30mL/g。
本发明的第三方面，提供第一方面所述式I化合物的溶剂合物晶体的药物组合物，其包含所述式I化合物的溶剂合物晶体和药学上可接受的辅料。
本发明的第四方面，提供了一种抑制PARP活性而改善的疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗施用治疗有效量的第一方面所述式I化合物的溶剂合物晶体或第三方面所述药物组合物。
本发明的另一方面，提供第一方面所述式I的溶剂合物晶体或第三方面所述药物组合物在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
在一优选实施方案中，所述通过抑制PARP活性而改善的疾病选自癌症、血管疾病、炎症性疾病、排异反应、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性损伤、神经性毒性、失血性休克和病毒感染。
在一优选实施方案中，所述癌症是同源重组依赖性DNA双链断裂修复途径有缺陷的，或癌细胞是BRCA1或BRCA2有缺陷。
本发明所述的式I的溶剂合物晶体可制备用于通过抑制细胞PARP酶的活性防止多聚(ADP-核糖)链形成的药物。
(a)治疗的疾病包括：血管疾病、感染性休克、缺血性损伤、脑和心血管再灌注损伤、神经毒性(例如对急性和/或慢性中风和帕金森氏病的治疗)、出血休克；眼睛相关的氧化损伤；移植排斥反应；炎症性疾病如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗、胰腺炎；动脉粥样硬化或抑制PARP活性改善疾病。
(b)作为在治疗癌症方面的辅助剂或用于增强电离放射或化疗药物对肿瘤细胞的作用。
本发明的有益的效果：
本发明所述的式I化合物的溶剂合物呈明显晶状固体，XRPD特征峰尖锐，表明该晶体结晶性较好，纯度高，不易聚结。
进一步，本发明所述的式I化合物的酯类溶剂合物晶体稳定性好，实验结果表明，75％高湿裸放条件下，本发明提供的式I化合物溶剂合物晶体10天的引湿性小于1％，可认为基本没有引湿性，相比无定形的引湿性小很多，从而使得本发明式I化合物的酯类溶剂合物晶体便于储存，从而对包装要求低。而且式I化合物的酯类溶剂合物晶体流动性较好，易于工业化生产。
本发明提供的式I的溶剂合物晶体的制备方法，非常适合规模化生产。
术语：
“溶剂合物”指的是由式I化合物和溶剂结合形成的络合物。
“施用”指的是将药剂引入患者体内。可以施用治疗量，其可以由治疗医生等来决定。对于此处所描述的晶体形态的式I化合物，优选口服给药途径。相关术语和短语“施用(administrating)”或“施用(administration of)”当与化合物或药物组合物(和语法上的等同物)联用时，指的是直接施用和/或间接施用，所述直接施用可以通过医疗专业人员给患者施用或患者自己施用，所述间接施用可以是开药物处方的行为。例如，医师指示患者自己施用药物和/或给患者提供药物的处方为给患者施用所述药物。在任何情况下，施用需要将药物递送给患者。
如此处所用的“赋形剂”指的是药品生产中所用的惰性或非活性物质，包括不限于任何用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/封装助剂、乳剂或洗剂、润滑剂、胃肠外注射物、甜味剂或调味剂、悬浮/胶凝剂或湿润造粒剂的物质。
“治疗有效量”或“治疗量”指的是当施用于患有病症的患者时的药物或药剂的量，其将具有预料的治疗效果，例如减轻、改善、缓解或消除患者所患病症的一种或多种临床表现。治疗有效量会取决于下述因素而变化：被治疗的个体或病症，个体的重量和年龄，病症的严重性，所选的具体组合物或赋形剂，待遵守的剂量给药方案，给药时间，给药方式等，其所有这些因素都可容易地由本领域技术人员确定。总体的治疗效果不必通过施用一个剂量产生，而是可能只在服用一系列剂量后才产生。因此，治疗有效量可能以一次或多次给药来施用。例如但不限于，在治疗贫血症的情况下的治疗有效数量指的是减轻、改善、缓解或消除患者的一个或多个贫血症状的药剂量。
“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”以及“治疗(treat)”被定义为用药剂作用于疾病、失调或病症，以减少或改善所述疾病、失调或病症和/或其症状的有害或任何其他不期望的作用。此处使用的治疗包括对人类患者的治疗，并包括：(a)减少患者产生病症的风险，所述患者被确定为倾向患病但还没有诊断为患有病症，(b)阻止病症的发展，和/或(c)减轻病症，即引起病症的消退和/或减轻病症的一种或多种症状。
“XRPD图样”为在x-轴上具有衍射角(即°2θ)并在y-轴上具有强度的x-y图。这种图样中的峰可以用于表征晶体固态形态。在任何数据测量结果的情况下，XRPD数据存在可变性。数据经常唯一地由峰的衍射角来表示，而不包括峰的强度，因为峰的强度可能对样品的制备特别敏感(例如，粒径、水分含量、溶剂含量和优选的取向效果影响敏感性)，因此在不同条件下制备的相同材料的样品可能产生略微不同的图样；这一可变性通常大于衍射角的可变性。衍射角的可变性也可以对样品的制备敏感。其他可变性的来源来自仪器参数和对原始X-射线数据的处理：不同的X-射线仪器操作使用不同的参数并且这些可能导致与相同的固体形态略微不同的XRPD图样，并且类似地，不同软件包以不同方式处理X-射线数据并且这也导致可变性。可变性的这些和其他的来源对药学领域中的技术人员来说是已知的。由于该可变性的来源，对XRPD图样中的衍射角分配±0.2°2θ的可变性，即本发明不仅包括X射线粉末衍射中的衍射角完全一致的结晶，还包括在±0.2°的误差范围内衍射角一致的结晶。
附图说明
图1：式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的XRPD图；
图2：式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的红外图谱；
图3：式I化合物的无定形的XRPD图；
图4：式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的XRPD图；
图5：式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的红外吸收图谱；
图6：式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的XRPD图；
图7：式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的红外吸收图谱；
图8：式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的XRPD图；
图9：式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的红外吸收图谱；
图10：式I化合物的四种晶型XRPD对比图。
具体实施方式
X射线粉末衍射(XRPD)
使用铜Kα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪和Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上采集X射线粉末衍射图样。使用认证的刚玉(Corundum)标准(NIST1976)检查仪器的性能。用于数据收集的软件是DiffracPlusXRD Commander V6，且使用DIFFRAC.EVAV4.2分析并呈现数据。
使用所接收的粉末，样品在环境条件下作为平板标本运行。将样品轻轻包装在被切成抛光、零背景硅片的腔中。数据收集的详情是:
角范围：2至40°2θ
步长(step size)：0.02p si
收集时间：0.5s/步
分析持续时间：17min
红外吸收光谱的测定
根据中国药典2015年版四部通则中记载的红外分光光度法(压片法)，利用FT-IRNicolet is5(Thermo Fisher Scientific)，在4000～400cm-1的测定范围内，测定晶体的红外吸收光谱。
实施例1
1-环丙基-2-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)乙烷-1，2-二酮(式I)的制备
1)将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg，1.32mmol)，2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸(1S，4S)-叔丁酯(665mg，3.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.68mmol)和二异丙基乙胺(1.2ml，6.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，室温搅拌72小时。反应液用二氯甲烷和水(各50ml)稀释，有机相用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品(1.23g)，为褐色油状物。
2)向上一步得到的粗品的二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三氟乙酸(4ml)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩得黄色油状粗品(2.64g)。
3)将上一步得到的粗品，2-环丙基-2-氧代乙酸(917mg，8.04mmol)，二异丙基乙胺(1.5ml，12.06mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌24小时，反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷萃取(100ml)，合并有机相，用水、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化，得目标产品(350mg，收率55％，基于2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg))。
实施例2-6为式I的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的制备
实施例2
取100g实施例1所得目标产品中加入600ml的100％(w/w)乙酸乙酯溶解完全，控温10℃搅拌析晶。过滤，适量乙酸乙酯淋洗。滤饼于55℃下减压干燥至恒重，得到式I的乙酸乙酯溶剂合物晶体A 92.0g，收率92.0％。
实施例3
取100g实施例1所得目标产品加入2000ml乙酸乙酯溶液(95％(w/w)乙酸乙酯，5％(w/w)四氢呋喃)溶解完全，控温20℃搅拌析晶。过滤，适量乙酸乙酯淋洗。滤饼于40℃下减压干燥至恒重，得到式I的乙酸乙酯溶剂合物晶体A91.5g，收率91.5％。
实施例4
取100g实施例1所得目标产品加入1000ml乙酸乙酯溶液(90％(w/w)乙酸乙酯，10％(w/w)乙腈)溶解完全，控温30℃搅拌析晶。过滤，适量乙酸乙酯淋洗。滤饼于60℃下减压干燥至恒重，得到式I的乙酸乙酯溶剂合物晶体A 92.0g，收率92.0％。
实施例5
取100g实施例1所得目标产品中加入400ml乙酸乙酯溶液(85％(w/w)乙酸乙酯，15％(w/w)四氢呋喃)溶解完全，控温40℃搅拌析晶。过滤，适量乙酸乙酯淋洗。滤饼于30℃条件下鼓风干燥至恒重，得到式I的乙酸乙酯溶剂合物晶体A 90.4g，收率90.4％。
实施例6
取100g实施例1所得目标产品中加入3000ml乙酸乙酯溶液(50％(w/w)乙酸乙酯，50％(w/w)乙腈)溶解完全，控温0℃搅拌析晶。过滤，适量乙酸乙酯淋洗。滤饼于70℃条件下鼓风干燥至恒重，得到式I的乙酸乙酯溶剂合物晶体A90.9g，收率90.9％。
经实验验证，实施例3-6所得白色粉末测得的XRPD图谱基本同实施例2。
申请人将实施例2-6中乙酸乙酯溶液中的溶剂替换成1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇，均能得到式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A，本发明方法的重复性很好，可获得稳定的式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物。
式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的XRPD图如图1所示，图1中各峰的衍射角度2θ和相对强度如下表所示。
Figure BDA0001634207330000221
Figure BDA0001634207330000231
由图1可以看出，式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.193、14.137、17.799、19.483、20.062、20.861和23.837处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.193、9.507、11.141、13.547、14.137、15.935、16.732、17.799、19.483、20.062、20.861和23.837处具有特征峰。
式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的红外吸收光谱图如图2所示。采用以下重要波段进行定性，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置具有吸收峰：3435.84、3204.48、3077.83、3009.85、2894.15、1737.55、1693.68、1666.67、1653.93、1495.51、1450.38、1405.77、1372.64、1331.30、1241.81、1190.35、1155.83、1106.21、1081.60、1042.61、1000.42、947.75、929.26、836.47、805.05、772.26、750.17、723.25、682.88、621.94、577.80、528.40、486.00。
实施例7
将50g实施例1所得目标产品溶于500ml乙醇形成式I化合物的乙醇溶液；
向反应瓶中加入异丙醚(5L)，搅拌，40℃下向体系中缓慢滴入式I化合物的乙醇溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
35℃条件下搅拌；过滤，适量异丙醚淋洗；滤饼减压干燥得到固体式I化合物46g，收率92％，为白色粉末。
实施例8
将50g实施例1所得目标产品溶于250ml乙酸异丁酯形成式I化合物的乙酸异丁酯溶液；
向反应瓶器加入正戊烷(2.5L)，搅拌，30℃下向体系中缓慢滴入式I化合物的乙酸异丁酯溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
30℃条件下搅拌；过滤，适量正戊烷淋洗；滤饼减压干燥得到固体式I化合物48g，收率96％，为白色粉末。
实施例9
将50g实施例1所得目标产品溶于50ml甲醇形成式I化合物的甲醇溶液；
向反应瓶器加入异丙醚(0.5L)，搅拌，20℃下向体系中缓慢滴入式I化合物的甲醇溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
25℃条件下搅拌；过滤，适量异丙醚淋洗。滤饼减压干燥得到固体式I化合物46g。收率92％，为白色粉末。
实施例10
将50g实施例1所得目标产品溶于100ml乙酸乙酯形成式I化合物的乙酸乙酯溶液；
向反应瓶器加入正戊烷(1L)，搅拌，25℃下向体系中缓慢滴入式I化合物的乙酸乙酯溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
25℃条件下搅拌；过滤，适量正戊烷淋洗。滤饼减压干燥得到固体式I化合物47g。收率93％，为白色粉末。
实施例11
将50g实施例1所得目标产品溶于200ml丁酮形成式I化合物的丁酮溶液；
向反应瓶器加入环己烷(2L)，搅拌，30℃下向体系中缓慢滴入式I化合物的丁酮溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
30℃条件下搅拌；过滤，适量环己烷淋洗。滤饼减压干燥得到固体式I化合物45.5g。收率91％，为白色粉末。
实施例7-11所得固体的XRPD图基本一致，如图3所示，由此可知所得固体为无定形。
实施例12式I甲酸乙酯溶剂合物晶体B的制备
取100g实施例1所得目标产品加入2000ml甲酸乙酯溶液(95％w/w甲酸乙酯，5％w/w四氢呋喃)溶解完全，控温20℃搅拌析晶。过滤，适量甲酸乙酯淋洗。滤饼于40℃下减压干燥至恒重，得到式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B92.4g，收率92.4％。
式I化合物甲酸乙酯溶剂合物晶体B的XRPD图样如图4所示，且在XRPD图样中的衍射角及其相对强度如下表所示。
Figure BDA0001634207330000261
Figure BDA0001634207330000271
由图4可以看出，式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.471、14.034、16.131和19.679处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.471、9.776、11.491、14.034、16.131、19.679、22.621和24.532处具有特征峰；更优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.471、9.776、11.151、11.491、14.034、16.131、16.790、17.755、18.626、19.679、22.621、23.268和24.532处具有特征峰。
式I的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的红外吸收光谱图样如图5所示。采用以下重要波段进行定性，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置有吸收峰：3447.16、3199.04、3076.26、3010.93、2893.18、1723.60、1667.77、1636.87、1559.39、1496.32、1448.70、1406.16、1371.35、1329.87、1258.92、1239.50、1180.47、1155.24、1107.13、1081.35、1042.77、1027.06、1001.43、948.22、927.67、899.76、836.95、804.45、771.41、750.66、723.72、683.19、655.68、621.35、578.30、540.65和486.11。
实施例13式I化合物乙酸甲酯溶剂合物晶体C的制备
取100g实施例1所得目标产品加入1000ml乙酸甲酯溶液(90％w/w乙酸甲酯，10％w/w乙腈)溶解完全，控温30℃搅拌析晶。过滤，适量乙酸甲酯淋洗。滤饼于60℃下减压干燥至恒重，得到式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C 92.2g，收率92.2％。
式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的XRPD图样如图6所示，且在XRPD图样中的衍射角2θ及其相对强度如下表所示。
Figure BDA0001634207330000281
Figure BDA0001634207330000291
由图6可以看出，式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.454、14.057、16.111和19.681处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.454、9.748、11.548、13.740、14.057、16.111、19.681和22.619处具有特征峰；更优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.454、9.748、11.144、11.548、13.740、14.057、16.111、16.779、17.778、18.596、19.681、22.619和23.256处具有特征峰。
式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的红外吸收光谱图样如图7所示，采用以下重要波段进行定性，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置有吸收峰：3447.25、3199.85、3080.97、3011.02、2890.69、1744.78、1668.61、1637.02、1559.53、1496.34、1449.40、1406.28、1370.92、1330.37、1240.52、1213.97、1191.31、1155.98、1106.65、1081.38、1042.71、1001.04、947.78、928.16、899.53、836.47、804.71、771.49、723.86、683.14、621.65、578.05、540.88和485.99。
实施例14式I化合物甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的制备
取100g实施例1所得目标产品中加入3000ml甲酸正丙酯溶液(50％(w/w)甲酸正丙酯，50％(w/w)乙腈)溶解完全，控温0℃搅拌析晶。过滤，适量甲酸正丙酯淋洗。滤饼于70℃条件下鼓风干燥至恒重，得到式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D 107.8g，收率91％。
式I化合物甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的XRPD图样如图8所示，且在XRPD图样中的衍射角及其相对强度如下表所示。
Figure BDA0001634207330000301
Figure BDA0001634207330000311
Figure BDA0001634207330000321
由图8可以看出，式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的X射线粉末衍射图中，在衍射角度(2θ±0.2°)为8.152、13.989、15.924、19.459和22.237处具有特征峰；优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.152、13.526、13.989、15.924、16.720、19.058、19.459、22.237和22.840处具有特征峰；更优选在衍射角度(2θ±0.2°)为8.152、9.459、11.647、13.526、13.989、15.407、15.924、16.720、17.692、18.423、19.058、19.459、22.237、22.840、23.795和24.751处具有特征峰。
式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的红外吸收光谱图样如图9所示，采用以下重要波段进行定性，以吸收波长的倒数表示(cm-1)(±2cm-1)，其在以下位置有吸收峰：3447.01、3203.32、3074.46、3010.34、2966.46、2891.74、1726.16、1668.42、1636.53、1496.39、1449.31、1406.54、1372.26、1330.16、1258.84、1239.49、1178.01、1154.17、1106.97、1081.28、1044.04、1027.37、1002.12、948.21、928.04、899.53、836.47、804.41、772.26、724.08、682.94、655.68、621.26、577.89、540.67和485.97。
式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A、式I化合物的甲酸乙酯溶剂合物晶体B、式I化合物的乙酸甲酯溶剂合物晶体C、式I化合物的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的XRPD对比图，见图10。
实施例15-19为式I化合物溶剂合物晶体的制备
与实施例2、4、12、13、14的不同之处在于，将“实施例1所得目标产品”更换为“实施例7所得固体(式I化合物无定形)”，其产品的收率如下：
实施例 收率
实施例15 95.5％
实施例16 95.2％
实施例17 94.3％
实施例18 95.0％
实施例19 94.8％
经实验验证，实施例15、16所得乙酸乙酯溶剂合物晶体A测得的XRPD的图谱基本同实施例2，实施例17、18、19所得溶剂合物晶体分别与实施例12、13、14测得的XRPD的图谱基本相同。
对比上述式I化合物的酯类溶剂合物晶体的制备实施例，在同等工艺条件下，原料采用式I化合物的无定形(实施例15-19)分别相对于采用实施例1所得目标样品式I化合物(实施例2、4、12、13、14)，更易于从溶剂中析出固体，而且收率显著提高。
实施例20式I化合物的酯类溶剂合物晶体的检测
1、式I化合物的酯类溶剂合物晶体中酯类溶剂的含量测定
方法：采用安捷伦7890B型气相色谱仪顶空进样检测。
结果：在实施例2、15、17、18、19所得的酯类溶剂合物晶体中，酯类溶剂的含量如下表：
Figure BDA0001634207330000331
Figure BDA0001634207330000341
2、稳定性试验
取样品(实施例2、15所得晶体)，模拟市售包装(药用低密度聚乙烯袋/药用复合膜袋)，放在药品稳定性试验箱内，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月，分别于第1、2、3月取样，按下述考察项目进行检测，结果见下表。
实施例2样品(式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A)加速试验结果
Figure BDA0001634207330000342
实施例15样品(式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A)加速试验结果
Figure BDA0001634207330000343
Figure BDA0001634207330000351
本品在温度40℃±2℃，湿度RH75％±5％，放置3个月后，各项指标检测结果与0天初始结果相比，均无明显变化，说明本发明式I化合物的溶剂合物晶体(如式I化合物的乙酸乙酯溶剂合物晶体A)稳定性较好。
3、高湿实验(RH92.5％,25±2℃)
根据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》，对实施例2、4、12、13、14、15所得溶剂合物晶体(下表中称：样品)与实施例7、10的无定形进行引湿性考察，结果如下：
Figure BDA0001634207330000352
根据上述结果表明式I化合物的溶剂合物晶体基本无引湿性，而式I化合物无定形具有一定引湿性，相对而言，溶剂合物晶体更易于储存，可以避免由于原料药吸湿所带来的包装问题。
实施例21式I化合物的含量测定
采用高效液相(HPLC)检测，测得实施例1、7-10所得样品中式I化合物的含量(HPLC纯度)如下表：
样品 含量
实施1 72％
实施7 98.0％
实施8 100％
实施9 99.2％
实施10 99.9％
本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (32)

1.一种式I所示的PARP抑制剂的乙酸乙酯溶剂合物晶体A，
Figure FDA0003696231600000011
其特征在于，在该晶体A的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.193、14.137、17.799、19.483、20.062、20.861和23.837处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的乙酸乙酯溶剂合物晶体A，其特征在于，在该晶体A的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.193、9.507、11.141、13.547、14.137、15.935、16.732、17.799、19.483、20.062、20.861和23.837处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的乙酸乙酯溶剂合物晶体A，其特征在于，所述的乙酸乙酯溶剂合物晶体A的X衍射粉末衍射图的数据如下表1所示：
表1
Figure FDA0003696231600000012
Figure FDA0003696231600000021
Figure FDA0003696231600000031
4.根据权利要求1或2所述的乙酸乙酯溶剂合物晶体A，其特征在于，具有如图1所示的X-衍射粉末衍射图。
5.一种式I所示的PARP抑制剂的甲酸乙酯溶剂合物晶体B，
Figure FDA0003696231600000032
其特征在于，在该晶体B的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.471、9.776、11.491、14.034、16.131、19.679、22.621和24.532处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的甲酸乙酯溶剂合物晶体B，其特征在于，在该晶体B的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.471、9.776、11.151、11.491、14.034、16.131、16.790、17.755、18.626、19.679、22.621、23.268和24.532处具有特征峰。
7.根据权利要求5或6所述的甲酸乙酯溶剂合物晶体B，其特征在于，所述的甲酸乙酯溶剂合物晶体B的X衍射粉末衍射图的数据如下表2所示：
表2
Figure FDA0003696231600000041
Figure FDA0003696231600000051
8.根据权利要求5或6所述的甲酸乙酯溶剂合物晶体B，其特征在于，具有如图4所示的X-衍射粉末衍射图。
9.一种式I所示的PARP抑制剂的乙酸甲酯溶剂合物晶体C，
Figure FDA0003696231600000052
其特征在于，在该晶体C的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.454、9.748、11.548、13.740、14.057、16.111、19.681和22.619处具有特征峰。
10.根据权利要求9所述的乙酸甲酯溶剂合物晶体C，其特征在于，在该晶体C的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.454、9.748、11.144、11.548、13.740、14.057、16.111、16.779、17.778、18.596、19.681、22.619和23.256处具有特征峰。
11.根据权利要9或10所述的乙酸甲酯溶剂合物晶体C，其特征在于，所述的乙酸甲酯溶剂合物晶体C的X衍射粉末衍射图的数据如下表3所示：
表3
Figure FDA0003696231600000061
Figure FDA0003696231600000071
12.根据权利要求9或10所述的乙酸甲酯溶剂合物晶体C，其特征在于，具有如图6所示的X-衍射粉末衍射图。
13.一种式I所示的PARP抑制剂的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D，
Figure FDA0003696231600000072
Figure FDA0003696231600000081
其特征在于，在该晶体D的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.152、13.526、13.989、15.924、16.720、19.058、19.459、22.237和22.840处具有特征峰。
14.根据权利要求13所述的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D，在该晶体D的X射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ±0.2°为8.152、9.459、11.647、13.526、13.989、15.407、15.924、16.720、17.692、18.423、19.058、19.459、22.237、22.840、23.795和24.751处具有特征峰。
15.根据权利要求13或14所述的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D，其特征在于，所述的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D的X衍射粉末衍射图的数据如下表4所示：
表4
Figure FDA0003696231600000082
Figure FDA0003696231600000091
Figure FDA0003696231600000101
16.根据权利要求13或14所述的甲酸正丙酯溶剂合物晶体D，其特征在于，具有如图8所示的X-衍射粉末衍射图。
17.一种如权利要求1所述的溶剂合物晶体的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：将式I化合物从酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中析出；所述酯类溶剂为乙酸乙酯，所述含酯类溶剂的溶液中酯类溶剂的质量分数不小于50％。
18.一种如权利要求5所述的溶剂合物晶体的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：将式I化合物从酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中析出；所述酯类溶剂为甲酸乙酯，所述含酯类溶剂的溶液中酯类溶剂的质量分数不小于50％。
19.一种如权利要求9所述的溶剂合物晶体的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：将式I化合物从酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中析出；所述酯类溶剂为乙酸甲酯，所述含酯类溶剂的溶液中酯类溶剂的质量分数不小于50％。
20.一种如权利要求13所述的溶剂合物晶体的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：将式I化合物从酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中析出；所述酯类溶剂为甲酸正丙酯，所述含酯类溶剂的溶液中酯类溶剂的质量分数不小于50％。
21.根据权利要求17-20任一项所述的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：将式I化合物和酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液混合，在0～40℃条件下搅拌析晶，制得式I化合物的溶剂合物晶体。
22.根据权利要求17-20任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述含酯类溶剂的溶液中，所述的溶液中的溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液分别和式I化合物的体积质量比为4mL/g～30mL/g；
和/或，所述析晶的温度为15～25℃；
和/或，所述析晶的操作结束后，进一步包含过滤、洗涤和干燥的操作。
23.根据权利要求17-20任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含酯类溶剂的溶液中，所述的溶液中的溶剂为甲醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种。
24.根据权利要求17-20任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含酯类溶剂的溶液中酯类溶剂的质量分数不小于85％。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述含酯类溶剂的溶液中酯类溶剂的质量分数不小于95％。
26.根据权利要求17-20任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液分别和式I化合物的体积质量比为6mL/g～10mL/g。
27.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述干燥在30-70℃下进行。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述干燥在30-60℃下进行。
29.根据权利要求17-20任一项所述的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：将式I化合物溶解于酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液中，在0～40℃条件下搅拌析晶，过滤，干燥，得到式I化合物的溶剂合物晶体；所述酯类溶剂或含酯类溶剂的溶液分别和式I化合物的体积质量比为4mL/g～30mL/g。
30.一种药物组合物，包含如权利要求1-16任一项所述的溶剂合物晶体。
31.权利要求1-16任一项所述溶剂合物晶体或权利要求30所述的药物组合物在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
32.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述通过抑制PARP活性而改善的疾病选自癌症、血管疾病、炎症性疾病、排异反应、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性损伤、神经性毒性、失血性休克和病毒感染。
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