WO2018210302A1 - 一种苯并呋喃类衍生物游离碱的晶型及制备方法 - Google Patents

一种苯并呋喃类衍生物游离碱的晶型及制备方法 Download PDF

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王立坤
杜振兴
邵启云
徐超
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • Lymphoma is a malignant tumor originating from the lymphoid hematopoietic system. It is classified into non-Hodgkin's lymphoma (NHL) and Hodgkin's lymphoma (HL) according to the tumor cells.
  • NHL non-Hodgkin's lymphoma
  • HL Hodgkin's lymphoma
  • NHL mainly pathologically. It is a lymphocyte, tissue cell or reticular cell with different degrees of differentiation.
  • lymphocyte origins it can be divided into three different clinical types. It is a B cell, T cell and natural killer (NK) cell lymphoma, in which the main function of B cell is to secrete various antibodies to help the body resist various external invasions.
  • NK natural killer
  • the diffraction angle 2 ⁇ angles are 6.31, 7.24, 8.92, 10.38, 10.99, 12.07, 14.56, 15.10, 16.36, 17.29, 17.94, 19.13, 19.71, 21.12, 21.48, 22.59, 24.15, 25.45, 26.28, 26.52, 27.10, 28.83, 30.07, 31.37, 32.56, 33.65, 34.64, 36.09, 37.13 and 40.04 have characteristic peaks, wherein the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.2.
  • the invention also provides a method for preparing a B crystal form, characterized in that the method is selected from the group consisting of:
  • the compound represented by the formula (I) is dissolved in a solvent, crystallized, filtered, and dried to obtain a target B crystal form; the solvent is selected from ethanol; and the crystallization method is selected from room temperature crystallization and cooling. Crystallization, crystallization of volatile solvent or addition of seed crystals induces crystallization.
  • the compound represented by the formula (I) is dissolved in a good solvent, an anti-solvent is added, crystallized, filtered, and dried to obtain a target B crystal form;
  • the good solvent is selected from ethanol, and the anti-solvent is selected from water.
  • the method of crystallization is selected from the group consisting of room temperature crystallization, cooling crystallization, crystallization of a volatile solvent or addition of seed crystals to induce crystallization.
  • the present invention further provides a crystal form C of the compound of the formula (I), characterized in that an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle 2 ⁇ angle is obtained using Cu-K ⁇ radiation, and the diffraction angle 2 ⁇ angle is 7.40. There are characteristic peaks at 8.62, 9.49, 12.32, 13.39, 15.52, 19.15, 19.17, 21.42 and 22.78, wherein the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.2.
  • the invention also provides a method of preparing a C crystal form, characterized in that the method comprises:
  • the compound represented by the formula (I) is dissolved in a good solvent, an anti-solvent is added, crystallized, filtered, and dried to obtain a target C crystal form;
  • the good solvent is selected from an ether solvent, and the ether solvent is selected from 1 , 4-dioxane
  • the anti-solvent is selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons or alicyclic hydrocarbon solvents, the aliphatic hydrocarbon solvent is selected from n-heptane, and the alicyclic hydrocarbon solvent is selected from cyclohexane
  • the method for crystallizing is selected from the group consisting of room temperature crystallization, cooling crystallization, crystallization of a volatile solvent or addition of a seed crystal to induce crystallization.
  • the present invention also provides a crystal form of D of the compound of the formula (I), characterized in that an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle 2 ⁇ angle is obtained using Cu-K ⁇ radiation, and the diffraction angle 2 ⁇ angle is 8.41. There are characteristic peaks at 8.85, 11.38, 12.18, 13.45, 15.15, 16.73, 17.59, 17.68, 20.45, 21.51, 22.72, 24.53, 24.91 and 27.11, wherein the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.2.
  • the diffraction angle 2 ⁇ angles are 8.41, 8.85, 10.15, 11.38, 12.18, 13.45, 14.40, 15.15, 16.73, 17.59, 17.68, 18.42, 18.91, 19.22, 20.45, 21.15, 21.51, 22.11, 22.72, 24.03, 24.53, 24.91, 25.54, 26.54, 27.11, 27.61, 29.04, 30.49, 31.31, 33.00, 33.88, 35.52, 37.53, 40.46, 41.36, 42.40 and 44.02 have characteristic peaks, wherein the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.2.
  • the invention also provides a method of preparing a crystalline form of D, characterized in that the method is selected from the group consisting of:
  • a mixed solvent of an ether and water a mixed solvent of an alcohol and an aliphatic hydrocarbon, or a mixed solvent of an ether and an aliphatic hydrocarbon
  • the alcohol solvent being selected from the group consisting of methanol, ethanol or isopropanol
  • the ether solvent is selected From tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • the aliphatic hydrocarbon solvent is selected from n-heptane
  • the crystallization method is selected from room temperature crystallization, cooling crystallization, volatile solvent crystallization or seed crystal precipitation analysis crystal;
  • the compound represented by the formula (I) is dissolved in a good solvent, an anti-solvent is added, crystallized, filtered, and dried to obtain a target D crystal form;
  • the good solvent is selected from an alcohol or an ether solvent,
  • the alcohol solvent is selected from the group consisting of methanol or isopropanol
  • the ether solvent is selected from tetrahydrofuran
  • the anti-solvent is selected from water
  • the good solvent is selected from the group consisting of ether solvents
  • the ether solvent is selected from tetrahydrofuran.
  • the compound represented by the formula (I) is added to a solvent, beaten, filtered, and dried to obtain a target crystal form D;
  • the solvent is selected from the group consisting of water, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, and alicyclic hydrocarbons.
  • a nitroalkane solvent an aromatic hydrocarbon, an alcohol, a nitrile, a halogenated hydrocarbon, a ketone, a sulfoxide, an amide, a mixed solvent of an alcohol and an ether, a mixed solvent of an alcohol and water, or a kind Or a mixed solvent of a plurality of alcohols;
  • the ester solvent is selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate or butyl acetate
  • the ether solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and propylene glycol
  • the aliphatic hydrocarbon is selected from n-heptane
  • the alicyclic hydrocarbon is selected from cyclohexane
  • the nitroalkane solvent is selected from the group consisting of nitromethane
  • the aromatic hydrocarbon The solvent is selected from the group consisting
  • the ketone solvent is selected from the group consisting of acetone
  • the sulfoxides are selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide
  • the mixed solvent of the one or more alcohols is selected from the group consisting of methanol and B.
  • the invention also provides a method for preparing a D crystal single crystal, characterized in that the method comprises:
  • the compound represented by the formula (I) is dissolved in a solvent, crystallized, filtered, and dried to obtain a single crystal of the target D crystal form;
  • the solvent is selected from a mixed solvent of an alcohol and water, and the alcohol solvent is selected from the group consisting of Methanol or ethanol; the ratio of the alcohol to water is 20:1-1:20, preferably 6:1;
  • the method of crystallization is selected from room temperature crystallization, cooling crystallization, volatile solvent crystallization or seeding Induced crystallization.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition of Form A, Form B, Form C, Form D of Form D, further comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also relates to the use of Form A, Form B, Form C, Form D of D, and pharmaceutical compositions for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with an EZH2 inhibitor.
  • the EZH2 inhibitor-related disease is selected from the group consisting of lymphoma, leukemia, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, melanoma, rhabdoid tumor, synovial sarcoma, mesothelioma, Cervical, colon, rectal, gastric, pancreatic, brain, skin, oral, bone, kidney, bladder, fallopian tube, ovarian, peritoneal, glioma, glial Tumor, head and neck tumor and myeloma; preferably lymphoma, leukemia, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, melanoma, rhabdoid tumor, synovial sarcoma and mesothelioma; It is chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia and mixed cell line leukemia; the lymphoma is preferably non-Hodgkin's lymphoma,
  • the crystal form of the obtained compound of the formula (I) was subjected to structure measurement and crystal form study by X-ray powder diffraction pattern (XRPD) and differential scanning calorimetry (DSC).
  • XRPD X-ray powder diffraction pattern
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the method of crystal recrystallization is not particularly limited and can be carried out by a usual recrystallization operation method.
  • the compound of the formula (I) can be dissolved in an organic solvent and then added to an anti-solvent to crystallize. After the crystallization is completed, it can be dried by filtration to obtain a desired crystal.
  • the method for crystallization of the present invention includes room temperature crystallization, cooling crystallization, crystallization of a volatile solvent, seed crystal induced crystallization, and the like, and the cooling temperature is selected from 40 ° C or lower, preferably from -10 ° C to 40 ° C.
  • the starting material used in the method for preparing a crystal form of the present invention may be any compound of the formula (I), and the specific forms include, but are not limited to, amorphous, arbitrary crystal forms and the like.
  • C 1-6 alkyl group of the present invention means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
  • n-butyl isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3 -methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, and the like.
  • ether solvent means a chain compound or a cyclic compound having an ether bond -O- and having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include, but are not limited to, tetrahydrofuran, diethyl ether, and propylene glycol methyl ether. , methyl tert-butyl ether or 1,4-dioxane.
  • the "alcohol solvent” as used in the present invention means a group derived from one or more "hydroxyl groups” substituted with one or more hydrogen atoms on the "C 1-6 alkyl group", said "hydroxyl group” and "C” 1-6 alkyl” is as defined above, and specific examples include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, isoamyl alcohol or trifluoroethanol.
  • ester solvent means a combination of a lower organic acid having 1 to 4 carbon atoms and a lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include, but are not limited to, acetic acid. Ethyl ester, isopropyl acetate or butyl acetate.
  • the "ketone solvent” as used in the present invention means a compound in which a carbonyl group (-C(O)-) is bonded to two hydrocarbon groups, and the ketone can be classified into an aliphatic ketone, an alicyclic ketone, an aromatic ketone according to a hydrocarbon group in the molecule.
  • Saturated ketones and unsaturated ketones specific examples include, but are not limited to, acetone, acetophenone, methyl isobutyl ketone or methyl pyrrolidone.
  • nitrile solvent as used in the present invention means a group derived from one or more hydrogen atoms on one or more "cyano" substituted “C 1-6 alkyl", said “cyano” and “C 1-6 alkyl” is as defined above, and specific examples include, but are not limited to, acetonitrile or propionitrile.
  • aliphatic hydrocarbon solvent refers to a carbon having a basic property of an aliphatic compound and having carbon atoms in the molecule which are connected to each other in a chain, and the carbon atoms are 1-10.
  • Hydrogen compounds such as saturated aliphatic hydrocarbons include alkane solvents, specific examples including, but not limited to, n-butane, n-pentane, n-hexane or n-heptane.
  • alicyclic hydrocarbon solvent refers to a hydrocarbon compound having a cyclic carbon skeleton and having similar properties to aliphatic hydrocarbons and having a number of ring atoms of 1-8, and specific examples include, but are not limited to, rings. Pentane or cyclohexane.
  • amide solvent as used in the present invention means a compound containing a carbonylamino group (-C(O)N-) and having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include, but are not limited to, N, N-dimethyl Carboxamide or N,N-dimethylacetamide.
  • aromatic hydrocarbon solvent refers to a conjugated system having a closed ring in a molecule, and a general term for a carbon ring compound and a derivative thereof having a ⁇ electron number in accordance with the Huckel rule, and specific examples include but are not limited to: Propyl benzene or xylene.
  • halogenated hydrocarbon solvent as used in the present invention means a group derived by substituting one or more "halogen atoms” for one or more hydrogen atoms on a "C 1-6 alkyl group", said "halogen atom” And “C 1-6 alkyl” are as defined above, and specific examples include, but are not limited to, methyl chloride, dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride.
  • nitroalkane solvent as used in the present invention means a group derived by one or more "nitro” substituted one or more hydrogen atoms on a "C 1-6 alkyl group", said “C 1 -6 alkyl” is as defined above, and specific examples include, but are not limited to, nitromethane.
  • the “mixed solvent” as used in the present invention means a solvent obtained by mixing one or more different kinds of organic solvents in a certain ratio, or a solvent obtained by mixing an organic solvent and water in a certain ratio;
  • the mixed solvent is preferably a mixed solvent of one or more alcohols, a mixed solvent of an alcohol and an ether, a mixed solvent of an alcohol and an aliphatic hydrocarbon or an ether, a mixed solvent of an aliphatic hydrocarbon, a mixed solvent of an alcohol and water, and a halogenated a mixed solvent of a hydrocarbon and a nitrile solvent, a mixed solvent of an amide solvent and water, a mixed solvent of an ether and water; an alcohol, an ether, an aliphatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an amide, or a nitrile As defined above.
  • the "differential scanning calorimetry or DSC” as used in the present invention refers to measuring the temperature difference and heat flow difference between a sample and a reference during temperature rise or constant temperature of the sample to characterize all physical changes and chemistry related to thermal effects. Change to get the phase change information of the sample.
  • the "2 ⁇ or 2 ⁇ angle" as used in the present invention means a diffraction angle, ⁇ is a Bragg angle, and the unit is ° or degree, and the error range of 2 ⁇ is ⁇ 0.1 to ⁇ 0.5, preferably ⁇ 0.1 to ⁇ 0.3, more preferably ⁇ 0.2.
  • the "plane spacing or interplanar spacing (d value)" means that the spatial lattice selects three unit vectors a, b, c which are not parallel to each other and adjacent two lattice points, and they point the points.
  • the parallelepiped unit which is divided into juxtapositions, is called the interplanar spacing.
  • the spatial lattice is divided according to the determined parallelepiped unit lines, and a set of linear grids is obtained, which is called a space lattice or a lattice.
  • the lattice and the lattice reflect the periodicity of the crystal structure by geometric points and lines, respectively, and the interplanar spacing (ie, the distance between two adjacent parallel crystal planes) is different; Or ang.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may also be administered to a patient or subject in need of such treatment by any suitable mode of administration, such as oral, parenteral, rectal, pulmonary or topical administration.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into an oral preparation, such as an oral solid preparation such as a tablet, a capsule, a pill, a granule, or the like; or an oral liquid preparation such as an oral solution or an oral mixture. Suspension, syrup, and the like.
  • the pharmaceutical preparation may further contain a suitable filler, binder, disintegrant, lubricant, and the like.
  • the pharmaceutical preparation When used for parenteral administration, the pharmaceutical preparation can be prepared as an injection, including an injection, a sterile powder for injection, and a concentrated solution for injection.
  • the pharmaceutical composition When formulated as an injection, the pharmaceutical composition can be produced by a conventional method in the existing pharmaceutical field.
  • an additional agent may be added to the pharmaceutical preparation, and a suitable additional agent may be added depending on the nature of the drug.
  • the pharmaceutical preparation When used for rectal administration, can be formulated into a suppository or the like.
  • the pharmaceutical preparation For pulmonary administration, the pharmaceutical preparation can be formulated as an inhalant or a spray.
  • the Form A, Form B, Form C, Form D of the compound of Formula (I) of the present invention is present in a pharmaceutical composition or drug in a therapeutically and/or prophylactically effective amount. in. In certain preferred embodiments, Form A, Form B, Form C, Form D of the compound of Formula (I) of the present invention are present in a pharmaceutical composition or medicament in unit dosage form.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be used for the preparation of a medicament for treating diseases associated with EZH2 inhibitors. Accordingly, the present application also relates to the use of Form A, Form B, Form C, Form D of the compound of formula (I) of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment of a drug associated with an EZH2 inhibitor. Use in medicines for diseases. Furthermore, the present application relates to a method of inhibiting a disease associated with an EZH2 inhibitor, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a crystal of a compound of the formula (I) according to the invention. Form, Form B, Form C, Form D, or a pharmaceutical composition of the invention.
  • the disease is a disease associated with an EZH2 inhibitor selected from the group consisting of pain.
  • the compound of the formula (I) prepared by the present invention has good stability, high purity, and high crystal purity, and obtains the crystal form of the A crystal form and the D crystal form.
  • the single crystal, the A crystal form, the B crystal form, the C crystal form and the D crystal form of the compound of the formula (I) obtained by the technical scheme of the present invention can meet the medicinal requirements for production, transportation and storage, and the production process is stable and reproducible and controllable. Can adapt to industrial production.
  • Figure 1 is an XRPD pattern of the crystalline form of Compound A of formula (I).
  • Figure 2 is an XRPD pattern of the crystalline form of Compound B of formula (I).
  • Figure 3 is a DSC chart of the crystalline form of Compound B of formula (I).
  • Figure 4 is an XRPD pattern of the crystalline form of Compound C of formula (I).
  • Figure 5 is a DSC chart of the crystalline form of Compound C of formula (I).
  • Figure 6 is an XRPD pattern of the crystalline form of Compound D of formula (I).
  • Figure 7 is a DSC chart of the crystalline form of Compound D of formula (I).
  • Figure 8 is a first cycle diagram of DVS of the compound D crystal form of the formula (I).
  • Figure 9 is a second cycle diagram of DVS of the compound D crystal form of the formula (I).
  • Figure 10 is an XRPD pattern of the compound B of the formula (I) for 0 days.
  • Figure 11 is an XRPD pattern of the crystalline form of Compound B of Formula (I) after 20 days at 25 ° C and RH 65%.
  • Figure 12 is an XRPD pattern of the compound D of the formula (I) for 0 days.
  • Figure 13 is an XRPD pattern of the compound D crystal form of the formula (I) after 40 days at 40 ° C and RH 75%.
  • Figure 14 is an XRPD pattern of the compound D crystal form of the formula (I) after 20 days at 25 ° C and RH 65%.
  • Figure 15 is a perspective view showing the X-ray single crystal diffraction molecule of the compound A of the formula (I).
  • Figure 16 is a perspective view showing the X-ray single crystal diffraction molecule of the compound D of the formula (I).
  • Methyl 6-bromo-5-ethylbenzofuran-4-carboxylate 1 g (11.0 g, 39 mmol), tetrahydro-2H-pyran-4-amine (5.89 g, 58 mmol), tris(dibenzylidene) Acetone) dipalladium (3.6 g, 3.9 mmol), (.9 mmol) bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (4.86 g, 7.8 mmol), cesium carbonate (38 g, 117 mmol) The reaction was stirred at 100 ° C for 12 hours in 100 mL of toluene.
  • the DSC spectrum is shown in Fig. 3.
  • an endothermic peak and an exothermic peak appear, and the exothermic peak starts at 123.69 °C, and the initial melting temperature is about At 206.31 ° C, this crystal form is defined as B crystal form, and its characteristic peak positions are shown in the following table:
  • Figure 10 of the accompanying drawings is an XRPD pattern of B crystal form 0 day

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Abstract

本发明涉及一种苯并呋喃类衍生物游离碱的晶型及制备方法。具体地，本发明涉及N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及其制备方法。本发明式(I)化合物的晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种苯并呋喃类衍生物游离碱的晶型及制备方法 技术领域
本发明涉及N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及其制备方法。
背景技术
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类，在亚洲，90％患者为NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤；根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞淋巴瘤，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。
EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。WO2017084494(PCT/CN2016/104318,申请日2016.11.02)中公开了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：
Figure PCTCN2018087272-appb-000001
已公开的EZH2的选择性抑制剂的专利申请包括WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812、WO2012142513、WO2012142504、WO2013049770、WO2013039988、WO2013067300、WO2015141616和WO2011140325等。
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及 储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及制备方法，本发明所制备的晶型具备良好的稳定性。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.60、8.51、11.80、12.38、13.52、13.73、14.48、15.23、15.99、16.10、16.82、16.99、17.35、18.24、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、24.29、24.47、25.24、25.90、27.23和27.74处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，
Figure PCTCN2018087272-appb-000002
优选的，所述衍射角2θ角在7.60、8.51、10.37、11.16、11.80、12.38、12.89、13.52、13.73、14.03、14.48、15.23、15.99、16.10、16.43、16.82、16.99、17.35、18.24、18.92、19.17、20.68、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、23.53、23.68、24.00、24.29、24.47、24.91、25.24、25.72、25.90、27.23、27.74和35.63处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
本发明还提供A晶型的单晶数据，所述A晶型为正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数为
Figure PCTCN2018087272-appb-000003
α＝β＝γ＝90.0°，晶胞体积为
Figure PCTCN2018087272-appb-000004
本发明还提供A晶型的制备方法，其特征在于，所述方法选自
方法一，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自酰胺类溶剂、酰胺类溶剂与水的混合溶剂、卤代烃类与腈类的 混合溶剂，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所选腈类溶剂选自乙腈；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
方法二，将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述良溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述反溶剂选自水；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶
方法三，将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型A；所述溶剂选自酰胺类溶剂与水的混合溶剂、卤代烃类与腈类溶剂的混合溶剂，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所选腈类溶剂选自乙腈。
本发明还提供一种制备A晶型单晶的方法，其特征在于，所述方法为
将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型的单晶；所述溶剂选自卤代烃类与腈类的混合溶剂，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所选腈类溶剂选自乙腈；所述卤代烃类与腈类的比例为20:1-1:20，优选1:10；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.31、7.24、10.99、12.07、14.56、17.94、19.13、19.71、21.48、24.15、27.10和28.83处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
优选的，所述衍射角2θ角在6.31、7.24、8.92、10.38、10.99、12.07、14.56、15.10、16.36、17.29、17.94、19.13、19.71、21.12、21.48、22.59、24.15、25.45、26.28、26.52、27.10、28.83、30.07、31.37、32.56、33.65、34.64、36.09、37.13和40.04处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
本发明还提供B晶型的制备方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标B晶型；所述溶剂选自乙醇；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
方法二，将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标B晶型；所述良溶剂选自乙醇，所述反溶剂选自水；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明进一步提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、12.32、13.39、15.52、19.15、19.17、21.42和22.78处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
优选的，所述衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、9.96、11.12、12.32、13.39、 14.21、14.85、15.52、16.50、17.67、18.28、19.15、19.17、20.06、20.80、21.42、21.89、22.20、22.78、23.41、24.74、25.34、26.70、27.38、28.64、29.63、30.20和31.15处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
本发明还提供制备C晶型的方法，其特征在于，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标C晶型；所述良溶剂选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自1,4-二氧六环，所述反溶剂选自脂肪烃类或脂环烃类溶剂，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷，所述脂环烃类溶剂选自环己烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.41、8.85、11.38、12.18、13.45、15.15、16.73、17.59、17.68、20.45、21.51、22.72、24.53、24.91和27.11处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
优选的，所述衍射角2θ角在8.41、8.85、10.15、11.38、12.18、13.45、14.40、15.15、16.73、17.59、17.68、18.42、18.91、19.22、20.45、21.15、21.51、22.11、22.72、24.03、24.53、24.91、25.54、26.54、27.11、27.61、29.04、30.49、31.31、33.00、33.88、35.52、37.53、40.46、41.36、42.40和44.02处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
本发明还提供D晶型的单晶数据，其特征在于，所述D晶型为正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数为
Figure PCTCN2018087272-appb-000005
α＝β＝γ＝90.0°，晶胞体积为
Figure PCTCN2018087272-appb-000006
本发明还提供制备D晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型；所述溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、醇类与水的混合溶剂、醚类与水的混合溶剂、醇类与脂肪烃类的混合溶剂或醚类与脂肪烃类的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
方法二，将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型；所述良溶剂选自醇类或醚类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述反溶剂选自水；或者所述良溶剂选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述反溶剂选自脂肪烃类或脂环烃类溶剂，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷，所述脂环烃类溶剂选自环己烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
方法三，将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标晶型D；所述溶剂选自水、酯类、醚类、脂肪烃类、脂环烃类、硝基烷烃类溶剂、芳香烃 类、醇类、腈类、卤代烃类、酮类、亚砜类、酰胺类、醇类与醚类的混合溶剂、醇类与水的混合溶剂或一种或多种醇类的混合溶剂；其中所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚，所述脂肪烃类选自正庚烷，所述脂环烃类选自环己烷，所述硝基烷烃类溶剂选自硝基甲烷，所述芳香烃类溶剂选自二甲苯或异丙基苯，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所述酮类溶剂选自丙酮，所述亚砜类选自二甲基亚砜，所述一种或多种醇类的混合溶剂选自甲醇与乙醇的混合溶剂、甲醇与异丙醇的混合溶剂或乙醇与异丙醇的混合溶剂。
本发明还提供一种制备D晶型单晶的方法，其特征在于，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型的单晶；所述溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇；所述醇类与水的比例为20:1-1:20，优选6:1；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及A晶型、B晶型、C晶型、D晶型的药物组合物，其特征在于还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、药物组合物在制备治疗与EZH2抑制剂相关疾病的药物中的用途。
本发明所述的用途，其中所述EZH2抑制剂相关疾病选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和间皮瘤；所述的白血病优选为慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的晶型进行结构测定、晶型研究。
晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
本发明析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“C 1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C 1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C 1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本发明所述的“脂肪烃类溶剂”是指具有脂肪族化合物基本属性、分子中碳原子间连结成链状碳架两端张开不成环的且碳原子个数为1-10个的碳氢化合物如饱和脂肪烃类，包括烷烃类溶剂，具体实例包括但不限于：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。
本发明所述的“脂环烃类溶剂”是指具有环状碳骨架、与脂肪烃性质类似的、且环原子个数为1-8个的烃类化合物，具体实例包括但不限于：环戊烷或环己烷。
本发明所述的“酰胺类溶剂”是指含有羰基氨基(-C(O)N-)且碳原子个数为1-10个的化合物，具体实例包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
本发明所述的“芳香烃类溶剂”是指分子中具有闭合环状的共轭体系，п电子数 符合休克尔规则的碳环化合物及其衍生物的总称，具体实例包括但不限于：异丙基苯或二甲苯。
本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C 1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本发明所述的“硝基烷烃类溶剂”是指一个或多个“硝基”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C 1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：硝基甲烷。
本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂；所述混合溶剂优选为一种或多种醇类的混合溶剂、醇类与醚类的混合溶剂、醇类与脂肪烃类的混合溶剂或醚类、脂肪烃类的混合溶剂、醇类与水的混合溶剂、卤代烃类与腈类溶剂的混合溶剂、酰胺类溶剂与水的混合溶剂、醚类与水的混合溶剂；所述醇类、醚类、脂肪烃类、卤代烃类、酰胺类、腈类如前文所定义。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
Figure PCTCN2018087272-appb-000007
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
Figure PCTCN2018087272-appb-000008
或埃。
本发明还涉及，包括式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明式(I)化合物、其A晶型、B晶型、C晶型、D晶型可用于制备治疗与EZH2抑制剂有关疾病药物中的用途。因此，本申请还涉及，本发明式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与与EZH2抑制剂有关的疾病的药物中的用途。此外，本申请还涉及，一种抑制与与EZH2抑制剂有关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型，或者本发明的药物组合物。
在某些优选的实施方案中，所述疾病为与EZH2抑制剂有关的疾病，选自疼痛。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型稳定性良好、纯度较高，并获得了A晶型和D晶型的单晶；本发明技术方案得到的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物A晶型的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物B晶型的XRPD图谱。
图3为式(I)所示化合物B晶型的DSC图谱。
图4为式(I)所示化合物C晶型的XRPD图谱。
图5为式(I)所示化合物C晶型的DSC图谱。
图6为式(I)所示化合物D晶型的XRPD图谱。
图7为式(I)所示化合物D晶型的DSC图谱。
图8为式(I)所示化合物D晶型的DVS第一次循环图谱。
图9为式(I)所示化合物D晶型的DVS第二次循环图谱。
图10为式(I)所示化合物B晶型0天的XRPD图。
图11为式(I)所示化合物B晶型在25℃，RH65％条件下20天后的XRPD图。
图12为式(I)所示化合物D晶型0天的XRPD图。
图13为式(I)所示化合物D晶型在40℃，RH75％条件下20天后的XRPD图。
图14为式(I)所示化合物D晶型在25℃，RH65％条件下20天后的XRPD图。
图15为式(I)所示化合物A晶型的X-射线单晶衍射分子立体结构图。
图16为式(I)所示化合物D晶型的X-射线单晶衍射分子立体结构图。
图17为式(I)所示化合物无定形的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC3 + STAR e System
吹扫气：氮气(50mL/min)
升温速率：10.0℃/min
温度范围：20-250℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
Figure PCTCN2018087272-appb-000009
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°
电压：40kV，电流：40mA
3、动态蒸汽吸附(Dynamic Vapour Sorption,DVS)
仪器型号：DVS advantage
温度：25℃
溶剂：水
湿度变化：0-95-0-95-0％RH，dm/dt＝0.002
对比例1 WO2017084494(PCT/CN2016/104318中的实施例2的制备方法)
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(式(I)所示化合物)的制备
Figure PCTCN2018087272-appb-000010
第一步
3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b
将2-乙基苯甲酸1a(20.0g，133mmol，采用“Journal of the American Chemical Society,1991,113(13),4931-6”公开的方法制备而得)加入150mL硫酸中，冰浴下，分批加入硝酸钠(11.3g，133mmol)，搅拌反应3小时，分批加入N-溴代丁二酰亚 胺(2.6g，14.5mmol)，反应体系于60℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌均匀，过滤，滤液用水洗涤，减压浓缩，得到粗品标题产物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c
将粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，128mmol)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷(21.8g，153mmol)，碳酸钾(35.3g，255mmol)，反应体系于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入过量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(36g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-氨基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d
将粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(35.0g，121mmol)加入250mL乙醇和150mL水中，加热至70℃，加入氯化铵(52.8g，969mmol)，分批加入铁粉(34g，606mmol)，反应体系于70℃搅拌反应2小时。反应结束后，加硅藻土趁热过滤，用热乙醇洗涤滤饼，合并滤液，将滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物5-氨基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(22.0g，黄色固体)，产率70％。
第四步
3-溴-2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯1e
将5-氨基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(15.0g，58mmol)溶于10mL乙腈中，加入200mL 10％的硫酸，搅拌均匀，冰盐浴冷却至3℃，滴加10mL预制的亚硝酸钠(4.4g，64mmol)溶液，保温搅拌4小时，加入200mL 50％的硫酸，于90℃反应1小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物3-溴-2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯1e(5.5g，棕色固体)，产率37％。
第五步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f
将3-溴-2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯1e(35g，135mmol)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(40g，202mmol)，碳酸钾(37g，269mmol)，反应体系于120℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得标题产物3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，淡黄色油状物)，产率80％。
第六步
6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g
将30g多聚磷酸加入400mL甲苯中，加热至100℃，搅拌下加入50mL预制的3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，107mmol)的甲苯溶液，于100℃反应16小时。反应结束后，倒出上层清液，残留物中加入水和乙酸乙酯分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.8g，黄色固体)，产率39％。
第七步
5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h
将6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.0g，39mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(5.89g，58mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3.6g，3.9mmol)，(.9mmol)双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(4.86g，7.8mmol)，碳酸铯(38g，117mmol)溶于100mL甲苯中，于100℃搅拌反应12小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，黄色固体)，产率85％。
第八步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i
将5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，0.033mmol)溶于150mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(7.2g，0.165mmol)，乙酸(9.9g，0.165mmol)，搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20.8g，0.1mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i(7.8g，白色固体)，产率71％。
MS m/z(LC-MS):332.4[M+1]
第九步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i(1.6g，4.8mmol)溶于25mL四氢呋喃中，氩气氛下，降温至-70℃，滴加2.0M的二异丙基 胺基锂(3.6mL，7.3mmol)，搅拌90分钟，加入N,N-二甲基甲酰胺(536mg，7.3mmol)，搅拌2小时，缓慢升至室温后，加入过量的氯化铵，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.3g，黄色油状物)，产率75％。
MS m/z(ESI):360.2[M+1]
第十步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.4g，3.9mmol)溶于5mL四氢呋喃和10mL甲醇中，加入硼氢化钠(222mg，5.8mmol)，室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水，饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残留物，得标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.4g，黄色油状物)，产率99％。
第十一步
2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.0g，2.8mmol)溶于30mL四氢呋喃中，滴加三溴化磷(1.12g，4.2mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第十二步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m
将粗品2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，2.7mmol)溶于15mL乙腈中，滴入预制的10mL的哌啶(362mg，4.3mmol)的乙腈溶液中，室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，黄色油状物)，产率99％。
MS m/z(LC-MS):429.2[M+1]
第十三步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，2.7mmol)溶于5mL四氢呋喃和20mL甲醇中，加入5mL 4M的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸调节反应液pH至4，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤，合并滤洗液，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(1.1g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):415.2[M+1]
第十四步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(式(I)所示化合物)
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(1.0g，2.4mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(696mg，3.6mmol)，1-羟基苯并三唑(490mg，3.6mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.56g，12.1mmol)，搅拌反应1小时，加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐2a(593mg，3.0mmol，采用专利申请“WO2014097041”公开的方法制备而得)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂纯化所得残留物，得到标题产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(I)(750mg，白色固体)，产率:57％。
MS m/z(ESI):549.7[M+1]
该白色固体产物经XRPD检测为无定形，该无定形的XRPD图谱见图17。
实施例1(A晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(20mg，0.036mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂(v:v，1:10，500μL)，恒温25℃搅拌1h，过滤，取滤液置于干净瓶中慢挥发，直至溶剂全部挥干，得到白色至淡黄色固体。该固体样品的XRPD图谱如图1所示，其特征峰位置如下表所示：
表1、A晶型特征峰
Figure PCTCN2018087272-appb-000011
Figure PCTCN2018087272-appb-000012
Figure PCTCN2018087272-appb-000013
实施例2(A晶型单晶的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入乙腈与二氯甲烷的混合溶剂(v/v，10:1，1mL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎两至三个小孔，挥发溶剂，得到单晶。经单晶X-射线衍射检测，该晶体样品的单分子空间结构(XRD)如图15所示，其晶胞参数如下表所示：
表2、A晶型单晶的晶胞参数
Figure PCTCN2018087272-appb-000014
实施例3(B晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入乙醇(300μL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎两至三个小孔，于室温下静置直至溶剂挥干，得到白色至淡黄色粉末。该结晶样品的XRPD如图2所示，其DSC谱图如图3所示，升温过程中出现1个吸热峰和放热峰，放热峰起始点在123.69℃附近，起始熔化温度约为206.31℃，将此晶型定义为B晶型，其特征峰位置如下表所示：
表3、B晶型特征峰
Figure PCTCN2018087272-appb-000015
实施例4(B晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30 mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入乙醇(300μL)溶解后，再加入水(900μL)作为反溶剂，析出晶体，过滤，干燥后得到淡黄色固体。该结晶样品经XRPD检测，确定为B晶型，
实施例5(C晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入1,4-二氧六环(1mL)使之溶解，再加入正庚烷(2mL)析晶，过滤，干燥得到白色至淡黄色粉末。该结晶样品的XRPD如图4所示，其DSC谱图见图5，有多个吸热峰，将此晶型定义为C晶型，其特征峰位置如下表所示：
表4、C晶型特征峰
Figure PCTCN2018087272-appb-000016
Figure PCTCN2018087272-appb-000017
实施例6(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(50mg，0.091mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇(100μL)，恒温25℃搅拌5天，过滤，真空干燥，得到白色至淡黄色粉末。该结晶样品的XRPD图谱如图6所示，其DSC图谱如图7所示，起始熔化温度约为205.45℃，将此晶型定义为D晶型，由图8和图9的DVS图谱可以判断该D晶型没有明显吸湿性，其特征峰位置如下表所示：
表5、D晶型特征峰
Figure PCTCN2018087272-appb-000018
Figure PCTCN2018087272-appb-000019
实施例7(D晶型单晶的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇与纯水的混合溶剂(v/v，6:1，1mL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎两至三个小孔，挥发溶剂，得到单晶。经单晶X-射线衍射检测，该晶体样品的单分子空间结构(XRD)如图16所示，其晶胞参数如下表所示：
表6、D晶型单晶的晶胞参数
Figure PCTCN2018087272-appb-000020
Figure PCTCN2018087272-appb-000021
实施例8(D晶型单晶的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入乙醇与纯水的混合溶剂(v/v，6:1，1mL)使之溶解，封口膜封住瓶口，扎两至三个小孔，挥发溶剂，得到的晶体经单晶X-射线衍射(XRD)确定为D晶型的单晶。
实施例9(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯(300μL)，室温打浆2h，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例10(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入丙二醇甲醚(300μL)，室温打浆2h，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例11(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入环己烷(300μL)，25℃打浆2h，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例12(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入二甲苯(300μL)，25℃打浆2h，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例13(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入乙腈(300μL)，50℃打浆2h，过滤，干燥 后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例14(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入丙酮(300μL)，50℃打浆2h，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例15(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入硝基甲烷(300μL)，50℃打浆2h，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例16(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入二甲基甲酰胺(300μL)，打浆2h，50℃过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例17(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入异丙醇(1mL)溶解，挥发溶剂后得到固体，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例18(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇与水的混合溶剂(v/v，19:1，300μL)溶解，挥发溶剂后得到固体，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例19(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入二氧六环(1mL)溶解，挥发溶剂后得到固体，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例20(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃(300μL)溶解后，再加入水(900μL) 作为反溶剂，得到固体，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例21(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入二甲基亚砜(100μL)，50℃打浆，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例22(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(100μL)，25℃打浆，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例23(D晶型的制备)
将对比例1所得的粗品产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.055mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇(100μL)，50℃打浆，过滤，干燥后得到淡黄色固体，经XRPD检测确定为D晶型。
实施例24、B晶型或D晶型的长期、加速稳定性考察
将B晶型样品敞口平摊放置，25℃-65％RH条件下样品的稳定性，考察取样时间为20天；将D晶型样品敞口平摊放置，考察40℃-75％RH和25℃-65％RH条件下样品的稳定性，考察取样时间为20天。
实验结果：
说明书附图图10为B晶型0天的XRPD图；
说明书附图图11为B晶型在25℃，65％RH条件下20天后的XRPD图。
说明书附图图12为D晶型0天的XRPD图；
说明书附图图13为D晶型在40℃，75％RH条件下20天后的XRPD图；
说明书附图图14为D晶型在25℃，65％RH条件下20天后的XRPD图；
实验结论：
由说明书附图图12、图13、图14的稳定性考察结果表明式(I)所示化合物的D晶型在40℃，75％RH放置的条件下，XRPD峰型基本未发生变化，晶型稳定；由图10、图11的结果表明式(I)所示化合物的B晶型在25℃，65％RH放置的条件下，XRPD峰型发生了明显改变；由此可见，在25℃，65％RH放置的条件下D晶型的物理稳定性优于B晶型。

Claims (15)

  1. 一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.60、8.51、11.80、12.38、13.52、13.73、14.48、15.23、15.99、16.10、16.82、16.99、17.35、18.24、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、24.29、24.47、25.24、25.90、27.23和27.74处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，
    Figure PCTCN2018087272-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在7.60、8.51、10.37、11.16、11.80、12.38、12.89、13.52、13.73、14.03、14.48、15.23、15.99、16.10、16.43、16.82、16.99、17.35、18.24、18.92、19.17、20.68、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、23.53、23.68、24.00、24.29、24.47、24.91、25.24、25.72、25.90、27.23、27.74和35.63处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  3. 一种制备权利要求1-2任一项所述的A晶型方法，其特征在于，所述方法选自
    方法一，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自酰胺类溶剂、酰胺类溶剂与水的混合溶剂、卤代烃类与腈类的混合溶剂，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所选腈类溶剂选自乙腈；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
    方法二，将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述良溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇或异丙醇，所述反溶剂选自水；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
    方法三，将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自酰胺类溶剂与水的混合溶剂、卤代烃类与腈类溶剂的混合溶剂， 所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所选腈类溶剂选自乙腈。
  4. 如权利要求1所述式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.31、7.24、10.99、12.07、14.56、17.94、19.13、19.71、21.48、24.15、27.10和28.83处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  5. 如权利要求4所述的B晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在6.31、7.24、8.92、10.38、10.99、12.07、14.56、15.10、16.36、17.29、17.94、19.13、19.71、21.12、21.48、22.59、24.15、25.45、26.28、26.52、27.10、28.83、30.07、31.37、32.56、33.65、34.64、36.09、37.13和40.04处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  6. 一种制备如权利要求4-5中任一项所述B晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
    方法一，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标B晶型；所述溶剂选自乙醇；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
    方法二，将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标B晶型；所述良溶剂选自乙醇，所述反溶剂选自水；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
  7. 如权利要求1所述式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、12.32、13.39、15.52、19.15、19.17、21.42和22.78处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  8. 如权利要求7所述的C晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在7.40、8.62、9.49、9.96、11.12、12.32、13.39、14.21、14.85、15.52、16.50、17.67、18.28、19.15、19.17、20.06、20.80、21.42、21.89、22.20、22.78、23.41、24.74、25.34、26.70、27.38、28.64、29.63、30.20和31.15处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  9. 一种制备如权利要求7-8中任一项所述C晶型的方法，其特征在于，所述方法包括：
    将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得 目标C晶型；所述良溶剂选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自1,4-二氧六环，所述反溶剂选自脂肪烃类或脂环烃类溶剂，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷，所述脂环烃类溶剂选自环己烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
  10. 如权利要求1所述式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.41、8.85、11.38、12.18、13.45、15.15、16.73、17.59、17.68、20.45、21.51、22.72、24.53、24.91和27.11处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  11. 如权利要求10所述的D晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在8.41、8.85、10.15、11.38、12.18、13.45、14.40、15.15、16.73、17.59、17.68、18.42、18.91、19.22、20.45、21.15、21.51、22.11、22.72、24.03、24.53、24.91、25.54、26.54、27.11、27.61、29.04、30.49、31.31、33.00、33.88、35.52、37.53、40.46、41.36、42.40和44.02处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
  12. 一种制备如权利要求10-11中任一项所述D晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
    方法一，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型；所述溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、醇类与水的混合溶剂、醚类与水的混合溶剂、醇类与脂肪烃类的混合溶剂或醚类与脂肪烃类的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
    方法二，将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型；所述良溶剂选自醇类或醚类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述反溶剂选自水；或者所述良溶剂选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述反溶剂选自脂肪烃类或脂环烃类溶剂，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷，所述脂环烃类溶剂选自环己烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
    方法三，将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标晶型D；所述溶剂选自水、酯类、醚类、脂肪烃类、脂环烃类、硝基烷烃类溶剂、芳香烃类、醇类、腈类、卤代烃类、酮类、亚砜类、酰胺类、醇类与醚类的混合溶剂、醇类与水的混合溶剂或一种或多种醇类的混合溶剂；其中所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚，所述脂肪烃类选自正庚烷，所述脂环烃类选自环己烷， 所述硝基烷烃类溶剂选自硝基甲烷，所述芳香烃类溶剂选自二甲苯或异丙基苯，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所述酮类溶剂选自丙酮，所述亚砜类选自二甲基亚砜，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述一种或多种醇类的混合溶剂选自甲醇与乙醇的混合溶剂、甲醇与异丙醇的混合溶剂或乙醇与异丙醇的混合溶剂。
  13. 含有权利要求1-2中任一项所述的A晶型、权利要求4-5中任一项所述的B晶型、权利要求7-8中任一项所述的C晶型、权利要求10-11中任一项所述的D晶型的药物组合物，其特征在于还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  14. 含有权利要求1-2中任一项所述的A晶型、权利要求4-5中任一项所述的B晶型、权利要求7-8中任一项所述的C晶型、权利要求10-11中任一项所述的D晶型、权利要求13所述药物组合物在制备治疗与EZH2抑制剂相关疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中所述EZH2抑制剂相关疾病选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和间皮瘤；所述的白血病优选为慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
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