TW201900639A - 一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法 - Google Patents

一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201900639A
TW201900639A TW107116783A TW107116783A TW201900639A TW 201900639 A TW201900639 A TW 201900639A TW 107116783 A TW107116783 A TW 107116783A TW 107116783 A TW107116783 A TW 107116783A TW 201900639 A TW201900639 A TW 201900639A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solvent
crystallization
solvents
cancer
crystal form
Prior art date
Application number
TW107116783A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI772424B (zh
Inventor
王立坤
杜振興
邵啟雲
徐超
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW201900639A publication Critical patent/TW201900639A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI772424B publication Critical patent/TWI772424B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法。具體地，本發明涉及N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及其製備方法。本發明式(I)化合物的晶型具備良好的晶型穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法
本發明涉及N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及其製備方法。
淋巴瘤是起源於淋巴造血系統的惡性腫瘤，根據瘤細胞分為非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)兩類，在亞洲，90%患者為NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴細胞、組織細胞或網狀細胞，根據NHL的自然病程，可以歸為三大臨床類型，即高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤；根據不同的淋巴細胞起源，可以分為B細胞、T細胞和自然殺傷(natural killer,NK)細胞淋巴瘤，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。
EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉移酶是多梳蛋白抑制性複合體2(PRC2)的催化組分。與正常組織相比，EZH2水準在癌組織異常升高，而在癌症晚期或不良預後中， EZH2的表達程度最高。在一些癌症類型中，EZH2表達過剩與EZH2基因的擴增同時發生。大量si/shRNA實驗研究發現在腫瘤細胞系中減少EZH2表達，可抑制腫瘤細胞的增殖，遷移和侵襲或血管生成，並導致細胞凋亡。WO2017084494(PCT/CN2016/104318，申請日2016.11.02)中公開了一種EZH2抑制劑，結構如下所示：
已公開的EZH2的選擇性抑制劑的專利申請包括WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812、WO2012142513、WO2012142504、WO2013049770、WO2013039988、WO2013067300、WO2015141616和WO2011140325等。
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的 晶型及相關製備方法，改善式(I)所示化合物的各方面性質是很有必要的。
本發明要解決的技術問題是提供一種N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及製備方法，本發明所製備的晶型具備良好的穩定性。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在7.60、8.51、11.80、12.38、13.52、13.73、14.48、15.23、15.99、16.10、16.82、16.99、17.35、18.24、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、24.29、24.47、25.24、25.90、27.23和27.74處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2，
較佳的，該衍射角2θ角在7.60、8.51、10.37、11.16、11.80、12.38、12.89、13.52、13.73、14.03、14.48、15.23、 15.99、16.10、16.43、16.82、16.99、17.35、18.24、18.92、19.17、20.68、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、23.53、23.68、24.00、24.29、24.47、24.91、25.24、25.72、25.90、27.23、27.74和35.63處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供A晶型的單晶數據，該A晶型為正交晶系，空間群為Pbca，晶胞參數為a=17.051(3)Å、b=15.840(3)Å、c=23.249(5)Å，α=β=γ=90.0°，晶胞體積為6279(2)Å3。
本發明還提供A晶型的製備方法，其特徵在於，該方法選自
方法一，將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醯胺類溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑、鹵烴類與腈類的混合溶劑，該醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該腈類溶劑選自乙腈；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
方法二，將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該良溶劑選自醇類溶劑，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，該反溶劑選自水；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶
方法三，將式(I)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾， 乾燥後即得目標A晶型A；該溶劑選自醯胺類溶劑與水的混合溶劑、鹵烴類與腈類溶劑的混合溶劑，該醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該腈類溶劑選自乙腈。
本發明還提供一種製備A晶型單晶的方法，其特徵在於，該方法為 將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型的單晶；該溶劑選自鹵烴類與腈類的混合溶劑，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，所選腈類溶劑選自乙腈；該鹵烴類與腈類的比例為20：1-1：20，較佳1：10；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.31、7.24、10.99、12.07、14.56、17.94、19.13、19.71、21.48、24.15、27.10和28.83處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
較佳的，該衍射角2θ角在6.31、7.24、8.92、10.38、10.99、12.07、14.56、15.10、16.36、17.29、17.94、19.13、19.71、21.12、21.48、22.59、24.15、25.45、26.28、26.52、27.10、28.83、30.07、31.37、32.56、33.65、34.64、36.09、37.13和40.04處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供B晶型的製備方法，其特徵在於，該方法選自：
方法一，將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型；該溶劑選自乙醇；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
方法二，將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型；該良溶劑選自乙醇，該反溶劑選自水；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、12.32、13.39、15.52、19.15、19.17、21.42和22.78處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
較佳的，該衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、9.96、11.12、12.32、13.39、14.21、14.85、15.52、16.50、17.67、18.28、19.15、19.17、20.06、20.80、21.42、21.89、22.20、22.78、23.41、24.74、25.34、26.70、27.38、28.64、29.63、30.20和31.15處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供製備C晶型的方法，其特徵在於，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析 晶，過濾，乾燥後即得目標C晶型；該良溶劑選自醚類溶劑，該醚類溶劑選自1,4-二噁烷，該反溶劑選自脂肪烴類或脂環烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷，該脂環烴類溶劑選自環己烷；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在8.41、8.85、11.38、12.18、13.45、15.15、16.73、17.59、17.68、20.45、21.51、22.72、24.53、24.91和27.11處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
較佳的，該衍射角2θ角在8.41、8.85、10.15、11.38、12.18、13.45、14.40、15.15、16.73、17.59、17.68、18.42、18.91、19.22、20.45、21.15、21.51、22.11、22.72、24.03、24.53、24.91、25.54、26.54、27.11、27.61、29.04、30.49、31.31、33.00、33.88、35.52、37.53、40.46、41.36、42.40和44.02處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供D晶型的單晶數據，其特徵在於，該D晶型為正交晶系，空間群為Pbca，晶胞參數為a=17.4737(6)Å、b=17.5933(5)Å、c=19.9907(7)Å，α=β=γ=90.0°，晶胞體積為6145.5(3)Å3。
本發明還提供製備D晶型的方法，其特徵在於，該方法選自： 方法一，將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標D晶型；該溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、醇類與水的混合溶劑、醚類與水的混合溶劑、醇類與脂肪烴類的混合溶劑或醚類與脂肪烴類的混合溶劑，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，該醚類溶劑選自四氫呋喃或1,4-二噁烷，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法二，將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標D晶型；該良溶劑選自醇類或醚類溶劑，該醇類溶劑選自甲醇或異丙醇，該醚類溶劑選自四氫呋喃，該反溶劑選自水；或者該良溶劑選自醚類溶劑，該醚類溶劑選自四氫呋喃，該反溶劑選自脂肪烴類或脂環烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷，該脂環烴類溶劑選自環己烷；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法三，將式(I)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標晶型D；該溶劑選自水、酯類、醚類、脂肪烴類、脂環烴類、硝基烷烴類溶劑、芳香烴類、醇類、腈類、鹵烴類、酮類、亞碸類、醯胺類、醇類與醚類的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑或一種或多種醇類的混合溶劑；其中該酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，該醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙二醇甲醚或甲基第三丁基醚，該脂肪烴類選自正庚烷，該脂環烴類 選自環己烷，該硝基烷烴類溶劑選自硝基甲烷，該芳香烴類溶劑選自二甲苯或異丙基苯，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，該腈類溶劑選自乙腈，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該酮類溶劑選自丙酮，該亞碸類選自二甲基亞碸，該一種或多種醇類的混合溶劑選自甲醇與乙醇的混合溶劑、甲醇與異丙醇的混合溶劑或乙醇與異丙醇的混合溶劑。
本發明還提供一種製備D晶型單晶的方法，其特徵在於，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標D晶型的單晶；該溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑選自甲醇或乙醇；該醇類與水的比例為20：1-1：20，較佳6：1；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及A晶型、B晶型、C晶型、D晶型的醫藥組成物，其特徵在於還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、醫藥組成物在製備治療與EZH2抑制劑相關疾病的藥物中的用途。
本發明該的用途，其中該EZH2抑制劑相關疾病選自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、宮頸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、腎癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、 神經膠質瘤、神經膠母细胞瘤、頭頸部腫瘤和骨髓瘤；較佳為淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横紋肌樣瘤、滑膜肉瘤和間皮瘤；該白血病較佳為慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；該淋巴瘤較佳為非霍奇金淋巴瘤、瀰漫大B细胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
通過X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的晶型進行結構测定、晶型研究。
晶型再結晶的方法没有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑中溶解後加入反溶劑析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。
本發明析晶的方法有室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶、加入晶種誘導析晶等，該冷却的溫度選自40℃以下，較佳-10℃至40℃。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
[發明詳述]
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供 的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述“C1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴 基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“脂肪烴類溶劑”是指具有脂肪族化合物基本屬性、分子中碳原子間連結成鏈狀碳架兩端張開不成環的且碳原子個數為1-10個的碳氫化合物如飽和脂肪烴類，包括烷烴類溶劑，具體實例包括但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。
本發明所述的“脂環烴類溶劑”是指具有環狀碳骨架、與脂肪烴性質類似的、且環原子個數為1-8個的烴類化合物，具體實例包括但不限於：環戊烷或環己烷。
本發明所述的“醯胺類溶劑”是指含有羰基胺基(-C(O)N-)且碳原子個數為1-10個的化合物，具體實例包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
本發明所述的“芳香烴類溶劑”是指分子中具有閉合環狀的共軛體系，Π電子數符合休克爾規則的碳環化合物及其衍生物的總稱，具體實例包括但不限於：異丙基苯或二甲苯。
本發明所述的“鹵烴類溶劑”是指一個或多個“鹵素原 子”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“鹵素原子”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的“硝基烷烴類溶劑”是指一個或多個“硝基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：硝基甲烷。
本發明所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑；該混合溶劑較佳為一種或多種醇類的混合溶劑、醇類與醚類的混合溶劑、醇類與脂肪烴類的混合溶劑或醚類、脂肪烴類的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑、鹵烴類與腈類溶劑的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑、醚類與水的混合溶劑；該醇類、醚類、脂肪烴類、鹵烴類、醯胺類、腈類如前文所定義。
本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱 流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1至±0.5，較佳±0.1至±0.3，更佳±0.2。
本發明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明還涉及，包括式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述醫藥組成物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥 時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該醫藥組成物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳的實施方案中，本發明的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型以治療和/或預防有效量存在於醫藥組成物或藥物中。在某些較佳的實施方案中，本發明式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型以單位劑量的形式存在於醫藥組成物或藥物中。
本發明式(I)化合物、其A晶型、B晶型、C晶型、D晶型可用於製備治療與EZH2抑制劑有關疾病藥物中的用途。因此，本申請還涉及，本發明式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型用於製備藥物的用途，該藥物用於治療與與EZH2抑制劑有關的疾病的藥物中的用途。此外，本申請還涉及，一種抑制與與EZH2抑制劑有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、 D晶型，或者本發明的醫藥組成物。
在某些較佳的實施方案中，該疾病為與EZH2抑制劑有關的疾病，選自疼痛。
[發明的有益效果]
與现有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型穩定性良好、純度較高，並獲得了A晶型和D晶型的單晶；本發明技術方案得到的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型能够滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能够適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物A晶型的XRPD圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物B晶型的XRPD圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物B晶型的DSC圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物C晶型的XRPD圖譜。
第5圖為式(I)所示化合物C晶型的DSC圖譜。
第6圖為式(I)所示化合物D晶型的XRPD圖譜。
第7圖為式(I)所示化合物D晶型的DSC圖譜。
第8圖為式(I)所示化合物D晶型的DVS第一次循環圖譜。
第9圖為式(I)所示化合物D晶型的DVS第二次循環圖譜。
第10圖為式(I)所示化合物B晶型0天的XRPD圖。
第11圖為式(I)所示化合物B晶型在25℃，RH65%條件下20天後的XRPD圖。
第12圖為式(I)所示化合物D晶型0天的XRPD圖。
第13圖為式(I)所示化合物D晶型在40℃，RH75%條件下20天後的XRPD圖。
第14圖為式(I)所示化合物D晶型在25℃，RH65%條件下20天後的XRPD圖。
第15圖為式(I)所示化合物A晶型的X-射線單晶衍射分子立體結構圖。
第16圖為式(I)所示化合物D晶型的X-射線單晶衍射分子立體結構圖。
第17圖為式(I)所示化合物無定形的XRPD圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC3+ STARe System
吹掃氣：氮氣(50mL/min)
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：20-250℃
2、X-射線粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 Discover A25 X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406Å)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：10-48°
電壓：40kV，電流：40mA
3、動態蒸汽吸附(Dynamic Vapour Sorption,DVS)
儀器型號：DVS advantage
溫度：25℃
溶劑：水
濕度變化：0-95-0-95-0%RH，dm/dt=0.002
對比例1 WO2017084494(PCT/CN2016/104318中的實施例2的製備方法) N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(式(I)所示化合物)的製備
第一步 3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b
將2-乙基苯甲酸1a(20.0g，133mmol，採用“Journal of the American Chemical Society,1991,113(13),4931-6”公開的方法製備而得)加入150mL硫酸中，冰浴下，分批加入硝酸鈉(11.3g，133mmol)，攪拌反應3小時，分批加入N-溴丁二醯亞胺(2.6g，14.5mmol)，反應體系於60℃攪拌反應1小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，攪拌均勻，過濾，濾液用水洗滌，減壓濃縮，得到粗品標題 產物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c
將粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，128mmol)溶於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘甲烷(21.8g，153mmol)，碳酸鉀(35.3g，255mmol)，反應體系於室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入過量水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(36g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 5-胺基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d
將粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(35.0g，121mmol)加入250mL乙醇和150mL水中，加熱至70℃，加入氯化銨(52.8g，969mmol)，分批加入鐵粉(34g，606mmol)，反應體系於70℃攪拌反應2小時。反應結束後，加矽藻土趁熱過濾，用熱乙醇洗滌濾餅，合併濾液，將濾液減壓濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物5-胺基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(22.0g，黃色固 體)，產率70%。
第四步 3-溴-2-乙基-5-羥基苯甲酸甲酯1e
將5-胺基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(15.0g，58mmol)溶於10mL乙腈中，加入200mL 10%的硫酸，攪拌均勻，冰鹽浴冷卻至3℃，滴加10mL預製的亞硝酸鈉(4.4g，64mmol)溶液，保溫攪拌4小時，加入200mL 50%的硫酸，於90℃反應1小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物3-溴-2-乙基-5-羥基苯甲酸甲酯1e(5.5g，棕色固體)，產率37%。
第五步 3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f
將3-溴-2-乙基-5-羥基苯甲酸甲酯1e(35g，135mmol)溶於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(40g，202mmol)，碳酸鉀(37g，269mmol)，反應體系於120℃下攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去N,N-二甲基甲醯胺，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得標題產物3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，淡黃 色油狀物)，產率80%。
第六步 6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g
將30g多聚磷酸加入400mL甲苯中，加熱至100℃，攪拌下加入50mL預製的3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，107mmol)的甲苯溶液，於100℃反應16小時。反應結束後，倒出上層清液，殘留物中加入水和乙酸乙酯分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.8g，黃色固體)，產率39%。
第七步 5-乙基-6-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h
將6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.0g，39mmol)，四氫-2H-吡喃-4-胺(5.89g，58mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.6g，3.9mmol)，(.9mmol)雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(4.86g，7.8mmol)，碳酸銫(38g，117mmol)溶於100mL甲苯中，於100℃攪拌反應12小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得到 標題產物5-乙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，黃色固體)，產率85%。
第八步 5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i
將5-乙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，0.033mmol)溶於150mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(7.2g，0.165mmol)，乙酸(9.9g，0.165mmol)，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(20.8g，0.1mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i(7.8g，白色固體)，產率71%。
MS m/z(LC-MS)：332.4[M+1]
第九步 5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i(1.6g，4.8mmol)溶於25mL四氫呋喃中，氬氣氛下，降溫至-70℃，滴加2.0M的二異丙基胺基鋰(3.6mL，7.3mmol)，攪拌90分鐘，加入N,N-二甲基甲醯胺(536 mg，7.3mmol)，攪拌2小時，緩慢升至室溫後，加入過量的氯化銨，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.3g，黃色油狀物)，產率75%。
MS m/z(ESI)：360.2[M+1]
第十步 5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.4g，3.9mmol)溶於5mL四氫呋喃和10mL甲醇中，加入硼氫化鈉(222mg，5.8mmol)，室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入水，飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘留物，得標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.4g，黃色油狀物)，產率99%。
第十一步 2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.0g，2.8mmol)溶於30mL四氫呋喃中，滴加三溴化磷(1.12g，4.2mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第十二步 5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m
將粗品2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，2.7mmol)溶於15mL乙腈中，滴入預製的10mL的哌啶(362mg，4.3mmol)的乙腈溶液中，室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，黃色油狀物)，產率99%。
MS m/z(LC-MS)：429.2[M+1]
第十三步 5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，2.7mmol)溶於5mL四氫呋喃和20mL甲醇中，加入5mL 4M的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸調節反應液pH至4，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌，合併濾洗液，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(1.1g，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：415.2[M+1]
第十四步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(式(I)所示化合物)
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(1.0g，2.4mmol)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(696mg，3.6mmol)，1-羥基苯并三唑(490mg，3.6mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(1.56g，12.1mmol)，攪拌反應1小時，加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮鹽 酸鹽2a(593mg，3.0mmol，採用專利申請“WO2014097041”公開的方法製備而得)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑純化所得殘留物，得到標題產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(I)(750mg，白色固體)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：549.7[M+1]
該白色固體產物經XRPD檢測為無定形，該無定形的XRPD圖譜見第17圖。
實施例1(A晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(20mg，0.036mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷-乙腈混合溶劑(v：v，1：10，500μL)，恆溫25℃攪拌1h，過濾，取濾液置於乾淨瓶中慢揮發，直至溶劑全部揮乾，得到白色至淡黃色固體。該固體樣品的XRPD圖譜如第1圖所示，其特徵峰位置如下表所示：
實施例2(A晶型單晶的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入乙腈與二氯甲烷的混合溶劑(v/v，10：1，1mL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎兩至三個小孔，揮發溶劑，得到單晶。經單晶X-射線衍射檢測，該晶體樣品的單分子空間結構(XRD)如第15圖所示，其晶胞參數如下表所示：
實施例3(B晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入乙醇(300μL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎兩至三個小孔，於室溫下靜置直至溶劑揮乾，得到白色至淡黃色粉末。該結晶樣品的XRPD如第2圖所示，其DSC譜圖如第3圖所示，升溫過程中出現1個吸熱峰和放熱峰，放熱峰起始點在123.69℃附近，起始熔化溫度約為206.31℃，將此晶型定義為B晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例4(B晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入乙醇(300μL)溶解後，再加入水(900μL)作為反溶劑，析出晶體，過濾，乾燥後得到淡黃色固體。該結晶樣品經XRPD檢測，確定為B晶型。
實施例5(C晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入1,4-二噁烷(1mL)使之溶解，再加入正庚烷(2mL)析晶，過濾，乾燥得到白色至淡黃色粉末。該結晶樣品的XRPD如第4圖所示，其DSC譜圖見第5圖，有多個吸熱峰，將此晶型定義為C晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例6(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺(50mg，0.091mmol)加入到反應瓶中，加入甲醇(100μL)，恆溫25℃攪拌5天，過濾，真空乾燥，得到白色至淡黄色粉末。該結晶樣品的XRPD圖譜如第6圖所示，其DSC圖譜如第7圖所示，起始熔化溫度約為205.45℃，將此晶型定義為D晶型，由第8圖和第9圖的DVS圖譜可以判斷該D晶型没有明顯吸濕性，其特徵峰位置如下表所示：
實施例7(D晶型單晶的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入甲醇與純水的混合溶劑(v/v，6：1，1mL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎兩至三個小孔，揮發溶劑，得到單晶。經單晶X-射線衍射檢測，該晶體樣品的單分子空間結構(XRD)如第16圖所示，其晶胞參數如下表所示：
實施例8(D晶型單晶的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入乙醇與純水的混合溶劑(v/v，6：1，1mL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎兩至三個小孔，揮發溶劑，得到的晶體經單晶X-射線衍射(XRD)確定為D晶型的單晶。
實施例9(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃 -4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入乙酸乙酯(300μL)，室溫打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例10(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入丙二醇甲醚(300μL)，室溫打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例11(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入環己烷(300μL)，25℃打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例12(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入二甲苯(300μL)，25℃打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確 定為D晶型。
實施例13(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入乙腈(300μL)，50℃打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例14(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入丙酮(300μL)，50℃打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例15(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入硝基甲烷(300μL)，50℃打漿2h，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例16(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基 -1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入二甲基甲醯胺(300μL)，打漿2h，50℃過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例17(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入異丙醇(1mL)溶解，揮發溶劑後得到固體，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例18(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入甲醇與水的混合溶劑(v/v，19：1，300μL)溶解，揮發溶劑後得到固體，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例19(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入二噁烷(1mL)溶解，揮 發溶劑後得到固體，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例20(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入四氫呋喃(300μL)溶解後，再加入水(900μL)作為反溶劑，得到固體，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例21(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入二甲基亞碸(100μL)，50℃打漿，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例22(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(100μL)，25℃打漿，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例23(D晶型的製備)
將對比例1所得的粗品產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺(30mg，0.055mmol)加入到反應瓶中，加入甲醇(100μL)，50℃打漿，過濾，乾燥後得到淡黃色固體，經XRPD檢測確定為D晶型。
實施例24、B晶型或D晶型的長期、加速穩定性考察
將B晶型樣品敞口平攤放置，25℃-65% RH條件下樣品的穩定性，考察取樣時間為20天；將D晶型樣品敞口平攤放置，考察40℃-75% RH和25℃-65% RH條件下樣品的穩定性，考察取樣時間為20天。
實驗結果：
說明書圖式第10圖為B晶型0天的XRPD圖；說明書圖式第11圖為B晶型在25℃，65% RH條件下20天後的XRPD圖。
說明書圖式第12圖為D晶型0天的XRPD圖；說明書圖式第13圖為D晶型在40℃，75% RH條件下20天後的XRPD圖；說明書圖式第14圖為D晶型在25℃，65% RH條件下20天後的XRPD圖；實驗結論：由說明書圖式第12圖、第13圖、第14圖的穩定性考察結果表明式(I)所示化合物的D晶型在40℃，75% RH放置的條件下，XRPD峰型基本未發生變化，晶型穩定； 由第10圖、第11圖的結果表明式(I)所示化合物的B晶型在25℃，65% RH放置的條件下，XRPD峰型發生了明顯改變；由此可見，在25℃，65% RH放置的條件下D晶型的物理穩定性優於B晶型。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在7.60、8.51、11.80、12.38、13.52、13.73、14.48、15.23、15.99、16.10、16.82、16.99、17.35、18.24、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、24.29、24.47、25.24、25.90、27.23和27.74處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的A晶型，其中，該衍射角2θ角在7.60、8.51、10.37、11.16、11.80、12.38、12.89、13.52、13.73、14.03、14.48、15.23、15.99、16.10、16.43、16.82、16.99、17.35、18.24、18.92、19.17、20.68、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、23.53、23.68、24.00、24.29、24.47、24.91、25.24、25.72、25.90、27.23、27.74和35.63處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  3. 一種製備申請專利範圍第1至2項中任一項所述的A 晶型方法，其特徵在於，該方法選自方法一，將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醯胺類溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑、鹵烴類與腈類的混合溶劑，該醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該腈類溶劑選自乙腈；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法二，將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該良溶劑選自醇類溶劑，該醇類溶劑選自甲醇或異丙醇，該反溶劑選自水；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法三，將式(I)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醯胺類溶劑與水的混合溶劑、鹵烴類與腈類溶劑的混合溶劑，該醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該腈類溶劑選自乙腈。
  4. 一種申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.31、7.24、10.99、12.07、14.56、17.94、19.13、19.71、21.48、24.15、27.10和28.83處有特徵峰，其中，每個 特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的B晶型，其中，該衍射角2θ角在6.31、7.24、8.92、10.38、10.99、12.07、14.56、15.10、16.36、17.29、17.94、19.13、19.71、21.12、21.48、22.59、24.15、25.45、26.28、26.52、27.10、28.83、30.07、31.37、32.56、33.65、34.64、36.09、37.13和40.04處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  6. 一種製備如申請專利範圍第4至5項中任一項所述B晶型的方法，其特徵在於，該方法選自：方法一，將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型；該溶劑選自乙醇；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法二，將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型；該良溶劑選自乙醇，該反溶劑選自水；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  7. 一種申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、12.32、13.39、15.52、19.15、19.17、21.42和22.78處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤 差範圍為±0.2。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的C晶型，其中，該衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、9.96、11.12、12.32、13.39、14.21、14.85、15.52、16.50、17.67、18.28、19.15、19.17、20.06、20.80、21.42、21.89、22.20、22.78、23.41、24.74、25.34、26.70、27.38、28.64、29.63、30.20和31.15處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  9. 一種製備如申請專利範圍第7至8項中任一項所述C晶型的方法，其特徵在於，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標C晶型；該良溶劑選自醚類溶劑，該醚類溶劑選自1,4-二噁烷，該反溶劑選自脂肪烴類或脂環烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷，該脂環烴類溶劑選自環己烷；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  10. 一種申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在8.41、8.85、11.38、12.18、13.45、15.15、16.73、17.59、17.68、20.45、21.51、22.72、24.53、24.91和27.11處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的D晶型，其特徵在於， 所述衍射角2θ角在8.41、8.85、10.15、11.38、12.18、13.45、14.40、15.15、16.73、17.59、17.68、18.42、18.91、19.22、20.45、21.15、21.51、22.11、22.72、24.03、24.53、24.91、25.54、26.54、27.11、27.61、29.04、30.49、31.31、33.00、33.88、35.52、37.53、40.46、41.36、42.40和44.02處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  12. 一種製備如申請專利範圍第10至11項中任一項所述D晶型的方法，其特徵在於，所述方法選自：方法一，將式(I)所示化合物溶解於溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標D晶型；該溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、醇類與水的混合溶劑、醚類與水的混合溶劑、醇類與脂肪烴類的混合溶劑或醚類與脂肪烴類的混合溶劑，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，該醚類溶劑選自四氫呋喃或1,4-二噁烷，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷；該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法二，將式(I)所示化合物溶解於良溶劑中，加入反溶劑，析晶，過濾，乾燥後即得目標D晶型；該良溶劑選自醇類或醚類溶劑，該醇類溶劑選自甲醇或異丙醇，該醚類溶劑選自四氫呋喃，該反溶劑選自水；或者該良溶劑選自醚類溶劑，該醚類溶劑選自四氫呋喃，該反溶劑選自脂肪烴類或脂環烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷，該脂環烴類溶劑選自環己烷； 該析晶的方法選自室溫析晶、冷却析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；方法三，將式(I)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標晶型D；該溶劑選自水、酯類、醚類、脂肪烴類、脂環烴類、硝基烷烴類溶劑、芳香烴類、醇類、腈類、鹵烴類、酮類、亞碸類、醯胺類、醇類與醚類的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑或一種或多種醇類的混合溶劑；其中該酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，該醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙二醇甲醚或甲基第三丁基醚，該脂肪烴類選自正庚烷，該脂環烴類選自環己烷，該硝基烷烴類溶劑選自硝基甲烷，該芳香烴類溶劑選自二甲苯或異丙基苯，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，該腈類溶劑選自乙腈，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該酮類溶劑選自丙酮，該亞碸類選自二甲基亞碸，所述醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，該一種或多種醇類的混合溶劑選自甲醇與乙醇的混合溶劑、甲醇與異丙醇的混合溶劑或乙醇與異丙醇的混合溶劑。
  13. 一種含有申請專利範圍第1至2項中任一項所述的A晶型、申請專利範圍第4至5項中任一項所述的B晶型、申請專利範圍第7至8項中任一項所述的C晶型、或申請專利範圍第10至11項中任一項所述的D晶型的醫藥組成物，其特徵在於還包含一種或多種藥學上可 接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  14. 一種含有申請專利範圍第1至2項中任一項所述的A晶型、申請專利範圍第4至5項中任一項所述的B晶型、申請專利範圍第7至8項中任一項所述的C晶型、或申請專利範圍第10至11項中任一項所述的D晶型的醫藥組成物、或申請專利範圍第13項所述醫藥組成物的用途，其用在製備治療與EZH2抑制劑相關疾病的藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中該EZH2抑制劑相關疾病選自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、宮頸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、腎癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母细胞瘤、頭頸部腫瘤和骨髓瘤。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中該EZH2抑制劑相關疾病選自為淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横紋肌樣瘤、滑膜肉瘤和間皮瘤。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中該白血病為慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病。
  18. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤、瀰漫大B细胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
TW107116783A 2017-05-18 2018-05-17 一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法 TWI772424B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201710350574.5 2017-05-18
CN201710350574.5 2017-05-18
CN201710350574 2017-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201900639A true TW201900639A (zh) 2019-01-01
TWI772424B TWI772424B (zh) 2022-08-01

Family

ID=64273357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107116783A TWI772424B (zh) 2017-05-18 2018-05-17 一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11155537B2 (zh)
EP (1) EP3626715A4 (zh)
JP (1) JP7257328B2 (zh)
KR (1) KR102612379B1 (zh)
CN (1) CN109937200B (zh)
AU (1) AU2018269268B2 (zh)
BR (1) BR112019021023A2 (zh)
CA (1) CA3058496A1 (zh)
MX (1) MX2019012967A (zh)
MY (1) MY198008A (zh)
TW (1) TWI772424B (zh)
WO (1) WO2018210302A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202108578A (zh) * 2019-05-10 2021-03-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 6-取代氨基苯并呋喃化合物的製備方法
WO2023244918A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 Treeline Biosciences, Inc. Quinolone bcl6 bifunctional degraders
WO2023244917A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 Treeline Biosciences, Inc. 1,8-naphthyridin-2-one heterobifunctional bcl6 degraders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2528269T3 (es) 2010-05-07 2015-02-06 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
WO2011140325A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indazoles
SG180031A1 (en) 2010-10-15 2012-05-30 Agency Science Tech & Res Combination treatment of cancer
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
EP2755962B1 (en) 2011-09-13 2017-03-01 Glaxosmithkline LLC Azaindazoles
RU2014117632A (ru) 2011-09-30 2015-11-10 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Способы лечения злокачественной опухоли
WO2013067300A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
EP3121175B1 (en) 2014-03-17 2019-12-04 Daiichi Sankyo Company, Limited 1,3-benzodioxole derivatives as ezh1 and/or ezh2 inhibitors
DK3378859T3 (da) * 2015-11-19 2020-01-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co Benzofuranderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf i medicin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018210302A1 (zh) 2018-11-22
CN109937200A (zh) 2019-06-25
KR102612379B1 (ko) 2023-12-12
RU2019136363A (ru) 2021-06-18
EP3626715A4 (en) 2021-03-24
MY198008A (en) 2023-07-25
JP2020519569A (ja) 2020-07-02
US11155537B2 (en) 2021-10-26
TWI772424B (zh) 2022-08-01
AU2018269268A1 (en) 2019-11-07
JP7257328B2 (ja) 2023-04-13
KR20200006551A (ko) 2020-01-20
MX2019012967A (es) 2020-01-20
EP3626715A1 (en) 2020-03-25
CN109937200B (zh) 2020-09-11
US20210130333A1 (en) 2021-05-06
CA3058496A1 (en) 2018-11-22
AU2018269268B2 (en) 2022-01-06
RU2019136363A3 (zh) 2021-12-29
BR112019021023A2 (pt) 2020-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI682929B (zh) 一種阿片樣物質受體（mor）激動劑的鹽、其富馬酸鹽i晶型及製備方法
CN108727347B (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
TWI772424B (zh) 一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法
AU2023201010A1 (en) Solid forms of 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-n-benzylacetamide
WO2022063297A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN108884099B (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法
TW201827436A (zh) 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法
TWI666207B (zh) 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法
RU2791189C2 (ru) Кристаллические формы свободного основания производного бензофурана и способ получения
TW202014188A (zh) 一種鴉片類物質受體激動劑的結晶形式及製備方法
TWI717859B (zh) 一種鴉片類物質受體激動劑的結晶形式及製備方法
CN111349076B (zh) 一种苯并哌啶类衍生物的l-赖氨酸盐的晶型及其制备方法
TW201904972A (zh) 一種咪唑并異吲哚類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法
KR20210155806A (ko) Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법