KR20200006551A - 벤조푸란 유도체 자유 염기의 결정 및 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤조푸란 유도체 자유 염기의 결정 및 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 N-((4,6-디메틸-2-카보닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란)4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드의 결정 A, 결정 B, 결정 C, 및 결정 D 그리고 결정에 대한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정은 큰 결정 안정성을 가지며 임상 치료에서 개선된 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드의 결정형 A, B, C 및 D뿐만 아니라 이의 제조 방법에 관한 것이다.
림프종은 림프 조혈계에서 기원하는 악성 종양이다. 이는 종양 세포에 따라 비-호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(HL)으로 분류된다. 아시아에서, 림프종 환자의 90%는 발병기전에서 분화 정도가 상이한 림프구, 조직구 또는 망상 세포를 갖는 NHL 환자이다. NHL의 자연 경과에 따라, NHL은 3가지 주요 임상 유형, 즉 고침습성, 침습성 및 무통성 림프종으로 분류될 수 있다. 상이한 림프구 기원에 따라, B 세포, T 세포 및 자연 살해(NK) 세포 림프종으로 분류될 수 있다. B 세포의 주요 기능은 다양한 외부 침입에 대해 신체를 보호하는 다양한 항원을 분비하는 것이다.
EZH2 유전자에 의해 인코딩되는 히스톤 메틸트랜스퍼라제는 PRC2(polycomb repressive complex 2)의 촉매 성분이다. EZH2 수준은 정상 조직 대비 암 조직에서 비정상적으로 상승되어 있고, EZH2는 진행된 암 또는 불량한 예후에서 가장 고도 발현된다. 일부 유형의 암에서, EZH2 과발현은 EZH2 유전자의 증폭과 동시에 일어난다. 다수의 si/shRNA 실험 연구는 종양 세포주에서의 EZH2 발현의 감소가 종양 세포 증식, 이동 및 침습, 또는 혈관신생을 억제하고 아폽토시스를 야기할 수 있음을 나타낸다. WO2017084494(PCT/CN2016/104318, 출원일 2016년 11월 2일)는 하기 구조를 갖는 EZH2 억제제를 개시한다:
선택적 EZH2 억제제를 개시하는 특허 출원에는 WO2012005805, WO2012050532, WO2012118812, WO2012142513, WO2012142504, WO2013049770, WO2013039988, WO2013067300, WO2015141616, WO2011140325 등이 포함된다.
약학적 활성 성분의 결정 구조는 종종 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 보관 조건은 화합물의 결정 구조 변화를 야기할 수 있고, 때때로 다른 결정형의 생산이 수반될 수 있다. 일반적으로, 무정형 완제 의약품은 정규 결정 구조를 갖지 않으며, 종종 불량한 제품 안정성, 과도한 미세 결정, 여과의 어려움, 응집의 용이함, 및 불량한 유동성과 같은 다른 결점을 갖는다. 약물의 다형체 형태는 보관, 생산 및 증폭에 대해 상이한 요건을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 다양한 특성을 개선하기 위해 화학식 I의 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법을 연구하는 것이 필요하다.
본 발명에 의해 해결될 기술적 과제는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드의 결정형 A, B, C 및 D뿐만 아니라 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 결정형은 양호한 안정성을 갖는다.
본 발명의 기술적 해결책은 하기와 같다:
본 발명은 결정형 A가 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되며 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 7.60, 8.51, 11.80, 12.38, 13.52, 13.73, 14.48, 15.23, 15.99, 16.10, 16.82, 16.99, 17.35, 18.24, 20.82, 21.57, 21.91, 22.57, 22.76, 22.88, 24.29, 24.47, 25.24, 25.90, 27.23 및 27.74의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정형 A를 제공한다:
바람직하게는, 7.60, 8.51, 10.37, 11.16, 11.80, 12.38, 12.89, 13.52, 13.73, 14.03, 14.48, 15.23, 15.99, 16.10, 16.43, 16.82, 16.99, 17.35, 18.24, 18.92, 19.17, 20.68, 20.82, 21.57, 21.91, 22.57, 22.76, 22.88, 23.53, 23.68, 24.00, 24.29, 24.47, 24.91, 25.24, 25.72, 25.90, 27.23, 27.74 및 35.63의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2이다.
본 발명은 또한 결정형 A가 사방결정계이며; 공간 그룹은 Pbca이고; 단위 셀 파라미터는 a=17.051(3)Å, b=15.840(3)Å, c=23.249(5)Å, α=β=γ=90.0°이고; 단위 셀 부피는 6279(2)Å3인 것을 특징으로 하는, 결정형 A의 단일 결정 데이터를 제공한다.
본 발명은 또한 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 A를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 세척하고 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하며, 용매는 아미드 용매, 아미드 용매 및 물의 혼합 용매, 및 할로탄화수소 및 니트릴의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아미드 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 니트릴 용매는 아세토니트릴이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I;
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하며, 양호한 용매는 알코올 용매이며, 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 항-용매는 물이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 II; 및
화학식 I의 화합물을 용매에 첨가하고, 혼합물을 펄핑하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하며, 용매는 아미드 용매 및 물의 혼합 용매, 및 할로탄화수소 및 니트릴의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아미드 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 니트릴 용매는 아세토니트릴인 방법 III.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 A의 단일 결정을 수득하는 단계로 이루어지며, 용매는 할로탄화수소 및 니트릴의 혼합 용매이고, 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 니트릴 용매는 아세토니트릴이며; 할로탄화수소 대 니트릴의 비는 20:1~1:20, 바람직하게는 1:10이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 A의 단일 결정을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 결정형 B가 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되며 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 6.31, 7.24, 10.99, 12.07, 14.56, 17.94, 19.13, 19.71, 21.48, 24.15, 27.10 및 28.83의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
바람직하게는, 6.31, 7.24, 8.92, 10.38, 10.99, 12.07, 14.56, 15.10, 16.36, 17.29, 17.94, 19.13, 19.71, 21.12, 21.48, 22.59, 24.15, 25.45, 26.28, 26.52, 27.10, 28.83, 30.07, 31.37, 32.56, 33.65, 34.64, 36.09, 37.13 및 40.04의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2이다.
본 발명은 또한 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 B를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 B를 수득하며, 용매는 에탄올이며, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I; 및
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 B를 수득하며, 양호한 용매는 에탄올이며, 항-용매는 물이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 II.
본 발명은 추가로 결정형 C가 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되며 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 7.40, 8.62, 9.49, 12.32, 13.39, 15.52, 19.15, 19.17, 21.42 및 22.78의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
바람직하게는, 7.40, 8.62, 9.49, 9.96, 11.12, 12.32, 13.39, 14.21, 14.85, 15.52, 16.50, 17.67, 18.28, 19.15, 19.17, 20.06, 20.80, 21.42, 21.89, 22.20, 22.78, 23.41, 24.74, 25.34, 26.70, 27.38, 28.64, 29.63, 30.20 및 31.15의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 C를 수득하는 단계를 포함하며, 양호한 용매는 에테르 용매이며, 에테르 용매는 1,4-디옥산이고, 항-용매는 지방족 탄화수소 용매 및 지환족 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 지방족 탄화수소 용매는 n-헵탄이고, 지환족 탄화수소 용매는 사이클로헥산이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 C를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 결정형 D가 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되며 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 8.41, 8.85, 11.38, 12.18, 13.45, 15.15, 16.73, 17.59, 17.68, 20.45, 21.51, 22.72, 24.53, 24.91 및 27.11의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
바람직하게는, 8.41, 8.85, 10.15, 11.38, 12.18, 13.45, 14.40, 15.15, 16.73, 17.59, 17.68, 18.42, 18.91, 19.22, 20.45, 21.15, 21.51, 22.11, 22.72, 24.03, 24.53, 24.91, 25.54, 26.54, 27.11, 27.61, 29.04, 30.49, 31.31, 33.00, 33.88, 35.52, 37.53, 40.46, 41.36, 42.40 및 44.02의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2이다.
본 발명은 또한 결정형 D가 사방결정계이며; 공간 그룹은 Pbca이고; 단위 셀 파라미터는 a=17.4737(6)Å, b=17.5933(5)Å, c=19.9907(7)Å, α=β=γ=90.0°이고; 단위 셀 부피는 6145.5(3)Å3인 것을 특징으로 하는, 결정형 D의 단일 결정 데이터를 제공한다.
본 발명은 또한 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 D를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D를 수득하며, 용매는 알코올 용매, 에테르 용매, 알코올 및 물의 혼합 용매, 에테르 및 물의 혼합 용매, 알코올 및 지방족 탄화수소의 혼합 용매, 및 에테르 및 지방족 탄화수소의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 에테르 용매는 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 지방족 탄화수소 용매는 n-헵탄이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I;
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D를 수득하며, 양호한 용매는 알코올 용매 및 에테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알코올 용매는 메탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 에테르 용매는 테트라하이드로푸란이고, 항-용매는 물이거나; 양호한 용매는 에테르이고, 에테르 용매는 테트라하이드로푸란이고, 항-용매는 지방족 탄화수소 용매 및 지환족 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 지방족 탄화수소 용매는 n-헵탄이고, 지환족 탄화수소 용매는 사이클로헥산이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 II;
화학식 I의 화합물을 용매에 첨가하고, 혼합물을 펄핑하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D를 수득하며, 용매는 물, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 지환족 탄화수소, 니트로알칸 용매, 아렌, 알코올, 니트릴, 할로탄화수소, 케톤, 설폭사이드, 아미드, 알코올 및 에테르의 혼합 용매, 알코올 및 물의 혼합 용매, 및 하나 이상의 알코올의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 에스테르 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 에테르 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 지방족 탄화수소는 n-헵탄이고, 지환족 탄화수소는 사이클로헥산이고, 니트로알칸 용매는 니트로메탄이고, 아렌 용매는 자일렌 및 쿠멘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 니트릴 용매는 아세토니트릴이고, 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 케톤 용매는 아세톤이고, 설폭사이드는 디메틸 설폭사이드이고, 하나 이상의 알코올의 혼합 용매는 메탄올 및 에탄올의 혼합 용매, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합 용매, 및 에탄올 및 이소프로판올의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 III.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D의 단일 결정을 수득하는 단계를 포함하며, 용매는 알코올 및 물의 혼합 용매이고, 알코올 용매는 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알코올 대 물의 비는 20:1~1:20, 바람직하게는 6:1이고, 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 D의 단일 결정을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 A, B, C 또는 D의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 EZH2 억제제와 연관된 질환 치료용 약제의 제조에서 결정형 A, B, C 또는 D, 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 용도에 따르면, EZH2 억제제와 연관된 질환은 림프종, 백혈병, 유방암, 폐암, 전립샘암, 난소암, 간암, 흑색종, 간상 종양, 활막 육종, 중피종, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 위암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 뼈암, 신장암, 방광암, 나팔관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 교종, 교모세포종, 두부경부 종양 및 골수종; 바람직하게는 림프종, 백혈병, 유방암, 폐암, 전립샘암, 난소암, 간암, 흑색종, 간상 종양, 활막 육종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 백혈병은 바람직하게는 만성 골수 백혈병, 급성 골수 백혈병 또는 혼합 계통 백혈병이고; 림프종은 바람직하게는 비-호지킨 림프종, 미만성 거대(diffuse large) B-세포 림프종 또는 소포 림프종이다.
화학식 I의 화합물의 생성 결정형은 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 및 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 결정된다.
결정형에 대한 재결정화 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 재결정화 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 물질, 즉, 화학식 I의 화합물이 유기 용매 중에 용해된 후, 항-용매를 첨가함으로써 결정화할 수 있다. 결정화의 완료 후, 원하는 결정이 여과 및 건조를 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 결정화 방법에는 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화, 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화 등이 포함되며; 냉각 온도는 40℃ 미만, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃이다.
본 발명의 결정형을 제조하는 방법에서 사용되는 출발 물질은 임의의 형태의 화학식 I의 화합물일 수 있으며, 구체 형태에는 비제한적으로 무정형 형태, 임의 결정형 등이 포함된다.
정의
본 출원의 명세서 및 청구범위에서, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 일부 관련 용어의 정의 및 설명이 제공된다. 또한, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 불일치하는 경우, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 우선하게 된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6 탄소수를 함유하는 선형 또는 분기형 알킬을 나타낸다. 그 구체예에는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "에테르 용매"는 에테르 결합 -O-를 가지며 1 내지 10 탄소수를 가지는 사슬 화합물 또는 고리형 화합물을 나타낸다. 그 구체예에는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 및 1,4-디옥산이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알코올 용매"는 하나 이상의 "하이드록시"에 의해 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자의 치환으로부터 유래되는 기를 나타내며, "하이드록시" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체예에는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소펜탄올 및 트리플루오로에탄올이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "에스테르 용매"는 1 내지 4 탄소수를 갖는 저급 유기 산 및 1 내지 6 탄소수를 갖는 저급 알코올의 조합을 나타낸다. 그 구체예에는 비제한적으로 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "케톤 용매"는 카보닐기(-C(O)-)가 2개의 탄화수소기에 결합되는 화합물을 나타낸다. 케톤은 분자 내 탄화수소기에 따라, 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 포화 케톤, 및 불포화 케톤으로 분류될 수 있다. 그 구체예에는 비제한적으로 아세톤, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 메틸 피롤리돈이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "니트릴 용매"는 하나 이상의 "시아노"에 의해 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자의 치환으로부터 유래되는 기를 나타내며, "시아노" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체예에는 비제한적으로 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "지방족 탄화수소 용매"는 지방족 화합물의 기본 특성을 가지며 1 내지 10 탄소수를 가지는 탄화수소 화합물을 나타내며, 분자 내의 탄소수는 2개 말단이 개방되고 고리를 형성하지 않는 사슬-유사 탄소 골격, 예를 들어 알칸 용매를 포함하는 포화 지방족 탄화수소에 연결된다. 그 구체예에는 비제한적으로 n-부탄, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "지환족 탄화수소 용매"는 지방족 탄화수소와 유사한 특성을 가지며 1 내지 8 고리 원소를 갖는 고리형 탄소 골격을 가지는 탄화수소 화합물을 나타낸다. 그 구체예에는 비제한적으로 사이클로펜탄 및 사이클로헥산이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "아미드 용매"는 카보닐아미노(-C(O)N-)를 가지며 1 내지 10 탄소수를 가지는 화합물을 나타낸다. 그 구체예에는 비제한적으로 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "아렌 용매"는 탄소 고리 화합물 및 이의 유도체에 대한 일반 용어를 나타내며, 분자는 폐쇄 고리의 컨주게이션된 시스템을 가지고, π 전자의 수는 허켈(Huckel) 규칙에 부합한다. 그 구체예에는 비제한적으로 이소프로필벤젠 및 자일렌이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로탄화수소 용매"는 여기에서의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "할로겐 원자"로 치환되는 "C1-6 알킬"로부터 유래되는 기를 나타내며, "할로겐 원자" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체예에는 비제한적으로 메틸 클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "니트로알칸 용매"는 여기에서의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "니트로"로 치환되는 "C1-6 알킬"로부터 유래되는 기를 나타내며, "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체예에는 비제한적으로 니트로메탄이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혼합 용매"는 하나 이상의 상이한 종류의 유기 용매를 소정 비로 혼합하여 수득되는 용매, 또는 유기 용매 및 물을 소정 비로 혼합하여 수득되는 용매를 나타낸다. 혼합 용매는 바람직하게는 하나 이상의 알코올의 혼합 용매, 알코올 및 에테르의 혼합 용매, 알코올 및 지방족 탄화수소의 혼합 용매, 에테르 및 지방족 탄화수소의 혼합 용매, 알코올 및 물의 혼합 용매, 할로탄화수소 용매 및 니트릴의 혼합 용매, 아미드 및 물의 혼합 용매, 또는 에테르 및 물의 혼합 용매이며, 알코올, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로탄화수소, 아미드 및 니트릴은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어 "X-선 분말 회절 스펙트럼" 또는 "XRPD"는 브래그(Bragg) 공식 2d sin θ = nλ(식 중, λ는 X-선의 파장이며, λ=1.54056Å이고, 회절 차수 n은 임의의 양의 정수이고, 일반적으로 1차 회절 피크를 고려하면, n=1임)에 따라 수득되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내며, X-선이 여입사각 θ(브래그각으로도 불리는, 입사각의 여각)에서 d-격자면 간격을 갖는 결정 또는 부분 결정 샘플의 소정 원자면 상에 입사되는 경우, 브래그 등식이 성립될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "시차 주사 열량측정" 또는 "DSC"는 열적 효과와 연관된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특성규명하기 위해, 그리고 샘플의 상 변화 정보를 수득하기 위해, 샘플의 가열 또는 항정 온도 공정 동안 샘플 및 참조물 간 온도 차이 및 열류 차이를 측정하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "2θ" 또는 "2θ 각"은 회절각을 나타내며, θ는 브래그각이고, 그 단위는 ° 또는 도이다. 2θ의 오차 범위는 ±0.1 내지 ±0.5, 바람직하게는 ±0.1 내지 ±0.3, 보다 바람직하게는 ±0.2이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "평면 간 간격" 또는 "평면 간 거리(d값)"는 공간 격자가 3개의 비평형 단위 벡터 a, b, c를 선택함을 의미하며, 이들 각각은 2개의 인접 격자 점을 연결하고, 3개의 벡터는 격자를 평면 간 간격으로 언급되는 병렬배치된 평행 근접다각(juxtagonal) 단위로 분할한다. 공간 격자는 공간 격자 또는 격자로 언급되는 선형 그리드 세트를 수득하기 위해 결정된 평행육면체 단위 선에 따라 분할된다. 격자는 결정 구조의 주기성을 기하학적 점 및 선으로 반영한다. 상이한 결정면은 상이한 평면 간 간격(즉, 2개의 인접한 평행 결정면 간 거리)을 갖는다; 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 투여형으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D 또는 약학적 제형물은 정제, 캡슐, 알약, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사제(주사 용액, 주사용 멸균 분말, 및 주사용 농축 용액 포함), 좌약, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 임의의 적합한 투여 방식, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 폐내 또는 국소 투여에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 경구 제형물, 예를 들어, 경구 고체 제형물, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 과립 등; 또는 경구 액체 제형물, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽 등으로 제형화될 수 있다. 경구 제형물로 제형화되는 경우, 약학적 조성물은 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 주사 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함하는 주사 제형물로 제형화될 수 있다. 주사 제형물로 제형화되는 경우, 약학적 조성물은 현재 약학 산업에서의 통상적 방법에 의해 생산될 수 있다. 주사 제형물이 제형화되는 경우, 약제의 성질에 따라 추가 제제가 약학적 제형물에 첨가되지 않을 수도 있고 또는 적합한 추가 제제가 첨가될 수도 있다. 직장 투여를 위해, 약학적 조성물은 좌약 등으로 제형화될 수 있다. 폐내 투여를 위해, 약학적 조성물은 흡입제 또는 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 바람직한 소정 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D는 치료 및/또는 예방 유효량으로 약학적 조성물 또는 약제에 존재한다. 바람직한 소정 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D는 단위 용량으로 약학적 조성물 또는 약제에 존재한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D는 EZH2 억제제와 연관된 질환의 치료용 약제를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 또한 EZH2 억제제와 연관된 질환 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 또는 D 또는 본 발명의 약학적 조성물의 치료 및/또는 예방 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, EZH2 억제제와 연관된 질환을 억제하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 소정 구현예에서, 질환은 통증으로부터 선택되는 EZH2 억제제와 연관된 질환이다.
선행 기술에 대비하여, 본 발명의 기술적 해결책은 하기 장점을 갖는다:
연구에서 본 발명에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 및 D는 양호한 안정성 및 높은 순도를 가짐이 나타났다. 결정형 A 및 D의 단일 결정이 수득되었다. 본 발명의 기술적 해결책에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물의 결정형 A, B, C 및 D는 완제 의약품의 생산, 수송 및 보관 요건에 부합할 수 있다. 그 제조 공정은 안정하고, 재현가능하고, 제어가능하며, 산업적 생산에 적응될 수 있다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 결정형 C의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 DVS 순환 1 다이어그램을 나타낸다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 DVS 순환 2 다이어그램을 나타낸다.
도 10은 0일차에 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 25℃, RH 65% 조건 하에 20일 후 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 0일차에 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 40℃, RH 75%의 조건 하에 20일 후 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 25℃, RH 65%의 조건 하에 20일 후 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 X-선 단일 결정 회절 분자 입체구조 다이어그램을 나타낸다.
도 16은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 X-선 단일 결정 회절 분자 입체구조 다이어그램을 나타낸다.
도 17은 화학식 I의 화합물의 무정형 형태의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 결정형 C의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 DVS 순환 1 다이어그램을 나타낸다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 DVS 순환 2 다이어그램을 나타낸다.
도 10은 0일차에 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 25℃, RH 65% 조건 하에 20일 후 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 0일차에 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 40℃, RH 75%의 조건 하에 20일 후 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 25℃, RH 65%의 조건 하에 20일 후 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 X-선 단일 결정 회절 분자 입체구조 다이어그램을 나타낸다.
도 16은 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 X-선 단일 결정 회절 분자 입체구조 다이어그램을 나타낸다.
도 17은 화학식 I의 화합물의 무정형 형태의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 예시될 것이다. 본 발명의 실시예는 단순히 본 발명의 기술적 해결책을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 정신 및 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실험에서 사용된 기기에 대한 평가 조건:
1. 시차 주사 열량계, DSC
기기 유형: Mettler Toledo DSC3+ STARe 시스템
퍼징 기체: 질소(50 ㎖/분)
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 20~250℃
2. X-선 분말 회절, XRPD
기기 유형: BRUKER D8 Discover A25 X-선 분말 회절계
광선: 단색 Cu-Kα 광선(λ=1.5406 Å)
주사 모드: θ/2θ, 주사 범위: 10~48°
전압: 40 kV, 전류: 40 mA
3. 동적 증기 흡착, DVS
기기 유형: DVS advantage
온도: 25℃
용매: 물
습도 변화: 0-95-0-95-0% RH, dm/dt=0.002
비교예 1. WO2017084494(PCT/CN2016/104318)의 실시예 2에서의 제조 방법
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(화학식 I의 화합물)의 제조
단계 1
3-브로모-2-에틸-5-니트로벤조산(1b)
2-에틸벤조산(1a)(20.0 g, 133 mmol, 문헌["Journal of the American Chemical Society, 1991, 113(13), 4931-6"]에 개시된 방법에 따라 제조됨)을 150 ㎖의 황산에 첨가한 후, 질산나트륨(11.3 g, 133 mmol)을 얼음조에서 배치로 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반한 후, N-브로모숙신이미드(2.6 g, 14.5 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응계를 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 빙수로 붓고, 잘 교반하고 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 미정제 표제 산물 3-브로모-2-에틸-5-니트로벤조산(1b)(35 g)을 흰색 고체로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
메틸 3-브로모-2-에틸-5-니트로벤조에이트(1c)
미정제 3-브로모-2-에틸-5-니트로벤조산(1b)(35 g, 128 mmol)을 200 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 요오도메탄(21.8 g, 153 mmol) 및 탄산칼륨(35.3 g, 255 mmol)을 첨가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 반응 용액에 과량의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 산물 메틸 3-브로모-2-에틸-5-니트로벤조에이트(1c)(36 g)를 노란색 오일로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
메틸 5-아미노-3-브로모-2-에틸벤조에이트(1d)
미정제 메틸 3-브로모-2-에틸-5-니트로벤조에이트(1c)(35.0 g, 121 mmol)를 250 ㎖의 에탄올 및 150 ㎖의 물에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고, 염화암모늄(52.8 g, 969 mmol)을 첨가한 후, 철 분말(34 g, 606 mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응계를 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 고온인 채 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 고온 에탄올로 세척한 후 여액을 조합하고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 5-아미노-3-브로모-2-에틸벤조에이트(1d)(22.0 g, 수율 70%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 4
메틸 3-브로모-2-에틸-5-하이드록시벤조에이트(1e)
메틸 5-아미노-3-브로모-2-에틸벤조에이트(1d)(15.0 g, 58 mmol)를 10 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 200 ㎖의 10% 황산을 첨가하였다. 반응 용액을 잘 교반하고 얼음-염 조에서 3℃로 냉각한 후 10 ㎖의 사전-제조된 아질산나트륨 용액(4.4 g, 64 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하고, 200 ㎖의 50% 황산을 적가한 후 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 3-브로모-2-에틸-5-하이드록시벤조에이트(1e)(5.5 g, 수율 37%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5
메틸 3-브로모-5-(2,2-디에톡시에톡시)-2-에틸벤조에이트(1f)
메틸 3-브로모-2-에틸-5-하이드록시벤조에이트(1e)(35 g, 135 mmol)를 200 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(40 g, 202 mmol) 및 탄산칼륨(37 g, 269 mmol)을 첨가하였다. 반응계를 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 3-브로모-5-(2,2-디에톡시에톡시)-2-에틸벤조에이트(1f)(40 g, 수율 80%)를 연황색 오일로 수득하였다.
단계 6
메틸 6-브로모-5-에틸벤조푸란-4-카복실레이트(1g)
폴리인산(30 g)을 400 ㎖의 톨루엔에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 교반 하에 50 ㎖의 사전-제조된 톨루엔 중 메틸 3-브로모-5-(2,2-디에톡시에톡시)-2-에틸벤조에이트 용액(1f)(40 g, 107 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상청액을 경사분리하였다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액 을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 6-브로모-5-에틸벤조푸란-4-카복실레이트(1g)(11.8 g, 수율 39%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 7
메틸 5-에틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1h)
메틸 6-브로모-5-에틸벤조푸란-4-카복실레이트(1g)(11.0 g, 39 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(5.89 g, 58 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(3.6 g, 3.9 mmol), (.9 mmol) 비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(4.86 g, 7.8 mmol) 및 탄산세슘(38 g, 117 mmol)을 100 ㎖의 톨루엔 중에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 5-에틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1h)(10.0 g, 수율 85%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 8
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1i)
메틸 5-에틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1h)(10.0 g, 0.033 mmol)를 150 ㎖의 1,2-디클로로에탄 중에 용해시킨 후, 아세트알데하이드(7.2 g, 0.165 mmol) 및 아세트산(9.9 g, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(20.8 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1i)(7.8 g, 수율 71%)를 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z (LC-MS): 332.4 [M+1]
단계 9
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-포르밀벤조푸란-4-카복실레이트(1j)
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1i)(1.6 g, 4.8 mmol)를 25 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -70℃로 냉각하고, 아르곤 분위기 하에 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드(3.6 ㎖, 7.3 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 90분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(536 ㎎, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반한 후 실온까지 천천히 가온하였다. 반응 용액에 과량의 염화암모늄을 첨가하고, 잘 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-포르밀벤조푸란-4-카복실레이트(1j)(1.3 g, 수율 75%)를 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI):360.2 [M+1]
단계 10
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-4-카복실레이트(1k)
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-포르밀벤조푸란-4-카복실레이트(1j)(1.4 g, 3.9 mmol)를 5 ㎖의 테트라하이드로푸란 및 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 보로하이드리드(222 ㎎, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-4-카복실레이트(1k)(1.4 g, 수율 99%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 11
메틸 2-(브로모메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(1l)
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-4-카복실레이트(1k)(1.0 g, 2.8 mmol)를 30 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 삼브롬화인(1.12 g, 4.2 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 산물 메틸 2-(브로모메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(11)(1.15 g)를 노란색 오일로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 12
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복실레이트(1m)
미정제 메틸 2-(브로모메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조푸란-4-카복실레이트(11)(1.15 g, 2.7 mmol)를 15 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 10 ㎖의 사전-제조된 아세토니트릴 중 피페리딘 용액(362 ㎎, 4.3 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복실레이트(1m)(1.2 g, 수율 99%)를 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (LC-MS): 429.2[M+1]
단계 13
5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복실산(1n)
메틸 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복실레이트(1m)(1.2 g, 2.7 mmol)를 5 ㎖의 테트라하이드로푸란 및 20 ㎖의 메탄올 중에 용해시킨 후, 5 ㎖의 4 M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 농축된 염화수소산을 첨가하여 반응 용액의 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(V:V=5:1) 중에 용해시키고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(V:V=5:1)로 세척하였다. 여액을 조합하고, 감압 하에 농축하여 미정제 표제 산물 5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복실산(1n)(1.1 g)을 노란색 고체로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (LC-MS): 415.2[M+1]
단계 14
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(화학식 I의 화합물)
5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복실산(1n)(1.0 g, 2.4 mmol)을 30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(696 ㎎, 3.6 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(490 ㎎, 3.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.56 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반한 후, 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(2a)(593 ㎎, 3.0 mmol, 특허 출원 "WO2014097041"에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 과량의 물을 첨가하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(V:V=8:1)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 유출액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(I)(750 ㎎, 수율 57%)를 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 549.7 [M+1]
흰색 고체 산물이 XRPD 스펙트럼에 의해 무정형 형태로 확인되었다. 무정형 형태의 XRPD 스펙트럼을 도 17에 나타낸다.
실시예
1 (결정형 A의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(20 ㎎, 0.036 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄-아세토니트릴의 혼합 용매(v:v, 1:10, 500 ㎕)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하고, 여과하였다. 여액을 깨끗한 플라스크에 배치하고, 용매가 완전 건조되어 흰색 내지 담황색 고체가 수득될 때까지 천천히 휘발시켰다. 고체 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 1에 나타내며, 특징적 피크 위치를 하기 표에 나타낸다:
| 피크 번호 | 2θ[°] | d[Å] |
| 피크 1 | 7.60 | 11.62 |
| 피크 2 | 8.51 | 10.38 |
| 피크 3 | 10.37 | 8.53 |
| 피크 4 | 11.16 | 7.92 |
| 피크 5 | 11.80 | 7.5 |
| 피크 6 | 12.38 | 7.14 |
| 피크 7 | 12.89 | 6.86 |
| 피크 8 | 13.52 | 6.55 |
| 피크 9 | 13.73 | 6.44 |
| 피크 10 | 14.03 | 6.31 |
| 피크 11 | 14.48 | 6.11 |
| 피크 12 | 15.23 | 5.81 |
| 피크 13 | 15.99 | 5.54 |
| 피크 14 | 16.10 | 5.5 |
| 피크 15 | 16.43 | 5.39 |
| 피크 16 | 16.82 | 5.27 |
| 피크 17 | 16.99 | 5.21 |
| 피크 18 | 17.35 | 5.11 |
| 피크 19 | 18.24 | 4.86 |
| 피크 20 | 18.92 | 4.69 |
| 피크 21 | 19.17 | 4.63 |
| 피크 22 | 20.68 | 4.29 |
| 피크 23 | 20.82 | 4.26 |
| 피크 24 | 21.57 | 4.12 |
| 피크 25 | 21.91 | 4.05 |
| 피크 26 | 22.57 | 3.94 |
| 피크 27 | 22.76 | 3.90 |
| 피크 28 | 22.88 | 3.88 |
| 피크 29 | 23.53 | 3.78 |
| 피크 30 | 23.68 | 3.75 |
| 피크 31 | 24.00 | 3.71 |
| 피크 32 | 24.29 | 3.66 |
| 피크 33 | 24.47 | 3.64 |
| 피크 34 | 24.91 | 3.57 |
| 피크 35 | 25.24 | 3.53 |
| 피크 36 | 25.72 | 3.46 |
| 피크 37 | 25.90 | 3.44 |
| 피크 38 | 27.23 | 3.27 |
| 피크 39 | 27.74 | 3.21 |
| 피크 40 | 35.63 | 2.52 |
실시예
2 (결정형 A의 단일 결정의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합 용매(v/v, 10:1, 1 ㎖) 중에 용해시켰다. 플라스크의 입구를 2개 내지 3개의 작은 구멍을 뚫은 밀봉 필름에 의해 밀봉하였다. 용매를 휘발시켜 단일 결정을 수득하였다. 결정 샘플의 단일 분자 입체구조 를 단일 결정 X-선 회절(XRD)에 의해 도 15에 나타내며, 단위 셀 파라미터를 하기 표에 나타낸다:
| 파라미터 | 값 | |
| 결정계 | 사방결정계 | |
| 공간 그룹 | P bca | |
| 단위 셀 파라미터 | a(Å) | 17.051(3) |
| b(Å) | 15.840(3) | |
| c(Å) | 23.2549(5) | |
| α(°) | 90.0 | |
| β(°) | 90.0 | |
| γ(°) | 90.0 | |
| 단위 셀 부피 V(Å3) | 6279(2) | |
| Z(단위 셀 내 비대칭 단위 수) | 8 | |
| 산출 밀도(g/㎤) | 1.161 | |
실시예
3 (결정형 B의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올(300 ㎕) 중에 용해시켰다. 플라스크의 입구를 2개 내지 3개의 작은 구멍을 뚫은 밀봉 필름에 의해 밀봉하였다. 용매가 휘발 건조되어 흰색 내지 담황색 고체를 수득할 때까지 용액을 실온에 그냥 두었다. 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 2에 나타낸다. DSC 스펙트럼을 도 3에 나타내며, 1개의 흡열 피크 및 승온 기간 동안 1개의 발열 피크가 존재하며, 발열 피크의 개시는 약 123.69℃이고, 개시 용융 온도는 약 206.31℃이다. 결정형은 결정형 B로 정의되었고, 특징적 피크 위치를 하기 표에 나타낸다:
| 피크 번호 | 2θ[°] | d[Å] |
| 피크 1 | 6.31 | 13.99 |
| 피크 2 | 7.24 | 12.19 |
| 피크 3 | 8.92 | 9.90 |
| 피크 4 | 10.38 | 8.52 |
| 피크 5 | 10.99 | 8.04 |
| 피크 6 | 12.07 | 7.33 |
| 피크 7 | 14.56 | 6.08 |
| 피크 8 | 15.10 | 5.86 |
| 피크 9 | 16.36 | 5.42 |
| 피크 10 | 17.29 | 5.12 |
| 피크 11 | 17.94 | 4.94 |
| 피크 12 | 19.13 | 4.64 |
| 피크 13 | 19.71 | 4.50 |
| 피크 14 | 21.12 | 4.20 |
| 피크 15 | 21.48 | 4.13 |
| 피크 16 | 22.59 | 3.93 |
| 피크 17 | 24.15 | 3.68 |
| 피크 18 | 25.45 | 3.50 |
| 피크 19 | 26.28 | 3.39 |
| 피크 20 | 26.52 | 3.36 |
| 피크 21 | 27.10 | 3.29 |
| 피크 22 | 28.83 | 3.09 |
| 피크 23 | 30.07 | 2.97 |
| 피크 24 | 31.37 | 2.85 |
| 피크 25 | 32.56 | 2.75 |
| 피크 26 | 33.65 | 2.66 |
| 피크 27 | 34.64 | 2.59 |
| 피크 28 | 36.09 | 2.49 |
| 피크 29 | 37.13 | 2.42 |
| 피크 30 | 40.04 | 2.25 |
실시예
4 (결정형 B의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올(300 ㎕) 중에 용해시켰다. 용액에 항-용매로서 물(900 ㎕)을 첨가하여 결정을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 건조하여 담황색 고체를 수득하였다. 결정 샘플은 XRPD에 의해 결정형 B로 확인되었다.
실시예
5 (결정형 C의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 1,4-디옥산(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 n-헵탄(2 ㎖)을 첨가하여 결정을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 건조하여 흰색 내지 담황색 분말을 수득하였다. 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 4에 나타낸다. DSC 스펙트럼을 도 5에 나타내며, 여러 흡열 피크가 존재한다. 결정형은 결정형 C로 정의되었고, 특징적 피크 위치를 하기 표에 나타낸다:
| 피크 번호 | 2θ[°] | d[Å] |
| 피크 1 | 7.40 | 11.93 |
| 피크 2 | 8.62 | 10.25 |
| 피크 3 | 9.49 | 9.32 |
| 피크 4 | 9.96 | 8.88 |
| 피크 5 | 11.12 | 7.95 |
| 피크 6 | 12.32 | 7.18 |
| 피크 7 | 13.39 | 6.61 |
| 피크 8 | 14.21 | 6.23 |
| 피크 9 | 14.85 | 5.96 |
| 피크 10 | 15.52 | 5.71 |
| 피크 11 | 16.50 | 5.37 |
| 피크 12 | 17.67 | 5.01 |
| 피크 13 | 18.28 | 4.85 |
| 피크 14 | 19.15 | 4.63 |
| 피크 15 | 19.17 | 4.63 |
| 피크 16 | 20.06 | 4.42 |
| 피크 17 | 20.80 | 4.27 |
| 피크 18 | 21.42 | 4.15 |
| 피크 19 | 21.89 | 4.06 |
| 피크 20 | 22.20 | 4.00 |
| 피크 21 | 22.78 | 3.90 |
| 피크 22 | 23.41 | 3.80 |
| 피크 23 | 24.74 | 3.60 |
| 피크 24 | 25.34 | 3.51 |
| 피크 25 | 26.70 | 3.34 |
| 피크 26 | 27.38 | 3.25 |
| 피크 27 | 28.64 | 3.11 |
| 피크 28 | 29.63 | 3.01 |
| 피크 29 | 30.20 | 2.96 |
| 피크 30 | 31.15 | 2.87 |
실시예
6 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(50 ㎎, 0.091 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 메탄올(100 ㎕)을 첨가하였다. 용액을 5일 동안 25℃에서 교반하고, 여과하고 진공 하에 건조하여 흰색 내지 담황색 분말을 수득하였다. 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 6에 나타낸다. DSC 스펙트럼을 도 7에 나타내며, 개시 용융 온도는 약 205.45℃이다. 결정형은 결정형 D로 정의되었다. 도 8 및 9의 DVS 다이어그램으로부터 결정형 D가 명백히 흡습성을 갖지 않음을 알 수 있다. 특징적 피크 위치를 하기 표에 나타낸다:
| 피크 번호 | 2θ[°] | d[Å] |
| 피크 1 | 8.41 | 10.50 |
| 피크 2 | 8.85 | 9.98 |
| 피크 3 | 10.15 | 8.71 |
| 피크 4 | 11.38 | 7.77 |
| 피크 5 | 12.18 | 7.26 |
| 피크 6 | 13.45 | 6.58 |
| 피크 7 | 14.40 | 6.14 |
| 피크 8 | 15.15 | 5.84 |
| 피크 9 | 16.73 | 5.29 |
| 피크 10 | 17.59 | 5.04 |
| 피크 11 | 17.68 | 5.01 |
| 피크 12 | 18.42 | 4.81 |
| 피크 13 | 18.91 | 4.69 |
| 피크 14 | 19.22 | 4.61 |
| 피크 15 | 20.45 | 4.34 |
| 피크 16 | 21.15 | 4.20 |
| 피크 17 | 21.51 | 4.13 |
| 피크 18 | 22.11 | 4.02 |
| 피크 19 | 22.72 | 3.91 |
| 피크 20 | 24.03 | 3.70 |
| 피크 21 | 24.53 | 3.63 |
| 피크 22 | 24.91 | 3.57 |
| 피크 23 | 25.54 | 3.49 |
| 피크 24 | 26.54 | 3.36 |
| 피크 25 | 27.11 | 3.29 |
| 피크 26 | 27.61 | 3.23 |
| 피크 27 | 29.04 | 3.07 |
| 피크 28 | 30.49 | 2.93 |
| 피크 29 | 31.31 | 2.85 |
| 피크 30 | 33.00 | 2.71 |
| 피크 31 | 33.88 | 2.64 |
| 피크 32 | 35.52 | 2.53 |
| 피크 33 | 37.53 | 2.39 |
| 피크 34 | 40.46 | 2.23 |
| 피크 35 | 41.36 | 2.18 |
| 피크 36 | 42.40 | 2.13 |
| 피크 37 | 44.02 | 2.06 |
실시예
7 (결정형 D의 단일 결정의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 메탄올 및 순수한 물의 혼합 용매(v/v, 6:1, 1 ㎖) 중에 용해시켰다. 플라스크의 입구를 2개 내지 3개의 작은 구멍을 뚫은 밀봉 필름에 의해 밀봉하였다. 용매를 휘발시켜 단일 결정을 수득하였다. 결정 샘플의 단일 분자 입체구조를 단일 결정 X-선 회절(XRD)에 의해 도 16에 나타내며, 단위 셀 파라미터를 하기 표에 나타낸다:
| 파라미터 | 값 | |
| 결정계 | 사방결정계 | |
| 공간 그룹 | P bca | |
| 단위 셀 파라미터 | a(Å) | 17.4737(6) |
| b(Å) | 17.5933(5) | |
| c(Å) | 19.9907(7) | |
| α(°) | 90.0 | |
| β(°) | 90.0 | |
| γ(°) | 90.0 | |
| 단위 셀 부피 V(Å3) | 6145.5(3) | |
| Z(단위 셀 내 비대칭 단위 수) | 8 | |
| 산출 밀도(g/㎤) | 1.186 | |
실시예
8 (결정형 D의 단일 결정의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 에탄올 및 순수한 물의 혼합 용매(v/v, 6:1, 1 ㎖) 중에 용해시켰다. 플라스크의 입구를 2개 내지 3개의 작은 구멍을 뚫은 밀봉 필름에 의해 밀봉하였다. 용매를 휘발시켜 단일 결정 X-선 회절(XRD)에 의해 결정형 D의 단일 결정으로 확인된 결정을 수득하였다.
실시예
9 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 에틸 아세테이트(300 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
10 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르(300 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
11 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 사이클로헥산(300 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
12 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 자일렌(300 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여 XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
13 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴(300 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
14 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 아세톤(300 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
15 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 니트로메탄(300 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
16 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 디메틸포름아미드(300 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 펄핑하고, 50℃에서 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
17 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 이소프로판올(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 용매를 휘발시킨 후, 생성 고체를 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
18 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 메탄올 및 물의 혼합 용매(v/v, 19:1, 300 ㎕) 중에 용해시켰다. 용매를 휘발시킨 후, 생성 고체를 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
19 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 디옥산(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 용매를 휘발시킨 후, 생성 고체를 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
20 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 테트라하이드로푸란(300 ㎕) 중에 용해시켰다. 용액에 항-용매로서 물(900 ㎕)을 첨가한 후, 생성 고체를 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
21 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 디메틸 설폭사이드(100 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
22 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄(100 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예
23 (결정형 D의 제조)
비교예 1에서 수득된 미정제 산물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-에틸-6-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-4-카복사미드(30 ㎎, 0.055 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 메탄올(100 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 펄핑하고, 여과하고 건조하여, XRPD에 의해 결정형 D로 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
실시예 24. 결정형 B 및 D의 장기, 가속화 안정성 연구
결정형 B의 샘플을 공기 중에 평탄하게 펴서 25℃-65% 상대 습도(RH) 조건 하에 샘플 안정성을 평가하였고, 샘플링 시간은 20일이었다. 결정형 D의 샘플을 공기 중에 평탄하게 펴서 40℃-75% RH 및 25℃-65% RH 조건 하에 샘플 안정성을 평가하였고, 샘플링 시간은 20일이었다.
평가 결과:
도 10은 0일차에 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 20일 동안 25℃, RH 65% 조건 하에 20일 후 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 0일차에 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 20일 동안 40℃, RH 75% 조건 하에 20일 후 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 20일 동안 25℃, RH 65% 조건 하에 20일 후 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
평가 결론:
도 12, 13 및 14에 나타낸 안정성 연구 결과는 화학식 I의 화합물의 결정형 D의 XRPD 피크가 40℃-75% RH의 배치 조건 하에 실질적으로 변화하지 않았으며 결정형이 안정함을 시사한다. 도 10 및 11에 나타낸 결과는 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 XRPD 피크가 25℃-65% RH의 배치 조건 하에 상당히 변화했음을 시사한다. 결정형 D의 물리적 안정성이 25℃-65%RH의 배치 조건 하의 결정형 B의 물리적 안정성보다 양호함을 알 수 있다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물의 결정형 A로서,
상기 결정형 A는 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되고 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 7.60, 8.51, 11.80, 12.38, 13.52, 13.73, 14.48, 15.23, 15.99, 16.10, 16.82, 16.99, 17.35, 18.24, 20.82, 21.57, 21.91, 22.57, 22.76, 22.88, 24.29, 24.47, 25.24, 25.90, 27.23 및 27.74의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정형 A:
.
- 청구항 1에 있어서,
7.60, 8.51, 10.37, 11.16, 11.80, 12.38, 12.89, 13.52, 13.73, 14.03, 14.48, 15.23, 15.99, 16.10, 16.43, 16.82, 16.99, 17.35, 18.24, 18.92, 19.17, 20.68, 20.82, 21.57, 21.91, 22.57, 22.76, 22.88, 23.53, 23.68, 24.00, 24.29, 24.47, 24.91, 25.24, 25.72, 25.90, 27.23, 27.74 및 35.63의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 A. - 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 결정형 A의 제조 방법으로서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하며, 상기 용매는 아미드 용매, 아미드 용매 및 물의 혼합 용매, 및 할로탄화수소 용매 및 니트릴의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아미드 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 상기 니트릴 용매는 아세토니트릴이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I;
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하며, 상기 양호한 용매는 알코올 용매이고, 상기 알코올 용매는 메탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항-용매는 물이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 II; 및
화학식 I의 화합물을 용매에 첨가하고, 혼합물을 펄핑하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하며, 상기 용매는 아미드 용매 및 물의 혼합 용매, 및 할로탄화수소 용매 및 니트릴의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아미드 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 상기 니트릴 용매는 아세토니트릴인 방법 III. - 청구항 1에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 결정형 B로서,
상기 결정형 B는 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되고 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 6.31, 7.24, 10.99, 12.07, 14.56, 17.94, 19.13, 19.71, 21.48, 24.15, 27.10 및 28.83의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 B. - 청구항 4에 있어서,
6.31, 7.24, 8.92, 10.38, 10.99, 12.07, 14.56, 15.10, 16.36, 17.29, 17.94, 19.13, 19.71, 21.12, 21.48, 22.59, 24.15, 25.45, 26.28, 26.52, 27.10, 28.83, 30.07, 31.37, 32.56, 33.65, 34.64, 36.09, 37.13 및 40.04의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 B. - 청구항 4 또는 청구항 5에 따른 결정형 B의 제조 방법으로서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 B를 수득하며, 상기 용매는 에탄올이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I; 및
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 B를 수득하며, 상기 양호한 용매는 에탄올이고, 상기 항-용매는 물이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 II. - 청구항 1에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 결정형 C로서,
상기 결정형 C는 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되고 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 7.40, 8.62, 9.49, 12.32, 13.39, 15.52, 19.15, 19.17, 21.42 및 22.78의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 C. - 청구항 7에 있어서,
7.40, 8.62, 9.49, 9.96, 11.12, 12.32, 13.39, 14.21, 14.85, 15.52, 16.50, 17.67, 18.28, 19.15, 19.17, 20.06, 20.80, 21.42, 21.89, 22.20, 22.78, 23.41, 24.74, 25.34, 26.70, 27.38, 28.64, 29.63, 30.20 및 31.15의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 C. - 청구항 7 또는 청구항 8에 따른 결정형 C의 제조 방법으로서,
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 C를 수득하는 단계를 포함하며, 상기 양호한 용매는 에테르 용매이고, 상기 에테르 용매는 1,4-디옥산이고, 상기 항-용매는 지방족 탄화수소 용매 및 지환족 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 탄화수소 용매는 n-헵탄이고, 상기 지환족 탄화수소 용매는 사이클로헥산이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. - 청구항 1에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 결정형 D로서,
상기 결정형 D는 Cu-Kα 방사선을 사용해서 수득되고 회절각 2θ 각에 의해 나타나는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 8.41, 8.85, 11.38, 12.18, 13.45, 15.15, 16.73, 17.59, 17.68, 20.45, 21.51, 22.72, 24.53, 24.91 및 27.11의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 D. - 청구항 10에 있어서,
8.41, 8.85, 10.15, 11.38, 12.18, 13.45, 14.40, 15.15, 16.73, 17.59, 17.68, 18.42, 18.91, 19.22, 20.45, 21.15, 21.51, 22.11, 22.72, 24.03, 24.53, 24.91, 25.54, 26.54, 27.11, 27.61, 29.04, 30.49, 31.31, 33.00, 33.88, 35.52, 37.53, 40.46, 41.36, 42.40 및 44.02의 회절각 2θ 각에 특징적 피크가 존재하고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 D. - 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 결정형 D의 제조 방법으로서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 I의 화합물을 용매 중에 용해시켜 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D를 수득하며, 상기 용매는 알코올 용매, 에테르 용매, 알코올 및 물의 혼합 용매, 에테르 및 물의 혼합 용매, 알코올 및 지방족 탄화수소의 혼합 용매, 및 에테르 및 지방족 탄화수소의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 탄화수소 용매는 n-헵탄이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I;
화학식 I의 화합물을 양호한 용매 중에 용해시키고, 항-용매를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D를 수득하며, 상기 양호한 용매는 알코올 용매 및 에테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로푸란이고, 상기 항-용매는 물이거나; 상기 양호한 용매는 에테르 용매이고, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로푸란이고, 상기 항-용매는 지방족 탄화수소 용매 및 지환족 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 탄화수소 용매는 n-헵탄이고, 상기 지환족 탄화수소 용매는 사이클로헥산이고, 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 II;
화학식 I의 화합물을 용매에 첨가하고, 혼합물을 펄핑하고, 여과하고, 생성 결정을 건조하여 원하는 결정형 D를 수득하며, 상기 용매는 물, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 지환족 탄화수소, 니트로알칸 용매, 아렌, 알코올, 니트릴, 할로탄화수소, 케톤, 설폭사이드, 아미드, 알코올 및 에테르의 혼합 용매, 알코올 및 물의 혼합 용매, 및 하나 이상의 알코올의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 에스테르 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 탄화수소는 n-헵탄이고, 상기 지환족 탄화수소는 사이클로헥산이고, 상기 니트로알칸 용매는 니트로메탄이고, 상기 아렌 용매는 자일렌 및 쿠멘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 니트릴 용매는 아세토니트릴이고, 상기 할로탄화수소 용매는 디클로로메탄이고, 상기 케톤 용매는 아세톤이고, 설폭사이드는 디메틸 설폭사이드이고, 상기 아미드 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 알코올의 혼합 용매는 메탄올 및 에탄올의 혼합 용매, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합 용매, 및 에탄올 및 이소프로판올의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 III. - 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 결정형 A, 청구항 4 또는 청구항 5에 따른 결정형 B, 청구항 7 또는 청구항 8에 따른 결정형 C, 또는 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 결정형 D를 포함하고, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- EZH2 억제제와 연관된 질환 치료용 약제의 제조에서의 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 결정형 A, 청구항 4 또는 청구항 5에 따른 결정형 B, 청구항 7 또는 청구항 8에 따른 결정형 C, 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 결정형 D, 또는 청구항 13에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 청구항 14에 있어서,
상기 EZH2 억제제와 연관된 질환은 림프종, 백혈병, 유방암, 폐암, 전립샘암, 난소암, 간암, 흑색종, 간상 종양, 활막 육종, 중피종, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 위암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 뼈암, 신장암, 방광암, 나팔관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 교종, 교모세포종, 두부경부 종양 및 골수종; 바람직하게는 림프종, 백혈병, 유방암, 폐암, 전립샘암, 난소암, 간암, 흑색종, 간상 종양, 활막 육종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 백혈병은 바람직하게는 만성 골수 백혈병, 급성 골수 백혈병 또는 혼합 계통 백혈병이고; 상기 림프종은 바람직하게는 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 소포 림프종인 용도.
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