TW202108578A - 6-取代氨基苯并呋喃化合物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本公開提供一種6-取代氨基苯并呋喃化合物的製備方法。具體而言，本公開提供一種式Ⅲ所示化合物的製備方法，本公開提供的方法，可以顯著提高反應的收率，為工業生產提供可能。

Description

6-取代氨基苯并呋喃化合物的製備方法
本公開涉及一種6-取代氨基苯并呋喃化合物的製備方法。
本申請要求申請日為2019年5月10日的中國專利申請201910387881.X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
淋巴瘤是起源於淋巴造血系統的惡性腫瘤，根據瘤細胞分為非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)兩類，在亞洲，90%患者為NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴細胞、組織細胞或網狀細胞，根據NHL的自然病程，可以歸為三大臨床類型，即高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤；根據不同的淋巴細胞起源，可以分為B細胞、T細胞和自然殺傷(natural killer，NK)細胞淋巴瘤，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。
EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉移酶是多梳蛋白(Polycomb Protein) 抑制性複合體2(PRC2)的催化組分。與正常組織相比，EZH2水平在癌組織異常升高，而在癌症晚期或不良預後中，EZH2的表達水平最高。在一些癌症類型中，EZH2表達過剩與EZH2基因的擴增同時發生。大量si/shRNA實驗研究發現在腫瘤細胞系中減少EZH2表達，可抑制腫瘤細胞的增殖，遷移和侵襲或血管生成，並導致細胞凋亡。
目前已有進入臨床開發階段的EZH2抑制劑，以下簡要列舉，衛材開發的Tazemetostat (EPZ-6438) 用於治療非霍奇金B細胞淋巴瘤，目前處於臨床Ⅱ期階段，Constellation公司開發的CPI-1205用於治療B細胞淋巴瘤，目前處於臨床Ⅰ期階段，葛蘭素史克公司開發的GSK-2816126用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤，目前處於臨床Ⅰ期階段
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
。
WO2017084494A中提供了一種EZH2抑制劑，結構如下所示：
Figure 02_image009
。
該申請中同時公開了通式化合物的製備方法，
Figure 02_image011
。
本公開提供一種式Ⅲ所示化合物的製備方法，該方法在至少一種聯苯類單膦配體和至少一種鈀催化劑及至少一種鹼性物質的作用下反應得式Ⅲ所示化合物，本公開提供的方法，可以顯著提高反應的選擇性，從而提高收率，為工業生產提供可能。
Figure 02_image001
本公開提供一種式Ⅲ所示化合物的製備方法，其特徵在於式Ⅳ所示化合物或其鹽與式Ⅴa所示化合物在至少一種聯苯類單膦配體和至少一種鈀催化劑及至少一種鹼性物質的作用下反應得式Ⅲ所示化合物，
Figure 02_image014
其中X選自氟、氯、溴、碘、-OS(O)2 烷基、和-OS(O)2 芳基。
可選的實施方案中，X選自碘或溴。
本公開所述的式Ⅳ所示化合物的鹽包括但不限於鹽酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽。
本公開提供的製備方法中，所述聯苯類單膦配體結構可如式L所示：
Figure 02_image016
其中Y選自P(R)2 ； Z選自H、R、N(R)2 、OR、SR，優選N(R)2 、OR； R選自烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、雜芳基，優選烷基、環烷基、芳基； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立選自烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、雜芳基、氫、烯基、炔基、羥基、烷氧基、矽氧基、氨基、烷基氨基、鹵素、氰基、鹵代烷基、羥烷基；其中所述的烷基、鹵代烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 當配體L為手性時，可以是外消旋體或者單獨的對映體； 所述Y中的R與Z中的R任選相同或者不同。
可選的實施方案中，所述R選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、雜環烷基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基，優選C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、雜環烷基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、氫、烯基、炔基、羥基、C1-6 烷氧基、矽氧基、氨基、C1-6 烷基氨基、鹵素、氰基、C1-6鹵代 烷基、C1-6 羥烷基；其中所述的C1-6 烷基、C1-6鹵代 烷基、3-8元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基各自獨立地任選被選自C1-6 烷基、C1-6鹵代 烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6鹵代烷氧 基、C1-6 羥烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
本公開提供的製備方法中，單膦配體L可選自以下結構：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
Figure 02_image022
。
本公開提供的製備方法中，所述鈀催化劑可選自Pd2 (dba)3 、Pd(dba)2 、Pd(OAc)2 、Pd(tfa)2 、Pd(Piv)2 、Pd(OTf)2 、Pd(PPh3 )4 、PdCl2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd(dppf)Cl2 。
可選的實施方案中，所述鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、Pd(dba)2 、Pd(OAc)2 。
可選的實施方案中，所述鈀催化劑為Pd2 (dba)3 。
可選的實施方案中，本公開提供的製備方法，所述聯苯類單膦配體L和鈀催化劑可以是前體催化劑的形式。
本公開提供的方法中所述的前體催化劑的形式包括但不限於以下結構
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
其中L如上述定義。
可選的實施方案中，本公開中鈀催化劑的用量為式Ⅴa所示化合物的0.001-30%（以莫耳量計算），本公開提供的方法中鈀催化劑在計算用量時以催化劑中鈀原子的個數為1計算，若催化劑中含有多個鈀原子時則需要除以相應的倍數。
可選的實施方案中，鈀催化劑的用量為式Ⅴa所示化合物的0.01-20%。
可選的實施方案中，鈀催化劑的用量為式Ⅴa所示化合物的0.1-10%。
可選的實施方案中，本公開中配體的用量為鈀催化劑用量的0.1-40倍（以莫耳量計算），本公開中在計算配體的用量時同樣以催化劑中鈀原子的個數為1計算。
可選的實施方案中，配體的用量為鈀催化劑用量的2-20倍。
可選的實施方案中，配體的用量為鈀催化劑用量的4-16倍。
可選的實施方案中，本公開提供的式Ⅲ所示化合物的製備方法，所述鹼性物質選自KHCO3 、NaHCO3 、Na2 CO3 , Ba(OH)2 、K3 PO4 、Cs2 CO3 、K2 CO3 、KF、CsF、KCN、NaCN、NaOH、KOH、Et3 N、DIPEA、DABCO、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、DBU、TMG、LHMDS、NaHMDS、2-甲基-2-丁醇鈉、正丁基鋰。
可選的實施方案中，所述鹼性物質選自t-BuOK、t-BuONa、LHMDS、Cs2 CO3 、K2 CO3 、二乙基胺、二環己基胺。
可選的實施方案中，所述鹼性物質選自t-BuOK或t-BuONa。
可選的實施方案中，本公開中鹼性物質的用量為式Ⅴa所示化合物的0.1-40倍（以莫耳量計算）。
可選的實施方案中，鹼性物質的用量為式Ⅴa所示化合物的1-20倍。
可選的實施方案中，鹼性物質的用量為式Ⅴa所示化合物的3-10倍。
可選的實施方案中，本公開提供的式Ⅲ所示化合物的製備方法，反應在選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、鄰二甲苯、三級丁基醚、三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、異丙醚、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、異丙醇、乙醇、丙酮的至少一種溶劑中進行。
可選的實施方案中，反應在選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、三級丁醇的至少一種溶劑中進行。
可選的實施方案中，反應在甲苯中進行。
可選的實施方案中，本公開提供的式Ⅲ所示化合物的製備方法，反應溫度選自0-140℃。
可選的實施方案中，反應溫度選自40-120℃。
可選的實施方案中，反應溫度選自80-110℃。
具體的，本公開提供的製備方法中優選的反應溫度可以是80-110℃範圍內的具體的點值或者區間值。
可選的實施方案中，本公開提供的式Ⅲ所示化合物的製備方法，反應在惰性氣體保護下進行，惰性氣體選自氮氣、氬氣、氦氣。
可選的實施方案中，本公開提供的式Ⅲ所示化合物的製備方法，反應在氬氣保護下進行。
本公開提供的式Ⅲ所示化合物的製備方法，可進一步包含由式Ⅴ所示化合物與四氫-2H-吡喃-4-胺反應得式Ⅲ所示化合物的步驟
Figure 02_image030
。
本公開提供一種式Ⅱ所示的化合物的製備方法，包含由經本公開提供的製備式Ⅲ所示化合物發生N-乙基化，得到Ⅱ所示化合物的步驟
Figure 02_image032
。
本公開提供一種式Ⅰ所示的化合物的製備方法，包含式Ⅱ所示化合物與3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽反應製備得到式Ⅰ所示的化合物的步驟，還可包含經本公開提供的方法製備式Ⅲ示化合物的步驟或經本公開提供的方法製備式Ⅱ所示的化合物的步驟
Figure 02_image034
。
本公開提供的由式所示化合物Ⅲ生成式Ⅱ所示的化合物的方法，具體可參考WO2017084494A中實施例1中公開的類似物的製備方法。
本公開提供的由式Ⅱ所示化合物到式Ⅰ所示化合物的製備方法，具體可參考WO2017084494A、WO2012142513、WO2013039988、WO2015141616、WO2011140325中公開的製備醯胺的方法。
本公開提供的式Ⅰ所示的化合物具體可由以下路線製備，
Figure 02_image036
。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
术語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基，更優選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2 -、“亞乙基”指-(CH2 )2 -、“亞丙基”指-(CH2 )3 -、“亞丁基”指-(CH2 )4 -等。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“螺環烷基”指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image038
。
術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image039
。
術語“橋環烷基”指 5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image040
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括二氫茚基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺雜環基”指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image041
。
術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image042
Figure 02_image043
。
術語“橋雜環基”指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image044
。 所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 02_image045
。 雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；最優選包含3至8個環原子，其中1～3是雜原子；最優選包含3至6個環原子，其中1～2是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌
Figure 02_image046
基、嗎福林基、硫代嗎福林基、高哌
Figure 02_image046
基、吡喃基等，優選哌啶基、吡咯烷基、吡喃基、嗎福林基或
Figure 02_image048
。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。更優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image050
。 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10元，含1至3個雜原子；更優選為5元或6元，含1至2個雜原子；優選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、
Figure 02_image051
唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡
Figure 02_image046
基等，優選為咪唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image053
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氨基”指-NH2 。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2 。
術語“氧代基”指=O。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“異氰酸基”指-NCO。
術語“肟基”指=N-OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O (環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中除有結構式表示的物質外其他使用的英文縮寫具有下述含義。
Pd2 (dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀 Pd(dba)2 雙(二亞芐基丙酮)鈀
Pd(OAc)2 醋酸鈀 Pd(tfa)2 三氟乙酸鈀
Pd(Piv)2 三甲基乙酸鈀 Pd(OTf)2 三氟甲磺酸鈀
Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀 PdCl2 氯化鈀
Pd(PPh3 )2 Cl2 二(三苯基膦)氯化鈀 Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
DIPEA 二異丙基乙基胺 DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
tBuOK 三級丁醇鉀 tBuONa 三級丁醇鈉
LHMDS 雙三甲基矽基胺基鋰 DBU 1,8-二氮雜雙環（5.4.0）十一-7-烯
Cy 環己基 NaHMDS 雙(三甲基矽基)氨基鈉
TMG N,N’,N’,N’-四甲基胍 dppf 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵
APDTC 吡咯烷二硫代甲酸銨鹽 MsOH 甲磺酸
ADM 金剛烷基    
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下將結合具體實例詳細地解釋本公開，使得本專業技術人員更全面地理解本公開具體實例僅用於說明本公開的技術方案，並不以任何方式限定本公開。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )、氘代氯仿(CDCl3 )、氘代甲醇(CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6 (ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo, 型號：Finnigan LCQ advantage  MAX)。
HPLC的測定使用WATER e2695-2489高效液相色譜儀。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自BEPHARM等公司。
實施例1 5-乙基-2-(哌啶-1-基甲基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸的製備
第一步：2-乙基-6-碘苯甲酸
Figure 02_image054
將Ⅸ(100 g，667 mmol)溶於1000 mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌溶解，依次加入NIS(165 g，733 mmol)和Pd(OAc)2 (3 g，13.4 mmol)，氬氣置換兩次，升溫至100℃，攪拌反應至薄層檢測原料Ⅸ轉化完全，停止反應。
後處理：反應液倒入2 L水中，乙酸乙酯萃取(1000 mL×3)，合併有機相，濃縮除去大部分乙酸乙酯，有機相依次用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品184 g(黃色油狀物) m/z [M-H]- =275.1，1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm: 11.85 (br. s., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 2.78 (q, 2 H),1.29 (t, 3 H)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步：3,5-二溴-2-乙基-6-碘苯甲酸
Figure 02_image056
將Ⅷ(27.6g，83mmol)溶於138 mL 濃硫酸中，降溫至0-5℃，將N -溴代琥珀醯亞胺(19.6 g，110 mmol)溶於三氟乙酸(5 mL/g)，控制反應液溫度0-5℃，緩慢滴加上述的N -溴代琥珀醯亞胺的三氟乙酸溶液至反應液中，加畢，自然升至室溫後反應1小時，緩慢升至40℃後滴加5 mL/gN -溴代琥珀醯亞胺的三氟乙酸溶液(14.2 g，80 mmol)，檢測Ⅷ>2%後停止反應。
後處理：反應液倒入4倍體積冰水中，固體析出，室溫攪拌0.5小時，過濾，收集濾餅，用乙酸乙酯溶解，無水硫酸鈉乾燥後，旋乾得粗品，乙酸乙酯重結晶，真空乾燥，得到29.5 g類白色固體，產率：82%；純度95.0%。
第三步：6-溴-5-乙基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酸
Figure 02_image058
將Ⅶ(100 g，230.4 mmol)、碳酸銫(187.6 g，576 mmol)、碘化亞銅(13.16 g，69.12 mmol)、去離子水(16.6 g，921.6 mmol)溶於800 mL DMSO中，加入Ⅵ (34.04 g，276.5 mmol)，氬氣置換三次，升溫至110℃，攪拌反應5小時，薄層跟蹤至原料點Ⅶ消失，終止反應。
後處理：抽濾漏斗鋪矽藻土，反應液趁熱過濾，濾餅用少量DMSO淋洗。將濾液緩慢倒入2.4 L氯化鈉溶液中，冰浴條件下用2N的HCl調節pH至5.5，有固體析出，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水淋洗，收集濾餅，真空烘乾後異丙醇重結晶，得到標題產物48.8 g，純度：97.3%。m/z [M，M+2]=366, 368。
第四步：5-乙基-2-(哌啶-1-基甲基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸
Figure 02_image060
將Ⅴ(40.8 g，110 mmol)、DavePhos (0.877 g，2.2 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.255 g，0.278 mmol)、t-BuONa (54 g，560 mmol)和500 mL甲苯（經除水除氧處理）加入到反應瓶中，加入四氫-2H -吡喃-4-胺(22.5 g，220 mmol)，氬氣置換三次，油浴加熱至105-108℃，攪拌反應24小時，薄層跟蹤至原料Ⅴ消失，停止反應。
後處理：反應液冷卻至室溫，析出大量固體，緩慢加入250 mL水和200 mL飽和氯化鈉溶液，攪拌溶解。鋪矽藻土過濾除去少量黑色不溶物，濾餅用50 mL水淋洗。濾液靜置分層，分離有機相，水相用甲苯反萃(250 mL×2)，合併有機相，用水洗滌(100 mL)，合併水相，加入APDTC (201 mg)，升溫至50℃攪拌1小時，趁熱過濾，濾液用1N HCl溶液調pH至6左右，接近等電點，加入氯化鈉固體至溶液飽和，二氯甲烷和甲醇(DCM/MeOH=5：1)混合溶劑萃取(400 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液中加入2.5 g活性碳，升溫至回流，攪拌1小時，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，得到式Ⅲ所示化合物28 g（棕色固體)，m/z [M+H]+ =387.4，純度83.1%，未知雜質含量8.3%。
實施例2
將經由實施例1中相同方法得到的Ⅴ(20 g，55 mmol)、C-phos (480.3mg，1.1 mmol)、Pd2 (dba)3 (125.8mg，0.137 mmol)、t-BuONa (26.4 g，275 mmol)和200 mL甲苯（經除水除氧處理）加入到反應瓶中，加入四氫-2H -吡喃-4-胺(11.1 g，110 mmol)，氬氣置換三次，油浴加熱至105-108℃，攪拌反應24小時，薄層跟蹤至原料Ⅴ消失，停止反應。
後處理：反應液冷卻至室溫，緩慢加入100 mL水和100 mL飽和氯化鈉溶液，攪拌溶解。鋪矽藻土過濾除去少量黑色不溶物。濾液靜置分層，分離有機相，水相用甲苯反萃(200 mL×2)，合併有機相，用水洗滌(40 mL)，加入APTDC (103 mg)，升溫至50℃攪拌1小時，趁熱過濾，濾液用1N HCl溶液調pH至6左右，加入氯化鈉固體至溶液飽和，二氯甲烷和甲醇(DCM/MeOH=5：1)混合溶劑萃取(200 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到式Ⅲ所示化合物11 g（土黃色固體)，純度95.8%，未知雜質含量為3.2%。
實施例3
將經由實施例1中相同方法得到的Ⅴ(5 g，13.6 mmol)、DavePhos (0.85g，2.176 mmol)、Pd(OAc)2 (0.12 g，5.4 mmol)、t-BuONa (6.6g，68 mmol)和50mL甲苯（經除水除氧處理）加入到反應瓶中，加入四氫-2H -吡喃-4-胺(2.8 g，27 mmol)，氬氣置換三次，油浴加熱至105-108℃，攪拌反應24小時，薄層跟蹤至原料Ⅴ消失，停止反應，採用與實施例2相同的後處理方式，得式Ⅲ所示化合物1.8g（棕色固體），純度69.1%，未知雜質25.5%。
實施例4 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺的製備
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸
Figure 02_image062
將原料Ⅲ (120mg，0.31 mmol)置於25 mL三頸瓶中，加入3 mL 二氯甲烷（DCM），冰浴下加入乙醛 (69mg，1.55 mmol)和乙酸(94mg，1.55 mmol)，攪拌反應0.5小時，冰浴下，分三次(每次66mg，1.0 eq)加入三乙醯氧基硼氫化鈉(198mg，0.93 mmol)，升溫至室溫，攪拌反應至薄層跟蹤至原料點Ⅲ消失，終止反應。
後處理：反應液中加入50 mL飽和氯化鈉溶液，攪拌0.5小時。靜置分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產品94 mg（咖啡色固體）。m/z [M+H]+ =415.5。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ppm 7.55 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 3.82 (d, 2 H) 3.65 (s, 2 H) 3.22 (t, 2 H) 3.05 (q, 4 H) 2.95 (t, 1 H) 2.46 (br. s., 4 H) 1.66 (br. s., 2 H) 1.44 - 1.56 (m, 6 H) 1.37 (br. s., 2 H) 1.03 - 1.14 (m, 3 H) 0.81 (t, 3 H)。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲醯胺
Figure 02_image064
25 mL三口瓶中，將原料Ⅱ(50 mg，0.12mmol)，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(34.5 mg，0.18 mmol)，1-羥基苯并三唑(23.67 mg，0.18 mmol), 和N,N-二異丙基乙基胺(77.89mg，0.6 mmol)混合，溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌均勻；加入原料3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(24.9mg，0.13mmol)，室溫攪拌反應至薄層跟蹤至原料點Ⅱ消失，終止反應。向反應液中加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V:V=8:1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以二氯甲烷-甲醇洗脫劑體系純化所得殘留物，得30.1mg白色固體，收率，47.0%。
m/z [M+H]+ =549.6。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm11.51 (s, 1 H) 8.17 (t, 1 H)7.39 (s, 1 H)6.47 (s, 1 H)5.86 (s, 1 H)4.32 (d, 2 H)3.83 (d, 2 H)3.53 (s, 2 H)3.21 (t, 2 H)3.04 (d, 2 H)2.94 (br. s., 1 H)2.79 (d, 2 H) 2.38 (br. s., 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.08 - 2.14 (m, 3 H) 1.65 (d, 2 H) 1.44 - 1.56 (m, 6 H) 1.36 (d, 2 H) 1.02 (t, 3 H) 0.81 (t, 3 H)。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
無

Claims (13)

  1. 一種式Ⅲ所示化合物的製備方法，其包括式Ⅳ所示化合物或其鹽與式Ⅴa所示化合物在至少一種聯苯類單膦配體和至少一種鈀催化劑及至少一種鹼性物質的作用下反應得式Ⅲ所示化合物的步驟，
    Figure 03_image065
    其中X選自氟、氯、溴、碘、-OS(O)2 烷基、和-OS(O)2 芳基，優選碘、溴。
  2. 根據請求項1所述的製備方法，所述膦配體結構如式L所示：
    Figure 03_image016
    其中Y選自P(R)2 ； Z選自H、R、N(R)2 、OR、SR，優選N(R)2 、OR； R選自烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、雜芳基，優選烷基、環烷基、芳基； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立選自烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、雜芳基、氫、烯基、炔基、羥基、烷氧基、矽氧基、氨基、烷基氨基、鹵素、氰基、鹵代烷基、羥烷基；其中所述的烷基、鹵代烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 當配體L為手性時，任選是外消旋體或者單獨的對映體； 所述Y中的R與Z中的R任選相同或者不同。
  3. 根據請求項2所述的製備方法，其中 R選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、雜環烷基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基，優選C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、雜環烷基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、氫、烯基、炔基、羥基、C1-6 烷氧基、矽氧基、氨基、C1-6 烷基氨基、鹵素、氰基、C1-6鹵代 烷基、C1-6 羥烷基；其中所述的C1-6 烷基、C1-6鹵代 烷基、3-8元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基各自獨立地任選被選自C1-6 烷基、C1-6鹵代 烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6鹵代烷氧 基、C1-6 羥烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  4. 根據請求項2所述的製備方法，所述L選自以下結構：
    Figure 03_image067
    Figure 03_image069
    Figure 03_image071
    Figure 03_image073
    。
  5. 根據請求項1所述的製備方法，所述的鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、Pd(dba)2 、Pd(OAc)2 、Pd(tfa)2 、Pd(Piv)2 、Pd(OTf)2 、Pd(PPh3 )4 、PdCl2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd(dppf)Cl2 ，優選Pd2 (dba)3 、Pd(dba)2 、Pd(OAc)2 ，最優選Pd2 (dba)3 。
  6. 根據請求項1所述的製備方法，其中所述聯苯類單膦配體和鈀催化劑是前體催化劑形式。
  7. 根據請求項6所述的製備方法，所述前體催化劑為G-I、G-II或者G-III，其中L如請求項2-4任一項中定義
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    。
  8. 根據請求項1-7任一項所述的製備方法，所述鹼性物質選自KHCO3 、NaHCO3 、Na2 CO3 ，Ba(OH)2 、K3 PO4 、Cs2 CO3 、K2 CO3 、KF、CsF、KCN、NaCN、NaOH、KOH、Et3 N、DIPEA、DABCO、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、DBU、TMG、LHMDS、NaHMDS、2-甲基-2-丁醇鈉、正丁基鋰，優選t-BuOK、t-BuONa、LHMDS、Cs2 CO3 、K2 CO3 、二乙基胺、二環己基胺，最優選t-BuOK、t-BuONa。
  9. 根據請求項1-8任一項所述的製備方法，所述反應在選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、鄰二甲苯、三級丁基醚、三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、異丙醚、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、異丙醇、乙醇、丙酮的至少一種溶劑中進行，優選溶劑為甲苯、二氧六環、四氫呋喃、三級丁醇，最優選溶劑為甲苯。
  10. 根據請求項1-9任一項所述的製備方法，所述反應在惰性氣體保護下進行，所述惰性氣體選自氮氣、氬氣、氦氣，優選氬氣。
  11. 根據請求項1-10任一項所述的製備方法，其包含由Ⅴ所示化合物與四氫-2H-吡喃-4-胺反應得式Ⅲ所示化合物的步驟，
    Figure 03_image077
    。
  12. 一種式Ⅱ所示的化合物的製備方法，其包含由式Ⅲ所示化合物發生N-乙基化，得到Ⅱ所示化合物的步驟，式Ⅲ所示化合物由請求項1-11任一項所述的製備方法製備
    Figure 03_image078
    。
  13. 一種式Ⅰ所示的化合物的製備方法，其包含式Ⅱ所示化合物與3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽反應製備得到式Ⅰ所示化合物的步驟，進一步包含請求項1-11任一項所述的製備式Ⅲ所示化合物的步驟或請求項12所述的製備式Ⅱ所示的化合物的步驟，
    Figure 03_image079
    。
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