ES2770303T3 - Moduladores de receptores de glucocorticoides no esteroideos para la administración local de fármacos - Google Patents

Moduladores de receptores de glucocorticoides no esteroideos para la administración local de fármacos Download PDF

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Kevin Neil Dack
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 y 6 miembros, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros y fenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 y 6 miembros, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros y fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, halógeno, hidroxilo y ciano; R2 se selecciona de (C1-C3) alquilo y halo (C1-C3) alquilo; R3 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (C1-C4) alquilo y halo (C1-C4) alquilo; R5 se selecciona de halógeno, ciano, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C1-C6) alcoxi, halo (C1-C6) alquilo, halo (C1-C6) alcoxi, hidroxi (C1-C6) alquilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y -S(O)2Ra, en donde Ra representa (C1-C4) alquilo; X1 se selecciona de CH, C(Rb) y N, en donde Rb representa halógeno, (C1-C4) alquilo o halo (C1-C4) alquilo; X2 se selecciona de CH y N; Y se selecciona de -NH- y -O-; m es 0 o 1; n es 0 o 1; L representa un enlace, -O-, -NH- o -N(Rc)-, en donde Rc representa (C1-C4) alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de receptores de glucocorticoides no esteroideos para la administración local de fármacos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta invención se refiere a nuevos compuestos no esteroideos que son moduladores eficaces del receptor de glucocorticoides y los intermedios para la preparación de los mismos, a dichos compuestos para uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos de tratamiento de enfermedades con dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de receptores de hormonas nucleares de factores de transcripción, y un miembro de la familia de hormonas esteroides de factores de transcripción que cuando se une a un ligando promueve o suprime La transcripción de genes. Los agonistas de los receptores de glucocorticoides se producen naturalmente o pueden prepararse sintéticamente. Los glucocorticoides (GC) que interactúan con GR son potentes agentes antiinflamatorios y se han utilizado como tales para controlar una amplia gama de afecciones alérgicas e inflamatorias, como asma, artritis reumatoide, eccema y psoriasis. Los glucocorticoides también se han utilizado por sus propiedades inmunosupresoras y por sus efectos antitumorales.
[0003] Los glucocorticoides se han aplicado localmente para dermatitis delicia, asma, conjuntivitis, y otros trastornos oftalmológicos.
[0004] Sin embargo, el uso de glucocorticoides está limitado por los efectos secundarios tanto tópicos como sistémicos, estos efectos incluyen atrofia de la piel y los músculos, osteoporosis, diabetes, cicatrización de heridas deteriorada, susceptibilidad a infección, disfunción HPA, atrofia suprarrenal, cataratas, úlceras pépticas, hipertensión, síndrome metabólico y desequilibrio electrolítico [Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96 (1), 23-43].
[0005] Los efectos secundarios son generalmente más graves después de la aplicación sistémica en lugar de tópica. Sin embargo, incluso la terapia tópica puede inducir efectos adversos sistémicos, como se observa después de la terapia cutánea para la dermatitis inflamatoria y la terapia pulmonar para el asma. Los efectos secundarios ocurren con diferente prevalencia, en diferentes órganos y después de diferentes duraciones de la terapia. La gravedad abarca desde aspectos más cosméticos, por ejemplo, teleangiectasia e hipertricosis, hasta situaciones graves de discapacidad e incluso potencialmente mortales (por ejemplo, hemorragia gástrica). [Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96 (1), 23-43].
[0006] El receptor de glucocorticoides se activa por la unión del cortisol de hormona glucocorticoide y sus derivados sintéticos así como por los agonistas no esteroideos. Por lo tanto, los análogos de glucocorticoides basados en esteroides y no basados en esteroides son bien conocidos en la técnica.
[0007] El documento WO2008/076048 describe derivados de éster indazolílico y amida para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de glucocorticoides.
[0008] El documento WO2009/142571 describe derivados de indazoles sustituidos con fenilo y benzodioxinilo como moduladores del receptor de glucocorticoides.
[0009] El documento WO2009/142569 describe derivados de indazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores del receptor de glucocorticoides.
[0010] Existe una necesidad continua de desarrollar nuevos moduladores del receptor de glucocorticoides no esteroideos (por ejemplo, agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales). Particularmente, el desarrollo de glucocorticoides no esteroideos que retienen la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides mientras minimizan los efectos secundarios sería de gran beneficio para un gran número de pacientes con enfermedades inflamatorias. El desarrollo de glucocorticoides tópicos no esteroideos con un aclaramiento sistémico alto y/o una vida media corta puede proporcionar compuestos que tienen efectos secundarios reducidos mientras que retienen la eficacia antiinflamatoria tópica. Para uso tópico, el desarrollo de glucocorticoides no esteroideos con fototoxicidad reducida sería beneficioso.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0011] Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos no esteroideos que son moduladores, particularmente agonistas o agonistas parciales, del receptor de glucocorticoides y que tienen actividad anti­ inflamatoria potente y que poseen ventajas con respecto a efectos secundarios, eficacia, toxicidad y/o metabolismo.
[0012] Más particularmente, la presente invención proporciona nuevos compuestos que son moduladores, particularmente agonistas o agonistas parciales, del receptor de glucocorticoides; los compuestos que tienen un efecto antiinflamatorio y que tienen un perfil de estabilidad en el tejido biológico que implica que solo se observará una exposición sistémica muy baja de los compuestos, p.ej. administración tópica. Una ventaja particular de algunos de los compuestos de la presente invención es que tienen un alto aclaramiento en microsomas hepáticos humanos. Además, algunos de los compuestos de la presente invención se hidrolizan rápidamente en sangre completa humana y algunos de los compuestos de la presente invención muestran al mismo tiempo estabilidad frente a las hidrólisis enzimáticas en queratinocitos humanos. Además, algunos compuestos de la presente invención exhiben fototoxicidad reducida.
[00013] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 y 6 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, heterocicloalquilo de (4-6) miembros y fenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 y 6 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros y fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4 ) alquilo, (C1-C4 ) alcoxi, halógeno, hidroxilo y ciano;
R2 se selecciona de (C1-C3 ) alquilo y halo (C1-C3 ) alquilo;
R3 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (C1-C4) alquilo y halo (C1-C4) alquilo;
R5 se selecciona de halógeno, ciano, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo, (C1-C6 ) alcoxi, halo (C1-C6 ) alquilo, halo (C1-C6 ) alcoxi, hidroxi (C1-C6 ) alquilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y -S(O)2Ra, en donde Ra representa (C1-C4 ) alquilo;
X1 se selecciona de CH, C(Rb) y N, en donde Rb representa halógeno, (C1-C4 ) alquilo o halo (C1-C4 ) alquilo;
X2 se selecciona de CH y N;
Y se selecciona de -NH- y -O-;
m es 0 o 1; n es 0 o 1;
L representa un enlace, -O-, -NH- o -N(Rc)-, en donde Rc representa (C1-C4) alquilo;
o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0014] Además, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) para uso en terapia.
[0015] Además, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) para uso en la profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones dermatológicas inflamatorias, alérgicas o proliferativas.
Breve descripción de los dibujos
[0016]
La Figura 1 es un gráfico que muestra la curva DSC (calorimetría diferencial de barrido) (sólido) y la curva TGA (análisis termogravimétrico) (guión) del polimorfo F del compuesto 37.
La Figura 2 muestra el XRPD (patrón de difractograma en polvo de rayos X) del polimorfo F del compuesto 37.
La Figura 3 muestra el dibujo ORTEP de la estructura cristalina absoluta del polimorfo F del compuesto 37. La estructura solamente tiene una molécula en la célula de unidad asimétrica
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
[0017] el término "alquilo" pretende indicar un radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno se retira de un hidrocarburo ramificado o lineal. Dicho alquilo comprende 1-6, preferiblemente 1-4, tal como 1-3, tal como 2-3 o tal como 1-2 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y terciario, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo.
[0018] El término "alquileno" pretende indicar un grupo hidrocarbilo alifático saturado divalente que tiene preferentemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono que son o bien de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3 )-) o (-CH(CH3 )CH2-), y similares.
[0019] Los términos "alquiloxi" y "alcoxi" están destinados para indicar un radical de la fórmula -OR' en donde R' es alquilo tal como se indica en el presente documento, en donde el grupo alquilo se añade a la porción molecular matriz mediante un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi (-OCH3 ), etoxi (-OCH2CH3), n-propoxi, isopropoxi, butoxi, tercbutoxi, y similares. Así, el término "alcoxi (C1-C4 )" pretende indicar un radical de la fórmula -O(C1-C4) alquilo, por ejemplo, metoxi (-OCH3 ), etoxi (-OCH2CH3 ), n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi o terc-butoxi.
[0020] El término "alquiltio" pretende indicar un radical de la fórmula -S-R' en donde R' es alquilo tal como se indica en el presente documento, en donde el grupo alquilo se añade a la porción molecular matriz mediante un átomo de azufre, por ejemplo -S-CH3(metiltio) o -S-CH2CH3 (etiltio).
[0021] El término "arilo" pretende indicar un radical de anillos carbocíclicos aromáticos que comprenden 6-13 átomos de carbono, tales como 6-9 átomos de carbono, tales como 6 átomos de carbono, en particular de 5 ó 6 miembros anillos, incluyendo anillos carbocíclicos fusionados con al menos un anillo aromático. Si el grupo arilo es un anillo carbocíclico condensado, el punto de unión del grupo arilo al resto molecular principal puede ser a través de un átomo de carbono aromático o alifático dentro del grupo arilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo.
[0022] El término "ciano" pretende indicar un grupo -CN unido al resto molecular parental a través de la átomo de carbono.
[0023] El término "cicloalquilo" pretende indicar un hidrocarburo cicloalcano saturado radical, que comprende 3-6 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, tales como 3-4 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Asimismo, el término "(C3-C6 ) cicloalquilo" se pretende que indique un hidrocarburo cicloalcano saturado radical, que comprende 3-6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0024] El término "haloalquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se define aquí sustituido con uno o más átomos de halógeno tal como se define en el presente documento, por ejemplo fluoro o cloro, tales como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Así, el término "halo (C1-C3 ) alquilo" se pretende que indique un grupo (C1-C3 ) alquilo como se ha definido aquí sustituido con uno o más átomos de halógeno tal como se define en el presente documento, tal como por ejemplo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo o fluoropropilo. Asimismo, el término "halo (C1-C6 ) alquilo" se pretende que indique un grupo (C1-C6 ) alquilo como se define en el presente documento sustituido con uno o más átomos de halógeno como se define aquí.
[0025] Los términos "haloalquiloxi" y "haloalcoxi" pretenden indicar un grupo haloalquilo como se define en este documento que se adjunta a la porción molecular matriz mediante un átomo de oxígeno, tal como difluorometoxi o trifluorometoxi. Por lo tanto el término "halo (C1-C6 ) alquiloxi" se pretende que indique un grupo halo (C1-C6 ) alquilo tal como se define en el presente documento que se adjunta a la porción molecular matriz mediante un átomo de oxígeno.
[0026] El término "halógeno" pretende indicar un sustituyente del 7° grupo principal de la tabla periódica, tales como fluoro, cloro y bromo.
[0027] El término "heteroarilo" pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos que comprenden un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 -5 átomos de carbono y de 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y eslabones de nitrógeno, tal como 1-3 átomos de carbono y 2-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 2-3 átomos de carbono y 2-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 1 átomo de carbono y 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 2 átomos de carbono y 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 3 átomos de carbono y 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 4 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionados de O, N y S, como 3 átomos de carbono y 3 heteroátomos seleccionados de N, como 4 átomos de carbono y 2 heteroátomos seleccionados de N, como 5 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionados de N. El radical heteroarilo puede estar conectado al resto molecular principal a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heteroarilo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo,tienilo, triazolilo.
[0028] El término "heteroarilo de 5 miembros" pretende indicar un heteroarilo como se define en el presente documento que comprenden 5 anillo de átomos, que contiene de 1-4 átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, como 1-3 átomos de carbono y 2-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 2­ 3 átomos de carbono y 2-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 1 átomo de carbono y 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 2 átomos de carbono y 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 3 átomos de carbono y 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, tal como 4 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado de O, N y S. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo.
[0029] El término "heteroarilo de 6 miembros" pretende indicar un heteroarilo tal como se define en el presente documento que comprenden 6 átomos de anillo, que contiene de 1-5 átomos de carbono y de 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, tal como 2-4 átomos de carbono y 2-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 2-3 átomos de carbono y 3-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, como 3 átomos de carbono y 3 heteroátomos seleccionados de N, como como 4 átomos de carbono y 2 heteroátomos seleccionados de N, como 5 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado de N. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo.
[0030] El término "heterocicloalquilo" se pretende indicar un radical tal como se describe en el presente documento cicloalcano, en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos, que comprende 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-5 o 2-4 átomos de carbono, aún más, que comprende 1-3 heteroátomos, preferiblemente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de O, N o S. El radical heterocicloalquilo puede estar conectado al resto molecular parental a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heterocicloalquilo. Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a azepanilo, acetidinailo, aziridinilo, dioxolanilo, dioxolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo.
[0031] El término "heterocicloalquilo de (4-6) miembros" pretende indicar un heterocicloalquilo como se define aquí, que comprende 4-6 átomos en el anillo, y que comprende 1-5 átomos de carbono, por ejemplo 2-5, 3-5, 4-5 o 2-4 átomos de carbono, que comprende además 1-5, 1-4 o 1-3 heteroátomos, preferiblemente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de O, N o S. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo (4-6) miembros incluyen acetidinailo, dioxanilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, tietanilo.
[0032] El término "radical hidrocarbonado" pretende indicar un radical que contiene solamente átomos de hidrógeno y de carbono, que puede contener uno o más dobles y/o triples enlaces carbono-carbono, y puede comprender restos cíclicos en combinación con restos ramificados o lineales. Dicho hidrocarburo comprende 1-6 átomos de carbono, y preferiblemente comprende 1-5, por ejemplo 1-4, por ejemplo 1-3, por ejemplo 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, cicloalquilo y arilo, como se indica en el presente documento.
[0033] El término "hidroxi" o "hidroxilo" pretende indicar un grupo -OH unido al resto molecular parental a través del átomo de oxígeno.
[0034] El término "hidroxi (C1-C6 ) alquilo" se pretende que indique un grupo (C1-C6 ) alquilo como se ha definido aquí sustituido con uno o más grupos hidroxilo tal como se define en el presente documento (-OH), tal como por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo.
[0035] En algunos casos, el número de átomos de carbono en un radical de hidrocarburo (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y arilo) se indica mediante el prefijo "(Ca-Cb)", en donde a es el número mínimo y b es la cantidad máxima de carbonos en el radical hidrocarbonado. Así, por ejemplo (C1-C4 ) alquilo se pretende que indique un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono los átomos, (C1-C6 ) alquilo está destinado a indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y (C3-C6) cicloalquilo pretende indicar un radical que comprende cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.
[0036] El término "hidroxialquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo.
[0037] El término "oxo" pretende indicar un átomo de oxígeno que está conectado a la porción molecular matriz mediante un doble enlace (=O).
[0038] El término "tioxo" pretende indicar un átomo de azufre que está conectado a la porción molecular matriz mediante un doble enlace (=S).
[0039] El grupo C(O) está destinado a representar un grupo carbonilo (C=O).
[0040] El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar sales preparadas por reacción de un compuesto de fórmula I, que comprenden un resto básico, con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroaético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactarico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfámico o fumárico. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I que comprenden un resto ácido también se pueden preparar por reacción con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoníaco o similares, o aminas no tóxicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores, alquilaminas inferiores de hidroxi, cicloalquilaminas o bencilaminas, o L-arginina o L-lisina. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, SM; J. Pharm. Sci.; (1977), 66 (1), 1-19, que se incorpora aquí como referencia.
[0041] El término "solvato" pretende indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de fórmula I, y un disolvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en donde dichas especies están en una forma cristalina o no cristalina. Cuando el agua es el solvente, dicha especie se denomina hidrato.
[0042] El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria significa la gestión y cuidado de un paciente para el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término pretende incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la mejora, el alivio o el alivio de los síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El término también puede incluir la prevención de la afección, en donde la prevención debe entenderse como el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas. o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos separados.
Realizaciones de la invención
[0043] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo de 5 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo y heterocicloalquilo de (4-6) miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4 ) alquilo, (C1-C4 ) alcoxi, halógeno e hidroxilo.
[0044] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es metilo.
[0045] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
[0046] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R5 se selecciona de halógeno, (C1-C6) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo y fenilo.
[0047] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R5 se selecciona de bromo, metilo, etilo, ciclopropilo y fenilo.
[0048] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno.
[0049] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde X1 se selecciona entre CH y N.
[0050] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde X2 es CH.
[0051] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde Xi es N, X2 es CH y Y es -NH-.
[0052] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde X1 es CH, X2 es CH e Y es -O-.
[0053] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde m es 0 y n es 1.
[0054] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde L representa un enlace, -O- o -NH-.
[0055] Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde dicho compuesto se selecciona de
N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isotiazol-3-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isotiazol-5-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]oxazol-2-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]tiazol-4-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]-3-metilisoxazol-5-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]oxazol-5-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-2-hidroxibutanoílo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-2-hidroxipropanoílo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-5-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-2-hidroxibutanoílo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metoxiacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-hidroxi-2-metilo-propanoílo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(3-hidroxipropanoilamino)propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-hidroxiciclobutanocarbonilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-hidroxiciclopropanocarbonilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]oxazol-4-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-hidroxiacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]acetilo)amino]propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metiltiazol-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]ilamino)propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiazol-5-carbonoilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metiltiazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metiltiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metiltiadiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metiloxazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]acetilo)amino]propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metoxiacetilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metilpirazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metiltiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]furano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metiltriazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-metilimidazol-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metilisoxazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-metilimidazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isotiazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metilisoxazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]ilamino)propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiazol-2-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isotiazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilisotiazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]ilamino)propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(oxazol-2-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]ilamino)propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(oxazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiadiazol-4-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilisoxazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]ilamino)propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiazol-4-carbonilamino)propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-metilpirazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]panoilamino)propoxi]benzoato, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]benzoato,
N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]pirrolidina-3-ilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(4-fenilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzamida,
[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato,
N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbamoílo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbamoílo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
[(3S)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,
2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
[(3R)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato o
[(34)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
[0056] Cualquier combinación de dos o más formas de realización descritas en este documento se considera dentro del alcance de la presente invención.
[0057] La presente invención incluye todas las realizaciones en las que R1, R2 , R3 , R4 , R5 , X1, X2 , Y, m, n y L se combinan en cualquier combinación como en cualquier lugar descrito en este documento.
[0058] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia).
Figure imgf000009_0001
[0059] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib).
Figure imgf000010_0001
[0060] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ic).
Figure imgf000010_0002
[0061] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Id).
Figure imgf000010_0003
[0062] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ie).
Figure imgf000010_0004
[0063] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (If), en donde m es 0 y n es 1.
Figure imgf000010_0005
[0064] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ig), donde m es 0 y n es 1.
Figure imgf000011_0001
[0065] una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ih),
Figure imgf000011_0002
[0066] Una realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula I, dicho compuesto es [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato (Compuesto 37)
Una realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula I, dicho compuesto es N-[(1S, 2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 23)
Una realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula I, dicho compuesto es N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 1)
Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es metilo;R3 es fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R4 es hidrógeno y X2 es CH.
[0067] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es fenilo que está sustituido en la posición para con un sustituyente seleccionado de R5.
[0068] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4 ) alquilo, (C1-C4 ) alcoxi, halógeno, hidroxilo y ciano; R2 es metilo; R3 es fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R4 es hidrógeno y X2 es CH.
[0069] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4 ) alquilo, (C1-C4 ) alcoxi, halógeno, hidroxilo y ciano; R2 es metilo; R3 es fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R4 es hidrógeno y X2 es CH.
[0070] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es metilo; R3 es fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R4 es hidrógeno; X2 es CH; m es 0; n es 1 y L representa un enlace.
[0071] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es metilo; R3 es fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R4 es hidrógeno; X1 es CH; X2 es CH; Y es -O-; m es 0; n es 1 y L representa un enlace.
[0072] Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es metilo; R3 es fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R4 es hidrógeno; X1 es N; X2 es CH; Y es -NH-; m es 0; n es 1 y L representa un enlace.
[0073] Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse en forma cristalina, bien directamente por la concentración de un orgánico disolvente o por cristalización o recristalización en un disolvente orgánico o una mezcla de dicho disolvente y un co-disolvente que puede ser orgánico o inorgánico, tal como agua. Los cristales pueden aislarse en forma esencialmente libre de solventes o como un solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las formas cristalinas, tales como polimorfos y pseudopolimorfos, y también mezclas de los mismos.
[0074] Los compuestos de fórmula I comprenden asimétricamente sustituidos (quirales) átomos de carbono que dan lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros y posiblemente diastereómeros. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma ópticamente pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas ópticas parcialmente purificadas). Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las diversas formas isoméricas pueden separarse por métodos de separación física tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión usando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas que pueden formarse con aminas ópticamente activas, tales como I-efedrina, o con ácidos ópticamente activos. Los compuestos purificados ópticamente pueden liberarse posteriormente de dichas sales diastereoméricas purificadas. Los enantiómeros también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoméricos. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoisoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoselectivamente o estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida quirales puros.
[0075] La presente invención incluye compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula I en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente del número de masa atómica que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, como 2H y 3H, isótopos de carbono, como 11C, 13C y 14C, isótopos de nitrógeno, como isótopos 13N y 15N de oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O y los isótopos de flúor, tales como 18F.
[0076] Una forma de realización de la invención proporciona los compuestos intermedios de
Ácido 5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico,
Ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico,
Ácido 4-[(1 R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoico,
Ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico,
Ácido 4-[(1 R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoico.
[0077] Una forma de realización de la invención proporciona los compuestos intermedios
N-[(3S)-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2 trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
N-[(3R)-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida,
5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3R)-pirrolidina-3-ilo]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2, 2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzamida,
[(3S)-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato.
[0078] Una forma de realización de la invención proporciona los compuestos intermedios de
Terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
ferc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-3-carbonilamino)propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
terc-butilo, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato,
terc-butilo (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]pirrolidina-1-carboxilato,
terc-butilo (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato y terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2- trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato y terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0079] En una o más realizaciones de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente son útiles en terapia y en particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica, psoriasis o eccema.
[0080] Los compuestos de la presente invención, opcionalmente en combinación con otros compuestos activos, podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones dermatológicas inflamatorias, alérgicas o proliferativos, en particular para el tratamiento de la dermatitis atópica, psoriasis o eccema.
[0081] Una realización de la invención proporciona un compuesto según la fórmula general (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, que la enfermedad, trastorno o afección sensible de la modulación del receptor glucocorticoide.
[0082] Una realización de la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones dermatológicas inflamatorias, alérgicas o proliferativas.
[0083] Una forma de realización de la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula general (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de la dermatitis atópica, psoriasis o eccema.
[0084] También se describe un método para prevenir, tratar o mejorar enfermedades o afecciones inflamatorias, alérgicas o proliferativas o afecciones dermatológicas, comprendiendo el método administrar a una persona que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes, opcionalmente en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos.
[0085] También se describe un método para prevenir, tratar o mejorar la dermatitis atópica inflamatoria, alérgica o proliferativa, la psoriasis o el eccema, el método comprende administrar a una persona que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos una cantidad eficaz de una o más compuestos de acuerdo con la fórmula general (I).
[0086] Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles para tratamiento veterinario de animales, incluyendo mamíferos tales como caballos, ganado vacuno, ovejas, cerdos, perros y gatos.
Composiciones farmacéuticas de la invención
[0087] Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invención son típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente, portador o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s). El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor de la misma.
[0088] Convenientemente, el ingrediente activo comprende del 0,0001-99,9% en peso de la formulación.
[0089] En la forma de una unidad de dosificación, el compuesto se puede administrar una o más veces al día en intervalos apropiados, siempre dependiendo, sin embargo, del estado del paciente, y de acuerdo con la prescripción hecha por el facultativo médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0,001 mg y 1.000 mg, preferiblemente entre 0,01 mg y 100 mg, tal como 0,1-50 mg de un compuesto de fórmula I.
[0090] Una dosis adecuada del compuesto de la invención se dependerá, entre otras cosas, de la edad y el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el médico en ejercicio. El compuesto puede administrarse por vía oral, parenteral, tópica, transdérmica o interdérmica otras rutas de acuerdo con diferentes programas de dosificación, por ejemplo, diariamente, semanalmente o con intervalos mensuales. En general, una dosis única estará en el rango de 0,001 a 400 mg/kg de peso corporal. El compuesto puede administrarse como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.
[0091] En el contexto del tratamiento tópico, puede ser más apropiado para referirse a una "unidad de uso", que denota una única dosis que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede manejarse y embalarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos, semisólidos o líquidos.
[0092] El término "unidad de uso" en relación con el uso tópico significa una dosis unitaria, es decir, sola, capaz de administrarse por vía tópica a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado de la zona de tratamiento de 0,001 microgramos a 1 mg y preferiblemente de 0,05 microgramos a 0,5 mg del ingrediente activo en cuestión.
[0093] Se prevé también que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración con intervalos más largos, por ejemplo, cada dos días, cada semana, o incluso con intervalos más largos puede ser beneficiosa.
[0094] Si el tratamiento implica la administración de otro compuesto terapéuticamente activo, se recomienda consultar Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Ed., JG Hardman y LE Limbird (Eds.), McGraw-Hill 2011, para obtener dosis útiles de dichos compuestos.
[0095] La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más otros compuestos activos puede ser secuencial o concomitante.
[0096] Las formulaciones incluyen, por ejemplo aquellas en una forma adecuada para administración oral (incluyendo liberación sostenida o controlada), rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, intradérmica, oftálmica, tópica, nasal, sublingual o administración bucal.
[0097] Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por, pero no restringirse a cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo como se describe en Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 21a ed., 2005. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un vehículo líquido, un vehículo semisólido o un vehículo sólido finamente dividido o combinaciones de estos, y luego, si es necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.
[0098] Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral y bucal pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, bolsitas, tabletas, chicles o pastillas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo, o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, como etanol o glicerol; o en forma de un gel, una nano o microemulsión, una emulsión de aceite en agua, una emulsión de agua en aceite u otros sistemas de dispensación. Los aceites pueden ser aceites comestibles, como, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen tensioactivos sintéticos o naturales y agentes viscosifirizantes tales como, pero sin restricción, tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, polisorbatos, ésteres de ácido graso de sorbitán. Los ingredientes activos también pueden administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
[0099] Un comprimido se puede preparar mediante la compresión, moldeo o liofilizar el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente o ingredientes activos en una forma que fluye libremente, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados por un aglutinante y/o relleno, como por ejemplo lactosa, glucosa, manitol. almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, fosfatos de calcio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona o similares o un agente dispersante, como el polisorbato 80. Las tabletas moldeadas pueden prepararse por moldeo, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y el vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas liofilizadas pueden formarse en un liofilizador a partir de una solución de la sustancia farmacológica. Se puede incluir un relleno adecuado.
[0100] Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con bajo punto de fusión, sólidos solubles o insolubles en agua tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar usando palmitato de miristilo.
[0101] Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación aceitosa o acuosa estéril de los ingredientes activos, que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución tampón. Además, la formulación puede contener codisolvente, agente solubilizante y/o agentes de complejación. La formulación puede esterilizarse convenientemente mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposomales descritas en, por ejemplo, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, también son adecuadas para administración parenteral.
[0102] Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden presentarse como una preparación sólida estéril, por ejemplo, un polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
[0103] Las formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de yeso, parche, microagujas, sistemas de administración de liposomas o nanopartículas u otras formulaciones cutáneas aplicadas a la piel.
[0104] Las formulaciones de administración oftálmica adecuadas pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o los sistemas de polímeros biodegradables, por ejemplo, como se describe en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, también pueden usarse para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.
[0105] Las formulaciones adecuadas para administración tópica, tal como la administración dérmica, intradérmica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semisólidas tales como linimentos, lociones, geles, solicitantes, aerosoles, espumas, sistemas de formación de película, micro agujas, micro o nano emulsiones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones como gotas.
[0106] Para la administración tópica, el compuesto de fórmula I puede típicamente estar presente en una cantidad de 0,001 a 20% en peso de la composición, tal como 0,01% a aproximadamente 10%, tal como 0,5%- 5%, pero puede también estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 100% de la composición.
[0107] Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropulsadas y en aerosol, tales como aerosoles y atomizadores. Dichas formulaciones se describen con mayor detalle, por ejemplo, en Modern Pharmaceutics, 2a ed., GS Banker y CT Rhodes (Eds.), Páginas 427-432, Marcel Dekker, Nueva York; Modern Pharmaceutics, 3a ed., GS Banker y CT Rhodes (Eds.), Páginas 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, Nueva York y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick y JC Boylan (Eds), páginas 191-221, Marcel Dekker, Nueva York.
[0108] Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de un compuesto de fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, agentes potenciadores de la penetración, agentes potenciadores de la solubilidad, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluidos antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
[0109] Cuando el ingrediente activo se administra en forma de sales con ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, las sales preferidas son, por ejemplo, fácilmente solubles en agua o ligeramente solubles en agua, para obtener una velocidad de absorción particular y apropiada.
Uso médico
[0110] Debido a su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides, los compuestos de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, y también pueden mostrar acciones antialérgicas, inmunosupresoras y antiproliferativas. Por lo tanto, un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una o más de las siguientes condiciones patológicas (estados de enfermedad) en un mamífero: enfermedades dermatológicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: dermatitis atópica, psoriasis, eccema, como por ejemplo eccema atópico, eccema seborreico, eccema numular o eccema xerótico, dermatitis exfoliativa, enfermedades eritematosas, desencadenadas por diferentes noxas, por ejemplo radiación o productos químicos, quemaduras, quemaduras ácidas, dermatosis ampollosas, tales como, por ejemplo, pénfigo vulgar autoinmune o penfigoide ampolloso, enfermedades del grupo liquenoide, rosácea, eritema exudativum multiforme, eritema nudoso, balanitis, prurito, por ejemplo de origen alérgico, manifestación de enfermedades vasculares, vulvitis, alopecia como alopecia areata, alopecia total o alopecia universal, lupus discoide, linfoma cutáneo de células T, erupciones cutáneas de cualquier origen o dermatosis, pitiriasis rubra pilaris.
[0111] Las enfermedades pulmonares, que coinciden con procesos proliferativos alérgicos y/o inflamatorios: enfermedades pulmonares crónicamente obstructivas de cualquier origen, principalmente asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis de diferentes orígenes, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquiectasias, todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, principalmente alveolitis alérgica, todas las formas de edema pulmonar, principalmente edema pulmonar tóxico, sarcoidosis y granulomatosis, como enfermedad de Bock.
[0112] Enfermedades oculares, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: rinitis alérgica, así como formas crónicas de queratitis tales como queratitis adenoviral y de Thygeson, queratoconjuntivitis vernal, pingueculitis, epiescleritis, uveitis, iritis, conjuntivitis, blefaritis, neuritis óptica, corioiditis, oftalmia simpática.
[0113] Enfermedades del área de oído-nariz y garganta, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: rinitis alérgica, fiebre del heno, otitis externa, otitis media.
[0114] Alergias, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema de Quincke, picaduras de insectos, dermatitis de contacto tales como urticaria alérgica e irritativa.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
[0115] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de maneras bien conocidas para los expertos en la técnica de síntesis. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas descritas a continuación junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos, como aprecian los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en los métodos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, se eligen como condiciones estándar para esa reacción, que debería fácilmente reconocerse por un experto en la materia. No todos los compuestos que caen en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y se pueden usar métodos alternativos. Los compuestos de la presente invención o cualquier intermedio pueden purificarse si se requiere usando métodos estándar bien conocidos por un químico organista sintético, por ejemplo, métodos descritos en "Purification of Laboratory Chemicals", 6a ed. 2009, W. Amarego y C. Chai, Butterworth-Heinemann. Los materiales de partida son compuestos conocidos, disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante métodos sintéticos de rutina bien conocidos por un experto en la materia.
Rutas sintéticas
[0116] Los siguientes esquemas ilustran la preparación de compuestos de la fórmula (I), a lo largo de la cual Xi, X2 , Ri, R2 , R3 , R4 , Y, L, m y n son como se ha definido anteriormente:
Figure imgf000016_0001
Cuando L es un enlace, entonces:
Ácidos adecuados para uso como compuesto (III) están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar como se indica en el esquema 5,1
[0117] El paso (a): Ácido (III) es reaccionado con la amina (II) para dar el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo por métodos estándar.
[0118] El acoplamiento puede realizarse usando
(i) El derivado de cloruro de ácido del ácido (III) amina (II), con un exceso de base en un disolvente adecuado, o
(ii) El ácido (III) con un agente de acoplamiento convencional amina (II), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de base en un disolvente adecuado.
[0119] Típicamente, las condiciones son las siguientes:
(i) cloruro ácido de ácido (III) (generado in situ), un exceso de amina (II), opcionalmente con un exceso de 3° amina como Et3N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante 1 a 24 horas, o
(ii) ácido (III), WSCDI/DCC y HOBT /HOAT, un exceso de amina (II), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; o, ácido (III), reactivo PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama, un exceso de amina (II), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.
[0120] Las condiciones preferidas son: 1,5 eq. cloruro de ácido del ácido (III) (generado in situ), 1 eq. amina (II), en DCM a temperatura ambiente durante 16 horas, o el ácido carboxílico 1,5 (III), 1eq HOBt, 1 eq. WSCDI, 1 eq. amina (II) en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.
[0121] Cuando L es NH, N(Rc) u O, entonces:
El compuesto (I) se puede preparar como se describe en el esquema 1,1.
Figure imgf000017_0001
[0122] Las aminas y los alcoholes adecuados para usar como compuesto (IV) están disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura.
[0123] LG representa un grupo saliente, típicamente cloro, compuestos adecuados para usar como compuesto (V) son conocidos en la literatura o están disponibles comercialmente.
[0124] El paso (b): La amina o el alcohol (IV) se transforma in situ en el intermedio reactivo (IV'), si LG es cloro entonces (IV') es un isocianato, cloruro de carbamoílo o carbonocloroimidato.
[0125] Las condiciones típicas son,
(i) la amina o alcohol (IV) en un disolvente aprótico adecuado con fosgeno, trifosgeno, difosgeno o CDI en la presencia de una base terciaria, sin calentar durante 1 a 24 horas.
[0126] Las condiciones preferidas son: la amina o el alcohol (IV) en DCM con trifosgeno (0,4 eq) con base de Hunig (2 eq.), sin calentar durante 2 h.
[0127] El paso (c): El intermedio reactivo (IV') se hace reaccionar con la amina (II). Las condiciones típicas son, (i) El intermedio reactivo (IV') en un disolvente aprótico adecuado con amina (II) en presencia de una base terciaria como NMM, base de Hunig, trietilamina sin calentar durante 1 a 24 h.
[0128] Las condiciones preferidas son: El intermedio reactivo (IV') (2 eq.) con la amina (II) con trietilamina (3 eq) en DMF a temperatura ambiente durante 1 hora.
[0129] Alternativamente, cuando L es NH, N(Rc) u O, entonces:
El compuesto (I) se puede preparar como se describe en el esquema 1,2
Figure imgf000018_0001
[0130] Las aminas y los alcoholes adecuados para su uso como compuesto (IV) están disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura.
[0131] LG representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, los compuestos adecuados para su uso como compuesto (V) son conocidos en la literatura o están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en el esquema 6,1.
[0132] El paso (b): La amina (II) se transforma in situ en el intermedio reactivo (II'), si LG es cloro entonces (IV') es un cloruro de carbamoílo.
[0133] Las condiciones típicas son,
(ii) la amina (II) en un disolvente aprótico adecuado con fosgeno, trifosgeno, difosgeno o CDI en presencia de una base terciaria, sin calentar durante 1 a 24 horas.
[0134] Las condiciones preferidas son: la amina (II) en DCM con trifosgeno (0,4 eq) con base de Hunig (2 eq), sin calentar durante 2 h.
[0135] El paso (c): El intermedio reactivo (II') se hace reaccionar con la amina o el alcohol (IV). Las condiciones típicas son,
(ii) El intermedio reactivo (II') en un disolvente aprótico adecuado con amina o alcohol (II) en presencia de una base terciaria como NMM, base de Hunig, trietilamina o una base fuerte como hidruro de sodio con calentamiento durante 1 a las 24h.
[0136] Las condiciones preferidas son: El intermedio reactivo (II') con la amina o el alcohol (IV) (2 eq) con trietilamina (3 eq) en DMF a 50°C durante 5 horas.
[0137] Los compuestos adecuados para uso como compuestos (II) pueden prepararse como se muestra en el esquema 2,1 y 2,2.
Figure imgf000019_0001
PROT * representa un grupo protector adecuado para el nitrógeno. Se utiliza la metodología estándar para los grupos protectores de nitrógeno, como la que se encuentra en los libros de texto (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y P. Wutz).
[0138] Los compuestos adecuados para uso como compuesto (VII) son comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura.
[0139] El paso (d*): La desprotección del compuesto (V) se lleva a cabo usando la metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y P. Wutz" Cuando PROT* es Boc el método preferido es hidrógeno cloruro en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1-16 horas, o una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1-2 horas.
[0140] Cuando PROT* es CBz, el método preferido es la hidrogenolisis usando un catalizador de paladio adecuado en un disolvente tal como etanol.
[0141] Cuando PROT* es un carbamato de alilo, las condiciones preferidas son ácido tiobenzoico y un catalizador de paladio adecuado tal como Pd2(dba)3 con un aditivo de fosfina adecuado tal como 1,4-bis(difenilfosfino)butano en tetrahidrofurano para 20 minutos.
[0142] El paso (a): ácido (VI) se hace reaccionar con la amina o el alcohol (VII) para dar el compuesto de fórmula (V) Esta reacción se lleva a cabo por métodos estándar.
[0143] El acoplamiento puede llevarse a cabo mediante el uso de
(i) El derivado de cloruro de ácido de ácido (VI) amina o alcohol (VII), con un exceso de base en un disolvente adecuado, o
(ii) El ácido (VI) con un agente de acoplamiento convencional amina o alcohol (VII), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de base en un disolvente adecuado.
[0144] Típicamente, las condiciones son las siguientes:
(ii) cloruro de ácido de ácido (VI) (generado in situ), un exceso de amina o alcohol (VII), opcionalmente con un exceso de 3° de amina tal como Et3N, Base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante 1 a 24 horas, o cuando Y es NH,
(iii) ácido (VI), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, un exceso de amina (VII), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM, DMF o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; o, ácido (VI),/PyBroP®/PyBOP®/reactivo de Mukaiyama, un exceso de amina (VII), con un exceso de NMM, EtaN, base de Hünig en THF, DCM, DMF o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a las 24 h o cuando Y es O (iv) ácido (VI), EDC un exceso de alcohol (VII) en DCM, THF o DMF con DMAP a temperatura ambiente durante 1 a 24 h.
[0145] Las condiciones preferidas son: 1,5 eq. cloruro de ácido del ácido (VI) (generado in situ), 1 eq. amina o alcohol (VII), en DCM a temperatura ambiente durante 16 horas, o 1 eq. de ácido carboxílico (VI), 1eq HOBt, 1 eq. WSCDI, 1,5 eq. amina (VII) en DMF a temperatura ambiente durante 18 horas o
el ácido carboxílico (VI) 1,2 eq, EDC, 1 eq. alcohol (VII) con DMAP (2,5 eq) en DMF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Figure imgf000020_0001
PROT y PROT* representan grupos protectores ortogonales adecuados para nitrógeno que, por definición, se pueden desproteger independientemente uno del otro. Se utiliza la metodología estándar para los grupos protectores de nitrógeno, como la que se encuentra en los libros de texto (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y P. Wutz).
[0146] Los compuestos adecuados para uso como compuesto (X) están disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura.
[0147] Los compuestos (V') se puede preparar de una manera análoga al compuesto (V) como se indica en el esquema 2,1
[0148] Típicamente, PROT es TFA, FMOC y PROT* es BOC, CBZ, pero los expertos en la técnica se daría cuenta ese PROT podría ser BOC, CBz y PROT* t Fa , FMOC.
[0149] Cuando PROT es TFA y PROT* es BOC
Paso (d): Compuesto (IX) en disolvente prótico como etanol, metanol o disolventes miscibles acuosos como dioxano, THF, DMF, DMSO con hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
[0150] Preferiblemente, el Compuesto (IX) en dioxano con 1,2 eq de hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 20 h.
[0151] Los compuestos (VI) puede prepararse como se esboza en el Esquema 3,1
Figure imgf000021_0001
[0152] Los nitrilos adecuados para uso como compuestos (XVI) están disponibles comercialmente, conocidos en la literatura o se puede preparar a partir de intermedios disponibles comercialmente utilizando métodos descritos en, entre otros, Kondolff, Tetrahedron 60 (17), 3813 (2004), Mormino et al., Organic letters, 16 (6), 1744-47, 2014, Maillard PCT 2004024081 y Tet. Letters 2002, 43, 6987-6990.
[0153] El paso (e): El alcohol amino (XV) con una base fuerte como un hidruro metálico o hexametildisilazido de metal en un disolvente aprótico adecuado con nitrilo (XVI), a 0°C a 70°C durante 1 a 6 horas.
[0154] Cuando X1 es N
Preferiblemente, amino alcohol (XV) con 1,5 eq. NaH en THF a 50°C durante 1 hora, enfriado a 0°C y 1,2 eq. de nitrilo (XVI) añadido, mantenido a 0°C durante 4 a 8 h.
[0155] Cuando X1 es CH, C(Rb) Preferiblemente, amino alcohol (XV) con 1,5 eq. NaH en THF a 50°C durante 1 hora, 1,2 eq. de nitrilo (XVI) añadido, calentado a 50°C durante 1 a 4 horas.
[0156] El paso (f): El amino nitrilo (XIV) en un disolvente prótico como etanol, metanol o disolventes miscibles acuosos como dioxano, THF, DMF, DMSO con hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, con calentamiento durante 1 h a 48 h.
[0157] Preferiblemente, cuando X1 es N, el compuesto (XIV) en etanol y agua con 5 eq de hidróxido de sodio a 85°C durante 2 horas. Cuando X1 es CH, C(Rb), Compuesto (XIV) en etanol y agua con 5 eq de hidróxido de sodio a 85°C durante 16 a 48 h.
[0158] El paso (g): El aminoácido (XIII) en metanol con un catalizador ácido fuerte, con calentamiento. Típicamente, el aminoácido (XIII) en metanol anhidro con 0,2 eq. 98% de ácido sulfúrico a 85°C durante 16 h a 48 h.
[0159] El paso (h): El aminoácido (XIII) en un disolvente adecuado como éter dietílico, THF, dioxano, acetonitrilo, DCM con un exceso de cloruro de ácido o anhídrido de ácido (X), opcionalmente en presencia de una base 3° como, trietilamina, NMM, piridina o base inorgánica acuosa, opcionalmente con calentamiento durante 1 a 6 h.
[0160] Típicamente, el aminoácido (XIII) en DCM con un exceso de cloruro de ácido del ácido (X) en presencia de un exceso de hidróxido de sodio acuoso en exceso acuoso durante 1 a 6 horas.
[0161] O si R1 es CF3 ,
el aminoácido (XIII) en acetonitrilo piridina con exceso de TFAA en presencia de exceso de piridina a 0°C durante 1 a 4 h.
[0162] El paso (i): El éster amino (XI) en un disolvente prótico como etanol, metanol o disolventes miscibles acuosos como dioxano, THF, DMF, DMSO con hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, opcionalmente con calentamiento durante 1 h a 48 h.
[0163] Cuando X1 es N y R1 es CF3
Típicamente, el amino éster (XI) en metanol con 1,5 eq. hidróxido de sodio a temperatura ambiente durante 6 h, Cuando X1 es CH, C(Rb) y R1 no es CF3
Típicamente,
el amino éster (XI) en metanol con 1,5 eq. hidróxido de sodio con calentamiento a 60°C durante 2 h.
[0164] Los aminoalcoholes adecuados para uso como compuesto (XV) están disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar usando métodos descritos en el esquema 4,1 y específicamente en los esquemas 7,1 y 7,2.
Figure imgf000022_0001
[0165] Los compuestos adecuados para uso como amida (XIX) son conocidos en la bibliografía o están disponibles comercialmente.
[0166] Met representa un metal, típicamente Li, Mg, Zn
X representa un halógeno, típicamente Cloro, bromo o idodo.
[0167] El paso (k): La amida (XIX) en un disolvente aprótico adecuado como THF, éter dietílico, la dioxina con organometálico (XX) a baja temperatura durante 1 hora a 24 horas.
[0168] Típicamente, amida (XIX) con 2,5 eq. de Grignard (XX) (Met es Mg) en THF a 0°C a temperatura ambiente durante 6 horas a 18 horas.
[0169] El paso (m): La cetona (XVIII) en un disolvente adecuado con un agente reductor.
[0170] Típicamente,
(i) Cetona (XVIII) en alcohol acuoso, metanol, etanol o IPA con borohidruro de sodio/litio/potasio a temperatura ambiente durante 1 a 4 h.
(ii) Cetona (XVIII) en tolueno e IPA con isopropóxido de aluminio catalítico con calentamiento durante 6 a 24 h.
(iii) Cetona (XVIII) en disolvente aprótico como THF, éter dietílico o dioxano a baja temperatura con Dibal.
[0171] Preferiblemente, la cetona (XVIII) en tolueno y se IPA con 0,5 eq. isopropóxido de aluminio a 60°C durante 8h.
Figure imgf000022_0002
Esquema 5.1
[0172] Los compuestos (XXI) son conocidos en la literatura.
[0173] El paso (n): alqueno (XXI) en un disolvente adecuado en condiciones de escisión oxidativa. Típicamente, alqueno (XXI) en acetonitrilo, tetracloruro de carbono y agua con 5% de cloruro de rutenio (III) y exceso de peryodato de sodio.
Figure imgf000023_0001
[0174] Los compuestos adecuados para su uso como ácido borónico (o éster) (XXII) están disponibles comercialmente o se conocen en la literatura.
[0175] Hal representa un haluro Yodo, bromo o cloro.
[0176] El paso (p): haluro (V') en un disolvente adecuado con ácido borónico (o éster) (XXII) en presencia de un catalizador de paladio y ligando de fosfina, en presencia de una base con calentamiento durante 1 a 48 horas
[0177] Típicamente, Haluro (V') con 0,05 eq. acetato de paladio (II), 0,15 eq. tricilohexilfosfina, 3 eq. acetato de potasio, 1,5 eq de ácido borónico (XXII) en tolueno/agua calentada en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a 100°C durante 6 horas.
[0178] Los expertos en la materia apreciarán que, cuando sea apropiado, el orden en que se llevan a cabo los pasos puede cambiarse pero puede requerir pasos adicionales de protección/desprotección adicionales para una funcionalidad sensible. Se utiliza una metodología estándar para proteger grupos, como la que se encuentra en los libros de texto (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y P. Wutz, John Wiley & Sons Inc.).
PROCEDIMIENTOS GENERALES, PREPARACIONES Y EJEMPLOS
[0179] Las siguientes abreviaturas se han utilizado a lo largo de:
Et3N trietilamina
base de Hünig diisopropiletilamina
NMM N-metilmorfolina
DCM Diclorometano
THF Tetrahidrofurano
EDAC/WSCDI N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro
DCC N, N'-diciclohexilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
EtOAc acetato de etilo
PyBOP® (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato
PyBroP® bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato reactivo de Mukaiyama 1 -metilo-2-cloropiridinio yoduro CDI carbonildiimidazol
DMF dimetilformamida
Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) se registraron a 300 MHz a menos que se especifique lo contrario. Los valores de desplazamiento químico (8, en ppm) se citan en relación con los estándares internos de tetrametilsilano (8 = 0,00). Se da el valor de un multiplete, ya sea doblete definido (d), triplete (t), cuarteto (q)) o no (m) en el punto medio aproximado, a menos que se indique un rango. (br) indica un pico amplio, mientras que (s) indica un singlete. Todos los espectros de RMN se registran en DMSO-d6 a menos que se indique otro disolvente.
[0180] Los disolventes orgánicos utilizados fueron generalmente anhidros. Las relaciones de disolvente indicadas se refieren a v:v a menos que se indique lo contrario.
[0181] UPLC-MS Método 1.
Columna: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8 pm, 2,1 x 50 mm.
Temperatura de columna: 60°C.
UV: PDA 210-400 nm.
Volumen de inyección: 2 pL.
Eluyentes:
A: Acetato de amonio 10 mM con ácido fórmico al 0,1%.
B: Acetonitrilo al 100% con ácido fórmico al 0,1%.
Gradiente:
Tiempo A% B% Flujo
0,0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1,4 95 5 1,2
MS: Conmutación por electropulverización entre ionización positiva y negativa.
Instrumentos: Waters Aquity UPLC, Waters SQD
[0182] Método 2 UPLC-MS:
Columna: Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm; 2,1 x 50 mm
Flujo: 0,7 ml/min
Temperatura de la columna: 40°C
Fases móviles:
A: 10 mM Acetato de amonio 0,1% de ácido fórmico
B: 100% Acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico
UV: 240-400 nm
Volumen de inyección: 2 pL
Gradient:
Tiempo A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
UPLC (método de entrada): Método XE 7 CM
MS - método: PosNeg_50_1000
Instrumentos: Waters Acquity UPLC, Waters LCT Premier XE
[0183] Difracción de rayos X en polvo (XRPD): el difractograma se obtuvo en un X'pert PRO MPD difractómetro convencional de PANalytical configurado con geometría de transmisión y equipado con un detector PIXcel. Se usó un rango continuo de exploración de 20 de 3-30° con una fuente de radiación CuKa X = 1,5418 A y una potencia de generador de 40KV y 45mA. Se utilizó un tamaño de paso 20 de 0,0070°/paso con un tiempo de paso de 148,92 s. La calibración del instrumento se realizó utilizando un estándar de referencia de silicio. La muestra se aplanó suavemente sobre un pozo en una placa de 96 pocillos para mediciones de transmisión. La placa del pozo se movió hacia adelante y hacia atrás en la dirección x y el experimento se realizó a temperatura ambiente.
[0184] Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC): el experimento DSC se llevó a cabo usando un sistema Perkin Elmer DSC8500. Se usaron aproximadamente 1,7 mg de muestra para la medición. Se usó una bandeja de aluminio para el análisis y se selló aplicando presión a mano y presionando cada parte de la bandeja. La temperatura aumentó de -60 a 250°C a 20°C/min. Se utilizó nitrógeno como gas de purga con un caudal de 20 ml/min. Análisis termogravimétrico (TGA): el experimento TGA se realizó utilizando un instrumento Perkin Elmer Pyris 1 TGA. Se cargaron aproximadamente 1,4 mg de muestra en una bandeja de cerámica para la medición. La temperatura de la muestra aumentó de 25 a 500°C a 10°C/min. Se utilizó nitrógeno como gas de purga a una velocidad de flujo de 40 ml/min.
[0185] Los datos de difracción de rayos X de un solo cristal se recogieron usando un difractómetro dual SuperNova con un detector de área CCD Atlas (Temperatura: 120 (2) K; Radiación de Cu Ka X = 1,5418 A; método de recolección de datos: o barridos). Se pueden encontrar más detalles en la tabla 3. Programas utilizados para resolver la estructura: CrysAlisPro, Agilent Technologies, Versión 1,171,37,34 (versión 22-05-2014 CrysAlis171.NET), ShelXL (Sheldrick, 2008) utilizado para refinar la estructura y Olex2 (Dolomanov et al., 2009) para dibujos ORTEP.
[0186] Los intervalos de error dados en esta solicitud para las características espectroscópicas, incluidas las de las reivindicaciones, pueden depender más o menos de factores bien conocidos por una persona experta en la técnica de la espectroscopia y pueden, por ejemplo, depender de la preparación de la muestra, como como distribución del tamaño de partícula, o si la forma cristalina es parte de una formulación, en la composición de la formulación, así como las fluctuaciones instrumentales y otros factores.
PREPARACIONES
[0187]
Figure imgf000025_0001
Preparación 1: (S)-terc-butilo-(1-metoxi(metilo)amino)-1-oxopropano-2-ilo)carbamato
[0188]
Figure imgf000025_0002
[0189] N-(3-dimetilaminopropilo)-N -hidrocloruro de etilcarbonmida (455 g, 2378,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (214,3 g, 1585,6 mmol) y trietilamina (571,9 mL, 3964 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido (2S)-2-(tertbutoxicarbonilamino)propanoico (300 g, 1585,6 mmol) en diclorometano (3L) a 0°C, seguido de clorhidrato de N, O-dimetilo hidroxilamina (185,6 g, 1902,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (1 l) al crudo resultante y la mezcla se agitó durante 0,5 h, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (290 g, 78,8%).
Sistema de TLC: acetato de etilo al 30% en éter de petróleo, Rf: 0,2.
1H RMN (400 MHz, CDCta) ó = 5,25 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Preparación 2: (S)-terc-butilo (1-oxo-1-(p-tolilo)propano-2-ilo)carbamato
[0190]
Figure imgf000025_0003
[0191] 4-Metilfenilo bromuro de magnesio (3 eq, 646 mmol) [recién preparado lentamente 4-bromotolueno (106 ml, 619,7 mmol) usando giros de magnesio (22,3 g, 929 mmol), yodo (cat) y 1,2-dibromoetano (0,5 ml) en tetrahidrofurano (1 L) a temperatura ambiente] se añadió durante 1 hora, a una solución agitada de la amida de la Preparación 1 (50 g, 215,5 mmol) en tetrahidrofurano (1 L) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (2x 1 L). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua (1 L), salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (3-10%) en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (31 g, 53%, sólido blanco)
Sistema de TLC: acetato de etilo al 10% en éter de petróleo, Rf: 0,5.
1H RMN (300 MHz, CDCla) ó = 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,58 (br d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,27 (td, J = 7,1, 14,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Preparación 3: ferc-butilo ((1R,2S)-1-hidroxi-1-(p-tolilo)propano-2-ilo)carbamato
[0192]
Figure imgf000026_0001
[0193] Isopropóxido de aluminio (32,9 g, 161,5 mmol) e isopropanol (255 ml) se añadieron a una solución agitada de la cetona de la Preparación 2 (85 g, 323,2 mmol) en tolueno (425 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x 500 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua (300 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con 1 mezcla (1:1) de n-pentano y éter dietílico (2x 150 ml) y se secó para proporcionar el compuesto inclinado como un sólido blanco (80 g, 93,43%).
Sistema de TLC: 20% acetato de etilo en éter de petróleo, Rf: 0,4
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 = 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 4,82 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,60 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,10 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Pureza por HPLC: 97%
Preparación 4: (1R, 2Sj-2-Amino-1-(p-tolilo)propano-1-ol
[0194]
Figure imgf000026_0002
[0195] Ácido 1,1,1 -trifluoroacético (2 L, 18113 mmol) se añadió lentamente a una solución agitada del carbamato de la Preparación 3 (80 g, 301,8 mmol) en diclorometano (600 ml) y agua (600 ml) a 0°C, durante 1,5 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La capa de diclorometano se separó y la capa acuosa de ácido 1,1,1 -trifluoroacético se concentró a un pequeño volumen a presión reducida. La solución acuosa resultante se enfrió luego en un baño de hielo antes de volverse básica con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se extrajo con diclorometano (2x 1 L). Las capas de diclorometano combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (40 g, 80,3%).
Sistema de TLC: metanol al 10% en diclorometano, Rf: 0,1
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 6 = 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 5,05 (br s, 1H), 4,26 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,94 - 2,74 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,23 (br s, 2H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
Figure imgf000026_0003
Esquema 7.2
Preparación 5: (S)-terc-butilo-(1-(4-bromofenilo)-1-oxopropano-2-ilo)carbamato
[0196]
Figure imgf000027_0001
[0197] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando bromuro de 4-bromofenilo magnesio, El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (30 g, 42,6%).
Sistema de TLC: 10% de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf: 0,5
1H RMN (400MHz, CDCb) 6 = 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,48 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,23 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Preparación 6: tere-butilo ((1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-1-hidroxipropano-2-ilo)carbamato
[0198]
Figure imgf000027_0002
[0199] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 3, pero usando el compuesto de la Preparación 5 , el compuesto del título se preparó como un sólido blanco (78 g, 96,9%).
Sistema de TLC: 20% acetato de etilo en éter de petróleo, Rf: 0,45
1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 = 7,53 - 7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,42 (br s, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Preparación 7: (1R,2S)-2-amino-1-(4-bromofenilo)propano-1-ol
[0200]
Figure imgf000027_0003
[0201] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 4, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 6, El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (20 g, 71,8%).
Sistema de TLC: metanol al 10% en diclorometano, Rf: 0,1
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 6 = 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,25 (br s, 1H), 4,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,53 - 1,08 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Preparación 8 : terc-butilo N-[(1S)-2-(4-etilfenilo)-1-metilo-2-oxo-etilo]carbamato
[0202]
Figure imgf000027_0004
[0203] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando bromuro de 4-etilfenilo magnesio, el compuesto del título se preparó como un sólido blanco (25 g, 69%). El sistema de TLC: 20% de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0,51H RMN (300MHz, CDCb) ó = 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,58 (br d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,27 (br t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,72 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H). LCMS: 97,9%, masa (M+H) = 278,4.
Preparación 9: tere-butilo n-[(1S,2R)-2-(4-et¡lfen¡lo)-2-h¡drox¡-1-metilet¡l]carbamato
[0204]
Figure imgf000028_0001
[0205] Usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para la Preparación 3, pero usando el compuesto de la Preparación 8, El compuesto del título se preparó como un sól¡do blanco (20 g, 80,3%). S¡stema de TLC: 20% de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0,4 1H RMN (300MHz, CDCb) ó = 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 4,82 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), LCMS: 99,7%, Masa (M+H) = 280,4.
Preparación 10: (1R,2S)-2-Am¡no-1-(4-et¡lfen¡lo)propano-1-ol
[0206]
Figure imgf000028_0002
[0207] Usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para la Preparación 4, pero usando el compuesto descr¡to en la Preparación 9 , el compuesto del título se preparó como un sól¡do blanco (23 g, 81,4%).
S¡stema de TLC: metanol al 10% en d¡clorometano, Rf: 0,2.
1H RMN (400 MHz, CDCb) ó = 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 4,49 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68 - 1,39 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
Figure imgf000028_0003
Preparación 11: 5-[(1R,2S)-2-Am¡no-1-(p-tol¡lo)propox¡]p¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo
[0208]
Figure imgf000028_0004
[0209] H¡druro de sod¡o (60% p/p en ace¡te m¡neral, 2,99 g, 74,6 mmol) se añad¡ó en pequeñas porc¡ones a una solución del aminoalcohol de la Preparación 4 (10 g, 57,4 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). La reacción se agitó a 50°C durante 1 hora antes de enfriar a -25°C. Se disolvió 5-fluoropiridina-2-carbonitrilo (7,93 g, 64,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió durante 15 minutos a la mezcla de reacción enfriada. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 3 horas antes de apagarse vertiéndola sobre cloruro de amonio acuoso saturado helado (500 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con una mezcla 2:1 de acetato de etilo: heptano hasta que se eluyeron las impurezas de alto rendimiento seguido de 90:10:1 acetato de etilo: metanol: 0,880 de amoniaco acuoso. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite (10,04 g, 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCb) ó 8,35 (dd, J = 2,9, 0,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,38 (qd, J = 6,5, 5,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Preparación 12: Metilo 5-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolilo)propoxi]piridina-2-carboxilato
[0210]
Figure imgf000029_0001
[0211] Hidróxido de sodio (32% en peso en agua, 27 g, 216 mmol) se añadió a una solución del nitrilo de la Preparación 11 (10,0 g, 37,4 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida seguido de destilación azeotrópica con tolueno (3 x 150 ml). El sólido resultante se suspendió en metanol (300 ml) y 98% de concentrado. Se añadió ácido sulfúrico (12 ml, 224 mmol) durante 0,05 h. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18 h. La mezcla se enfrió y se concentró, por evaporación a presión reducida, hasta un pequeño volumen. El residuo resultante se vertió en una mezcla de hidrogenocarbonato de sodio saturado helado (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite (8,82 g, 78%). 1H RMN (300 MHz, CDCb) ó = 8,37 (dt, J = 2,9, 0,6, 1H), 7,94 (dt, J = 8,7, 0,6, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 5H), 5,01 (d, J = 5,2, 1H), 3,92 (d, J = 0,6, 3H), 3,46 - 3,31 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,20 (dd, J = 6,6, 0,6, 3H).
Preparación 13: 5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxilato de metilo
[0212]
Figure imgf000029_0002
[0213] Anhídrido trifluoroacético (4,5 ml, 32 mmol) se añadió a una solución de la forma de éster amino 12 (7,4 g, 25 mmol) y trietilamina disuelta en diclorometano (74 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (25-100%) en heptano para dar el compuesto del título como un aceite (7,90 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó = 9,50 (d, J = 8,4, 1H), 8,35 (d, J = 3,0, 1H), 7,92 (d, J = 8,7, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,9, 1H), 7,25 (d, J = 8,1, 2H), 7,16 (d, J = 8,0, 2H), 5,43 (d, J = 6,0, 1H), 4,25 (dt, J = 14,1, 6,9, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8, 3H).
Preparación 14: Ácido 5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico
[0214]
Figure imgf000030_0001
[0215] Hidróxido de sodio (0,866 g, 21,6 mmol) se disolvió en agua (19,7 ml) y se añadió a una solución del éster de la Preparación 13 (7,8 g, 19,7 mmol) disuelto en metanol (80 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 8 h. El metanol se eliminó por evaporación a presión reducida y el residuo se liofilizó. El residuo seco se disolvió en una pequeña cantidad de metanol (10 ml) y se añadió agua (40 ml). La mezcla se hizo ligeramente ácida con ácido clorhídrico acuoso 4 M (pH = 4) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido rosa (6,71 g, 89,2%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) ó = 8,22 (dd, J = 2,8, 0,6, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 0,7, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 5H), 6,44 (d, J = 8,8, 1H), 5,43 (d, J = 3,2, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8, 3H).
Preparación 15: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0216]
Figure imgf000030_0002
[0217] Se añadió O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N, N, N', N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (8,53 g, 22,4 mmol) a una solución del ácido de la Preparación 14 (5,72 g, 15,0 mmol), terc-butilo (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (4,49 g, 22,4 mmol) y trietilamina (6,06 g, 60 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en éter dietílico (500 ml). Esta solución de éter dietílico se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (3 x 50 ml) seguido de solución acuosa saturada de salmuera al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (7,2 g, 86%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó = 9,47 (d, J = 8,4, 1H), 8,27 (d, J = 8,1, 1H), 8,21 (dd, J = 2,9, 0,6, 1H), 7,89 (dd, J = 8.7, 0,6, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,9, 1H), 7,25 (d, J = 8,2, 2H), 7,15 (d, J = 7,8, 2H), 5,41 (d, J = 6,1, 1H), 4,27 (h, J = 6.8, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,50 - 1,24 (m, 13H).
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 564,26 (M+), Tr = 2,63 min.
Preparación 16: N-[(3S)-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida
[0218]
Figure imgf000030_0003
[0219] Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml, 653 mmol) a una solución del carbamato de la Preparación 15 (7,2 g, 12,8 mmol) disuelta en diclorometano (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó, se repartió entre éter dietílico y solución acuosa de amoniaco al 10%. La capa de éter dietílico se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (5 x 100 ml), luego las capas cítricas combinadas se lavaron nuevamente con un pequeño volumen de éter dietílico (50 ml). Las capas cítricas acuosas combinadas se basificaron luego con amoniaco y se extrajeron con éter dietílico (3 x 200 ml). Estas capas de éter dietílico se combinaron y se lavaron con un pequeño volumen de salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (5,86 g, 99%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3 ) 6 = 8,15 (dd, J = 2,9, 0,6, 1H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 5H), 6,61 (d, J = 8,8, 1H), 5,37 (d, J = 3,3, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,03 (tq, J = 7,5, 3,7, 1H), 3,11 (dd, J = 11,9, 3,4, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,81 - 2,60 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,89 (td, J = 7,6, 3,7, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9, 3H). Método 2 UPLC-MS: Masa de iones 464,2 (M+), Tr = 2,02 min.
Preparación 17: N-[(3R)-3-piperidilo]-5-[(1 R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida
[0220]
Figure imgf000031_0001
[0221] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15, pero usando (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato, seguido de un procedimiento similar al descrito en la Preparación 16, el compuesto del título fue preparado como una espuma blanca (0,156 g, 64%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 = 9,49 (d, J = 8,4, 1H), 8,38 (d, J = 8,6, 1H), 8,24 (d, J = 2,8, 1H), 7,88 (d, J = 8,7, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,9, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 2H), 7,15 (d, J = 7,9, 2H), 5,40 (d, J = 6,2, 1H), 4,27 (q, J = 7,1, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 11,8, 3,7, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 11,6, 8,4, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,78 -1,40 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,8, 3H).
Método 2 UPLC-MS: Ion de masa 464,2 (M+), Tr = 2,01 min.
Preparación 18: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-etilfenilo)propoxi]piridina-2-carbonitrilo
[0222]
Figure imgf000031_0002
[0223] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11, pero usando el aminoalcohol descrito en la Preparación 10, El compuesto del título se preparó como un aceite marrón (0,55 g, 70%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 = 8,35 (dd, J = 2,9, 0,6, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 0,6, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,9, 1H), 4,93 (d, J = 5,4, 1H), 3,45 - 3,24 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,6, 2H), 1,25 - 1,18 (m, 6H).
Preparación 19: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-etilfenilo)propoxi]piridina-2-carboxilato de metilo
[0224]
Figure imgf000031_0003
[0225] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 12, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 18, El compuesto del título se preparó como un aceite marrón (0,48 g, 79%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 = 8,37 (d, J = 2,7, 1H), 7,95 (dd, J = 8,7, 0,6, 1H), 7,25 a 7,11 (m, 5H), 5,01 (d, J = 5,2, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,48 - 3,24 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 6H).
Preparación 20: Ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-Etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico
[0226]
Figure imgf000032_0001
[0227] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 19, seguido de un procedimiento similar al usado en la Preparación 14, El compuesto del título se preparó como un aceite (0,089 g, 71%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 = 9,50 (d, J = 8,4, 1H), 8,33 (d, J = 2,9, 1H), 7,91 (d, J = 8,8, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,9, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 4H), 5,44 (d, J = 5,9, 1H), 4,46 - 4,09 (m, 1H), 2,56 (q, J = 7,6, 2H), 1,29 (d, J = 6,8, 3H), 1,14 (t, J = 7,6, 3H).
Preparación 21: 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida
[0228]
Figure imgf000032_0002
[0229] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15, pero usando el compuesto de la Preparación 20, seguido de un procedimiento similar a lo descrito en la Preparación 16, El compuesto del título se preparó como un aceite (0,066 g, 54%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 = 8,35 - 8,22 (m, 2H), 8,18 (d, J = 2,7, 1H), 7,94 (d, J = 8,7, 1H), 7,20 (s, 4H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,8, 1H), 6,67 (d, J = 8,7, 1H), 5,39 (d, J = 3,2, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 1H), 4,37 - 4,14 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12,9, 3,9, 1H), 3,19 - 2,94 (m, 3H), 2,63 (q, J = 8,0, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,63 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,9, 3H), 1,22 (t, J = 7,6, 3H).
Figure imgf000032_0003
Preparación 22: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-bromofenilo)propoxi]piridina-2-carbonitrilo
[0230]
Figure imgf000033_0001
[0231] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11, pero usando el amino alcohol descrito en la Preparación 7, El compuesto del título se preparó como un aceite (2 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,44 (dd, J = 3,0, 0,7, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 0,6, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,9, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 5,34 (d, J = 5,1, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,5, 3H)
Preparación 23: 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxilato de metilo [0232]
Figure imgf000033_0002
[0233] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 12, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 22, seguido de un procedimiento similar al descrito en la Preparación 13, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo (1,73 g, 62,3%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 = 9,51 (d, J = 8,5, 1H), 8,38 (dd, J = 3,0, 0,6, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 0,6, 1H), 7,67 -7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,27 (m, 3H), 5,48 (d, J = 6,0, 1H), 4,30 (h, J = 6,7, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,8, 3H). Preparación 24: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0234]
Figure imgf000033_0003
[0235] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 14, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 y usando hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,5 equiv.) en W,W—dimetilformamida (10 ml/g) para obtener el ácido intermedio, ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico, seguido de un procedimiento similar al descrito en la Preparación 15 pero utilizando O-(benzotriazol-1-ilo)-N, N, N', N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio en lugar de O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N, N, N', N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo blanquecino (1,08 g, 54%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 = 9,50 (d, J = 8,4, 1H), 8,29 (d, J = 8,1, 1H), 8,23 (d, J = 2,8, 1H), 7,91 (d, J = 8,7, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,9, 1H), 7,33 (d, 2H), 5,45 (d, J = 6,2, 1H), 4,30 (h, J = 6,8, 1H), 3,91 - 3,39 (m, 3H), 3,27 - 2,71 (m, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 2H), 1,51 - 1,29 (m, 13H).
Preparación 25: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato de metilo
[0236]
Figure imgf000034_0001
[0237] Paladio (Il)acetato (0,015 g, 0,06910 mmol) se añadió a una solución del bromuro de la Preparación 24 (0,87 g, 1,382 mmol), ácido borónico ciclopropilo (0,154 g, 1,797 mmol), triciclohexilfosfina (0,038 g, 0,1382 mmol) y fosfato de potasio (1,03 g, 4,837 mmol) en tolueno: agua 20: 1 (5,5 mL). Después de lavar el vial con argón, se selló y la reacción se calentó a 100°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (50% a 100%) para dar el compuesto del título como un espuma blanca (0,762 g, 93%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) ó = 9,55 (d, J = 8,3, 1H), 8,48 - 8,26 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,8, 1H), 7,89 (d, J = 8,7, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,8, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 5,41 (d, J = 6,0, 1H), 4,25 (dt, J = 8,3, 6,4, 1H), 3,94 - 3,43 (m, 3H), 3,23 - 2,69 (m, 2H), 1,86 (tt, J = 8,4, 5,1, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 2H), 1,53 - 1,16 (m, 13H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,69 - 0,54 (m, 2H).
Preparación 26: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-ciclopropilfenilo)propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0238]
Figure imgf000034_0002
[0239] Se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 54 ml, 54 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 25 (3,2 g, 5,4 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se enfrió y se evaporó a presión reducida para eliminar 1,4-dioxano. El residuo se extrajo con diclorometano (4 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma blanca (2,7 g, 100%). UPLC-MS Método 1: ion de masa 495 (MH ), Tr = 0,67 min
Preparación 27: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0240]
Figure imgf000034_0003
[0241] Se añadió cloruro de oxalilo (4,2 ml, 50 mmol) a un solución de ácido (2R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (0,580 g, 5 mmol) en diclorometano (20 ml) seguido de DMF catalítico (0,02 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó a presión reducida para dar una goma amarilla. Esta goma se disolvió en tolueno (20 ml) y se evaporó a presión reducida, el proceso se repitió para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. El cloruro de ácido (2R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico resultante se añadió a una solución de la amina de la Preparación 26 (1,3 g, 2,7 mmol) y 4-metilmorfolina (1,5 ml, 14 mmol) en diclorometano (30 ml) a 5°C. La reacción se agitó a 5°C durante 0,5 horas y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre terc-butilmetilo éter (200 ml) y solución acuosa de ácido cítrico al 5% (2 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con terc butilmetilo éter (2 x 50 ml) y las capas de éter se combinaron y se lavaron con solución acuosa de amoníaco al 5% (2 x 50 ml), salmuera saturada (30 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio, Se filtra y se evapora para dar una espuma marrón. Esta espuma marrón se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (120 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (0% a 100%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (1,24 g, 77%). UPLC-MS Método 1: ion de masa 593 (MH ), Tr = 0,88 min
Preparación 28: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-3-carbonilamino)propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0242]
Figure imgf000035_0001
[0243] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 27, pero usando ácido isoxazol-3-carboxílico en lugar de ácido (2R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo (1,46 g, 90%). UPLC-m S Método 1: ion de masa 590 (MH ), Tr = 0,90 min
Figure imgf000035_0002
Preparación 29: 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-bromofenilo)propoxi]clorhidrato de benzonitrilo
[0244]
Figure imgf000035_0003
[0245] Se añadió hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral, 2,9 g, 73 mmol) en pequeñas porciones a una solución del aminoalcohol de la Preparación 7 (15,3 g, 66,5 mmol) en N-metilpirrolidina-2-ona (46 ml). La reacción se agitó a 60°C durante 0,5 h antes de añadir 4-fluorobenzonitrilo (9,66 g, 79,8 mmol) y calentar durante 0,5 h más. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida (3,2 mbar) a 70°C. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) seguido de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2x 25 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se trató con cloruro de hidrógeno etéreo 1M. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida para dar un sólido blanquecino. Este sólido se trituró con un pequeño volumen de acetato de etilo frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19,8 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 8,52 (s, 3H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 5,86 (d, J = 3,1, 1H), 3,91 - 3,47 (m, 1H), 1,18 (d, J = 7,1, 3H).
Preparación 30: terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
[0246]
Figure imgf000036_0001
[0247] Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (32% p/p, 8,6 ml, 93 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 29 (6,85 g, 18,6 mmol) disuelto en etanol (44 ml). La solución resultante se calentó a 85°C durante 20 horas y luego se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 4 M (25 ml). La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en tolueno (3 x 100 ml) y se evaporó a presión reducida para dar la sal de hidrocloruro de aminoácido intermedio. Esta sal se suspendió en una mezcla de acetonitrilo (75 ml) y piridina (75 ml) y luego se enfrió antes de agregar anhídrido trifluororoacético (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporarse a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre diclorometano (250 ml) y solución acuosa de ácido cítrico al 10% (3 x 50 ml). La capa de diclorometano se lavó luego con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml) antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrando. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el intermedio trifluoroacetamida, ácido 4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoico, como un aceite marrón (8,3g). Este aceite se disolvió en diclorometano (300 ml) antes de agregar clorhidrato de 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida (7,14 g, 37,2 mmol), N, N-dimetilaminopiridina (6,8 g, 55,8 mmol) y terc-butilo (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (4,12 g, 20,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de lavar con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2x 50 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (2 X 25 ml) y secar sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (220 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (0% a 100%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (6,08 g, 52%). Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 573, 575 (MH+ [79 Br]-tBu, MH+ [81Br]-tBu), 529, 531 (MH+ [79 Br]-BOC, MH+ [81Br]-BOC) Tr = 0,97 min
Preparación 31: terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
[0248]
Figure imgf000036_0002
[0249] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 25, pero usando el bromuro descrito en la Preparación 30, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo (4,6 g, 97%). Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 535 (MH -tBu), 491 (MH -BOC, MH ) Tr = 0,98 min
Preparación 32: terc-butilo (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]pirrolidina-1-carboxilato
[0250]
[0251] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15, pero usando terc-butilo (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato en lugar de terc-butilo (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 550,24 (M+), Tr = 2,53 min
Preparación 33: Ácido (3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carboxílico
[0252]
Figure imgf000037_0001
[0253] Peryodato de sodio (114 g, 533 mmol) fue cuidadosamente agregado en pequeñas porciones a una mezcla agitada rápidamente de (4S)-4-viniltetrahidrofurano-2-ona (15 g, 133 mmol) y tricloruro de rutenio (1,39 g, 6,7 mmol) disuelto en una mezcla de tetraclorometano (150 mL), acetonitrilo (150 ml) y agua (225 ml). La reacción es muy exotérmica y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara 50°C durante la adición de peryodato de sodio. Una vez que se había agregado todo el peryodato de sodio, la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se añadió cloruro de sodio (200 g) a la mezcla de reacción junto con acetato de etilo (250 ml) y luego se agitó rápidamente durante 5 minutos. El acetato de etilo se decantó y se reemplazó con acetato de etilo fresco (250 ml) y se agitó rápidamente nuevamente y se decantó, el proceso se repitió con 4 lotes más de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro. El aceite se almacenó en el congelador durante la noche, tiempo durante el cual se vuelve negro. Este material negro se disolvió en diclorometano (200 ml) y se filtró a través de un pequeño tapón de sílice para eliminar la impureza negra. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (12,2 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCla d) 6 = 10,81 (s, 1H), 4,69 - 4,39 (m, 2H), 3,53 (dddd, J = 9,6, 8,0, 6,9, 6,3, 1H), 3,05 - 2,67 (m, 2H).
Preparación 34: Ácido (3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carboxílico
[0254]
Figure imgf000037_0002
[0255] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 33, pero usando (4R)-4-viniltetrahidrofurano-2-ona en lugar de (4S)-4-viniltetrahidrofurano-2-ona, El compuesto del título se preparó como un sólido marrón ceroso.
1H RMN (300 MHz, CDCl3d) 6 = 10,81 (s, 1H), 4,69 - 4,39 (m, 2H), 3,53 (dddd, J = 9,6, 8,0, 6,9, 6,3, 1H), 3,05 - 2,67 (m, 2H).
Preparación 35: 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolilo)propoxi]benzonitrilo
[0256]
Figure imgf000037_0003
[0257] Se añadió sodio hidruro (60% p/p en aceite mineral, 0,67 g, 17 mmol) en pequeñas porciones a una solución del aminoalcohol de la Preparación 4 (2,5 g, 15 mmol) en N-metilpirrolidina-2-ona (30 ml). La reacción se agitó a 60°C durante 0,5 horas antes de añadir 4-fluorobenzonitrilo (2,2 g, 18 mmol) y calentar durante 0,5 horas más. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió cuidadosamente en una mezcla de éter dietílico (300 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (150 ml). La capa de éter dietílico se extrajo nuevamente con ácido clorhídrico acuoso 4 M (100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con heptano (100 ml) y luego se basificaron con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32% y se extrajeron con éter dietílico (2 x 100 ml). Estas capas de éter dietílico se lavaron luego con agua (2x 30 ml), salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (80 g) eluyendo con un gradiente de metanol: trietilamina (1:1) en acetato de etilo (0% a 10%) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,38 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCla -d) ó = 7,56 - 7,40 (m, 1H), 7,22 - 7,04 (m, 1H), 7,01 - 6,69 (m, 1H), 4,91 (d, J = 5,3, 0H), 3,40 - 3,24 (m, 0H), 2,33 (s, 1H), 1,16 (d, J = 6,6, 1H).
Preparación 36: Ácido 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolilo)propoxi]benzoico
[0258]
Figure imgf000038_0001
[0259] Se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (62 ml, 124 mmol) a una solución de nitrilo de la Preparación 35 (1,38 g, 5,1 mmoles) en metanol (12 ml) y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un pequeño volumen (20 ml) y se neutralizó (pH 7) con ácido clorhídrico acuoso 4M. La mezcla se redujo adicionalmente en volumen (20 ml) a presión reducida y el sólido blanco resultante se separó por filtración y se lavó con un pequeño volumen de agua fría para dar el compuesto del título (1,16 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 7,78 (d, J = 8,8, 2H), 7,37 - 7,07 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,8, 2H), 5,30 (d, J = 4,6, 1H), 3,46 - 3,16 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,5, 3H).
Preparación 37: Ácido 4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoico
[0260]
Figure imgf000038_0002
[0261] Anhídrido trifluoroacético (1,13 mL, 8,13 mmol) se añadió a una suspensión del aminoácido de la Preparación 36 en diclorometano (50 ml), acetonitrilo (20 ml) y trietilamina (5,66 ml, 40 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de filtrar. El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (0% a 30%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (0,93 g, 60%).
1H RMN (300 MHz, CDCla-d) ó = 7,95 (d, J = 8,9, 2H), 7,18 (s, 4H), 6,87 (d, J = 9,0, 2H), 6,47 (d, J = 8,9, 1H), 5,40 (d, J = 3,1, 1H), 4,62 - 4,39 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,0, 3H).
Preparación 38: terc-butilo (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato
[0262]
Figure imgf000038_0003
[0263] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15, pero usando el ácido de la Preparación 37, el título el compuesto se preparó como un sólido amorfo (63 mg, 85%). Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 508 (MH+ - tBu), 464 (MH+ -BOC), Tr = 0,89 min
Preparación 39: terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
[0264]
Figure imgf000039_0001
[0265] 1-Etilo-3-(3-dimetilaminopropilo) clorhidrato de carbodiimida (25 mg, 0,131 mmol) se añadió a una solución del ácido de la Preparación 37 (25 mg, 0,066 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (16 mg, 0,131 mmol) y terc-butilo (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (20 mg, 0,098 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas antes de diluir con acetato de etilo (10 ml) y lavar con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (2x 3 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (2 x 2 ml) y secar sobre sulfato de magnesio para dar el compuesto del título como un aceite (30 mg, 80%). Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 563,3 (MH ) Tr = 0,98 min
Preparación 40: terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-ciclopropilfenilo)propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-hidrocloruro de carboxilato
[0266]
Figure imgf000039_0002
[0267] Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 M (68 ml, 69,8 mmol) a una solución de la trifluoroacetamida de la Preparación 31 (33 g, 55,88 mmol) en tetrahidrofurano (330 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4x 250 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2 M (100 ml), salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y la torta de filtro de sulfato de magnesio se lavó con metanol al 20% en acetato de etilo (5x 100 ml). Los filtrados de acetato de etilo combinados se evaporaron a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se suspendió con tercbutilo metilo éter (3x 100 ml) y se filtró y se secó a 70°C para dar el compuesto del título como un sólido amarillo muy pálido (23,4 g, 79%). Método 1 de UPLC-MS: ion iónico 439 (MH+ -tBu), 495 (MH ) Ta = 0,74 min
Preparación 41: terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
[0268]
Figure imgf000039_0003
[0269] Se añadió cloruro de oxalilo (36 ml, 0,425 mol) a una solución de ácido (2R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (9,87 g, 85 mmol) en diclorometano (300 ml). Se añadió dimetilformamida (50 pl, cat.) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano (200 ml) y se evaporó a presión reducida, este proceso se repitió dos veces más para dar cloruro intermedio (2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo. Se disolvió cloruro de (2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo (7,5 g, 52,4 mmol) en diclorometano (50 ml) y se añadió gota a gota a una solución de amina enfriada con hielo de la preparación 40 (22,8 g, 42,9 mmol) y 4-metilmorfolina (14 ml, 129 mmol) en diclorometano (400 ml). La mezcla resultante se agitó a 5°C durante 20 minutos y luego se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se resuspendió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (3x 100 ml) seguido de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (2x 50 ml) y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (3x 200 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido (23,5 g, 92%). Método 1 de UPLC-Ms : ion de masa 537 (MH+ -tBu), Tr = 0,95 min.
Preparación 42: terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
[0270]
Figure imgf000040_0001
[0271] Se añadió EDAC (1520 mg, 7,9 mmol) a una solución de la amina de la preparación 40 (3,0 g, 5,65 mmol), ácido (2S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (787 mg, 6,78 mmol) y Oxima® (etilo-2-ciano-2-hidroxiimino-acetato) (321 mg, 2,26 mmol) en acetonitrilo (30 ml). A la mezcla resultante se le añadió trietilamina (1,97 ml, 14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.
[0272] La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2x 100 ml) seguido de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1x 100 ml). La solución de acetato de etilo se evaporó conjuntamente con tolueno (2x 200 ml) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (3,36 g, 100%). Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 537 (MH+ -tBu), Tr = 0,954 min
Preparación 43: [(3S)-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]clorhidrato de benzoato
[0273]
Figure imgf000040_0002
[0274] Ácido clorhídrico (4M en 1,4 -dioxano, 60 ml) se añadió a una solución del carbamato de la Preparación 41 (23 g, 38,8 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 0,33 h y luego se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma blanca. (20,5 g, 100%) UPLC-MS método 1: ion de masa 493 (MH+), Tr 0,60 min.
Preparación 44: [(3S)-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]clorhidrato de benzoato
[0275]
Figure imgf000041_0001
[0276] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 43, pero usando el carbamato de la Preparación 42, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 1 de UPLC-MS: ion iónico 493 (MH+), Tr 0,62 min.
Figure imgf000041_0002
Preparación 45: [(1S,2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(p-tolilo)propilo] 4-nitrobenzoato
[0277]
Figure imgf000041_0003
[0278] A una solución agitada del alcohol de la Preparación 3 (5 g, 18,867 mmol), trifenilfosfina (14,83 g, 56,6 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (3,78 g, 22,640 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL, 20 vol) se añadió dietilazodicarboxilato (9,85 g, 56,6 mmol) gota a gota a 0°C durante 5 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Al finalizar, la reacción se diluyó con agua (100 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) (acetato de etilo al 30-40% en éter pet como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como goma incolora (2,3 g, 33%). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 6 = 8,26 (s, 4H), 7,33 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,74 - 5,72 (m, 1H), 4,53 - 4,49 (m, 1H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,07 (m, J = 6,8 Hz, 3H).
Preparación 46: terc-butilo N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-metilo-2-(p-tolilo)etilo]carbamato
[0279]
Figure imgf000042_0001
[0280] A una solución agitada del carbamato de la Preparación 45 (2 g) en metanol (20 ml, 10 vol) se añadió carbonato de potasio (1 g, 7,246 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) (acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,1 g, 85%). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó = 7,20 - 7,24 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,00 - 3,98 (m, 1H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 3H), 1,37-1,52 (m, 9H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 266 [M+H] A ; TR = 2,65 min; (Columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo).
Preparación 47: (1S,2S)-2-amino-1-(p-tolilo)propano-1-ol
[0281]
Figure imgf000042_0002
[0282] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 4, pero usando el carbamato de la Preparación 46, el compuesto del título se preparó como un sólido marrón pálido. 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó = 7,21 - 7,24 (m, 2H), 7,12 a 7,17 (m, 2H), 4,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,9 a 3,7 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 166 [M+H]+; 85%; TR = 1,43 min; (Columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo).
Preparación 48: 5-[(1S,2S)-2-Amino-1-(p-tolilo)propoxi]piridina-2-carbonitrilo
[0283]
Figure imgf000042_0003
[0284] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11, pero usando el amino alcohol de la Preparación 47, el compuesto del título se preparó como un aceite amarillo pálido (600 mg, 74%). 1H RMN (CDCb, 300 MHz): ó = 8,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 268 [M+H] a ; 97,85%; TA = 1,97 min (columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo).
Preparación 49: 5-[(1S,2S)-2-amino-1-(p tolilo)propoxi]piridina-2-carboxilato de metilo
[0285]
Figure imgf000043_0001
[0286] Usando un procedimiento similar al descrito para Preparación 12, pero usando el nitrilo de la Preparación 48, El compuesto del título se preparó como un sólido blanquecino (500 mg, 74%). 1H RMN (CDCb, 300 MHz): 5 = 8,37 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,21 (m, 5H), 4,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 301 [M+H] ; 94%; TR = 2,02 min (columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo).
Preparación 50: 5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxilato de metilo [0287]
Figure imgf000043_0002
[0288] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13, pero usando la amina de la Preparación 49, El compuesto del título se preparó como un líquido amarillo (800 mg, 75%). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 5 = 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,06 - 7,20 (m, 5H), 6,31-6,54 (m, 1H), 5,25-5,43 (m, 1H), 4,43-4,60 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,23-1,38 (m, 3H) LCMS (ESI): m/z 397 [M+H] ; 38,45%; TR = 1,24 min 59,63%; TR = 2,84 (columna KINETEX-1,7u XBC18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo).
Preparación 51: Ácido 5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico [0289]
Figure imgf000043_0003
[0290] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 14, pero usando el éster de la Preparación 50, El compuesto del título se preparó como un sólido blanquecino (600 mg, 89 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 5 = 8,25 - 8,23 (m, 1H), 8,03 - 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,17 (m, 5H), 6,29 - 6,30 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 383 [M+H]+; 82,16%; TR = 2,43 min (columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo).
Preparación 52: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1 -(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0291]
Figure imgf000044_0001
[0292] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15, pero usando el ácido de la Preparación 51, excepto que el material bruto se purificó por purificación con SFC (Columna: Chiralpak LuxCellulose-2 (4,6*250) mm, 5u,% CO2 : 80%, % codisolvente: 20% (100% metanol), flujo total: 100 g/min, contrapresión: 100 bar, UV: 246nm, tiempo de apilamiento: 3,2 min, carga: 10 mg) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (400 mg).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 6 = 8,14 - 8,12 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 7,12 - 7,20 (m, 5H), 6,30-6,34 (m, 1H), 5,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 7H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+; 98%; TR = 3,11 min (columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo) y HPlC quiral ~ 99,7%, Ta = 3,41 min [MÉTODO SFC: Volumen de inyección: 10, Disolvente: 0,5% DEA en metanol, Columna: Chiralpak LuxCellulose- 2 (4,6*250) mm, 5u, Ubicación del pozo: 16D, Temperatura de la columna: 29,9, Flujo: 3, Presión: 100, TR: 3,41 min pico1 y Ta : 4,54 min Pico 2].
Preparación 53: terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1 -(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato
[0293]
Figure imgf000044_0002
[0294] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15, pero usando el ácido de la Preparación 5 l, para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde pálido (300 mg, 93%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 6 = 9,50-9,54 (m, 1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,22­ 7,28 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 5,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,25-4,29 (m, 1H), 4,12-4,16 (m, 1H), 3,07-3,23 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,80-1,84 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 465 [M+H]+; 99%; TR = 1,24 min. (Columna KINETEX-1,7u XB-C18, ácido fórmico al 0,05% en agua con acetonitrilo) y Hp Lc quiral ~ 99%; MÉTODO SFC: Volumen de inyección: 10, Disolvente: 0,5% DEA en metanol, Columna: Chiralpak LuxCellulose 2 (4,6 * 250) mm, 5u, Temperatura de la columna: 29,9, Flujo: 3, Presión: 100, TR: 4,17 min.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 1)
[0295]
Figure imgf000044_0003
[0296] Se añadió cloruro de oxalilo 2M (40 ml, 80 mmol) en diclorometano a una solución de la lactona de la Preparación 33 (1,9 g, 14,6 mmol) en diclorometano (80 ml) seguido de DMF catalítico (0,02 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó a presión reducida para dar una goma amarilla. Esta goma se disolvió en tolueno (50 ml) y se evaporó a presión reducida, el proceso se repitió para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. El cloruro de ácido resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a una solución de la amina de la Preparación 16 (5,52 g, 11,9 mmol) y 4-metilmorfolina (3 ml, 27,3 mmol) en diclorometano (150 ml) a 5°C. La reacción se agitó a 5°C durante 0,5 horas y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (400 g) eluyendo con acetato de etilo al 100% para dar una espuma blanca (6,7 g). Esta espuma blanca se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se añadió lentamente dietil éter (200 ml). El sólido gomoso blanco resultante se agitó durante 2 horas y luego se filtró. El polvo blanco resultante se disolvió en acetato de etilo a reflujo (250 ml) y la solución resultante se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 50 ml y se sembró con una pequeña cantidad de cristales semilla (polvo blanco arriba). Esta mezcla se almacenó en el congelador durante la noche y los cristales blancos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (4,8 g, 70%).
Mpt: 207,5°C.
Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 577 (MH+), Tr = 0,74 min
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (m ), Tr = 2,3 min
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Mezcla de rotámeros ó = 9,52 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 26,8, 8,3, 1H), 8,24 (dd, J = 11,9, 2.8, 1H), 7,90 (dd, J = 14,4, 8,7, 1H), 7,39 (td, J = 8,8, 2,9, 1H), 7,25 (d, J = 7,9, 2H), 7,16 (d, J = 7,9, 2H), 5,41 (dd, J = 7,9, 6,0, 1H), 4,60 (t, J = 8,5, 0,53H), 4,44 (t, J = 8,4, 0,47H), 4,27 (ddd, J = 8,4, 5,7, 2,5, 2H), 4,21 (dd, J = 12,5, 4,1, 0,47H), 4,16 - 4,10 (m, 0,53H), 3,86 - 3,69 (m, 3H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,82 - 2,55 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (m, J = 11.8, 11,0, 3,4, 1H), 1,77 - 1,61 (m, 2H), 1,55 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (dd, J = 6,9, 1,2, 3H).
Ejemplo 2: 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida (Compuesto 2)
[0297]
Figure imgf000045_0001
[0298] Ácido trifluoroacético (4 mL) se añadió a una solución del carbamato de la Preparación 25 (0,752 g, 1,275 mmol) en acetonitrilo (4 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ácido acétiCO2M en metanol y se purificó por cromatografía de intercambio iónico (cartucho SCX de 10 g) eluyendo con metanol al 100% seguido de amoniaCO2M en metanol. El eluyente de metanol amónico se evaporó a presión reducida para dar el intermedio de amina cruda (5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida). Este intermedio de amina cruda se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 ml) junto con el ácido de la preparación 33 (0,248 g, 1,9 mmol) y diisopropiletilamina (0,89 ml, 5,1 mmol) y finalmente N,N,N’,N ’-tetrametilo O-(1H-benzotriazol-1-ilo)hexafluorofosfato de uronio (0,965 g, 2,55 mmol) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporarse a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml) seguido de hidrogenocarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml). La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (0% a 100%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (0,55 g, 72%). Método 2 UPLC-MS: ion de masa 602,24 (M+), Tr = 2,36 min.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) mezcla de rotámeros, ó = 9,48 (d, J = 8,5, 1H), 8,40 (dd, J = 13,9, 8,1, 1H), 8,23 (dd, J = 5,4, 2,8, 1H), 7,95 - 7,75 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,8, 4,5, 2,9, 1H), 7,23 (d, J = 8,1, 2H), 7,04 (d, J = 8,2, 2H), 5,41 (t, J = 5,1, 1H), 4,59 (t, J = 8,5, 0,55H), 4,44 (t, J = 8,4, 0,45H), 4,39 - 4,00 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,86 -2,57 (m, 3H), 1,97 - 1,60 (m, 4H), 1,60 - 1,35 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8, 3H), 0,92 (dd, J = 8,3, 2,4, 2H), 0,79 - 0,50 (m, 2H).
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 3: 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3)
[0299]
Figure imgf000046_0002
[0300] Solución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 2 ml, 2 mmol) se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 2 (100 mg, 0,166 mmol) y la solución resultante se calentó a 70°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se suspendió en tolueno (2 x 50 ml) y se evaporó para eliminar cualquier agua residual para dar el anillo desprotegido abierto intermedio. Este ácido intermedio (0,018 mmol), ácido 2,2-difluoropropanoico (3 mg, 0,027 mmol) y W,W,W',W'-tetrametilo-0-(1H-benzotriazol-1-ilo)hexafluorofosfato de uronio (17 mg, 0,045 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y finalmente se añadió diisopropiletilamina (0,013 ml, 0,072 mmol). La mezcla resultante se calentó a 40°C y luego se purificó por hplc de fase inversa preparativa usando un gradiente de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,1% (10% a 100%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 598,26 (M+), Tr = 2,32 min.
Ejemplo 4-21:
[0301] Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 1) de la fórmula general:
Figure imgf000046_0003
se prepararon mediante un método similar al del ejemplo 3 usando el ácido apropiado en lugar del ácido 2,2-difluoropropanoico.
Tabla 1.
Figure imgf000047_0001
(Continuación)
Figure imgf000048_0001
Ejemplo 22: 5-[(1 R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida (Compuesto 22)
[0302]
[0303] Ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 40 ml) se añadió a una solución del carbamato de la Preparación 27 (1,25 g, 2,11 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 0,33 h y luego se evaporó a presión reducida para dar la amina desprotegida intermedia (5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida) (método 1 UPlC-m S: ion de masa 493 (MH+), Tr 0,56 min). Mientras tanto, se añadió cloruro de oxalilo 2 M (40 ml, 80 mmol) en diclorometano a una solución de la lactona de la Preparación 33 (0,468 g, 3,6 mmol) en diclorometano (20 ml) seguido de DMF catalítico (0,01 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó a presión reducida para dar una goma amarilla. Esta goma se disolvió en tolueno (50 ml) y se evaporó a presión reducida, el proceso se repitió para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. El cloruro de ácido resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a una solución de la amina intermedia (2,11 mmol) en diclorometano (50 ml) y 4-metilmorfolina (2,6 ml, 24 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 0,5 horas antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 5% (2 x 50 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un sólido amorfo marrón (1,25 g). Este sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con acetato de etilo al 100% y luego con un gradiente de acetonitrilo en acetato de etilo (0% a 70%). El sólido amorfo resultante se disolvió en acetonitrilo (50 ml) y se añadió suficiente agua para dar una solución ligeramente turbia (80 ml) y luego se añadió acetonitrilo (2 ml) para dar una solución transparente. Esta solución se congeló y luego se liofilizó durante 70 horas para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (0,88 g, 70%).
Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 605 (MH+), Tr = 0,70 min
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 604,29 (M+), Tr = 2,21 min
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6), Mezcla de rotámeros, ó = 8,45 (d, J = 8,0, 1H), 8,24 (dd, J = 10,5, 2,8, 1H), 7,90 (dd, J = 14,6, 8,7, 1H), 7,62 (d, J = 9,4, 1H), 7,38 (ddd, J = 9,6, 7,1,2,9, 1H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,02 (d, J = 8,0, 2H), 5,39 (t, J = 6,2, 1H), 4,60 (t, J = 8,5, 0,53H), 4,44 (t, J = 8,4, 0,47H), 4,34 - 4,06 (m, 4H), 3,89 - 3,65 (m, 5H), 3,11 - 2,96 (m, 1H), 2,83 - 2,55 (m, 3H), 1,87 (m, 3H), 1,78 - 1,57 (m, 3H), 1,54 - 1,38 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,23 (m, 3H)), 0,91 (m, 2H), 0,67 - 0,53 (m, 2H). (continuado)
Ejemplo 23: N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[((3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 23)
[0304]
Figure imgf000049_0001
[0305] Uso un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 22, pero usando el carbamato de la Preparación 28 (1,4 g, 2,4 mmol) a través de la amina intermedia N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo blanco (0,85 g, 60%).
Método 1 de UpLC-MS: ion de masa 602 (MH+), Tr = 0,73 min
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 601,25 (m ), Tr = 2,29 min
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): Mezcla de rotámeros, ó = 9,05 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5, 1H), 8,45 (d, J = 8,0, 1H), 8,24 (dd, J = 11,8, 2,9, 1H), 7,89 (dd, J = 14,7, 8,7, 1H), 7,37 (td, J = 8,3, 2,9, 1H), 7,26 (d, J = 8,0, 2H), 7,03 (d, J = 8,1, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,51 (t, J = 6,4, 1H), 4,60 (t, J = 8,5, 0,5H), 4,51 - 4,37 (m, 1,5H), 4,33 - 4,10 (m, 2H), 3,92 - 3,68 (m, 3H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,81 - 2,55 (m, 3H), 1,85 (ddd, J = 10,3, 8,4, 5 ,1,2H), 1,79 - 1,59 (m, 2H), 1,55 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 3H), 0,90 (dd, J = 8,5, 2,5, 2H), 0,66 - 0,56 (m, 2H).
Ejemplo 24: [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato (Compuesto 24)
[0306]
[0307] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, pero usando el carbamato de la Preparación 31 (4,6 g, 7,79 mmol), el título el compuesto se preparó como un sólido amorfo blanco (3,32 g, 90%).
Método 2 UPLC-MS: masa iónica 602,22 (M+), Tr = 2,51 min
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): Mezcla de rotámeros, 6 = 9,73 - 9,31 (m, 1H), 7,90 - 7,66 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,0, 2H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 11,6, 6,1, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,45 (ddd, J = 10,4, 8,8, 7,9, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,68 - 3,50 (m, 2H), 3,38 (m, 0,5H), 3,29 (m, 0,5H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 17,2, 6,0, 0,5H), 2,47 (dd, J = 17,2, 9,0, 0,5H), 1,97 - 1,63 (m, 4H), 1,57 (m, 0,5H), 1,50 (m, 0,5H), 1,32 - 1,23 (m, 3H), 0,97 - 0,86 (m, 2H), 0,68 - 0,56 (m, 2H).
Figure imgf000050_0001
Ejemplos 25-58:
[0308] Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 2) de la fórmula general:
Figure imgf000050_0002
se prepararon como una matriz paralela usando el método descrito a continuación.
[0309] Di-ferc-butilo (0,426 g, 1,96 mmol) se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 24 (0,59 g, 0,98 mmol) y N,N-dimetilpiridina (12 mg, 0,098 mmol) en diclorometano (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluirse con diclorometano (100 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 X 25 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un sólido amorfo. Este sólido se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (70 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2 X 25 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 X 25 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La goma resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (0% a 100%) para dar el intermedio de carbamato. Este carbamato intermedio se disolvió en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Esta mezcla se concentró, por evaporación a presión reducida, hasta un pequeño volumen. La mezcla resultante se filtró para dar la sal de amina intermedia como un sólido blanco. Esta sal de amina intermedia (0,015 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,15 ml) y se añadió el ácido apropiado (0,023 mmol) seguido de una solución de N,N,N',N'-tetrametilo-O-(1H-benzotriazol-1 ilo)hexafluorofosfato de uronio (0,03 mmol) y diisopropiletilamina en N,N-dimetilformamida (0,15 ml). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se purificaron mediante hplc de fase inversa preparativa usando un gradiente de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,1% (10% a 100%) para dar el compuesto del título como sólidos amorfos.
Tabla 2
Figure imgf000051_0001
(Continuación)
Figure imgf000052_0001
(Continuación)
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 37 Método alternativo: [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato (compuesto 37)
[0310]
Figure imgf000054_0001
[0311] Cloruro de oxalilo (24 ml, 284 mmol) se añadió a una solución de la lactona de la Preparación 33 (7,38 g, 56,7 mmol) en diclorometano (250 ml) seguido de DMF catalítico (0,09 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se evaporó a presión reducida para dar una goma amarilla. Esta goma se disolvió en tolueno (2x 200 ml) y se evaporó a presión reducida, el proceso se repitió para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo para dar el cloruro intermedio (3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo (8,4 g, 100%).
[0312] El intermedio cloruro de (3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo (8,4 g, 56,7 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml) y se añadió a una solución enfriada con hielo de la amina de la Preparación 43 (20,0 g, 37,8 mmol) en diclorometano (400 ml) y 4-metilmorfolina (19,3 ml, 151 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 2,5 horas antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (3 x 100 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un sólido amorfo marrón oscuro (25 g). Este sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (250 g) eluyendo con acetato de etilo al 100%. El sólido de color crema resultante se recristalizó dos veces de acetato de etilo caliente a un sólido cristalino blanco (15,5 g). Este sólido se suspendió en heptano y se calentó a 90°C durante 5 horas y luego se filtró y se secó a peso constante bajo vacío a 7 mmHg y 80°C para dar el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Mezcla de rotámeros, ó = 7,84 - 7,65 (m, 2H), 7,58 (d, J = 9,3, 1H), 7,22 (d, J = 8,1, 2H), 7,08 - 6,88 (m, 4H), 5,34 (dd, J = 7,1, 3,8, 1H), 5,09 - 4,83 (m, 1H), 4,45 (td, J = 8,3, 6,2, 1H), 4,20 (ddd, J = 16,0, 8,7, 5,3, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 13,3, 7,0, 1H), 3,79 - 3,46 (m, 5H), 3,31 (s, 1H), 2,83 - 2,39 (m, 2H), 2,00 - 1,43 (m, 7H), 1,34 (q, J = 3,4, 2H), 1,19 (d, J = 6,7, 3H), 0,90 (dq, J = 8,4, 1,3, 2H), 0,61 (td, J = 10,0, 8,8, 5,5, 2H).
Método UPLC-MS 1: ion de masa 604,29 (M+), Tr = 0,755 min
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 604,29 (M+), Tr = 2,21 min
Caracterización del polimorfo F del compuesto 37
DSC
[0313] Polimorfo F del compuesto 37 tiene una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un evento endotermo con un inicio a aproximadamente 144°C (62°C) y sin pérdida de peso asociada con el proceso de fusión; ver Figura 1.
XRPD
[0314] El polimorfo F del compuesto 37 tiene un patrón XRPD esencialmente similar al que se muestra en la Figura 2. El polimorfo F del compuesto 37 se caracteriza por un patrón XRPD que muestra uno o más picos de reflexión a aproximadamente 20 = 6,3, 8,2, 14,8, 17,2, 17,4, 21,1 y/o 21,3 (+ 0,1 grados) respectivamente (negrita primaria).
Cristalografía de rayos X únicos
[0315] El polimorfo F del compuesto 37 se caracteriza por tener parámetros de cristal único que son sustancialmente los mismos que los proporcionados en la Tabla 3. El polimorfo F del compuesto 37 tiene una estructura obtenida por cristalografía de rayos X de cristal único (XRC) como se muestra en la Figura 3.
Tabla 3. Los parámetros de cristal de la determinación de estructura de cristal único.
Forma F
Fórmula química C34H40N2O8
Mr 604,68
Sistema de cristal, grupo espacial Monoclínico, P21
Temperatura (K) 120(2)
a, b, c (A) 10,9572 (6), 9,6783 (4), 14,6238 (6)
P (°) 102,449 (4)
V (A3)_______________________ 1514,34 (12)___________________
(Continuación)
Forma F
Z 2
Tipo de radiación Cu Ka
p (mirr1) 0,77
Descripción del cristal Varilla
Color del cristal Incoloro
Tamaño del cristal (mm) 0,55 X 0,15 X 0,11
Difractómetro SuperNova, Dual, Cu a cero, Difractómetro Atlas
Corrección de absorción Multi-scan CrysA/is PRO, Agilent Technologies, Versión 1,171,36,28 (liberación 01-02-2013 CrysAlis171.NET) (compilado el 1 de feb de 2013,16:14:44) Corrección empírica de absorción utilizando armónicos esféricos, implementado en el algoritmo de escalamiento SCALE3 ABSPACK.
N° de reflexiones [/ > 2o(/)j 17432, 5906, 5148
independientes y observadas
Rint 0,052
(sen q/l))max (Á-1) 0,631
RfF2 > 2o(F2)], wR(F2), S 0,050, 0,141, 1,11
N° de reflexiones 5906
N° de parámetros 398
N° de restricciones 1
Tratamiento con átomos H Parámetros del átomo H restringidos
Apmax, Apmin (e Á 3) 0,26, -0,29
Estructura absoluta Método clásico de Flack preferido sobre Parsons porque s.u. más bajo
Parámetro de estructura absoluta 0,1 (3)
[0316] El compuesto 37 es un enantiómero único, la configuración absoluta de la molécula puede determinarse mediante análisis de dispersión anómala de rayos X por el cristal. Las diferencias en las intensidades de la dispersión anómala se comparan luego con las intensidades de dispersión calculadas para cada enantiómero. Estas intensidades medidas y calculadas pueden ajustarse a un parámetro, por ejemplo, el factor Flack (Ver Flack, HD; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, HD; Bernardinelli, G. Reporting and evaluating absolute-structure and absoluteconfiguration determinations, J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143). El factor Flack (parámetro de estructura absoluta), x(u) debe estar cerca de 0 si la configuración de la estructura resuelta es correcta, dentro de las fluctuaciones estadísticas, generalmente |x| <2u o x estará cerca de 1 si el modelo inverso es correcto. El factor de Flack medido para la estructura de la forma F del compuesto 37 se muestra en la tabla 3 es 0,1 con una incertidumbre estándar de 0,3. Esta estructura contiene 5 centros quirales ubicados en C4, C6, C8, C25 y C31, que se han asignado como configuración R, S, R, S y R, respectivamente. Esto es consistente con la configuración propuesta de la molécula.
[0317] Coordinar para el polimorfo F de los datos del compuesto 37.
Átomo x y z
o 5.570414 9.768308 -0.773260
0 6.694541 3.522901 8.290236
0 6.498150 7.901364 3.789618
0 9.577783 2.677018 7.166688
0 5.145490 4.864314 9.222004
0 7.993789 2.420543 4.211591
0 6.444739 6.580276 -2.167699
N 8.183500 1.201077 8.166714
N 5.932253 7.743608 0.188496
H 6.092742 6.908371 0.057120
O 9.881556 3.393212 3.557140
C 5.798154 8.551746 -0.866794
c 5.890725 4.601064 8.308086
c 6.379705 7.042899 4.842338
c 6.065248 5.419848 7.085721
c 5.812917 8.238169 1.557945
H 6.177416 9.146961 1.599357
c 6.647561 7.326473 2.467579
H 6.264539 6.424456 2.460439
(Continuación)
Átomo x y z c 8.895762 1.648214 7.114281 c 10.793604 7.116454 1.242357 c 8.926682 8.368826 2.144851 H 8.584313 9.168254 2.474719 c 8.101428 7.252918 2.056316 c 7.045481 5.813755 4.913737 H 7.587371 5.532116 4.211163 c 7.183304 0.126786 8.141010 H 7.349833 -0.490690 8.870717 H 7.255329 -0.364872 7.308488 C 6.755336 2.681857 9479044 H 6.700408 3.230617 10.288718 c 6.890834 5.020134 6.036143 H 7.343124 4.210061 6.091835 C 9.332014 2.501841 4.145475 c 10.249978 8.303014 1.749296 H 10.786774 9.058889 1.819268 c 5.566172 7.461001 5.891915 H 5.133589 8.282689 5.846219 C 8.840156 0.860401 5.807664 H 8.879523 -0.107429 5.961887 C 7.592738 1.263018 5.000845 H 7.310613 0.536178 4.422506 H 6.861141 1.491426 5.594892 C 5.401994 6.651896 7.002897 H 4.848532 6.926759 7.698331 C 5.776981 0.709419 8.272386 H 5.558760 1.199141 7.464140 H 5.138819 -0.014517 8.363778 C 4.367455 8.269140 2.000624 H 3.852019 8.780154 1.372305 H 4.307272 8.673692 2.868846 H 4.025530 7.372929 2.040608 C 9.964731 5.999578 1.165245 H 10.303963 5.197247 0.839662 C 8.644558 6.070230 1.566513 H 8.109623 5.312419 1.507965 C 5.876332 7.889750 -2.243383 H 4.976547 7.329745 -2.624658 C 8.123728 2.010183 9.380512 H 8.819856 2.685728 9.359092 H 8.269993 1.448842 10.157342 C 12.214464 7.123229 0.816814 H 12.767776 7.810388 1.243785 C 9.941995 1.329798 4.876610 H 10.725136 1.604662 5.379264 H 10.196054 0.62B122 4.256859 C 5.651646 1.641440 9.470476 H 4.790141 2.086641 9.441916 H 5.693756 1.121715 10.287290 C 7.864164 6.741904 -2.269087 H 8.272472 5.937637 -2.624658 H 8.246487 6.922888 -1.395153 C 12.950438 5.875696 0.431255 H 13.890995 5.817626 0.662591 H 12.466999 5.035619 0.476951 C 6.782864 8.677564 -3.202997 H 6.399942 8.704663 -4.094067 H 6.911520 9.585388 -2.887410 C 12.559010 6.842558 -0.629747 H 11.835806 6.591890 -1.225221 H 13.259801 7.373897 -1.039582 (Continuación)
Átomo x y z
c 8.096632 7.914914 -3.202997
H 8.314795 7.605208 -4.096923
H 8.819784 8.474319 -2.880270
Ejemplo 59: N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 59)
[0318]
Figure imgf000057_0001
[0319] O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N, N, N', N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (15 mg, 0,038 mmol) se añadió a una solución del ácido de la Preparación 33 (6 mg, 0,039 mmol), la amina de la Preparación 17 (9 mg, 0,019 mmol) y trietilamina (20 pl, 0,095 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La reacción se agitó durante 0,25 horas a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo en una solución acuosa de bicarbonato de amonio 50 mM (5% a 95%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (M+), Tr = 2,30 min
Ejemplo 60: N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60)
[0320]
Figure imgf000057_0002
[0321] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59, pero usando el ácido de la Preparación 34, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (M+), Tr = 2,30 min
Ejemplo 61: N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 61)
[0322]
Figure imgf000057_0003
[0323] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59, pero usando ácido (2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico en lugar del ácido de la Preparación 33, el compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (M+), Tr = 2,29 min
Ejemplo 62: N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 62)
[0324]
Figure imgf000058_0001
[0325] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59, pero usando ácido (2R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico en lugar del ácido de la Preparación 33, el compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (M+), Tr = 2,29 min
Ejemplo 63: N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 63)
[0326]
Figure imgf000058_0002
[0327] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59, pero usando el ácido de la Preparación 34 y la amina de la Preparación 16, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (M+), Tr = 2,30 min
Ejemplo 64: N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64)
[0328]
Figure imgf000058_0003
[0329] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59, pero usando ácido (2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico y la amina de la Preparación 16, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,22 (M+), Tr = 2,29 min
Ejemplo 65: N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]pirrolidina-3-ilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65)
[0330]
Figure imgf000058_0004
[0331] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, pero usando el carbamato de la Preparación 32 en lugar del de la Preparación 25, a través del intermedio amina 5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3R)-pirrolidina-3-ilo]piridina-2-carboxamida, el título el compuesto se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPlC-m S: ion de masa 5 6 2 , 2 0 (M+), Tr = 2,21 min
Ejemplo 66: 5-[(1R,2S)-1-(4-etilo-fenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida (Compuesto 66)
[0332]
Figure imgf000059_0001
[0333] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 59, pero usando la amina de la Preparación 21 en lugar de la de la Preparación 17, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 590,24 (M+), Tr = 2,38 min
Ejemplo 67: 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida (Compuesto 67)
[0334]
Figure imgf000059_0002
[0335] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, pero usando el carbamato de la Preparación 24 en lugar del de la Preparación 25 para preparar la amina intermedia 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo.
Método 2 UPLC-MS: Ion de masa 640,11 (M+), Tr = 2,34 min
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) mezcla de rotámeros, 6 = 9,57 (d, J = 8,5, 1H), 8,49 (dd, J = 25,5, 8,4, 1H), 8,26 (dd, J = 10,3, 2,9, 1H), 7,91 (dd, J = 14,8, 8,7, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 10,5, 8,8, 2,9, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 5,46 (dd, J = 9,5, 6,2, 1H), 4,61 (t, J = 8,5, 0,55H), 4,45 (dd, J = 8,8, 8,0, 0,45H), 4,34 - 4,10 (m, 3H), 3,91 - 3,67 (m, 3H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 2,82 - 2,54 (m, 3H), 1,83 (s, 1H), 1,70 (dddd, J = 27,2, 17,8, 13,0, 5,5, 2H), 1,56 -1,34 (m, 0H), 1,54 -1,34 (m, 1H), 1,30 (dd, J = 6,8, 1,6, 3H).
Ejemplo 68: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(4-fenilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 68)
[0336]
Figure imgf000059_0003
[0337] [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,7 mg, 0,002 mmol) se añadió a una solución del bromuro de la Preparación 24 (24 mg, 0,0413 mmol), ácido fenilborónico (5,5 mg, 0,045 mmol), y carbonato de sodio acuoso (2M, 50 pl, 0,1 mmol) en tolueno: etanol 4: 1 (250 pl). Después de lavar el vial con argón, se selló y la reacción se calentó a 90°C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El carbamato intermedio resultante se sometió a un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 638,24 (M+), Tr = 2,43 min
Ejemplo 69: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzamida (Compuesto 69)
[0338]
Figure imgf000060_0001
[0339] Usando un procedimiento similar a ese descrito para el Ejemplo 2, pero usando el carbamato de la Preparación 38 en lugar del que se usa en la Preparación 25 para preparar la amina intermedia N-[(3S)-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzamida, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 575,22 (M+), Tr = 2,30 min
Ejemplo 70: [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato (Compuesto 70)
[0340]
Figure imgf000060_0002
[0341] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, pero usando el carbamato de la Preparación 39 en lugar del que se usa en la Preparación 25 para preparar la amina intermedia [(3S)-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(ptolilo)-2-[(2,2,2- trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 576,21 (M+), Tr = 2,45 min
Ejemplo 71: N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbamoílo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 71)
[0342]
Figure imgf000060_0003
[0343] Una solución de trietilamina (0,420 ml, 3,0 mmol) y (4S)-4-amino-tetrahidrofurano-2-ona (206 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió gota a gota a una solución de trifosgeno (200 mg, 0,675 mmol) en diclorometano (5 ml) enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se agitó durante 0,2 h antes de filtrar. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el isocianato intermedio bruto. Este (4S)-4-isocianatotetrahidrofurano-2-ona crudo (14 mg, 0,053 mmol) se añadió a una solución de la amina de la Preparación 16 (10 mg, 0,0215 mmol) y trietilamina (7,5 □L, 0,053 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,3 h. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante hplc en fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo en solución acuosa de bicarbonato de amonio 50 mM (5% a 95%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (8 mg, 63%).
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 591,23 (M+), Tr = 2,26 min
Ejemplo 72: N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbamoílo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 72)
[0344]
Figure imgf000061_0001
[0345] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 71, pero usando (4R)-4-amino-tetrahidrofurano-2-ona en lugar de (4S)-4-amino-tetrahidrofurano-2-one, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo Método 2 UPLC-m S: ion de masa 591,23 (M+), Tr = 2,26 min
Ejemplo 73: [(3S)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato (Compuesto 73)
[0346]
Figure imgf000061_0002
[0347] A Se añadió gota a gota una solución de piridina (0,192 ml, 2,4 mmol) y trifosgeno (267 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (5 ml) de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona (204 mg, 2 mmol) en diclorometano (5 ml) enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se agitó durante 0,2 h antes de filtrar. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el cloruro de carbono intermedio bruto. Este [(3S)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbonocloridato crudo (11 mg, 0,064 mmol) se añadió a una solución de la amina de la Preparación 16 (12 mg, 0,026 mmol) y trietilamina (11 □L, 0,078 mmol)) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,3 h. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante hplc en fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo en solución acuosa de bicarbonato de amonio 50 mM (5% a 95%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (10 mg, 52%).
Método 2 UPLC-MS: ion de masa 592,21 (M+), Tr = 2,39 min
Ejemplo 74: [(3R)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato (Compuesto 74)
[0348]
Figure imgf000061_0003
[0349] Uso un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 73, pero usando (3R)-3-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona en lugar de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-Ms : ion de masa 592,21 (M+), Tr = 2,39 min
Ejemplo 75: [(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato (Compuesto 75)
[0350]
Figure imgf000062_0001
[0351] Utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 73, pero usando (4S)-4-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona en lugar de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-m S: masa de iones 592,21 (M+), Tr = 2,37 min
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,50 (d, J = 8,4, 1H), 8,34 (d, J = 8,0, 1H), 8,23 (d, J = 2,8, 1H), 7,88 (d, J = 8,7, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,8, 1H), 7,25 (d, J = 7,9, 2H), 7,15 (d, J = 7,8, 2H), 5,41 (d, J = 6,1, 1H), 5,24 (d, J = 6,3, 1H), 4,48 (dd, J = 10,7, 4,6, 1H), 4,27 (dd, J = 13,5, 8,6, 2H), 3,93 - 3,61 (m, 3H), 3,14 - 2,80 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,44 (d, J = 11,2, 1H), 1,30 (d, J = 6,8, 3H).
Ejemplo 76: [(34)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato (Compuesto 76)
[0352]
Figure imgf000062_0002
[0353] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 73, pero usando (4R)-4-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona en lugar de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona, el compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 592,21 (M+), Tr = 2,37 min
Ejemplo 77: [(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato (Compuesto 77)
[0354]
Figure imgf000062_0003
[0355] EDAC (253 mg, 1,32 mmol) se añadió a una solución de la amina de la preparación 43 (500 mg, 0,94 mmol), el ácido de la preparación 34 (147 mg, 1,13 mmol) y Oxima® (etilo-2-ciano-2-hidroxiimino-acetato) (53 mg, 0,37 mmol) en acetato de etilo (5 ml). A la mezcla resultante se le añadió trietilamina (0,32 ml, 2,2681 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h.
[0356] La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 x 10 ml) seguido de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 ml). La solución de acetato de etilo se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (0,54 g, 95%). Método 1 de UPLC-MS: ion de masa 604,29 (MH+), Tr = 0,764 min.
Ejemplo 78: [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato (Compuesto 78)
[0357]
Figure imgf000063_0001
[0358] Usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 77, pero usando la amina de la Preparación 44 y el ácido de la Preparación 33, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 604,29 (MH+), Tr = 0,775 min
Ejemplo 79: [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato (Compuesto 79)
[0359]
Figure imgf000063_0002
[0360] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 77, pero usando la amina de la Preparación 44, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo. Método 2 UPLC-MS: ion de masa 604,29 (MH+), Tr = 0,774 min
Ejemplo 80: N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 80)
[0361]
Figure imgf000063_0003
[0362] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 77, pero usando la amina de la Preparación 53, El compuesto del título se preparó como un sólido amorfo (35 mg, 29%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 = 9,11 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 2H), 2,50- 2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H] ; 99,6%; TR = 2,7 min (columna KINETEX-1,7u XB-C18, 0,05% FA en agua con ACN) y HPLC quiral ~ 96,9% MÉTODO SFC: Volumen de inyección: 10, Disolvente: 0,5% DEA en metanol, columna: Chiralpak LuxCellulose- 2 (4,6 * 250) mm, 5u, columna Temperatura: 30, Flujo: 4, Presión: 100, TR: 2,9 min.
Ejemplo 81: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81)
[0363]
Figure imgf000064_0001
[0364] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 77, pero usando la amina de la Preparación 53 y el ácido de la Preparación 33, el compuesto del título se preparó como un sólido amorfo (35 mg, 29%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz): 6 = 9,11 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H] ; 98%; TR = 3,11 min (columna KINETEX-1,7u XB-C18, 0,05% FA en agua con ACN) y HPLC quiral ~ 93% MÉTODO SFC: Volumen de inyección: 10, Disolvente: 0,5% DEA en metanol, columna: Chiralpak LuxCellulose-2 (4,6 * 250) mm, 5u, columna Temperatura: 30, Flujo: 4, Presión: 100, TR: 2,67 min.
Ensayo de unión al receptor de glucocorticoides
[0365] La unión a GR se midió mediante el uso de un kit comercial (A-15897, Life Technologies) con una lectura de polarización de fluorescencia. La proteína receptora recombinante de longitud completa 4nM se incubó con concentraciones crecientes de ligando GR, trazador marcado con fluorescencia 2,5nM (Fluormone GS1, Kd = 0,75nM /- 0,25nM) y péptido estabilizador 100uM durante 2 horas a temperatura ambiente. Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO durante siete órdenes de magnitud, se diluyeron adicionalmente en tampón de ensayo y se distribuyeron en placas de 384 pocillos. El límite de sensibilidad de este ensayo fue de 2-4 nM. El desplazamiento del marcador por 10 pm de dexametasona se usó para definir la ventana de ensayo. Los datos fueron procesados por ajuste de curva sigmoidal.
CI50 absoluto (Abs) y Emax se determinaron a partir de los ajustes de la curva.
Rangos CI50 de ensayo de unión al receptor de glucocorticoides Abs
* Indica Abs CI50 <100 nM
** Indica 100 nM <Abs CI50 <300 nM
Indica 300 nM <Abs CI50
[0366] Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Inhibición de la liberación de TNF alfa a partir de PBMC humanas
[0367] Las PBMC se aislaron de capas leucocíticas frescas mediante centrifugación de densidad usando tubos lymphoprep (Medinor AB, cat n° 1019818). Las PBMC aisladas se lavaron en medio de ensayo (RPMI1640 con HEPES 25 mM, pluma al 1%/estreptococo, L glutamina 200 mM y suero de ternera fetal al 10%). Las PBMC excedentes se congelaron en medio que contenía un 10% adicional de suero de ternera fetal y un 5% de DMSO. El día del ensayo, las células frescas o las células crioconservadas después de descongelar se lavaron en medio sin suero (RPMI1640 con HEPES 25 mM, pen/estreptococo al 1%, glutamina 200 mM y albúmina de suero humano al 0,5%) y se contaron para determinar la fracción de células vivas (generalmente> 95%).
[0368] Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO durante siete órdenes de magnitud, se diluyeron adicionalmente en medio sin suero y se distribuyeron en pocillos de placas de cultivo de tejidos de 384 pocillos. Se añadió LPS a una concentración final de 1 pg/ml a las células. Se añadieron los compuestos de ensayo titulados inmediatamente después y se incubaron durante 18 horas a 37°C.
[0369] El nivel de TNF-a en el sobrenadante del cultivo se cuantificó mediante AlphaLISA (Perkin Elmer). 2-(3,5-dicloro-4-piridinilo)-1-(7-metoxispiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentano]-4-ilo)-etanona (CAS 185406-34-2) en 100 x CI50 se utilizó para definir la ventana de ensayo.
[0370] Los datos se procesaron mediante ajuste de curva sigmoidal. CE50 y Emax se determinaron a partir de los ajustes de la curva.
[0371] Inhibición de la liberación de TNF alfa; rangos CE50
* Indica CE50 < 100 nM
** Indica 100 nM < CE50 <300 nM
*** Indica 300 nM < CE50
[0372] Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Ensayo de microsomas de hígado humano (HLM)
[0373] Las incubaciones de los compuestos de prueba en DMSO, diluidos con tampón fosfato, pH 7,4, a 0,5 pm se llevaron a cabo con microsomas de hígado humano 0,5 mg/ml). El porcentaje de disolvente orgánico en las incubaciones fue del 1%. La suspensión microsómica del hígado humano en tampón fosfato se mezcló con NADPH (1 mM) y se precalentó a 37°C antes de añadirse el compuesto de prueba. Se tomaron alícuotas a los 0, 5, 10, 20 y 30 minutos, y las reacciones se terminaron mediante la adición de metanol que contiene el estándar interno analítico (IS).
[0374] Los resultados se expresaron como aclaramiento aparente (Clapp) (mL/min/kg) y la relación de extracción hepática (E h) (%) calculada a partir de la constante de velocidad (k) (min -1) de agotamiento del compuesto de ensayo.
* Indica un índice de extracción (Eh) > 90%
** Indica un 50% < índice de extracción (Eh) < 90%
*** Indica un índice de extracción (Eh) < 50%
[0375] Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Ensayo de estabilidad de sangre entera humana
[0376] Las incubaciones de los compuestos de ensayo en DMSO, se diluyó con tampón de fosfato, pH 7,4, a 0,1 pm se llevaron a cabo con sangre entera humana estabilizada por heparina sódica fresca. El porcentaje de disolvente orgánico en las incubaciones fue del 1%. Las incubaciones se realizaron a 37°C con alícuotas tomadas a los 0, 15, 30, 60 y 120 minutos, y las reacciones se terminaron mediante la adición de acetonitrilo que contiene el estándar interno analítico (IS). Se determinó el agotamiento del compuesto de prueba, usando un método LC/MS/MS específico del compuesto.
[0377] Los resultados se expresaron como la vida media (T1^ ) en minutos calculados a partir de la constante de velocidad (k) (min-1) de la prueba de agotamiento del compuesto.
[0378] Algunos compuestos de la presente invención se probaron en el ensayo de estabilidad de sangre total humana. Ensayo de estabilidad de queratinocitos
[0379] Incubaciones de compuestos de prueba en DMSO, diluidos con medio de cultivo (medio EpiLife de queratinocitos, Cascade Biologics Cat. N° M-EPI-500-CA, sin suplementos de crecimiento o antibióticos), pH ~ 7,4, a 1 pm se llevaron a cabo con queratinocitos humanos chapados. El porcentaje de solvente orgánico en las incubaciones fue de 0,01%. Las incubaciones se realizaron a 37°C con alícuotas tomadas a las 0, 1, 3 y 6 horas, y las reacciones se terminaron mediante la adición de acetonitrilo que contiene el estándar interno analítico (IS).
[0380] Los resultados se expresaron como semivida (T1^ ) en minutos calculados a partir de la constante de velocidad observada (k) (min-1) de agotamiento del compuesto de prueba.
[0381] Algunos compuestos de la presente invención se probaron en el ensayo de estabilidad de queratinocitos.
Tabla 4
Figure imgf000065_0001
(Continuación)
Figure imgf000066_0001
(Continuación)
Figure imgf000067_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
    Figure imgf000068_0001
    en donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 y 6 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros y fenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 y 6 miembros, (C1-C6 ) alquilo,
    (C3-C6) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros y fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4 ) alquilo, (C1-C4 ) alcoxi, halógeno, hidroxilo y ciano;
    R2 se selecciona de (C1-C3 ) alquilo y halo (C1-C3 ) alquilo;
    R3 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
    R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, (C1-C4) alquilo y halo (C1-C4) alquilo;
    R5 se selecciona de halógeno, ciano, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo, (C1-C6 ) alcoxi, halo (C1-C6 ) alquilo, halo (C1-C6 ) alcoxi, hidroxi (C1-C6 ) alquilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y -S(O)2Ra, en donde Ra representa (C1-C4 ) alquilo;
    X1 se selecciona de CH, C(Rb) y N, en donde Rb representa halógeno, (C1-C4 ) alquilo o halo (C1-C4 ) alquilo;
    X2 se selecciona de CH y N;
    Y se selecciona de -NH- y -O-;
    m es 0 o 1; n es 0 o 1;
    L representa un enlace, -O-, -NH- o -N(Rc)-, en donde Rc representa (C1-C4) alquilo;
    o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo de 5 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4 y 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-C4) alquilo, (C1-C4 ) alcoxi, halógeno e hidroxilo.
    3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
    Figure imgf000068_0002
    2, en donde R2 es (C1-C3 ) alquilo.
    4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R3 es fenilo que está sustituid con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, (C1-C6 ) alquilo, (C3-C6 ) cicloalquilo y fenilo
    5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
    Figure imgf000068_0003
    4, en donde R4 es hidrógeno.
    6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
    Figure imgf000068_0004
    1-5, en donde X1 se selecciona de CH y N.
    7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
    Figure imgf000068_0005
    1-6, en donde X2 es CH.
    8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 seleccionada de
    N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isotiazol-3-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isotiazol-5-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]oxazol-2-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbanoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]tiazol-4-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]-3-metilisoxazol-5-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[((R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbanoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]oxazol-5-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-2-hidroxibutanoílo]amino]propoxi]-N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-2-hidroxipropanoílo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbanoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-5-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-2-hidroxibutanoílo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metoxiacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-hidroxi-2-metilo-propanoílo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(3-hidroxipropanoilamino)propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-hidroxiciclobutanocarbonilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-hidroxiciclopropanocarbonilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[((SS))-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbanoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]oxazol-4-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-hidroxiacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]carbanoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metiltiazol-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metiltiazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metiltiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilo-1,3,4 oxadiazol-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metiltiadiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(4-metiloxazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metoxiacetilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metilpirazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2-metiltiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metiltriazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-metilimidazol-2-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metilisoxazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-metilimidazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isotiazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metilisoxazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiazol-2-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isotiazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilisotiazol-4-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(oxazol-2-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(oxazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-3-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiadiazol-4-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(5-metilisoxazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(tiazol-4-carbonilamino)propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(1-metilpirazol-3-carbonilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]benzoato,
    N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]pirrolidina-3-ilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,
    2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(4-fenilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzamida,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato,
    N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbamoílo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2 trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo]carbamoílo]-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    [(3S)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    [(3R)-2-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    [(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    [(34)-5-oxotetrahidrofurano-3-ilo](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    [(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato,
    N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida y
    N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida
    o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
    9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde dicho compuesto es [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonilo]-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[((2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]benzoato.
    10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 de la fórmula
    Figure imgf000071_0001
    11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en terapia.
    12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en la profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones dermatológicas inflamatorias, alérgicas o proliferativas.
    13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para uso en la profilaxis, tratamiento o mejora de dermatitis atópica, psoriasis o eccema.
    14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en la profilaxis, el tratamiento o la mejora de la dermatitis atópica.
    15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
    16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 junto con uno o más otros compuesto(s) terapéuticamente activo(s).
    17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, enfermedad, trastorno o afección que responde a la modulación del receptor de glucocorticoides.
    18. Un compuesto seleccionado de
    Ácido 5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico,
    Ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico,
    Ácido 4-[(1 R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoico,
    Ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico,
    Ácido 4-[(1 R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoico y
    Ácido 5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico.
    19. Un compuesto seleccionado de
    N-[(3S)-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    N-[(3R)-3-piperidilo]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida,
    N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenilo)-1-metilo-2-[[6-[[(3S)-3-piperidilo]carbamoílo]-3-piridilo]oxi]etilo]isoxazol-3-carboxamida,
    5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3R)-pirrolidina-3-ilo]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidilo]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-3-piperidilo]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzamida
    [(3S)-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoato,
    [(3S)-3-piperidilo]4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]hidrocloruro de benzoato y
    terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1S, 2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato.
    20. Un compuesto seleccionado de
    Terc-Butilo(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1- carboxilato,
    terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2, 2- trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo]amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-(isoxazol-3-carbonilamino)propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato,
    terc-butilo (3S)-3-[4-[(1 R,2S)-1-(4-bromofenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato
    terc-butilo (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato,
    terc-butilo (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]pirrolidina-1- carboxilato,
    terc-butilo (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2, 2- trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato y
    terc-butilo (3S)-3-[4-[(1 R,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(22,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato y terc-butilo (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolilo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilo)amino]propoxi]piridina-2-carbonilo]amino]piperidina-1-carboxilato.
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