BR112019021023A2 - cristal de base livre de derivado de benzofurano e método de preparação. - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um cassete descartável para detectar ácidos nucleicos ou realizar outros ensaios. o cassete pode ser inserido em uma estação de base durante o uso. o cassete possui vários recursos para garantir a operação correta do dispositivo sob gravidade, como bolsas de ventilação para permitir o fluxo de fluido de amostra de uma câmara para a próxima quando a bolsa de ventilação estiver sem vedação. as bolsas de ventilação têm protuberâncias para ajudar a evitar a revedação acidental. o cassete também pode ter uma junta para garantir movimento de ar livre entre bolsas de ventilação abertas. um circuito flexível com componentes elétricos metálicos padronizados dispostos num material termoestável podem estar em contato direto com o fluido nas câmaras e tem elementos resistentes de aquecimento alinhados com as bolsas de ventilação e as câmaras. recessos nos canais ou câmaras de cassete podem ter estruturas, tais como nervuras ou ranhuras para direcionar o fluxo de fluido para aumentar a reidratação de reagentes liofilizados dispostos no recesso. desviadores de fluxo nas câmaras podem reduzir a velocidade de fluxo de fluido de amostra e aumentar o comprimento efetivo do caminho de fluxo de fluido, permitindo um controle mais preciso do fluxo de fluido no cassete. o topo de cada câmara pode ter uma projeção que impede o fluxo de fluido capilar através do topo da câmara, reduzindo ou impedindo o sequestro de reagente ressuspenso da massa do volume da solução de reação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CRISTAL DE BASE LIVRE DE DERIVADO DE BENZOFURANO E MÉTODO DE PREPARAÇÃO.

Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a formas de cristais A, B, C e D de A/-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di~hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidrO2H-piran-4il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamida, bem como seus métodos de preparação.

Antecedentes da Invenção [0002] Linfoma é um tumor maligno que se origina do sistema hematopoiético linfoide. Ele é classificado em linfoma de não Hodgkin (NHL) e linfoma de Hodgkin (HL) de acordo com as células de tumor. Na Ásia, 90% de pacientes com linfoma são pacientes com NHL tendo linfócitos, hlstiócitos ou células reticulares com graus diferentes de diferenciação na patologia. De acordo com o curso natural de NHL, NHL pode ser classificado em três principais tipos, a saber linfoma altamente invasivo, invasivo e linfoma indolente. De acordo com as diferentes origens de linfócitos, ele pode ser classificado em linfoma de células B, células T e células assassinas naturais (NK). A principal função de células B é secretar vários anticorpos para proteger o corpo contra várias invasões externas.

[0003] A metiltransferase de histona codificada pelo gene de EZH2 é o componente catalítico de complexo repressivo de polycomb” 2 (PRC2). Níveis de EZH2 são anormalmente elevados em tecidos de câncer em comparação com tecidos normais, e EZH2 é mais altamente expresso em cânceres avançados ou prognóstico pobre. Em alguns tipos de cânceres, ultraexpressão de EZH2 ocorre simultaneamente com ampliação do gene de EZH2. Uma série de estudos experimentais de si/shRNA mostram que a redução de expressão de EZH2 em linhas de células de tumor podem inibir proliferação, migração e invasão ce~

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2/45 lular, ou angiogênese, e levam a apoptose. WO 2017084494 (PCT/CN2016/104318, data para arquivamento em 2 de novembro de 2016) divulga um inibidor de EZH2 tendo a seguinte estrutura:

(υ [0004] Pedido de Patente que divulga um inibidor seletivo de EZH2 inclui WO 2012005805, WO 2012050532, WO 2012118812, WO 2012142513, WO 2012142504, WO 2013049770, WO 2013039988, WO 2013067300, WO 2015141616, WO 2011140325 e semelhantes.

[0005] A estrutura de cristal de um ingrediente farmaceuticamente ativo frequentemente afeta a estabilidade química do fármaco. Diferentes condições de cristalização e condições de armazenagem podem levar a mudanças na estrutura de cristal do composto, e algumas vezes produção anexa de outras formas de cristais. Em geral, um produto de fármaco amorfo não tem uma estrutura de cristal regular, e frequentemente tem outros defeitos tal como estabilidade de produto pobre, excessivamente cristal fino, difícil filtração, fácil aglomeração e liquidez pobre. As formas polimórficas de um fármaco têm diferentes exigências sobre armazenagem, produção e ampliação. Portanto, é necessário investigar a forma de cristal do composto da fórmula (I) e o seu método de preparação de modo a aperfeiçoar as várias propriedades do composto da fórmula (I).

Sumário da invenção [0006] O problema técnico para ser resolvido pela presente inven

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3/45 ção é prover formas de cristais A, B, C e D de /V-((4,6-dimetil-2-oxo1,2“di~hidropiridin--3--H)rnetH)“5“etH“6“(etn(tetra“hidro-2/~/-~piran~4~ H)arnino)-2-(piperidin-1 -ilmetil)benzofuran-4-carboxarriida, bem como seus métodos de preparação. As formas de cristais preparadas pela presente invenção têm uma boa estabilidade.

[0007] A solução técnica da presente invenção é como se segue:

[0008] A presente invenção prove uma forma de cristal A de um composto da fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal A tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação de Cu-Κα e é representado por ângulo de difração ângulo 26, em que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 7,60, 8,51, 11,80, 12,38, 13,52, 13,73, 14,48, 15,23, 15,99, 16,10, 16,82, 16,99, 17,35, 18,24, 20,82, 21,57, 21,91, 22,57, 22,76, 22,88, 24,29, 24,47, 25,24, 25,90, 27,23 e 27,74, em que a faixa de erro de ângulo 26 de cada pico característico é de ±0.2,

[0009] De preferência, há picos característicos a ângulo de difração 26 ângulos de 7,60, 8,51, 10,37, 11,16, 11,80, 12,38, 12,89, 13,52, 13,73, 14,03, 14,48, 15,23, 15,99, 16,10, 16,43, 16,82, 16,99, 17,35,

18,24, 18,92, 19,17, 20,68, 20,82, 21,57, 21,91, 22,57, 22,76, 22,88,

23,53, 23,68, 24,00, 24,29, 24,47, 24,91, 25,24, 25,72, 25,90, 27,23,

27,74 e 35,63, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ± 0,2.

[0010] A presente invenção também provê os dados de cristal sim

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4/45 pies da forma de cristal A, caracterizada pelo fato de que a forma de crista! A é um sistema de cristal ortorrômbico; o grupo espacial é Pbca; os parâmetros de célula unitária são a=17,051 (3)Â, b-15,840(3)A, c= 23,249(5)Λ, α-β==γ-90,0°; e o volume de célula unitária é de 6279(2) A³.

[0011] A presente invenção também provê um método para a preparação de a forma de cristal A, caracterizada pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em:

método I, dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração, lavagem e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada A, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente de amida, um solvente misto de um solvente de amida e água, e um solvente misto de um halo-hidrocarboneto e uma nitrila, o solvente de amida é selecionado do grupo que consiste em Ν,Ν-dimetilformamida e N,Ndimetilacetamida, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, e o solvente de nitrila é acetonitrila, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente;

método II, dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada A, em que o bom solvente é um solvente alcoólico, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e isopropanol, e o antissolvente é água, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente; e método III, adição do composto da fórmula (I) a um solven

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5/45 te, formação de polpa da mistura, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada A, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente misto de um solvente de amida e água, e um solvente misto de um halo-hidrocarboneto e uma nitrila, o solvente de amida é selecionado do grupo que consiste em Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, e o solvente de nitrila é acetonitrila.

[0012] A presente invenção também provê um método para a preparação do cristal simples da forma de cristal A, caracterizada pelo fato de que o método consiste nas seguintes etapas de:

dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter do cristal simples desejado da forma de cristal A, em que o solvente é um solvente misto de um halo-hidrocarboneto e uma nitrila, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, e o solvente de nitrila é acetonitrila; a razão do halo-hidrocarboneto para a nitrila é de 20:1-1:20, e de preferência de 1:10, o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente.

[0013] A presente invenção também provê uma forma de cristal B do composto da fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal B tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação de Cu-Κα e representado pelo ângulo de difração ângulo 20, em que há picos característicos no ângulo de difração ângulos 2Θ de 6,31, 7,24, 10,99, 12,07, 14,56, 17,94, 19,13, 19,71,21,48, 24,15, 27,10 e 28,83, em que a faixa de erro de 2Θ ângulo de cada pico característico é de ±0,2.

[0014] De preferência, há picos característicos no ângulo de difra

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6/45 ção 2Θ ângulos de 6,31, 7,24, 8,92, 10,38, 10,99, 12,07, 14,56, 15,10, 16,36, 17,29, 17,94, 19,13, 19,71, 21,12, 21,48, 22,59, 24,15, 25,45, 26,28, 26,52, 27,10, 28,83, 30,07, 31,37, 32,56, 33,65, 34,64, 36,09, 37,13 e 40,04, em que a faixa de erro de 20 ângulo de cada pico característico é de ±0,2.

[0015] A presente invenção também provê um método para a preparação de a forma de cristal B, caracterizada pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em:

método I, dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada B, em que o solvente é etanol, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente; e método li, dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada B, em que o bom solvente é etanol, e o antissolvente é água, o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente.

[0016] A presente invenção ulteriormente provê forma de cristal C do composto da fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação de Cu-Κα e representado pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos no ângulo de difração ângulos 2Θ de 7,40, 8,62, 9,49, 12,32, 13,39, 15,52, 19,15, 19,17, 21,42 e 22,78, em que a faixa de erro de 2Θ ângulo de cada pico característico

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7/45 é de ±0,2.

[0017] De preferência, há picos característicos no ângulo de difração ângulos 26 de 7,40, 8,62, 9,49, 9,96, 11,12, 12,32, 13,39, 14,21, 14,85, 15,52, 16,50, 17,67, 18,28, 19,15, 19,17, 20,06, 20,80, 21,42, 21,89, 22,20, 22,78, 23,41, 24,74, 25,34, 26,70, 27,38, 28,64, 29,63, 30,20 e 31,15, em que a faixa de erro de ângulo 26 de cada pico característico é de ±0,2.

[0018] A presente invenção também provê um método para a preparação de a forma de cristal C, caracterizada pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas de:

dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada C, em que o bom solvente é um solvente de éter, o solvente de éter 1,4-dioxano, o antissolvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente de hidrocarboneto alifático e um solvente de hidrocarboneto alicíclico, o solvente de hidrocarboneto alifático é n~heptano, e o solvente de hidrocarboneto alicíclico é cicloexano, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente. [0019] A presente invenção também provê uma forma de cristal D do composto da fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação de Cu-Κα e representado pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos no ângulo de difração ângulos 26 de 8,41, 8,85, 11,38, 12,18, 13,45, 15,15, 16,73, 17,59, 17,68, 20,45, 21,51, 22,72, 24,53, 24,91 e 27,11, em que a faixa de erro de ângulo 26 de cada pico característico é de ±0,2.

[0020] De preferência, há picos característicos no ângulo de difra

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8/45 ção ângulos 2Θ de 8,41, 8,85, 10,15, 11,38, 12,18, 13,45, 14,40, 15,15, 16,73, 17,59, 17,68, 18,42, 18,91, 19,22, 20,45, 21,15, 21,51, 22,11, 22,72, 24,03, 24,53, 24,91, 25,54, 26,54, 27,11, 27,61, 29,04, 30,49, 31,31, 33,00, 33,88, 35,52, 37,53, 40,46, 41,36, 42,40 e 44,02, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2. [0021] A presente invenção também provê os dados de cristal simples da forma de cristal D, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D é um sistema de cristal ortorrômbico; o grupo espacial é Pbca; os parâmetros de célula unitária são a™17.4737(6)À, b=17.5933(5)A, c=19.9907(7)A, α=β-γ-90.0°; e o volume de célula unitária é de 6145.5 (3)A³.

[0022] A presente invenção também provê um método para a preparação da forma de cristal D, caracterizada pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em:

método I, dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada D, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente alcoólico, um solvente de éter, um solvente misto de um álcool e água, um solvente misto de um éter e água, um solvente misto de um álcool e um hidrocarboneto alifático, e um solvente misto de um éter e um hidrocarboneto alifático, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e isopropanol, o solvente de éter é selecionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano o e 1,4-dioxano, e o solvente de hidrocarboneto alifático é n-heptano, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente;

método II, dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e

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9/45 secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada D, em que o bom solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente alcoólico e um solvente de éter, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol e isopropanol, o solvente de éter tetra-hidrofurano, e o antissolvente é água; ou o bom solvente é um éter, o solvente de éter tetra-hidrofurano, o antissolvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente de hidrocarboneto alifático e um solvente de hidrocarboneto alicíclico, o solvente de hidrocarboneto alifático é n-heptano, e o solvente de hidrocarboneto alicíclico é cicloexano, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente;

método III, adição do composto da fórmula (I) a um solvente, formação de polpa da mistura, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada D, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em água, um éster, um éter, um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto alicíclico, um solvente de nitroalcano, um areno, um álcool, uma nitrila, um halo-hidrocarboneto, uma cetona, um sulfóxido, uma amida, um solvente misto de um álcool e um éter, um solvente misto de um álcool e água, e um solvente misto de um ou mais álcool, o solvente de éster é selecionado do grupo que consiste em acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila, o solvente de éter é selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter de metila de propileno glicol e éter de terc-butila de metila, o hidrocarboneto alifático é n-heptano, o hidrocarboneto alicíclico é cicloexano, o solvente de nitroalcano é nitrometano, o solvente de areno é selecionado do grupo que consiste em xileno e cumeno, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e isopropanol, o solvente de nitrila é acetoni

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10/45 trila, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, o solvente de cetona é acetona, o sulfóxido é sulfóxido de dimetila, o solvente misto de um ou mais álcool é selecionado do grupo que consiste em um solvente misto de metanol e etanol, um solvente misto de metanol e isopropanol, e um solvente misto de etanol e isopropanol.

[0023] A presente invenção também provê um método para a preparação do cristal simples da forma de cristal D, caracterizada pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas de:

dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter do cristal simples desejado da forma de cristal D, em que o solvente é um solvente misto de um álcool e água, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol e etanol; a razão do álcool para água é de 20:1-1:20, e de preferência de 6:1, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização Induzida por adição de um cristal de semente.

[0024] A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica da forma de cristal A, B, C ou D, caracterizada por ulteriormente compreender um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0025] A presente invenção também refere-se a um uso da forma de cristal A, B, C ou D, ou da composição farmacêutica na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada ao inibidor de EZH2.

[0026] De acordo com o uso da presente invenção, a doença associada ao inibidor de EZH2 é selecionado do grupo que consiste em linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer de fígado, melanoma, tumor rabdoiPetição 870190100100, de 07/10/2019, pág. 42/87

11/45 de, sarcoma sinovial, mesotelioma, câncer cervical, câncer de cólon, câncer retal, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cérebro, câncer de pele, câncer oral, câncer ósseo, câncer de rim, câncer de bexiga, tumor da tuba ovariana, tumor ovariano, tumor peritoneal, glioma, glioblastoma, tumor de cabeça e pescoço e mieloma; de preferência linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer de fígado, melanoma, tumor rabdoide, sarcoma sinovial e mesotelioma; a leucemia é de preferência leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda ou leucemia de linhagem mista; e o linfoma é de preferência linfoma de não Hodgkin, difunde linfoma de célula B grande ou linfoma folicular.

[0027] As formas de cristais resultantes do composto da fórmula (I) são determinadas pelo espectro de difração de pó de raios X (XRPD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[0028] O método de recristalização para a forma de cristal não é particularmente limitada, e pode ser realizado por um processo de recristalização convencional. Por exemplo, o material, isto é, o composto da fórmula (I), pode ser dissolvido em um solvente orgânico seguido pela adição de um antissolvente para cristalizar. Depois da conclusão da cristalização, o cristal desejado pode ser obtido via filtração e secagem de.

[0029] O método de cristalização da presente invenção inclui cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilizaçâo de solvente, cristalização induzida por adição de um cristal de semente e semelhantes; e a temperatura de resfriamento está abaixo de 40°C, de preferência de -10°C a 40°C.

[0030] O material de partida usado no método para a preparação da forma de cristal da presente invenção pode ser o composto da fórmula (I) em qualquer forma, e as formas específicas incluem, mas não são limitadas a, forma amorfa, formas de cristais arbitrários e semePetição 870190100100, de 07/10/2019, pág. 43/87

12/45 lhantes.

Definições [0031] No relatório e reivindicações do presente pedido, a não ser que de outra maneira indicado, os termos científicos e técnicos usados aqui têm os significados em geral entendidos por uma pessoa versada na técnica. No entanto, a fim de compreender a presente invenção melhor, são providas definições e explicações de alguns termos relacionados. Além disso, quando as definições e explicações dos termos providos no presente pedido são inconsistentes com os significados em geral entendidos pela pessoa versada na técnica, as definições e explicações dos termos providos no presente pedido prevalecerá.

[0032] O termo C1-6 alquila” usado na presente invenção refere-se a uma alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, neo-pentila, 1 -etilpropila, n-hexila, isoexila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1 -metilpentila, 3,3-dimetilbutila,

2.2- dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila,

2.3- dimetilbutila, 2-etilbutila, 1,2-dimetilpropila e semelhantes.

[0033] O termo solvente de éter” usado na presente invenção re~ fere-se a um composto de cadeia ou um composto cíclico tendo uma ligação de éter -O- e tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: tetra-hidrofurano, éter de dietila, éter de metila de propileno glicol, éter de terc-butila de metila e 1,4-dioxano.

[0034] O termo solvente de álcool” usado na presente invenção refere-se a um grupo derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio na C1-6 alquila” por um ou mais hidróxi”, em que o hidróxi” e C1-6 alquila” são como definidos acima. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: metanol, etanol, isopropanol,

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13/45 n-propanoi, isopentanol e trifluoroetanol.

[0035] O termo solvente de éster” usado na presente invenção refere-se a uma combinação de um ácido orgânico inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono e um álcool inferior tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila.

[0036] O termo solvente de cetona” usado na presente invenção refere-se a um composto em que um grupo carbonila (-C(O)-) está ligado a dois grupos hidrocarboneto. Cetonas podem ser classificadas em cetonas alifáticas, cetonas alicíclicas, cetonas aromáticas, cetonas saturadas, e cetonas insaturadas, dependendo do grupo hidrocarboneto na molécula. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metil pirrolidona.

[0037] O termo solvente de nitrila” usado na presente invenção refere-se a um grupo derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio na C1-6 alquila” por um ou mais ciano”, em que o ciano” e C1-6 alquila” são como definidos acima. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: acetonitríla ou propionitrila.

[0038] O termo solvente de hidrocarboneto alifático” usado na presente invenção refere-se a um composto de hidrocarboneto tendo as propriedades básicas de um composto alifático e tendo de 1 a 10 átomos de carbono, em que os átomos de carbono na molécula estão ligados a um esqueleto de carbono semelhante a cadeia em que as duas extremidades estão abertas e não formam um anel, por exemplo, hidrocarboneto alifático saturado, incluindo solvente de alcano. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: n-butano, npentano, n-hexano ou n-heptano.

[0039] O termo solvente de hidrocarboneto alicíclico” usado na presente invenção refere-se a um composto de hidrocarboneto tendo

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14/45 propriedades similares ao hidrocarboneto aiifático e tendo um esqueleto de carbono cíclico com 1 a 8 átomos no anel. Seus exemplos específicos Incluem, mas não são limitados a: ciclopentano e cicloexano. [0040] O termo solvente de amida” usado na presente invenção refere-se a um composto tendo a carbonilamino (-C(O)N-) e tendo 1 a 10 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: /V,A/-dimetilformamida e /V,A/-dimetilacetamida.

[0041] O termo solvente de areno” usado na presente invenção refere-se a um termo geral para um composto de anel de carbono e um seu derivado, em que a molécula tem um sistema conjugado de um anel fechado, e o número de elétrons π se adapta à regra de Huckel. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: isopropilbenzeno e xileno.

[0042] O termo solvente de halo-hidrocarboneto” usado na presente invenção refere-se a um grupo derivado de Ci-6 alquila sobre o qual um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por um ou mais átomos de halogênio”, em que o átomo de halogênio” e Ci6 alquila” são como definidos acima. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: cloreto de metila, diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono.

[0043] O termo solvente de nitroalcano” usado na presente invenção refere-se a um grupo derivado de C1-6 alquila” sobre o qual um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por um ou mais nitro”, em que a Ci-e alquila” são como definidos acima. Seus exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: nitrometano.

[0044] O termo solvente misto” usado na presente invenção refere-se a um solvente obtido por misturação de uma ou mais diferentes espécies de solventes orgânicos em uma certa razão, ou um solvente obtido por misturação de um solvente orgânico e água em uma certa razão. O solvente misto é de preferência um solvente misto de um ou

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15/45 mais álcoois, um solvente misto de um álcool e um éter, um solvente misto de um álcool e um hidrocarboneto alifático, um solvente misto de um éter e um hidrocarboneto alifático, um solvente misto de um álcool e água, um solvente misto de um halo-hidrocarboneto e uma nitrila, um solvente misto de uma amida e água, ou um solvente misto de um éter e água, em que o álcool, o éter, o hidrocarboneto alifático, o halohidrocarboneto, amida e nitrila são como definidos acima.

[0045] O termo espectro de difração de pó de raios X” ou XRPD” usado na presente invenção refere-se a um espectro de difração de pó de raios X que é obtido de acordo com a fórmula de Bragg 2d sin θ ~ ηλ (onde λ é o comprimento de onda dos raios X, λ™ 1.54056A, a ordem de difração n é qualquer número inteiro positivo, em geral tomando o pico de difração de primeira ordem, n=1), quando o raio X é incidente sobre um certo plano atômico de um cristal ou uma amostra de cristal parcial tendo um espaçamento de plano de rede em um ângulo de visão Θ (o ângulo complementar do ângulo de incidência, também chamado de ângulo de Bragg), a equação de Bragg pode ser satisfeita.

[0046] O termo calorimetria de varredura diferencial” ou DSC” usado na presente invenção significa medir a diferença de temperatura e diferença de fluxo de calor entre a amostra e a referência durante o processo de temperatura constante ou aquecimento da amostra, para caracterizar a totalidade de mudanças físicas e químicas associadas ao efeito térmico, e para se obter informação de mudança de fases da amostra.

[0047] O termo 29” ou ângulo 29” usado na presente invenção refere-se ao ângulo de difração, 9 é o ângulo de Bragg, e cuja unidade é ° ou grau. A faixa de erro de 2Θ é de ±0,1 a ±0,5, de preferência de ±0,1 a ±0,3, e mais de preferência de ±0,2.

[0048] O termo espaçamento interplanar” ou distância interplanar

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16/45 (valor de d)” usado na presente invenção significa que a rede espacial seleciona três vetores unitários não paralelos a, b, c, em que cada um deles liga dois pontos de rede adjacentes, e os três vetores dividem a rede em unidades justagonais paralelas justapostas, chamadas o espaçamento interplanar. A rede espacial é dividida de acordo com as linhas unitárias determinadas para se obter um conjunto de grades lineares, que é chamado de uma rede especial ou de uma rede. A rede reflete a periodicidade da estrutura de cristal com pontos e linhas geométricas. Diferentes planos de cristais têm diferentes espaçamentos interplanares (isto é, distância entre dois planos de cristais paralelos adjacentes); a unidade é A ou angstrom.

[0049] A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo a forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) e opcionalmente um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser formulada para a formação de qualquer uma das formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, a forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) ou a formulação farmacêutica da presente invenção pode ser formulada para formar um comprimido, cápsula, pílula, grânulo, solução, suspensão, xarope, injeção (incluindo injeção solução, pó estéril para injeção, e solução concentrada para injeção), supositórlo, inalante ou spray.

[0050] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode também ser administrado a um paciente ou um indivíduo que necessita de tal tratamento por qualquer modo de administração adequado, tal como administração oral, parenteral, retai, intrapulmonar ou tópica. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada para a formação de uma formulação oral, por exemplo, uma formulação sólida orai tais como um comprimido, cápsula, pílula, grânulo e semelhantes; ou uma formulação líquida oral tais como uma

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17/45 solução oral, suspensão oral, xarope e semelhantes. Quando formulada para a formação de uma formulação oral, a composição farmacêutica pode ulteriormente compreender um material de enchimento, aglutinante, desintegrador, lubrificante adequados e semelhantes. Para a administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser formulada para a formação de uma formulação de injeção incluindo uma injeção solução, pó estéril para a injeção e solução concentrada para injeção. Quando formulada para a formação de uma formulação de injeção, a composição farmacêutica pode ser produzida por um método convencional na indústria farmacêutica atual. Quando a formulação de injeção é formulada, um agente adicional não pode ser adicionado à formulação farmacêutica, ou um agente adicional adequado pode ser adicionado dependendo da natureza do medicamento. Para a administração retal, a composição farmacêutica pode ser formulada para a formação de um supositório e semelhantes. Para a administração intrapulmonar, a composição farmacêutica pode ser formulada para a formação de um inalante ou spray e semelhantes. Em certas concretizações preferidas, a forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) da presente invenção está presente na composição farmacêutica ou medicamento em uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz. Em certas concretizações preferidas, a forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) da presente invenção está presente na composição farmacêutica ou medicamento na dose unitária.

[0051] A forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser usada para preparar um medicamento para o tratamento de uma doença associada ao inibidor de EZH2. Portanto, o presente pedido também refere-se a um uso da forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença as

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18/45 sociada ao inibidor de EZH2. Aiém do mais, o presente pedido também refere-se a um método para inibição de uma doença associada ao inibidor de EZH2, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz da forma de cristal A, B, C ou D do composto da fórmula (I) da presente invenção ou a composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo que necessita do mesmo.

[0052] Em certas concretizações preferidas, a doença é uma doença associada ao inibidor de EZH2 selecionado da dor.

Efeitos Vantajosos da Presente Invenção [0053] Em comparação com a técnica anterior, a solução técnica da presente invenção tem as seguintes vantagens:

[0054] Estudos mostraram que as formas de cristais A, B, C e D do composto da fórmula (I) preparadas de acordo com a presente invenção têm boa estabilidade e alta pureza. Os cristais simples de formas de cristais A e D são obtidas. As formas de cristais A, B, C e D do composto da formula (I) preparadas pela solução técnica da presente invenção podem satisfazer as exigências de produção, transporte e armazenagem de produtos de fármaco. Seu processo de preparação é estável, repetível e controlável, e pode ser adaptado para a produção. Descrição dos Desenhos [0055] A Figura 1 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal A do composto da fórmula (I).

[0056] A Figura 2 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B do composto da fórmula (I).

[0057] A Figura 3 mostra o espectro de DSC da forma de cristal B do composto da fórmula (I).

[0058] A Figura 4 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal C do composto da fórmula (I).

[0059] A Figura 5 mostra o espectro de DSC da forma de cristal C

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19/45 do composto da fórmula (I).

[0060] A Figura 6 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D do composto da fórmula (I).

[0061] A Figura 7 mostra o espectro de DSC da forma de cristal D do composto da fórmula (I).

[0062] A Figura 8 mostra o diagrama de circulação 1 da forma de cristal D do composto da fórmula (I).

[0063] A Figura 9 mostra o diagrama de circulação 2 da forma de cristal D do composto da fórmula (I).

[0064] A Figura 10 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B do composto da fórmula (I) no dia 0.

[0065] A Figura 11 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B do composto da fórmula (I) depois de 20 dias sob as condições de 25°C, RH de 65%.

[0066] A Figura 12 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D do composto da fórmula (I) no dia 0.

[0067] A Figura 13 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D do composto da fórmula (I) depois de 20 dias sob as condições de 40°C, RH 75%.

[0068] A Figura 14 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D do composto da fórmula (I) depois de 20 dias sob as condições de 25°C, RH 65%.

[0069] A Figura 15 mostra o diagrama de raios X de estereoestrutura molecular de difração de cristal único da forma de cristal A do composto da fórmula (I).

[0070] A Figura 16 mostra o diagrama de raios X de estereoestrutura molecular de difração de cristal único da forma de cristal D do composto da fórmula (I).

[0071] A Figura 17 mostra o espectro de XRPD da forma amorfa do composto da fórmula (I).

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Descrição Detalhada da Invenção [0072] A presente invenção será ilustrada pelos exemplos seguintes em detalhes. Os exemplos da presente invenção destinam-se meramente a descrever a solução técnica da presente invenção, e não devem ser considerados como limitativos do espírito e escopo da presente invenção.

[0073] Condições de teste para os instrumentos usados nos experimentos:

1. Calorímetro de Varredura Diferencial, DSC

Tipo de instrumento: Sistema Mettler Toledo DSC3^;' STAR^e [0074] Gás de purga: Nitrogênio (50 mL/min) [0075] Taxa de aquecimento: 10,0°C/min [0076] Faixa de temperaturas: 20-250°C

2. Difração de Raios X de pó, XRPD [0077] Tipo de instrumento: difractômetro de Raios X de pó BRUKER D8 Discover A25 [0078] Raio: Raio monocromático de Cu-Ka (λ~1,5406 A) [0079] Modo de de Varredura: Θ/2Θ, Faixa de Varredura: 10-48° [0080] Voltagem: 40 kV, Corrente Elétrica: 40 mA

3. Sorção de Vapor Dinâmica, DVS [0081] Tipo de instrumento: DVS advantage [0082] Temperatura: 25°C [0083] Solvente: água [0084] Mudança de umidade: 0-95-0-95-0% UA, dm/dt-0.002

Exemplo Comparativo 1. Método de Preparação no Example 2 da WO2017084494 (PCT/CN2016/104318) [0085] Preparação de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il) metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2”(piperidin”1 -ilmetil) benzofuran-4-carboxamida (o composto da fórmula (I))

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Etapa 1

Ácido 3-Bromo-2-etil-5-nitrobenzoicQ 1b [0086] Ácido 2-Etilbenzóico 1a (20,0 g, 133 mmoles, preparado de acordo com o método descrito no Journal of the American Chemical

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Society, 1991, 113(13), 4931-6”) foi adicionado a 150 mL de ácido sulfúrico, então nitrato de sódio (11,3 g, 133 mmoles) foi adicionado em bateladas em um banho de gelo. A solução de reação foi agitada por 3 horas, então A/-bromossuccinlmida (2,6 g, 14,5 mmoles) foi adicionada em bateladas. O sistema de reação foi agitado por 1 hora a 60°C. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi despejada em água gelada, bem agitada e filtrada. O filtrado foi lavado com água, e foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto do título ácido 3-brorno-2-etil-5-nitrobenzóico 1b (35 g) como um sólido branco, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 2

Metil-3-bromo-2-etil-5-nitrobenzoato [0087] O ácido 3-bromo-2-etil-5-nitrobenzóico 1b (35 g, 128 mmoles) foi dissolvido em 200 mL de /V,A/-dlmetilformamida, então iodometano (21,8 g, 153 mmoles) e carbonato de potássio (35,3 g, 255 mmoles) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado por 2 horas a temperatura ambiente. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A solução de reação foi adicionada com excesso de água, e foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto do título metil 3-bromo~2~etil~5~ nitrobenzoato 1c (36 g) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação.

Etapa 3

Metil 5-amino-3-bromo-2-etilbenzoato 1d [0088] O metil S-bromo^-etil-õ-nitrobenzoato bruto 1c (35.0 g, 121 mmoles) foi adicionada a 250 mL de etanol e 150 mL de água. A solução de reação foi aquecida para 70°C, foi adicionada com cloreto de

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23/45 amônio (52,8 g, 969 mmoles), então foi adicionado com pó de ferro (34 g, 606 mmoles) em bateladas. O sistema de reação foi agitada por 2 horas a 70°C. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi filtrada através de celite enquanto quente. A torta de filtragem foi lavada com etanol quente, então o filtrado foi filtrado e foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada foram adicionados. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 5-amino~3~bromo-2-etilbenzoato 1d (22,0 g, rendimento 70%) como um sólido amarelo.

Etapa 4

Metil 3~bromo-2-etil-5-hidroxibenzoato 1e [0089] Metil 5-amino-3-bromo-2-etilbenzoato 1d (15,0 g, 58 mmoles) foi dissolvido em 10 mL de acetonitrila, então 200 mL de 10% de ácido sulfúrico foram adicionados. A solução de reação foi bem agitada e foi resfriada para 3°C em um banho de sal gelado, então foi adicionada gota a gota com 10 mL de uma solução preparada de nitrito de sódio (4,4 g, 64 mmoles). A solução de reação foi agitada por 4 horas na temperatura acima, foi adicionada gota a gota com 200 mL de 50% de ácido sulfúrico, então foi agitada para 1 hora a 90°C. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de

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24/45 coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 3-bromo-2-etil-5-hidroxibenzoato 1e (5.5 g, rendimento 37%) como um sólido marrom.

Etapa 5

Metil 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-etilbenzoato 1f [0090] Metil 3-bromo~2~etil~5~hidroxibenzoato 1e (35 g, 135 mmol) foi dissolvido em 200 mL de Λ/,/V-dimetilformamida, então 2-bromo-1,1dietoxietano (40 g, 202 mmoles) e carbonato de potássio (37 g, 269 mmoles) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado a 120°C por 12 horas. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover N,N~ dimetilformamida. A solução de reação foi adicionada com água, e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 3-bromo5-(2,2-dietoxietóxi)-2-etilbenzoato 1f (40 g, rendimento 80%) como um óleo amarelo claro.

Etapa 6

Metil 6-bromo-5-etilbenzofuran-4-carboxilato 1g [0091] Ácido fosfórico (30 g) foi adicionado a 400 mL de tolueno. A solução de reação foi aquecida para 100°C, e foi adicionada com 50 mL de uma solução preparada de metil 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2etilbenzoato 1f (40 g, 107 mmoies) em tolueno sob agitação. A solução de reação foi agitada por 16 horas a 100°C. Depois que a reação se completou, o sobrenadante foi decantado. O resíduo foi adicionado com água e acetato de etila. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram

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25/45 combinadas, foram lavadas com solução de carbonato de sódio saturada e solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 6-bromo-5-etllbenzofuran-4carboxilato 1g (11,8 g, rendimento 39%) como um sólido amarelo. Etapa 7

Metil 5-etil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato 1h [0092] Metil 6-bromo-5-etllbenzofuran-4-carboxilato 1g (11,0 g, 39 mmol), tetra-hidro-2H-plran-4-amlna (5,89 g, 58 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (3,6 g, 3,9 mmoles), (.9 mmol) bis(difenilfosfino) -IJ-binaftaleno (4,86 g, 7,8 mmoles) e carbonato de césio (38 g, 117 mmoles) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno. A solução de reação foi agitada por 12 horas a 100°C. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi filtrada através de cellte, e a torta de filtragem foi lavada com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 5-etil6~((tetra~hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran~4~carboxllato 1h (10,0 g, rendimento 85%) como um sólido amarelo.

Etapa 8

Metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato lí [0093] Metil 5-etil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4carboxilato 1h (10,0 g, 0,033 mmol) foi dissolvido em 150 mL de 1,2dicloroetano, então acetaldeído (7,2 g, 0,165 mmol) e ácido acético

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26/45 (9,9 g, 0,165 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi agitada por 1 hora, e foi adicionado com triacetoxiboroidreto de sódio (20,8 g, 0,1 mmol). A solução de reação foi agitada por 12 horas a temperatura ambiente. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada, e foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino) benzofuran-4-carboxilato 1i (7,8 g, rendimento 71%) como um sólido branco.

EM m/z (LC-EM): 332.4 [M+1]

Etapa 9

Metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-formilbenzofuran-4carboxilato 1 i [0094] Metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro“2H--piran~4~il)arnino)benzofuran ~4~carboxilato 11 (1,6 g, 4,8 mmoles) foi dissolvido em 25 mL de tetrahidrofurano . A solução de reação foi resfriada para -70°C, e foi adicionada gota a gota com di-isopropilamida de lítio a 2,0 M (3,6 mL, 7,3 mmoles) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi agitada por 90 minutos, e foi adicionada com /V,A/-dimetilformamida (536 mg, 7,3 mmoles). A solução de reação foi agitada por 2 horas, então lentamente foi aquecida até a temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionada com excesso de cloreto de amônio, foi bem agitada e foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O

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27/45 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 5”etN-6”(etil(tetra”hidrO2H--piran--4--H)amino)--2-formiibenzofuran--4·· carboxilato 1j (1,3 g, rendimento 75%) como um óleo amarelo.

EM m/z (ESI):360.2 [M+1]

Etapa 10

Metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil)benzofuran-4-carboxilato 1 k [0095] Metil õ-etil-e-CetlKtotra-hidro^H-piran^-iljamino^-formilbenzofuran-4-carboxilato 1j (1,4 g, 3,9 mmoles) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano o e 10 mL de metanol, então boroidreto de sódio (222 mg, 5,8 mmoles) foi adicionado. A solução de reação foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada com água e solução de bicarbonate de sódio saturada, e foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com n-hexano e acetato de etila como o eluente para se obter o produto de título de metil 5-etil-6(etil(tetra~hidro~2H~piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil)benzofuran-4carboxilato 1k (1.4 g, rendimento 99%) como um óleo amarelo.

Etapa 11

Metil 2-(bromometil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato 11 [0096] Metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil) benzofuran-4-carboxilato 1k (1,0 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano, então tribrometo de fósforo (1,12 g, 4,2

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28/45 mmoles) foi adicionada gota a gota. A solução de reação foi agitada por 12 horas a temperatura ambiente. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada, e foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto do título metil 2-(bromometil)-5-etil-6-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato 11 (1,15 g) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação.

Etapa 12

Metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil) benzofuran-4-carboxilato 1m [0097] O metil 2-(bromometil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4il)amino)benzofuran-4-carboxilato bruto 11 (1,15 g, 2,7 mmoles) foi dissolvido em 15 mL de acetonitrila, então 10 mL de uma solução preparada de piperidina (362 mg, 4,3 mmoles) em acetonitrila foram adicionados gota a gota. A solução de reação foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e foi adicionada com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com diclorometano e metanol como o eluente para se obter o produto de título de metil 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxilato 1m (1,2 g, rendimento

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29/45

99%) como um óleo amarelo.

EM m/z (LC-EM): 429.2[M+1]

Etapa 13

Ácido 5EtH6(etn(tetrahjdrO2HPjran4H)amirO)-2~(pioendin~1-nmetH) benzofuran-4-carboxílico 1n [0098] Metí! 5-etil-6-(etil(tetra-hidro~2H-piran~4~il)amino)-2-(piperl·din-1-ílmetil) benzofuran-4-carboxilato 1m (1,2 g, 2,7 mmoles) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano o e 20 mL de metanol, então 5 mL de solução de hidróxido de sódio a 4 M foram adicionados. A solução de reação foi agitada por 12 horas a 60°C. Depois que a reação se completou, ácido clorídrico concentrado foi adicionada para ajustar o pH da solução de reação para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em um solvente misto de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e foi filtrado. A torta de filtragem foi lavada com um solvente misto de diclorometano e metanol (V:V=5:1). Os filtrados foram combinados e foram concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto do título de ácido 5~etil~6~(etil(tetra~ hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4carboxílico 1n (1,1 g) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação.

EM m/z (LC-EM): 415.2[M+1]

Etapa 14

A/-((4,6-dimetil-2-oxo-1 ^-di-hidropiridin-S-iDmetiD-S-etil-e-ietilitetra-hidro-2H-piran4il)amino)2(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4Carboxamida (o composto da fórmula (D) [0099] Ácido S-Etil-e^etiKtetra-hidro^H-piran^-IQaminoj-Z-Ípiperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico 1n (1,0 g, 2,4 mmoles) foi dissolvido em 30 mL de /V,A/-dimetilformamida, então 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (696 mg, 3,6 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (490 mg, 3,6 mmoles) e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,56 g, 12,1 mmo

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30/45 les) foram adicionados. A solução de reação foi agitada por 1 hora, então foi adicionada com cloridrato de 3-(aminometil)“4,6-dimetilpirldin2(1H)-ona 2a (593 mg, 3,0 mmoles, foi preparado de acordo com o método divulgado no pedido de patente WO 2014097041”). A solução de reação foi agitada por 12 horas a temperatura ambiente. Depois que a reação se completou, a solução de reação foi adicionada com excesso de água, e foi extraída com um solvente misto de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com diclorometano e metanol como o eluente para se obter o produto de título de /V“((4,6-dimetil“2“ oxo-1,2-di-hidropindin-3-il)metil)~5~etik6-(etil(tetra-hidro~2/“/~piran~4~il) amino)-2~(piperidin~1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (I) (750 mg, rendimento 57%) como um sólido branco.

EM m/z (ESI): 549.7 [M+1] [00100] O produto sólido branco foi identificado como uma forma amorfa pelo espectro de XRPD. O espectro de XRPD da forma amorfa é mostrado na Figura 17.

Exemplo 1 (Preparação da forma de cristal A) [00101] O produto bruto de AJ-iMO-dimetil^-oxo-l^-di-hidropiridin3~il)metil)~5~etil~6~(etil(tetra~hidro~2H~piran-4il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran“4-carboxamida (20 mg, 0,036 mmol) foi obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e um solvente misto de diclorometano-acetonitrila (v:v, 1:10, 500 pL) foi adicionado. A solução de reação foi agitada a 25°C por uma hora, e foi filtrada. O filtrado foi colocado em um frasco limpo, e foi lentamente volatilizado até que o solvente fosse totalmente seco para se obter a sólido branco a amarelo pálido. O espectro de XRPD da amostra sóli

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31/45 da é mostrado na Figura 1, e as posições de pico característico são mostradas na seguinte tabela:

Tabela 1. Picos característicos da forma de cristal A

Pico No.	20[°]	d[A]
Pico 1	7,60	11,62
Pico 2	8,51	10,38
Pico 3	10,37	8,53
Pico 4	11,16	7,92
Pico 5	11,80	7,5
Pico 6	12,38	7,14
Pico 7	12,89	6,86
Pico 8	13,52	6,55
Pico 9	13,73	6,44
Pico 10	14,03	6,31
Pico 11	14,48	6,11
Pico 12	15,23	5,81
Pico 13	15,99	5,54
Pico 14	16,10	5,5
Pico 15	16,43	5,39
Pico 16	16,82	5,27
Pico 17	16,99	5,21
Pico 18	17,35	5,11
Pico 19	18,24	4,86
Pico 20	18,92	4,69
Pico 21	19,17	4,63
Pico 22	20,68	4,29
Pico 23	20,82	4,26
Pico 24	21,57	4,12
Pico 25	21,91	4,05

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32/45

Pico 26	22,57	3,94
Pico 27	22,76	3,90
Pico 28	22,88	3,88
Pico 29	23,53	3,78
Pico 30	23,68	3,75
Pico 31	24,00	3,71
Pico 32	24,29	3,66
Pico 33	24,47	3,64
Pico 34	24,91	3,57
Pico 35	25,24	3,53
Pico 36	25,72	3,46
Pico 37	25,90	3,44
Pico 38	27,23	3,27
Pico 39	27,74	3,21
Pico 40	35,63	2,52

Exemplo 2 (Preparação de cristal simples da forma de cristal A) [00102] O produto bruto de /V-((4_:6-dhTÊetn-2-oxo--1,2--di--hídropincHn-3-H)metil)-5--etil-6-(etil(tetra-hidrO“2H“piran“4--il)amino)-2-(piperidirv1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado ao frasco de reação, e foi dissolvido em um solvente misto de acetonitrila e diclorometano (v/v, 10:1, 1 mL). A boca do frasco foi selada por uma película de selamento que foi perfurado com dois a três orifícios pequenos. O solvente foi volatilizado para se obter um cristal simples. A estereoestrutura molecular simpies da amostra de cristal é mostrada na Figura 15 por difração de raios X de cristal simples (XRD), e os parâmetros de célula unitária são mostrados na seguinte tabela:

Tabela 2. Parâmetros de célula unitária de cristal simples da forma de cristal A

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Parâmetros	Valores
Sistema de cristal	Sistema de cristal ortorrômbico
Grupo espacial	P bca
Parâmetros de célula unitária	a (A)	17,051(3)
b(A)	15,840(3)
C(Â)	23,2549(5)
αΠ	90,0
β(°)	90,0
Y(°)	90,0
Volume de célula unitária V (Â3)	6279(2)
Z (Número unitário assimétrico em na célula unitária)	8
Densidade calculada (g/cm3)	1,161

Exemplo 3 (Preparação da forma de cristal B) [00103] O produto bruto de /V-((4,6-dirnetll-2-oxo-1^-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4“il)amino)2(piperidin-1ilmetil)benzofuran~4~carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e dissolvido em etanol (300 pL). A boca do frasco foi selada por uma película de selamento que foi perfurado com dois a três orifícios pequenos. A solução foi colocada ainda a temperatura ambiente até que o solvente volatilizasse até a secura para se obter a sólido branco a amarelo pálido. O espectro de XRPD da amostra de cristal é mostrado na Figura 2. O espectro de DSC é mostrado na Figura 3, em que há um pico endotérmico e um pico exotérmico durante o período de elevação de temperatura, o início do pico exotérmico está a cerca de 123,69°C, e o início da temperatura de fusão é cerca de 206,31 °C. A forma de cristal foi definida como uma forma de cristal B, e as posições de pico característico são mostradas na seguinte tabela:

Tabela 3. Picos característicos da forma de cristal B

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Pico No.	2θ[°]	d[Â]
Pico 1	6,31	13,99
Pico 2	7,24	12,19
Pico 3	8,92	9,90
Pico 4	10,38	8,52
Pico 5	10,99	8,04
Pico 6	12,07	7,33
Pico 7	14,56	6,08
Pico 8	15,10	5,86
Pico 9	16,36	5,42
Pico 10	17,29	5,12
Pico 11	17,94	4,94
Pico 12	19,13	4,64
Pico 13	19,71	4,50
Pico 14	21,12	4,20
Pico 15	21,48	4,13
Pico 16	22,59	3,93
Pico 17	24,15	3,68
Pico 18	25,45	3,50
Pico 19	26,28	3,39
Pico 20	26,52	3,36
Pico 21	27,10	3,29
Pico 22	28,83	3,09
Pico 23	30,07	2,97
Pico 24	31,37	2,85
Pico 25	32,56	2,75
Pico 26	33,65	2,66
Pico 27	34,64	2,59
Pico 28	36,09	2,49

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35/45

Pico 29	37,13	2,42
Pico 30	40,04	2,25

Exemplo 4 (Preparação da forma de cristal B) [00104] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metn)--5-etH--6-(etH(tetra-hidro--2/”/--piran--4--n)amino)-2-(piperidin-1-Hmetil)benzofuran~4~carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em etanol (300 pL). A solução foi adicionada com água (900 pL) como um antissolvente para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido. A amostra de cristal foi identificada como forma de cristal B por XRPD.

Exemplo 5 (Preparação da forma de cristal C) [00105] O produto bruto de A/-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amlno)-2-(piperidin-1 -ilmetil)benzofuran~4~carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL). A solução foi adicionada com n-heptano (2 mL) para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e foi seca para se obter um pó branco a amarelo pálido. O espectro de XRPD da amostra de cristal é mostrado na Figura 4. O espectro de DSC é mostrado na Figura 5, em que há múltiplos picos endotérmicos. A forma de cristal foi definida como uma forma de cristal C, e as posições de pico característico são mostradas na seguinte tabela:

Tabela 4. Picos característicos da forma de cristal C

Pico No.	2θ[°]	d[Â]
Pico 1	7,40	11,93
Pico 2	8,62	10,25
Pico 3	9,49	9,32
Pico 4	9,96	8,88
Pico 5	11,12	7,95

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36/45

Pico 6	12,32	7,18
Pico 7	13,39	6,61
Pico 8	14,21	6,23
Pico 9	14,85	5,96
Pico 10	15,52	5,71
Pico 11	16,50	5,37
Pico 12	17,67	5,01
Pico 13	18,28	4,85
Pico 14	19,15	4,63
Pico 15	19,17	4,63
Pico 16	20,06	4,42
Pico 17	20,80	4,27
Pico 18	21,42	4,15
Pico 19	21,89	4,06
Pico 20	22,20	4,00
Pico 21	22,78	3,90
Pico 22	23,41	3,80
Pico 23	24,74	3,60
Pico 24	25,34	3,51
Pico 25	26,70	3,34
Pico 26	27,38	3,25
Pico 27	28,64	3,11
Pico 28	29,63	3,01
Pico 29	30,20	2,96
Pico 30	31,15	2,87

Exemplo 6 (Preparação da forma de cristal D) [00106] O produto bruto de /V-((4,6dimetil-2-oxO1,2-di-hidropiridin 3“H)metH)“5~etH“6“(etH(tetria“hídro-2/~/-pkan~4~H)arrüno)~2--(pipendin--1 ilmetH)benzofurarv4-carboxamida (50 mg, 0,091 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e meta

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37/45 nol (100 pL) foi adicionado. A solução foi agitada a 25°C por 5 dias, foi filtrada e foi seca sob vácuo para se obter um pó branco a amarelo pálido. O espectro de XRPD da amostra de cristal é mostrado na Figura 6. O espectro de DSC é mostrado na Figura 7, em que a temperatura de fusão inicial é cerca de 205,45°C. A forma de cristal foi definida como forma de cristal D. Pode ser visto a partir dos diagramas de DVS das Figuras 8 e 9 que a forma de cristal D não tem nenhuma higroscopicidade óbvia. As posições de pico características são mostradas na seguinte tabela:

Tabela 5. Picos característicos da forma de cristal D

Pico No.	2θ[°]	d[A]
Pico 1	8,41	10,50
Pico 2	8,85	9,98
Pico 3	10,15	8,71
Pico 4	11,38	7,77
Pico 5	12,18	7,26
Pico 6	13,45	6,58
Pico 7	14,40	6,14
Pico 8	15,15	5,84
Pico 9	16,73	5,29
Pico 10	17,59	5,04
Pico 11	17,68	5,01
Pico 12	18,42	4,81
Pico 13	18,91	4,69
Pico 14	19,22	4,61
Pico 15	20,45	4,34
Pico 16	21,15	4,20
Pico 17	21,51	4,13
Pico 18	22,11	4,02
Pico 19	22,72	3,91

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38/45

Pico 20	24,03	3,70
Pico 21	24,53	3,63
Pico 22	24,91	3,57
Pico 23	25,54	3,49
Pico 24	26,54	3,36
Pico 25	27,11	3,29
Pico 26	27,61	3,23
Pico 27	29,04	3,07
Pico 28	30,49	2,93
Pico 29	31,31	2,85
Pico 30	33,00	2,71
Pico 31	33,88	2,64
Pico 32	35,52	2,53
Pico 33	37,53	2,39
Pico 34	40,46	2,23
Pico 35	41,36	2,18
Pico 36	42,40	2,13
Pico 37	44,02	2,06

Exemplo 7 (Preparação de cristal simples da forma de cristal D) [00107] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etü(tetra-hidro-2H-piran-4-ii)amino)-2-(piperidin-1ilmetíl)benzofuran-4Carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em um solvente misto de metanol e água pura (v/v, 6:1, 1 mL). A boca do frasco foi selada por uma película de selamento que foi perfurado com dois a três orifícios pequenos. O solvente foi volatilizado para se obter um cristal simples. A estereoestrutura molecular simples da amostra de cristal é mostrada na Figura 16 por difração de raios X de cristal simples (XRD), e os parâmetros de célula unitária são mostrados na seguinte tabela:

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Tabela 6. Parâmetros de célula unitária de cristal simples da forma de cristal D

Parâmetros	Valores
Sistema de cristal	Sistema de cristal ortorrômbico
Grupo espacial	P bca
Parâmetros de célula unitária	a (A)	17,4737(6)
b(Â)	17,5933(5)
c(A)	19,9907(7)
ο Π	90,0
β(°)	90,0
νΠ	90,0
Volume de célula unitária V (A3)	6145.5(3)
Z (Número unitário assimétrico na célula unitária)	8
Densidade calculada (g/cm3)	1,186

Exemplo 8 (Preparação de cristal simples da forma de cristal D) [00108] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etíl-6-(etil(tetra-hídro-2H-piran-4-il)amino)-2”(píperidin1-ilmetil)benzofuran~4~carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em um solvente misto de etanol e água pura (v/v, 6:1, 1 mL). A boca do frasco foi selada por uma película de selamento que foi perfurado com dois a três orifícios pequenos. O solvente foi volatilizado para se obter um cristal que foi identificado como o cristal simples da forma de cristal D por difração de raios X de cristal simples (XRD).

Exemplo 9 (Preparação da forma de cristal D) [00109] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 -ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exem

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40/45 pio comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e acetato de etila (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a temperatura ambiente por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D porXRPD.

Exemplo 10 (Preparação da forma de cristal D) [00110] O produto bruto de A/-((4_:6-dimetn-2-oxo--1,2-di-hídropiridin3~íl)metil)~5-etil~6~(etil(tetra~hidrO2HPíran“4-il)amlno)~2~(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e éter de metila de propileno glicol (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a temperatura ambiente por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 11 (Preparação da forma de cristal D) [00111] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3~!l)metil)~5~etil~6~(etil(tetra~hidro~2H~piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-il~ metil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e cicloexano (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 25°C por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD. Exemplo 12 (Preparação da forma de cristal D) [00112] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metíl)-5-etll-6-(etil(tetra-hldro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0.055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e xileno (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 25°C por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

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Exemplo 13 (Preparação da forma de cristal D) [00113] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-n)metn)-5~etik6-(etn(tetra-hidro-2W-piran~4~H)arnino)~2~(piperidin--1 ~ ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e acetonitrila (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 50°C por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristai D por XRPD.

Exempio 14 (Preparação da forma de cristal D) [00114] O produto bruto de /ν~((4,6-ό^βίίΙ~2~οχο-1,2~όνΝόΓορίπόίη~ 3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 -il·metil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0.055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e acetona (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 50°C por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD. Exemplo 15 (Preparação da forma de cristal D) [00115] O produto bruto de Λ/-((4,6-όίΓηβ1Π-2-οχο-1,2-di-hidropiridin3~il)metil)~5~etil~6~(etil(tetra~hidro~2H~piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 -ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e nitrometano (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 50°C por duas horas, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD. Exemplo 16 (Preparação da forma de cristal D) [00116] O produto bruto de /V-((4,6-dimetii-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e dimetíl

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42/45 formamida (300 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa por duas horas, foi filtrada a 50°C e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 17 (Preparação da forma de cristal D) [00117] O produto bruto de /V-((4,6~dimetil-2-oxo~1 ^-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em isopropanol (1 mL). O solvente foi volatilizado, e o sólido resultante foi então seco para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 18 (Preparação da forma de cristal D) [00118] O produto bruto de A/-((4,6-dimetil~2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em um solvente misto de metanol e água (v/v, 19:1, 300 pL). O solvente foi volatilizado, e o sólido resultante então foi filtrado e foi seco para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 19 (Preparação da forma de cristal D) [00119] O produto bruto de A/-((4,6-dimetil~2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em dioxano (1 mL). O solvente foi volatilizado, e o sólido resultante foi então seco para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 20 (Preparação da forma de cristal D)

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43/45 [00120] O produto bruto de A/-((4,6-dímetH-2-oxo-1,2~drhidroph4cHn~ 3di)metii)-5--etil-6-(etil(tetra-hidrO“2H“piran-4-il)arnino)-2-(piperidin4ilmetil)benzofuran~4~carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e foi dissolvido em tetra-hidrofurano (300 pL). A solução foi adicionada com água (900 pL) com um antissolvente, e o sólido resultante foi então foi filtrado e foi seco para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 21 (Preparação da forma de cristal D) [00121] O produto bruto de /V-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3~n)metn)~5~etik6~(etn(tetra~hidro~2/“/~piran-4-il)amino)-2-(piperidin--1 ~ iimetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e dimetil sulfóxido (100 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 50°C, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 22 (Preparação da forma de cristal D) [00122] O produto bruto de /V-((4,6-dimetii-2-oxo-1,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran~4-il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e diciorometano (100 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a 25°C, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 23 (Preparação da forma de cristal D) [00123] O produto bruto de A/((4,6dimetil-20X01,2-di-hidropiridin3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1 ilmetil)benzofuran-4-carboxamida (30 mg, 0,055 mmol) obtido no exemplo comparativo 1 foi adicionado a um frasco de reação, e metanol (100 pL) foi adicionado. A mistura foi transformada em polpa a

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50°C, foi filtrada e foi seca para se obter um sólido amarelo pálido, que foi identificado como uma forma de cristal D por XRPD.

Exemplo 24. Estudo da estabilidade de longo prazo, acelerada, de formas de cristais B e D [00124] A amostra da forma de cristal B foi espalhada plana no ar para testar a estabilidade de amostra sob condições de 25°C~65% umidade relativa (RH), e o tempo de amostragem foi o Dia 20. A amostra da forma de cristal D foi espalhada plana no ar para testar a estabilidade de amostra sob condições de 40°C-75% de RH e 25°C-65% de RH, e o tempo de amostragem foi o Dia 20.

Resultados de teste:

[00125] A Figura 10 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B no dia 0.

[00126] A Figura 11 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal B depois de 20 dias sob as condições de 25°C, RH de 65% por 20 dias.

[00127] A Figura 12 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D no dia 0.

[00128] A Figura 13 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D depois de 20 dias sob as condições de 40°C, RH de 75% por 20 dias.

[00129] A Figura 14 mostra o espectro de XRPD da forma de cristal D depois de 20 dias sob as condições de 25°C, RH de 65% por 20 dias.

Conclusão de teste:

[00130] Os resultados do estudo de estabilidade mostrados nas Figuras 12, 13 e 14 indica que os picos de XRPD da forma de cristal D do composto da fórmula (I) não mudaram substancialmente sob as condições de colocação de 40°C-75% de RH, e a forma de cristal é estável. Os resultados mostrados nas Figuras 10 e 11 indicam que os

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45/45 picos de XRPD da forma de cristal B do composto da fórmula (I) não mudaram significativamente sob as condições de colocação de 25°C~ 65% de RH. Pode ser visto que a estabilidade física da forma de cristal D é melhor do que aquela da forma de cristal B sob as condições de colocação de 25°C-65% de RH.

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma de cristal A de um composto da fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal A tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação Cu-Κα e representado pelo ângulo de difraçâo ângulo 2Θ, em que há picos característicos no ângulo de difraçâo 2Θ ângulos de 7,60, 8,51, 11,80, 12,38,

   13,52, 13,73, 14,48, 15,23, 15,99, 16,10, 16,82, 16,99, 17,35, 18,24, 20,82, 21,57, 21,91, 22,57, 22,76, 22,88, 24,29, 24,47, 25,24, 25,90, 27,23 e 27,74, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2,

   
2. 2. Forma de cristal A de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 7,60, 8,51, 10,37, 11,16, 11,80, 12,38, 12,89,

   13,52, 13,73, 14,03, 14,48, 15,23, 15,99, 16,10, 16,43, 16,82, 16,99,

   17,35, 18,24, 18,92, 19,17, 20,68, 20,82, 21,57, 21,91, 22,57, 22,76,

   22,88, 23,53, 23,68, 24,00, 24,29, 24,47, 24,91, 25,24, 25,72, 25,90,

   27,23, 27,74 e 35,63, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2.
3. 3. Método para a preparação da forma de cristal A, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em:

   método I, dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para

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   2/8 se obter a forma de cristal desejada A, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente de amida, um solvente misto de um solvente de amida e água, e um solvente misto de um halohidrocarboneto e uma nitrila, o solvente de amida é selecionado do grupo que consiste em Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, e o solvente de nitrila é acetonitrila, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente;

   método II, dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada A, em que o bom solvente é um solvente alcoólico, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol e isopropanol, e o antissolvente é água, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente; e método III, adição do composto da fórmula (I) a um solvente, formação de polpa da mistura, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada A, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente misto de um solvente de amida e água, e um solvente misto de um halohidrocarboneto e uma nitrila, o solvente de amida é selecionado do grupo que consiste em Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, e o solvente de nitrila é acetonitrila.
4. 4. Forma de cristal B do composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal B tem

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   3/8 um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação Cu-Κα e representado peto ânguto de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos no ânguto de difração 2Θ ângulos de 6,31, 7,24, 10,99, 12,07, 14,56, 17,94, 19,13, 19,71, 21,48, 24,15, 27,10 e 28,83, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2.
5. 5. Forma de cristal B de acordo com a reivindicação 4, caracterizada peto fato de que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 6,31, 7,24, 8,92, 10,38, 10,99, 12,07, 14,56, 15,10, 16,36, 17,29, 17,94, 19,13, 19,71, 21,12, 21,48, 22,59, 24,15, 25,45, 26,28,

   26,52, 27,10, 28,83, 30,07, 31,37, 32,56, 33,65, 34,64, 36,09, 37,13 e 40,04, em que a faixa de erro de 2Θ ângulo de cada pico característico é de ±0,2.
6. 6. Método para a preparação da forma de cristal B de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizada pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em:

   método I, dissolução do composto da fórmula (!) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada B, em que o solvente é etanol, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente; e método II, dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada B, em que o bom solvente é etanol, e o antissolvente é água, o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um

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   4/8 cristal de semente.
7. 7. Forma de cristal C do composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal C tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação Cu-Κα e representado pelo ângulo de difração ângulo 2Q, em que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 7,40, 8,62, 9,49, 12,32, 13,39, 15,52, 19,15, 19,17, 21,42 e 22,78, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2.
8. 8. Forma de cristal C de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 7,40, 8,62, 9,49, 9,96, 11,12, 12,32, 13,39, 14,21, 14,85, 15,52, 16,50, 17,67, 18,28, 19,15, 19,17, 20,06, 20,80, 21,42, 21,89, 22,20, 22,78, 23,41, 24,74, 25,34, 26,70, 27,38, 28,64, 29,63, 30,20 e 31,15, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2.
9. 9. Método para a preparação da forma de cristal C como definida nas reivindicações 7 e 8, caracterizado pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas de:

   dissolver o composto da fórmula (I) em um bom solvente, adicionar um antissolvente para cristalizar, filtrar e secar o cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada C, em que o bom solvente é um solvente de éter, o solvente de éter 1,4-dioxano, o antissolvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente de hidrocarboneto alifático e um solvente de hidrocarboneto alicíclico, o solvente de hidrocarboneto alifático é n-heptano, e o solvente de hidrocarboneto alicíclico é cicloexano, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente.

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10. 10. Forma de cristal D do composto da fórmula (i) como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: a forma de cristal D tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido por uso de radiação Cu-Ko e representado pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 8,41, 8,85, 11,38, 12,18, 13,45, 15,15, 16,73, 17,59, 17,68, 20,45, 21,51, 22,72, 24,53, 24,91 e 27,11, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2.
11. 11. Forma de cristal D de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que há picos característicos no ângulo de difração 2Θ ângulos de 8,41, 8,85, 10,15, 11,38, 12,18, 13,45, 14,40, 15,15, 16,73,

    17,59, 17,68, 18,42, 18,91, 19,22, 20,45, 21,15, 21,51, 22,11, 22,72,

    24,03, 24,53, 24,91, 25,54, 26,54, 27,11, 27,61, 29,04, 30,49, 31,31,

    33,00, 33,88, 35,52, 37,53, 40,46, 41,36, 42,40 e 44,02, em que a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ±0,2.
12. 12. Método para a preparação da forma de cristal D como definida nas reivindicações 10 e 11, caracterizada pelo fato de que o método é selecionado do grupo que consiste em:

    método I, dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada D, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente alcoólico, um solvente de éter, um solvente misto de um álcool e água, um solvente misto de um éter e água, um solvente misto de um álcool e um hidrocarboneto alifático, e um solvente misto de um éter e um hidrocarboneto alifático, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e isopropanol, o solvente de éter é selecionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, e o solvente de hidrocarboneto alifático é n-heptano, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, crista

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    6/8 lização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente;

    método II, dissolução do composto da fórmula (I) em um bom solvente, adição de um antissolvente para cristalizar, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada D, em que o bom solvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente alcoólico e um solvente de éter, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol e isopropanol, o solvente de éter é tetra-hidrofurano, e o antissolvente é água; ou o bom solvente é um solvente de éter, o solvente de éter tetra-hidrofurano, o antissolvente é selecionado do grupo que consiste em um solvente de hidrocarboneto alifático e um solvente de hidrocarboneto alicíclico, o solvente de hidrocarboneto alifático é n-heptano, e o solvente de hidrocarboneto alicíclico é cicloexano, e o método de cristalização é selecionado do grupo que consiste em cristalização a temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por volatilização de solvente e cristalização induzida por adição de um cristal de semente;

    método III, adição do composto da fórmula (I) a um solvente, formação de polpa da mistura, filtração e secagem do cristal resultante para se obter a forma de cristal desejada D, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em água, um éster, um éter, um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto alicíclico, um solvente de nitroalcano, um areno, um álcool, uma nitrila, um halo-hidrocarboneto, uma cetona, um sulfóxido, uma amida, um solvente misto de um álcool e um éter, um solvente misto de um álcool e água, e um solvente misto de um ou mais álcool, o solvente de éster é selecionado do grupo que consiste em acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila, o solvente de éter é selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter de metila de propileno glicol e éter de terc-butila de metila, o hidrocarboneto alifático é n-heptano, o hidro

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    7/8 carboneto alicíclico é cicloexano, o solvente de nitroalcano é nitrometano, o solvente de areno é selecionado do grupo que consiste em xileno e cumeno, o solvente alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e isopropanol, o solvente de nitrila é acetonitrila, o solvente de halo-hidrocarboneto é diclorometano, o solvente de cetona é acetona, o sulfóxido é sulfóxido de dimetila, o solvente de amida é selecionado do grupo que consiste em N,N-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida, o solvente misto de um ou mais álcool é selecionado do grupo que consiste em um solvente misto de metanol e etanol, um solvente misto de metanol e isopropanol, e um solvente misto de etanol e isopropanol.
13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a forma de cristal A como definida nas reivindicações 1 e 2, a forma de cristal B como definida nas reivindicações 4 e 5, a forma de cristal C como definida nas reivindicações 7 e 8, ou a forma de cristal D como definida nas reivindicações 10 e 11, e por compreender ainda um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. 14. Uso da forma de cristal A como definida nas reivindicações 1 e 2, da forma de cristal B como definida nas reivindicações 4 e 5, da forma de cristal C como definida nas reivindicações 7 e 8, da forma de cristal D como definida nas reivindicações 10 e 11, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada ao inibidor de EZH2.
15. 15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença associada ao inibidor de EZH2 é selecionada do grupo que consiste em linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer de fígado, melanoma, tumor rabdoide, sarcoma sinovial, mesotelioma,

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    8/8 câncer cervical, câncer de cólon, câncer retal, câncer de estômago, câncer pancreátíco, câncer de cérebro, câncer de pele, câncer oral, câncer ósseo, câncer de rim, câncer de bexiga, tumor da tuba ovariana, tumor ovariano, tumor peritoneal, glioma, glioblastoma, tumor de cabeça e pescoço e mieloma; de preferência linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer de fígado, melanoma, tumor rabdoide, sarcoma sinovial e mesotelioma; a leucemia é de preferência leucemia mieloíde crônica, leucemia mieloide aguda ou leucemia de linhagem mista; e o linfoma é de preferência linfoma de não Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande ou linfoma folicular.