BR112020027064A2 - derivados de quinazolina do tipo éter biarílico - Google Patents

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BR112020027064A2
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Kenichi Yoshida
Kosuke Takeuchi
Hidekazu Inoue
Hideaki Kageji
Takayuki Momose
Keisuke Yoshida
Takeshi Jimbo
Akiko Egami
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

DERIVADOS DE QUINAZOLINA DO TIPO ÉTER BIARÍLICO. A presente invenção fornece um novo composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma ação inibidora sobre uma tirosina quinase do EGFR tendo uma mutação de inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação de inserção do éxon 20, um composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 na Fórmula (I) é como definido na descrição.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA DO TIPO ÉTER BIARÍLICO Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a um inibidor de uma tirosina quinase do EGFR tendo uma mutação por inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação por inserção do éxon 20. Técnica Anterior
[002] O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um receptor do tipo tirosina quinase que realiza a sinalização por reconhecimento de fatores envolvidos na proliferação celular (Referência 1 não Pertencente à Patente). O EGFR está presente na membrana celular e, quando esse receptor é ativado, ocorre a diferenciação e a proliferação celulares. O EGFR pode ser visto em muitas células e a expressão excessiva e a mutação do gene do EGFR levam à infiltração e à metástase de câncer. Em vários cânceres, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de cólon, o EGFR é geneticamente amplificado ou mutado nas células cancerígenas e a proliferação das células cancerígenas é ativa. Além disso, sabe-se que células que são geneticamente amplificadas ou mutadas apresentam maior metastaticidade do que células que não são. A inibição da fosforilação de tirosina quinases do EGFR pode bloquear a sinalização necessária para a proliferação de células cancerígenas, suprimindo assim a proliferação de células cancerígenas. Para mutações no gene EGFR, sabe-se que mutações de ativação, tal como uma mutação na qual a leucina 858 da proteína codificadora é substituída por arginina (L858R), uma mutação de eliminação no éxon 19 (exon19del), uma mutação na qual a glicina 719 de a proteína codificadora é substituída por outro aminoácido (G719X), uma mutação na qual a leucina 861 da proteína codificadora é substituída por glutamina (L861Q) pode ser vista em câncer de pulmão de células não pequenas e semelhantes (Referências não pertencentes à patente 2 a 4). Também é conhecido que, em cânceres resistentes aos chamados inibidores da tirosina quinase do EGFR de primeira geração, tais como gefitinibe e erlotinibe, ocorre uma mutação na qual a treonina 790 da proteína codificadora é substituída por metionina (T790M) (Referência não pertencente à patente 5).
[003] Enquanto isso, sabe-se que uma mutação por inserção do éxon 20 no gene EGFR ocorre no câncer de pulmão ou semelhante. Como resultado da mutação, mutações por inserção de 1 resíduo de aminoácido em 4 resíduos de aminoácidos são encontradas na proteína EGFR, e mutações por inserção de 3 resíduos de aminoácidos, tais como, V769_D770ins.ASV, D770_N771ins.SVD e H773_V774ins.NPH, são frequentemente encontrados (Referências não pertencentes à patente 6 a 8).
[004] O receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) é um dos produtos oncogene do tipo receptor do fator de crescimento representativo identificado como um oncogene associado ao receptor do tipo 2 do fator de crescimento da célula epitelial humana e é uma proteína do receptor transmembranar tendo um domínio da tirosina quinase com um peso molecular de 185 kDa (Referência não pertencente à patente 9).
[005] HER2 (neu, ErbB-2) é um dos membros da família EGFR, e é conhecido que os resíduos de tirosina intracelular em HER2 são autofosforilados pela formação de um homodímero ou heterodímero com HER1 (EGFR, ErbB-1), HER3 (ErbB-3), ou
HER4 (ErbB-4), que são outros receptores EGFR, para serem ativados, assim, HER2 desempenha um papel importante na proliferação, diferenciação e sobrevivência celular em células normais e células cancerígenas. HER2 é superexpressado em várias espécies de câncer, tais como, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de ovário e similares (Referências não pertencentes à patente 10 a 15). É conhecido que uma mutação por inserção do éxon 20 no gene HER2 ocorre em câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de ovário e semelhantes. A mutação resulta em mutações por inserção de 1 resíduo de aminoácido em 4 resíduos de aminoácidos e mutações por inserção de 4 resíduos de aminoácidos, tais como A775_G776 ins. YVMA, E770_A771 ins. AYVM, A771_Y772 ins. YVMA, Y772_A775dup, são encontrados com mais frequência (Referências não pertencentes à patente 6, 7 e 16).
[006] O pozionitibe é conhecido como um composto tendo uma estrutura de quinazolina e sendo desenvolvido como um agente terapêutico para cânceres (Referência Pertencente à Patente 1). Referências da Técnica Anterior
[007] Referências pertencentes à patente
[008] Referência Pertencente à Patente 1: WO 2008150118
[009] Referências não pertencentes às patentes
[0010] Referência não Pertencente à Patente: Das, M. et al., Proc. Natl Acad.Sci. EUA, 74, 2790-2794 (1977).
[0011] Referência não Pertencente à Patente 2: Kancha, R. et al., Clin. Cancer Res. 15, 460-467 (2009).
[0012] Referência não Pertencente à Patente 3: Lee, C. K. et al., J. Clin. Oncol. 33, 1958-1965 (2015).
[0013] Referência não Pertencente à Patente 4: Watanabe, S. et al., J. Thorac. Oncol. 9, 189-194 (2014).
[0014] Referência não Pertencente à Patente 5: Pao, W. et al., PLoS Med. 2, e73 (2005).
[0015] Referência não Pertencente à Patente 6: Maria E. A. et al., Clin Cancer Res; 18 (18) 15 de setembro de 2012.
[0016] Referência não pertencente à patente 7: Oxnard G.R., J Thorac Oncol. Fev 2013; 8 (2): 179-184.
[0017] Referência não pertencente à patente 8: Yoshihisa K. et al., Cancer Sci, setembro de 2016, 107 (9), 1179-1186.
[0018] Referência não pertencente à patente 9: Coussens L, et al., Science. 1985; 230 (4730): 1132-1139.
[0019] Referência não pertencente à patente 10: Hardwick R, et al., Eur. J Surg Oncol. 1997 (23): 30-35.
[0020] Referência não pertencente à patente 11: Korkaya H, et al., Oncogene. 2008; 27 (47): 6120-6130.
[0021] Referência não pertencente à patente 12: Yano T, et al., OncolRep. 2006; 15 (1): 65-71.
[0022] Referência não pertencente à patente 13: Slamon DJ, et al., Science. 1987; 235: 177-182.
[0023] Referência não pertencente à patente 14: Gravalos C, et al., Ann Oncol 19: 1523-1529, 2008.
[0024] Referência não pertencente à patente 15: Fukushige S et al., Mol Cell Biol 6: 955-958, 1986.
[0025] Referência não pertencente à patente 16: Hyman D.M., et al., Nature. 8 de fevereiro de 2018; 554 (7691): 189-194 Revelação da invenção Objeto da invenção
[0026] A presente invenção fornece um novo composto tendo uma ação inibidora sobre uma tirosina quinase do EGFR tendo uma mutação por inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação por inserção do éxon 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável. Meios para alcançar o objetivo
[0027] A presente invenção refere-se ao seguinte (1) a (49).
[0028] (1) Um composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1 representa um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio, R2 representa a Fórmula (II) abaixo: ou -NH-CO-CH=CH-CH2-X; X representa um grupo amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo A abaixo, um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) independentemente do Grupo A abaixo, um grupo azetidinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo A abaixo, ou um grupo morfolila; R3 representa um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um anel benzeno, um anel tiazol ou um anel pirazol tendo opcionalmente 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-C3; R6 representa um grupo oxadiazolila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, um grupo triazolila opcionalmente com 1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) independentemente do Grupo B abaixo, um grupo piridila opcionalmente com 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, um grupo pirimidila opcionalmente com 1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) independentemente do Grupo B abaixo, um grupo tiadiazolila opcionalmente com 1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) independentemente do Grupo B abaixo, -CO-N(Y)(Z), ou -CH2-CO-N(Y)(Z); cada um de Y e Z representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio, ou um grupo cicloalquila C3-C6 substituído com um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio, ou Y, Z e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, Grupo A: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo alcoxi C1-C3 e um grupo tetra-hidrofurila, e
Grupo B: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo cicloalquila C3-C6 e um grupo alcoxi C1-C3.
[0029] (2) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com (1), em que R1 é um grupo metila.
[0030] (3) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com (1) ou (2), em que R2 é um grupo representado pela Fórmula (II).
[0031] (4) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de (1) a (3), em que R3 é um átomo de cloro ou um átomo de flúor e R4 é um átomo de hidrogênio.
[0032] (5) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que R5 é um anel benzeno ou um anel pirazol.
[0033] (6) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer um de (1) a (5), em que R6 é um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído com um grupo metila, um grupo piridila opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em um átomo de flúor e um grupo metila, ou -CO-NH-Y; e Y é um grupo terc-butila opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de flúor.
[0034] (7) Um composto selecionado do grupo que consiste em: N-terc-butil-3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H- pirazol-1-carboxamida; 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-
4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona; 1-{4-[(4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona; 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; e 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] (8) N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1- (prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] (9) N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1- (prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxamida metanossulfonato.
[0037] (10) 3-{3-Fluoro-4-[((7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N- (1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] (11) 1,5-naftalenodissulfonato de 3-{3-Fluoro-4- [(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida.
[0039] (12) 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] (13) metanossulfonato de 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[0041] (14) 1-{4-[(4-{2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] (15) 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] (16) benzenossulfonato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4- {[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[0044] (17) tartarato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[0045] (18) citrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[0046] (19) 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0047] (20) cloridrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-
metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[0048] (21) 1,5-naftalenodissulfonato de 1-(4-{[4-((2- Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[0049] (22) citrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[0050] (23) Um cristal de 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6- {[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H- pirazol-1-carboxamida, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5.78±0.2, 15.48±0.2,
16.38±0.2, 17.24±0.2, 19.28±0.2, 19.90±0.2, 20.42±0.2,
20.82±0.2, 22.04±0.2, e 24.50±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0051] (24) Um cristal de 1,5-naftalenodissulfonato de 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5.74±0.2, 10.32±0.2, 11.58±0.2, 14.62±0.2, 14.94±0.2,
18.72±0.2, 19.60±0.2, 20.84±0.2, 22.96±0.2 e 26.42±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0052] (25) Um cristal de 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 4.26±0.2, 8.66±0.2, 13.64±0.2, 14.34±0.2,
14.98±0.2, 17.60±0.2, 19.08±0.2, 22.10±0.2, 23.02±0.2 e
25.88±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0053] (26) Um cristal de metanossulfonato de 1-{4-[(4- {2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 3.56±0.2, 7.24±0.2,
15.02±0.2, 16.84±0.2, 17.68±0.2, 20.26±0.2, 21.88±0.2,
22.92±0.2, 25.76±0.2 e 27.08±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0054] (27) Um cristal de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de .08±0.2, 10.32±0.2, 12.90±0.2, 13.48±0.2,
13.82±0.2, 15.44±0.2, 19.76±0.2, 23.60±0.2, 24.24±0.2 e
25.90±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0055] (28) Um cristal de benzenossulfonato de 1-(4-{[4- (2-fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol- 3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 6.22±0.2, 12.16±0.2,
13.60±0.2, 16.26±0.2, 18.50±0.2, 19.58±0.2, 20.58±0.2,
21.06±0.2, 23.30±0.2, e 25.76±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0056] (29) Um cristal de tartarato de 1-(4-{[4-(2- fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 3.58±0.2, 14.50±0.2,
16.50±0.2, 24.28±0.2, 24.70±0.2, 24.98±0.2, 25.76±0.2,
26.12±0.2, 26.60±0.2 e 27.40±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0057] (30) Um cristal de citrato de 1-(4-{[4-(2-fluoro- 4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 7.36±0.2, 8.74±0.2,
13.62±0.2, 15.32±0.2, 16.32±0.2, 17.56±0.2, 19.02±0.2,
19.44±0.2, 21.28±0.2, e 25.02±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0058] (31) Um cristal de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 8.14±0.2, 10.56±0.2, 13.10±0.2, 15.16±0.2,
15.50±0.2, 15.92±0.2, 19.30±0.2, 20.18±0.2, 23.92±0.2, e
25.54±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0059] (32) Um cristal de cloridrato de 1-(4-{[4-(2- fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5.28±0.2, 5.98±0.2,
7.70±0.2, 8.28±0.2, 10.64±0.2, 12.60±0.2, 13.48±0.2,
16.68±0.2, 17.66±0.2 e 20.80±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0060] (33) Um cristal de 1,5-naftalenodissulfonato de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol- 3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 8.50±0.2, 13.98±0.2,
15.56±0.2, 16.94±0.2, 18.28±0.2, 19.52±0.2, 20.04±0.2,
25.16±0.2, 25.44±0.2 e 26.10±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0061] (34) Um cristal de citrato de 1-(4-{[4-(2-fluoro- 4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5.34±0.2, 7.32±0.2, 7.86±0.2, 8.68±0.2,
13.56±0.2, 16.26±0.2, 17.50±0.2, 19.36±0.2, 21.22±0.2 e
24.90±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0062] (35) Um cristal de metanossulfonato de N-terc- butil-3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H- pirazol-1-carboxamida, tendo pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 6.72±0.2, 8.38±0.2,
11.10±0.2, 13.62±0.2, 16.28±0.2, 17.92±0.2, 19.02±0.2,
21.66±0.2, 22.40±0.2 e 25.64±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[0063] (36) Uma composição farmacêutica, compreendendo como um ingrediente ativo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de (1) a (22), ou um cristal de acordo com qualquer um de (23) a (35).
[0064] (37) Um inibidor de uma tirosina quinase do EGFR tendo uma mutação por inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação por inserção do éxon 20, compreendendo como um ingrediente ativo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (22), ou um cristal de acordo com qualquer um de (23) a (35).
[0065] (38) Um agente antitumoral, compreendendo como um ingrediente ativo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de (1) a (22), ou um cristal de acordo com qualquer um de (23) a (35).
[0066] (39) O agente antitumoral, de acordo com (38), em que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
[0067] (40) O agente antitumoral, de acordo com (38) ou (39), em que o tumor é um tumor tendo uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
[0068] (41) Um método para tratar um tumor, compreendendo a administração de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de (1) a (22), ou um cristal, de acordo com qualquer um de (23) a (35).
[0069] (42) O método de acordo com (41), em que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
[0070] (43) O método de acordo com (41) ou (42), em que o tumor é um tumor tendo uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
[0071] (44) Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de (1) a (22), ou um cristal, de acordo com qualquer um de (23) a (35), para o tratamento de um tumor.
[0072] (45) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o cristal de acordo com (44), em que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
[0073] (46) O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o cristal de acordo com (44) ou (45), em que o tumor é um tumor tendo uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
[0074] (47) Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de (1) a (22), ou um cristal de acordo com qualquer um de (23) a (35), na fabricação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de um tumor.
[0075] (48) Uso de acordo com (47), em que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
[0076] (49) Uso de acordo com (47) ou (48), em que o tumor é um tumor tendo uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação por inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2. Efeitos da invenção
[0077] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção tem uma atividade inibidora sobre uma tirosina quinase do EGFR tendo uma mutação por inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação por inserção do éxon 20 e suprime a proliferação celular. Assim, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é útil como um agente antitumoral, em particular como um agente terapêutico para um tumor, tal como câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga e/ou câncer de ovário, e entre aqueles tumores, é eficaz como um agente terapêutico para um tumor que pode ser tratado pela inibição de uma tirosina quinase do EGFR com uma mutação por inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação por inserção do éxon 20. Breve Descrição das Figuras
[0078] [Figura 1] A Figura 1 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 5.
[0079] [Figura 2] A Figura 2 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 13.
[0080] [Figura 3] A Figura 3 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 27.
[0081] [Figura 4] A Figura 4 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 28.
[0082] [Figura 5] A Figura 5 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 33.
[0083] [Figura 6] A Figura 6 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 40.
[0084] [Figura 7] A Figura 7 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 49.
[0085] [Figura 8] A Figura 8 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-EGFR ins. ASV para o composto do Exemplo 55.
[0086] [Figura 9] A Figura 9 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-HER2 ins. YVMA para o composto do Exemplo 4.
[0087] [Figura 10] A Figura 10 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-HER2 ins. YVMA para o composto do Exemplo 5.
[0088] [Figura 11] A Figura 11 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-HER2 ins. YVMA para o composto do Exemplo 27.
[0089] [Figura 12] A Figura 12 é um diagrama que mostra os resultados dos testes de supressão de proliferação com células Ba/F3-HER2 ins. YVMA para o composto do Exemplo 28.
[0090] [Figura 13] A Figura 13 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 64. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0091] [Figura 14] A Figura 14 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 65. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0092] [Figura 15] A Figura 15 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 66. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0093] [Figura 16] A Figura 16 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 67. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0094] [Figura 17] A Figura 17 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 68. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0095] [Figura 18] A Figura 18 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 69. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0096] [Figura 19] A Figura 19 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 70. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0097] [Figura 20] A Figura 20 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 71. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0098] [Figura 21] A Figura 21 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 72. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[0099] [Figura 22] A Figura 22 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 73. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[00100] [Figura 23] A Figura 23 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 74. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[00101] [Figura 24] A Figura 24 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 75. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ.
[00102] [Figura 25] A Figura 25 mostra um padrão de difração de raios-X em pó do cristal do Exemplo 76. O eixo vertical da figura mostra a intensidade de difração como a intensidade de raio relativa, e o eixo horizontal mostra o valor do ângulo de difração 2θ. Modo de realização da invenção
[00103] Na presente invenção, um “átomo de halogênio” é, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[00104] Na presente invenção, um “grupo alquila C1-C3” é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono e exemplos do mesmo incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila e um grupo isopropila.
[00105] Na presente invenção, um “grupo alquila C1-C6” é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo s- butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo neopentila, um grupo 1-etilpropila, um grupo hexila, um grupo iso-hexila, e um grupo 4-metilpentila.
[00106] Na presente invenção, um “grupo alcoxi C1-C3” é um grupo formado por um grupo alquila C1-C3 como descrito acima e um grupo oxi, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi e um grupo isopropoxi.
[00107] Na presente invenção, um “grupo cicloalquila C3- C6” é, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila.
[00108] Na presente invenção, um “grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio” é um grupo em que um grupo alquila C1-C3 como descrito acima é substituído por um átomo de halogênio, e exemplos dos mesmos incluem substituintes tais como um grupo fluorometila, um grupo difluorometila e um grupo trifluorometila.
[00109] Na presente invenção, um “anel heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 6 membros” é um anel saturado contendo um átomo de nitrogênio no anel e exemplos dos mesmos incluem um anel de azetidina, um anel de pirrolidina e um anel de piperidina.
[00110] A seguir, substituintes adequados na Fórmula (I) são descritos
[00111] Em uma combinação adequada de R1, R2, R3 e R4, R1 é um grupo metila, R2 é a Fórmula (II) como descrito acima, R3 é um átomo de flúor e R4 é um átomo de hidrogênio.
[00112] Em uma combinação adequada de R5 e R6, R5 é um anel benzeno ou um anel pirazol; R6 é um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído com um grupo metila, um grupo piridila opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) independentemente do grupo que consiste em um átomo de flúor e um grupo metila, ou -CO- NH-Y; e Y é um grupo terc-butila opcionalmente substituído com um átomo de flúor.
[00113] Em outra modalidade, um R5 preferido é qualquer um de R51 a R54 abaixo.
[00114] *1 é ligado a um átomo de oxigênio e *2 é ligado a R6.
[00115] Em outra modalidade, um R5 mais preferido é R52 como descrito acima.
[00116] Em outra modalidade, um R6 preferido é qualquer um de R61 a R632 abaixo.
[00117] Em outra modalidade, um R6 mais preferido é R613 como descrito acima.
[00118] Em outra modalidade, uma combinação preferida de R5 e R6 é qualquer um de R71 a R79 abaixo. [Fórmula Química 7]
[00119] Em outra modalidade, uma combinação mais preferida de R5 e R6 é R75 como descrito acima.
[00120] Em outra modalidade, em uma combinação adequada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6, R1 é um grupo metila, R2 é um grupo representado pela Fórmula (II) como descrito acima, R3 é um átomo de flúor, R4 é um átomo de hidrogênio, R5 é um anel benzeno e R6 é um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído com um grupo metila, ou -CO-NH-C(CH3)3.
[00121] Em outra modalidade, em uma combinação adequada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6, R1 é um grupo metila, R2 é um grupo representado pela Fórmula (II) como descrito acima, R3 é um átomo de flúor, R4 é um átomo de hidrogênio, R5 é um anel pirazol, R6 é um grupo piridila opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) independentemente do grupo que consiste em um átomo de flúor e um grupo metila, ou -CO-NH-Y; e Y é um grupo terc-butila opcionalmente substituído com um átomo de flúor.
[00122] O composto representado pela Fórmula (I) da presente invenção pode formar um sal farmaceuticamente aceitável, se desejado. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que não é significativamente tóxico e pode ser usado como medicamento. O composto representado pela Fórmula (I) da presente invenção pode formar um sal por reação com um ácido quando o composto tem um grupo básico.
[00123] Quando o composto representado pela Fórmula (I) da presente invenção tem um grupo básico, o composto pode formar um sal de adição de ácido sendo combinado em qualquer proporção com, por exemplo, um ácido selecionado do grupo que consiste em um ácido hidro-hálico, tais como, ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico; um ácido inorgânico, tais como, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; um ácido alquilssulfônico C1-C6, tais como, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico ou ácido etanossulfônico; um ácido arilssulfônico, tal como ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico; um ácido orgânico, tais como, ácido acético, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido adípico ou ácido maleico; e um aminoácido, tais como, glicina, lisina, arginina, ornitina, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Por exemplo, um cloridrato inclui sais que podem ser formados, tais como monocloridrato, dicloridrato e tricloridrato; um fumarato inclui sais que podem ser formados, tais como mono- fumarato e hemifumarato; e um citrato inclui sais que podem ser formados, tal como mono-citrato, dois terços citrato e um terço citrato.
[00124] Um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula (I) da presente invenção inclui (i) um sal formado a partir de um composto representado pela Fórmula (I) no qual o grupo básico foi protonado e um ácido no qual o próton se dissociou e (ii) um aduto formado de um composto representado pela Fórmula (I) em que o grupo básico não foi protonado e um ácido no qual o próton não foi dissociado. Um “sal farmaceuticamente aceitável” da presente invenção pode significar cada um de (i) ou (ii) acima.
[00125] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode absorver uma molécula de água por ser deixada no ar ou por recristalização para formar um hidrato. Esse hidrato também está incluído no composto ou sal da presente invenção.
[00126] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode absorver um certo tipo de solvente por ser deixado no solvente ou por recristalização no solvente para formar um solvato. Esse solvato também está incluído no composto ou sal da presente invenção.
[00127] Além disso, um composto que é convertido em um composto representado pela Fórmula (I), que é um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica da presente invenção, por reação com uma enzima ou ácido gástrico ou semelhantes sob condições fisiológicas in vivo, em outro palavras um composto que sofre oxidação enzimática, redução, hidrólise ou semelhantes para mudar para um composto representado pela Fórmula (I), ou um composto que sofre hidrólise ou semelhante por ácido gástrico ou semelhante para mudar para um composto representado pela Fórmula (I), é incluído na presente invenção como um “composto de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável”.
[00128] Quando o composto representado pela Fórmula (I) tem um grupo amino, exemplos do pró-fármaco como descrito acima incluem um composto no qual o grupo amino é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, um composto no qual o grupo amino é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado). Quando o composto representado pela Fórmula (I) tem um grupo hidroxi, os exemplos do pró-fármaco incluem um composto no qual o grupo hidroxi é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto no qual o grupo hidroxi é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado). Quando o composto representado pela Fórmula (I) tem um grupo carboxi, os exemplos do pró-fármaco incluem um composto no qual o grupo carboxi é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto no qual o grupo carboxi é etil-esterificado, fenil- esterificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil- esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado ou metilamidado).
[00129] O pró-fármaco na presente invenção pode ser produzido a partir do composto representado pela Fórmula (I) por um método conhecido. O pró-fármaco na presente invenção também inclui um composto que muda para o composto representado pela Fórmula (I) sob condições fisiológicas, como descrito em “Iyakuhin no kaihatsu (Drug development)”, volume 7 Molecular Design, págs. 163-198, 1990, publicado pela Hirokawa-Shoten Ltd.
[00130] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção abrange todos os seus estereoisômeros.
[00131] No composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção, esses isômeros e misturas desses isômeros são todos representados por uma única fórmula, isto é, Fórmula (I). Assim, a presente invenção inclui todos esses isômeros e misturas desses isômeros em qualquer proporção.
[00132] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção também pode conter um isótopo atômico em uma proporção não natural em um ou mais dos átomos que constituem o composto. Exemplos do isótopo atômico incluem deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I) e carbono-14 (14C). Além disso, o composto pode ser radiorrotulado com radioisótopos, tais como, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Os compostos radiorrotulados são úteis como um agente terapêutico ou profilático, um reagente de pesquisa, tais como um reagente de ensaio, e um agente de diagnóstico, tal como um agente de diagnóstico de formação de imagem in vivo. Todas as variantes isotópicas do composto da presente invenção, sejam elas radioativas ou não, estão incluídas no escopo da presente invenção.
[00133] Outro aspecto da presente invenção é um cristal do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00134] Na presente invenção, o termo “cristal” refere- se a um sólido cuja estrutura interna consiste em repetições regulares de átomos ou moléculas constituintes em três dimensões, e se distingue de um sólido amorfo ou corpo não cristalino que não tem tal estrutura interna regular.
[00135] Na presente invenção, um cristal abrange um cristal do composto representado pela Fórmula (I), um cristal de um hidrato do composto representado pela Fórmula (I), um cristal de um solvato do composto representado pela Fórmula (I), um cristal de um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula (I), um cristal de um hidrato de um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula (I) e um cristal de um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula (I).
[00136] O cristal de um hidrato da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6 ; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; 3,0; 3,1; 3,2; 3,3; 3,4; 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4; 4,5; 4,6; 4,7; 4,8; 4,9 ou 5,0 de hidrato, e a quantidade de água hidratada pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a umidade.
[00137] Na presente invenção, a confirmação de que o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de cristal pode ser realizada por microscópio de polarização, por medições por análise de cristalografia de raios-X em pó ou por difração de raios-X de cristal único. Além disso, o tipo de cristal pode ser identificado comparando as características do cristal com os dados baseados em cada indicador medido com antecedência. De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, o cristal na presente invenção é aquele que pode ser confirmado como um cristal usando tais meios de medição.
[00138] Na presente invenção, não apenas os cristais cujos ângulos de difração na difração de raios-X em pó correspondem perfeitamente, mas também os cristais cujos ângulos de difração coincidem na faixa de ±0,2 estão incluídos na presente invenção. Esta é uma prática comum porque existem variações inerentes nos valores de pico devido às diferenças na instrumentação, amostras e preparação da amostra. Uma vez que um erro no ângulo de difração (2θ) na difração de raios-X em pó pode ocorrer dentro da faixa de ±0,2, é necessário entender que o valor do ângulo de difração acima inclui um valor numérico dentro da faixa de ±0,2.
[00139] Os cristais da presente invenção (daqui em diante às vezes referidos como “cristal do Exemplo 64 da presente invenção", “cristal do Exemplo 65 da presente invenção", “cristal do Exemplo 66 da presente invenção", “cristal do Exemplo 67 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 68 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 69 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 70 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 71 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 72 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 73 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 74 da presente invenção”, “cristal do Exemplo 75 da presente invenção” e “cristal do Exemplo 76 da presente invenção”, respectivamente) podem ser fornecidos de forma estável como um cristal de um fármaco usado na produção de um medicamento e têm excelente higroscopicidade ou estabilidade. As diferenças nessas formas cristalinas são distinguidas, em particular, por difração de raios-X em pó.
[00140] O cristal do Exemplo 64 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 5.78±0.2, 15.48±0.2,
16.38±0.2, 17.24±0.2, 19.28±0.2, 19.90±0.2, 20.42±0.2,
20.82±0.2, 22.04±0.2, e 24.50±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00141] O cristal do Exemplo 64 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9 ou 1,0. De preferência, o cristal do Exemplo 64 está na forma de um hidrato de 0,2.
[00142] O cristal do Exemplo 65 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 4.26±0.2, 8.66±0.2,
13.64±0.2, 14.34±0.2, 14.98±0.2, 17.60±0.2, 19.08±0.2,
22.10±0.2, 23.02±0.2 e 25.88±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00143] O cristal do Exemplo 65 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, hidrato de 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4 ou 1,5. De preferência, o cristal do Exemplo 65 está na forma de um hidrato de 1,0.
[00144] O cristal do Exemplo 66 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 8.08±0.2, 10.32±0.2,
12.90±0.2, 13.48±0.2, 13.82±0.2, 15.44±0.2, 19.76±0.2,
23.60±0.2, 24.24±0.2 e 25.90±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00145] O cristal do Exemplo 66 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 ou 2,0. De preferência, o cristal do Exemplo 66 está na forma de um hidrato 1,5.
[00146] O cristal do Exemplo 67 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 8.14±0.2, 10.56±0.2,
13.10±0.2, 15.16±0.2, 15.50±0.2, 15.92±0.2, 19.30±0.2,
20.18±0.2, 23.92±0.2, e 25.54±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00147] O cristal do Exemplo 67 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, hidrato de 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4 ou 1,5. De preferência, o cristal do Exemplo 67 está na forma de um hidrato 1,0.
[00148] O cristal do Exemplo 68 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 6.72±0.2, 8.38±0.2,
11.10±0.2, 13.62±0.2, 16.28±0.2, 17.92±0.2, 19.02±0.2,
21.66±0.2, 22.40±0.2 e 25.64±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00149] O cristal do Exemplo 68 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; 3,0; 3,1; 3,2; 3,3; 3,4 ou 3,5. De preferência, o cristal do Exemplo 68 está na forma de um hidrato de 3,0.
[00150] O cristal do Exemplo 68 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, mono-, di- ou trimetanossulfonato. De preferência, o cristal do Exemplo 68 está na forma de um monometanossulfonato.
[00151] O cristal do Exemplo 69 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 5.74±0.2, 10.32±0.2,
11.58±0.2, 14.62±0.2, 14.94±0.2, 18.72±0.2, 19.60±0.2,
20.84±0.2, 22.96±0.2 e 26.42±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00152] O cristal do Exemplo 69 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4, 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9 ou 1,0. De preferência, o cristal do Exemplo 69 está na forma de um hidrato de 0,2.
[00153] O cristal do Exemplo 69 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, 1/2- ou mono-1,5- naftalenodissulfonato. De preferência, o cristal do Exemplo 69 está na forma de 1/2 1,5-naftalenodissulfonato.
[00154] O cristal do Exemplo 70 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 3.56±0.2, 7.24±0.2,
15.02±0.2, 16.84±0.2, 17.68±0.2, 20.26±0.2, 21.88±0.2,
22.92±0.2, 25.76±0.2 e 27.08±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00155] O cristal do Exemplo 70 da presente invenção pode tomar a forma de, por exemplo, um hidrato de 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4 ou 1,5. De preferência, o cristal do Exemplo 70 está na forma de um hidrato 1,0.
[00156] O cristal do Exemplo 70 do presente cristal pode assumir a forma de, por exemplo, mono-, di- ou tri- metanossulfonato. De preferência, o cristal do Exemplo 70 está na forma de um monometanossulfonato.
[00157] O cristal do Exemplo 71 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 6.22±0.2, 12.16±0.2,
13.60±0.2, 16.26±0.2, 18.50±0.2, 19.58±0.2, 20.58±0.2,
21.06±0.2, 23.30±0.2, e 25.76±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00158] O cristal do Exemplo 71 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 1,0; 1,1;
1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 ou 2,0. De preferência, o cristal do Exemplo 71 está na forma de um hidrato de 1,4.
[00159] O cristal do Exemplo 71 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, mono-, di-, tri- ou tetra- benzenossulfonatos. De preferência, o cristal do Exemplo 71 está na forma de um monobenzenossulfonato.
[00160] O cristal do Exemplo 72 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 3.58±0.2, 14.50±0.2,
16.50±0.2, 24.28±0.2, 24.70±0.2, 24.98±0.2, 25.76±0.2,
26.12±0.2, 26.60±0.2 e 27.40±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00161] O cristal do Exemplo 72 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4 ou 4,5. De preferência, o cristal do Exemplo 72 está na forma de um hidrato de 3,8.
[00162] O cristal do Exemplo 72 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, 1/2-, mono-, 3/2- ou di- tartaratos. De preferência, o cristal do Exemplo 72 está na forma de um monotartarato.
[00163] O cristal do Exemplo 73 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 7.36±0.2, 8.74±0.2,
13.62±0.2, 15.32±0.2, 16.32±0.2, 17.56±0.2, 19.02±0.2,
19.44±0.2, 21.28±0.2, e 25.02±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00164] O cristal do Exemplo 73 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 ou 2,0. De preferência, o cristal do Exemplo 73 está na forma de um hidrato 1,2.
[00165] O cristal do Exemplo 73 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, 1/2-, mono-, 3/2- ou di- citrato. De preferência, o cristal do Exemplo 73 está na forma de um monocitrato.
[00166] O cristal do Exemplo 74 da presente invenção tem picos nos ângulos de difração (2θ) de 5.28±0.2, 5.98±0.2,
7.70±0.2, 8.28±0.2, 10.64±0.2, 12.60±0.2, 13.48±0.2,
16.68±0.2, 17.66±0.2, e 20.80±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00167] O cristal do Exemplo 74 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4 ou 4,5. De preferência, o cristal do Exemplo 74 está na forma de um hidrato 4,0.
[00168] O cristal do Exemplo 74 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, mono-, di-, tri- ou tetra- cloridrato. De preferência, o cristal do Exemplo 74 está na forma de um monocloridrato.
[00169] O cristal do Exemplo 75 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 8.50±0.2, 13.98±0.2,
15.56±0.2, 16.94±0.2, 18.28±0.2, 19.52±0.2, 20.04±0.2,
25.16±0.2, 25.44±0.2, e 26.10±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00170] O cristal do Exemplo 75 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 ou 2,5. De preferência, o cristal do Exemplo 75 está na forma de um hidrato de 2,0.
[00171] O cristal do Exemplo 75 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, 1/2-, mono-, 3/2- ou di- 1,5-naftalenodissulfonato. De preferência, o cristal do Exemplo 75 está na forma de 1/2 1,5-naftalenodissulfonato.
[00172] O cristal do Exemplo 76 da presente invenção tem picos em ângulos de difração (2θ) de 5.34±0.2, 7.32±0.2,
7.86±0.2, 8.68±0.2, 13.56±0.2, 16.26±0.2, 17.50±0.2,
19.36±0.2, 21.22±0.2, e 24.90±0.2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
[00173] O cristal do Exemplo 76 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, um hidrato de 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 ou 2,5. De preferência, o cristal do Exemplo 76 está na forma de um hidrato de 2,0.
[00174] O cristal do Exemplo 76 da presente invenção pode assumir a forma de, por exemplo, 1/2-, mono-, 3/2- ou di- citrato. De preferência, o cristal do Exemplo 76 está na forma de um monocitrato.
[00175] Na presente invenção, o termo “tumor” não está limitado a um tumor maligno e inclui todos os tipos de tumores, tais como, carcinoma, sarcoma e um tumor benigno. Em particular, um tumor maligno é algumas vezes referido como “câncer”.
[00176] Como usado nesse documento, “tratar” e termos derivados do mesmo significam remissão, melhoria e/ou um atraso no agravamento de um sintoma clínico de câncer em um paciente que desenvolve o câncer.
[00177] O EGFR é um receptor do tipo tirosina quinase que realiza a sinalização por meio do reconhecimento de fatores envolvidos na proliferação celular. O EGFR está presente na membrana celular e, quando esse receptor é ativado, ocorre a diferenciação e a proliferação celulares. O EGFR pode ser visto em muitas células, e a expressão excessiva e a mutação do gene do EGFR podem levar à infiltração e à metástase de câncer. Em vários cânceres, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de cólon, EGFR é superexpressado ou geneticamente mutado nas células cancerígenas e a proliferação das células cancerígenas é ativa. Além disso, sabe-se que as células superexpressadas ou geneticamente mutadas apresentam maior metastaticidade do que as células que não o são. A inibição da fosforilação de tirosina quinases do EGFR pode bloquear a sinalização necessária para a proliferação de células cancerígenas, suprimindo assim a proliferação de células cancerígenas.
[00178] Para mutações no gene EGFR, sabe-se que mutações de ativação, como mutações nas quais a leucina 858 da proteína codificadora da proteína EGFR é substituída por arginina (L858R), mutações de eliminação no éxon 19 (exon19del), mutações nas quais glicina 719 da proteína codificadora é substituída por outro aminoácido (G719X), mutações nas quais a leucina 861 da proteína codificadora é substituída por glutamina (L861Q), podem ser vistas no câncer de pulmão de células não pequenas e semelhantes.
[00179] A mutação por inserção do éxon 20 em um gene EGFR é uma mutação que ocorre pela inserção de uma base em uma região do éxon 20 do gene EGFR. Como resultado, são geradas proteínas EGFR nas quais 1 resíduo de aminoácido a 4 resíduos de aminoácidos são inseridos. As mutações por inserção de 3 resíduos de aminoácidoss são frequentemente encontradas, e por exemplo, V769_D770ins.ASV em que ASV é inserida entre a valina 769 e o ácido aspártico 770 da proteína codificadora,
D770_N771ins.SVD em que o SVD é inserido entre o ácido aspártico 770 e o ácido aspártico 771 e H773_V774ins.NPH em que NPH é inserido entre histidina 773 e valina 774 da proteína codificadora e semelhantes são conhecidos.
[00180] HER2 é um dos produtos de oncogene do tipo receptor de fator de crescimento representativo identificado como um oncogene associado ao receptor de fator de crescimento de células epiteliais humanas tipo 2, e é uma proteína de receptor transmembranar tendo um domínio de tirosina quinase com um peso molecular de 185 kDa. HER2 é um dos membros da família EGFR que consiste em HER1 (EGFR, ErbB- 1), HER2 (neu, ErbB-2), HER3 (ErbB-3) e HER4 (ErbB-4). É conhecido que os resíduos de tirosina intracelular em HER2 são autofosforilados pela formação de um homodímero ou heterodímero com HER1, HER3 ou HER4, que são outros EGFR a serem ativados, desse modo HER2 desempenha um papel importante na proliferação, na diferenciação e na sobrevivência celulares em células normais e células tumorais.
[00181] A mutação por inserção do éxon 20 em um gene HER2 é uma mutação que ocorre pela inserção de uma base em uma região do éxon 20 do gene HER2. Como resultado, são geradas proteínas HER2 nas quais 1 resíduo de aminoácido a 4 resíduos de aminoácidos são inseridos. Mutações por inserção de 4 resíduos de aminoácidoss são frequentemente encontradas. Exemplos desses incluem A775_G776 ins. YVMA em que YVMA é inserido entre alanina 775 e glicina 776; E770_A771 ins.AYVM em que AYVM é inserido entre ácido glutâmico 770 e alanina 771; A771_Y772 ins.YVMA em que YVMA é inserido entre a alanina 771 e a tirosina 772; e Y772_A775dup em que os resíduos de tirosina 772 para alanina 775 são duplicados.
[00182] O efeito inibidor sobre uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma tirosina quinase do HER2 na presente invenção pode ser medido por um método para medir a atividade inibitória da quinase normalmente usada por uma pessoa habilitada na técnica.
[00183] A atividade inibidora da proliferação celular do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser examinada usando um método de teste de inibição da proliferação celular normalmente usado por uma pessoa habilitada na técnica. Por exemplo, a atividade inibidora da proliferação celular pode ser medida pelo método do Exemplo de Teste 1.
[00184] Além disso, a atividade antitumoral in vivo pode ser examinada usando um método de teste antitumoral normalmente usado por uma pessoa habilitada na técnica. Por exemplo, a atividade antitumoral pode ser medida pelo método do Exemplo de Teste 2.
[00185] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser usado para tratar um tumor. Por exemplo, o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para tratar câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de ovário ou semelhantes. Em particular, o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para tratar um tumor com mutações por inserção do éxon 20 em um gene EGFR e/ou um gene HER2.
[00186] A presença de uma mutação no gene EGFR e/ou no gene HER2 pode ser confirmada, por exemplo, examinando a sequência de base do DNA genômico.
[00187] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser usado em combinação com outro agente antitumoral. Exemplos de outro agente antitumoral incluem um agente alquilante, um antimetabólito, um antibiótico antitumoral, um componente de planta antineoplásico, um modificador de resposta biológica (BRM), um hormônio, uma vitamina, um anticorpo antineoplásico, um agente direcionador molecular e outros agentes antitumorais.
[00188] Mais especificamente, os exemplos do agente alquilante incluem agentes alquilantes, tais como, mostarda de nitrogênio, N-óxido de mostarda de nitrogênio ou clorambucil; agentes alquilantes baseados em aziridina, tais como, carbocone ou tiotepa; agentes alquilantes à base de epóxido, tais como dibromomanitol ou dibromodulcitol; agentes alquilantes baseados em nitrosoureia, tais como carmustina, lomustina, semustina, cloridrato de nimustina, estreptozocina, clorzotocina e ranimustina; busulfan; tosilato de improsulfan; e dacarbazina.
[00189] Exemplos do antimetabólito incluem antimetabólitos de purina, tais como, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina ou tioinosina; antimetabólitos de pirimidina, tais como, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina ou enocitabina; e antimetabólitos de folato, tais como metotrexato ou trimetrexato.
[00190] Exemplos de antibiótico antitumoral incluem agentes antitumorais antibióticos baseados em antraciclina, tais como, mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorrubicina, aclarubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, THP-adriamicina, 4’-epidoxorrubicina e epirrubicina; cromomicina A3; e actinomicina D.
[00191] Exemplos do componente de planta antineoplásico incluem alcalóides de vinca, tais como vindesina, vincristina ou vinblastina; taxanos, tal como paclitaxel e docetaxel; e epipodofilotoxinas, tais como etoposido e teniposido.
[00192] Exemplos de BRM incluem fatores de necrose tumoral e indometacina.
[00193] Exemplos do hormônio incluem hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triancinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona e medroxiprogesterona.
[00194] Exemplos da vitamina incluem vitamina C e vitamina A.
[00195] Exemplos do anticorpo antineoplásico e do agente de direcionamento molecular incluem trastuzumabe, rituximabe, cetuximabe, nimotuzumabe, denosumabe, bevacizumabe, infliximabe, imatinibe, gefitinibe, erlotinibe, sunitinibe, lapatinibe, sorafenibe, dasatinibe, nilotinibe, vemurafenibe e osimertinibe.
[00196] Exemplos de outros agentes antitumorais incluem cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalano, L- asparaginase, aceclatona, esquizofilana, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiureia ubenimex, e crestina.
[00197] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser administrado em várias formas. Exemplos de tais formas de administração incluem administração oral com comprimidos, cápsulas, grânulos, emulsões, pílulas, pós, xaropes (líquidos) ou semelhantes, ou administração parenteral com injetáveis (administração intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal), infusões, supositórios (administração retal) ou semelhantes. Essas várias formulações podem ser formuladas de acordo com métodos comuns usando o agente principal com agentes auxiliares que são normalmente usados no campo técnico de formulação de medicamentos, tais como, um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um modificador de aroma, um auxiliar de dissolução, um agente de suspensão e um agente de revestimento.
[00198] Quando usados como comprimidos, exemplos do carreador utilizável incluem excipientes, tais como, lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina e ácido silícico; aglutinantes, tais como, água, etanol, propanol, xarope simples, glicose líquida, amido líquido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma laca, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, tais como, amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminaran, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, laurilssulfato de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, amido e lactose; agentes inibidores da desintegração, tais como, açúcar branco, estearina, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; agentes promotores da absorção, tais como, sais de amônio quaternário e laurilssulfato de sódio; agentes hidratantes, tais como glicerina e amido; adsorventes, tais como, amido, lactose, caulim, bentonita e sílica coloidal; e agentes lubrificantes, tais como, talco purificado, sais de ácido esteárico, ácido bórico em pó e polietilenoglicol. Quando necessário, os comprimidos que foram revestidos com um agente de revestimento normal, tais como, comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos revestidos de gelatina, comprimidos revestidos entéricos, comprimidos revestidos por película ou comprimidos de camada dupla ou comprimidos em multicamadas, podem ser usados.
[00199] Quando usados como pílulas, exemplos de carreadores utilizáveis incluem excipientes, tais como, glicose, lactose, manteiga de cacau, amido, óleo vegetal endurecido, caulim e talco; aglutinantes, tais como, goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina e etanol; e desintegrantes, tais como, laminaran e ágar.
[00200] Quando usados como supositórios, os materiais que são convencionalmente conhecidos na técnica como carreadores podem ser amplamente usados e exemplos dos mesmos incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina e glicerídeos semissintéticos.
[00201] Quando usado como injeções, o uso como um(a) líquido, emulsão ou agente de suspensão pode ser possível. É preferido que tal líquido, emulsão ou agente de suspensão seja esterilizado e seja isotônico com sangue. O solvente usado na produção do(a) líquido, emulsão ou agente de suspensão não é particularmente limitado, desde que possa ser usado como um diluente médico e exemplos dos mesmos incluem água, etanol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado e ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano. Nesse caso, a formulação pode conter uma quantidade suficiente de sal, glicose ou glicerina para preparar uma solução isotônica e pode conter um auxiliar de dissolução normal, um tampão, um agente calmante ou semelhantes.
[00202] As formulações acima também podem conter colorantes, conservantes, fragrâncias, aromas, adoçantes e semelhantes, como necessário, bem como outros produtos farmacêuticos.
[00203] A quantidade do composto contido na formulação não é particularmente limitada e é adequadamente selecionada em uma ampla faixa, mas o composto está normalmente contido em 0,5 a 70% em peso, de preferência 1 a 30% em peso, da composição total.
[00204] A quantidade usada varia dependendo dos sintomas, da idade ou semelhantes do paciente (animal de sangue quente, especialmente humano), e no caso de administração oral, é preferível que uma dose com 2.000 mg (de preferência 100 mg) como o limite superior e 0,1 mg (preferencialmente 1 mg, ainda mais preferencialmente 10 mg) como o limite inferior é administrado uma a seis vezes por dia a um adulto humano dependendo dos sintomas.
[00205] A seguir, são descritos métodos representativos para a produção do composto representado pela Fórmula (I). O composto da presente invenção pode ser produzido por vários métodos de produção. Os seguintes métodos de produção são exemplos e a presente invenção não deve ser interpretada como limitada aos mesmos.
[00206] O composto representado pela Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção pode ser produzido aplicando uma variedade de métodos de produção conhecidos de acordo com uma característica baseada na estrutura básica ou no tipo de substituinte do composto. Exemplos de métodos conhecidos incluem aqueles descritos em “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2ª edição, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations", Editora VCH Inc., 1989 e semelhantes.
[00207] Dependendo do tipo de grupo funcional presente no composto, pode ser eficaz em termos de técnica de produção proteger o grupo funcional com um grupo de proteção apropriado no estágio de matérias-primas ou intermediários, ou substituir o grupo funcional por um grupo capaz de ser facilmente convertido para o grupo funcional.
[00208] Exemplos de tais grupos funcionais incluem um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo carboxi e semelhantes, e exemplos de seus grupos de proteção incluem os grupos de proteção descritos em T.W. Greene e P.G. Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ª Edição, John Wiley & Filhos, Inc., 2006).”
[00209] O grupo de proteção ou o grupo capaz de ser facilmente convertido no grupo funcional pode ser selecionado apropriadamente dependendo de cada condição de reação dos métodos de produção para a produção dos compostos.
[00210] Com esse método, o composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo correspondente e realizando a reação e, em seguida, removendo o grupo de proteção do grupo correspondente ou convertendo o grupo correspondente em um grupo desejado, como necessário.
[00211] Um pró-fármaco do composto também pode ser produzido introduzindo um grupo específico na fase das matérias-primas ou intermediários, ou realizando uma reação usando o composto resultante, da mesma maneira que o grupo de proteção descrito acima. A reação para produzir o pró- fármaco pode ser realizada aplicando métodos conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, tais como, esterificação normal, amidação, desidratação, hidrogenação ou semelhantes. [Método A]
[00212] O composto (a15), o composto representado pela Fórmula (I) em que R2 é a Fórmula (II), pode ser produzido pelo método mostrado abaixo. Cada etapa não precisa necessariamente ser realizada na ordem mostrada abaixo, desde que não afete os substratos da reação e os produtos da reação.
[em que R1 é igual ao definido em (1) descrito acima; Pg no Método A representa um grupo protetor para um átomo de nitrogênio, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila; Lg no Método A representa um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogênio; Ra1 representa um grupo alquila C1-C6; Ra2 representa Lg ou um grupo hidróxi; Ra3 representa um substituinte que pode ser usado em uma reação de condensação a um átomo de nitrogênio, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo hidroxi.]
[00213] A etapa A-1 é uma etapa de obtenção do Composto a3 do Composto a1 e do Composto a2 por uma reação de substituição nucleofílica. A reação de substituição nucleofílica nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente como N,N-dimetildimetilformamida.
[00214] A etapa A-2 é uma etapa de obtenção do Composto a4 protegendo o grupo carboxi do Composto a3 com um éster. A esterificação nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com um agente alquilante, tal como iodeto de metila, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente, tal como N,N- dimetildimetilformamida.
[00215] A etapa A-3 é uma etapa de obtenção do Composto a5 convertendo o átomo de flúor do Composto a4 em um grupo hidróxi. Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com N-hidroxiacetamida na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como dimetilssulfóxido e aquecimento.
[00216] A etapa A-4 é uma etapa de obtenção do Composto a7 do Composto a5 por alquilação do grupo hidróxi. Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com um agente alquilante a6 tal como iodeto de metila na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio em um solvente tal como N,N-dimetildimetilformamida. Essa etapa também pode ser realizada por uma reação de Mitsunobu, em que o álcool a6 é reagido na coexistência de uma fosfina, tais como trifenilfosfina, e um éster de ácido azodicarboxílico, tais como bis(2- metoxietil)azodicarboxilato em um solvente tal como tetra- hidrofurano. O composto a7 também pode ser obtido introduzindo primeiro um substituinte tendo um grupo de saída no grupo hidróxi e, em seguida, realizando novamente uma reação de substituição.
[00217] A etapa A-5 é uma etapa de conversão do Composto a7 no Composto a8. A reação de redução nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por redução de contato de hidrogênio com um catalisador de metal nobre, tal como paládio e carbono em um solvente, tal como etanol, ou por redução de Bechamp com um metal, tal como zinco, na presença de um ácido tal como ácido acético em um solvente tal como metanol.
[00218] A etapa A-6 é uma etapa de produção do Composto a9 por uma reação de ciclização do Composto a8. A reação de ciclização nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com um composto tal como acetato de formamidina em um solvente tal como 2-metoxietanol e aquecimento.
[00219] A etapa A-7 é uma etapa de introdução de um grupo de saída no Composto a9 para converter no Composto a10. A introdução do grupo de saída nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionila, em um solvente, tal como N,N- dimetilformamida, e aquecimento.
[00220] A etapa A-8 é uma etapa de obtenção do Composto a11 desprotegendo o grupo amino do Composto a10. A reação de desproteção nessa etapa pode empregar um método normalmente usado para desproteger um grupo amino. Para esse método de remoção (reagente, solvente, condições de reação), qualquer método pode ser usado, desde que o método seja um método de desproteção apropriado para o grupo de proteção usado e não afete os substratos da reação e os produtos da reação.
[00221] A etapa A-9 é uma etapa de obtenção do Composto a13 por acilação de um grupo amino do Composto a11. A reação de acilação nessa etapa pode ser realizada pelo uso de um agente de acilação, tal como um cloreto de ácido ou anidrido de ácido, ou uma condensação com um componente de ácido carboxílico usando um agente de condensação, e qualquer método pode ser usado, desde que o solvente e as condições de reação de tal método sejam apropriadas para as condições de reação desta reação de acilação.
[00222] A etapa A-10 é uma etapa de obtenção do Composto a15 pela introdução do Composto a14 no Composto a13. Para essa etapa, qualquer método pode ser usado, desde que o solvente e as condições de reação sejam apropriados para o substrato de reação. Por exemplo, essa etapa pode ser realizada usando o Composto a14 ou um intermediário sintético capaz de ser convertido no Composto a14 como um substrato na coexistência de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. Essa etapa também pode ser realizada na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio. Alternativamente, mesmo quando não são adicionados, a etapa pode ser realizada, por exemplo, em um solvente tal como 2-propanol ou dimetilssulfóxido.
[00223] A etapa A-11 é uma etapa de obtenção do Composto a16 pela introdução do Composto a14 no Composto a9. A reação de substituição nucleofílica nessa etapa pode ser realizada usando o Composto a14 ou um intermediário sintético capaz de ser convertido no Composto a14 como um substrato, por exemplo, reagindo com um agente de condensação à base de fosfônio, tal como hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1- iloxi-tris(dimetilamino)fosfônio na coexistência de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno em um solvente tal como acetonitrila.
[00224] Na Etapa A-10 ou A-11, quando um intermediário sintético capaz de ser convertido no Composto a14 é usado como um substrato, a conversão no Composto a15 pode ser alcançada usando o método para produzir o composto representado pela Fórmula (III) descrito abaixo em qualquer estágio sintético que não afete os substratos da reação e os produtos da reação. [Método B]
[00225] Composto (b11), o composto representado pela Fórmula (I) em que R2 é -NH-CO-CH = CH-CH2-X, pode ser produzido pelo método mostrado abaixo. Cada etapa não precisa necessariamente ser realizada na ordem mostrada abaixo, desde que não afete os substratos da reação e os produtos da reação.
[em que R1, R3, R4, R5, R6 e X são iguais aos definidos em (1) descrito acima. Lg no Método B representa um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogênio. Rb1 representa um substituinte que pode ser usado em uma reação de condensação com um átomo de nitrogênio, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo hidroxi. Rb2 representa X, Lg ou um grupo funcional que pode ser convertido em Lg, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo hidroxi].
[00226] A Etapa B-1 é uma etapa de obtenção do Composto b3 a partir do Composto b1 por uma reação de substituição nucleofílica. A reação de substituição nucleofílica nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com álcool b2 na presença de uma base como hidreto de sódio em um solvente como N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, e aquecimento.
[00227] A Etapa B-2 é uma etapa de introdução de um grupo de saída no Composto b3 para converter no Composto b4. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições da etapa A-7.
[00228] A Etapa B-3 é uma etapa de obtenção do Composto b6 pela introdução do Composto b5 no Composto b4 por uma reação de substituição nucleofílica. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições que na etapa A-10 usando o Composto b5 ou um intermediário sintético capaz de ser convertido no Composto b5 como um substrato.
[00229] Na etapa B-3, quando um intermediário sintético capaz de ser convertido no Composto b5 é usado como um substrato, a conversão no Composto b11 pode ser alcançada pelo método de produção do composto representado pela Fórmula (III) descrito abaixo em qualquer estágio sintético que não afeta os substratos da reação e os produtos da reação.
[00230] A Etapa B-4 é uma etapa de conversão do Composto b6 no Composto b7. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições da Etapa A-5.
[00231] A etapa B-5 é uma etapa de obtenção do Composto b11 diretamente ou de um precursor sintético b9 do Composto b11 condensando o Composto b7 e o Composto b8. Para a reação de acilação nessa etapa, qualquer método pode ser usado, desde que o solvente e as condições de reação sejam apropriados para os substratos da reação. Por exemplo, pode ser usada uma acilação com um agente de acilação, tal como um cloreto de ácido, anidrido de ácido ou semelhantes, ou uma reação de condensação com um ácido carboxílico usando um agente de condensação.
[00232] A Etapa B-6 é uma etapa de obtenção do Composto b11 por meio da realização de uma reação de substituição no Composto b9. A reação de substituição nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com uma amina desejada b10 na presença de uma base, tal como N,N- diisopropiletilamina em um solvente, tal como N,N-
dimetilformamida.
[00233] A seguir, é mostrado um método para produzir um composto representado pela Fórmula (III).
[em que R3, R4, R5 e R6 são iguais aos definidos em (1) descrito acima].
[00234] Um método de produção geral para cada sítio de reação é mostrado em ordem, mas cada etapa não precisa necessariamente ser realizada na ordem mostrada abaixo, desde que não afete os substratos da reação e os produtos da reação. Além disso, para um composto no qual um intermediário sintético capaz de ser convertido no composto representado pela Fórmula (III) é introduzido no Composto a9, a10, a11, a13, b4 ou semelhantes em qualquer etapa dos Métodos A e B, as etapas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem, desde que não afetem os substratos da reação e os produtos da reação. [Método C]
[00235] No composto representado pela Fórmula (III), a porção de éter biarílico pode ser produzida pelo Método C.
[em que Rc1 representa um grupo amino ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo amino, por exemplo, um grupo amino substituído por um grupo de proteção, um grupo nitro, um grupo éster ou um grupo carboxi. Rc2 representa R4 ou um substituinte capaz de ser convertido em R4, por exemplo, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. Rc3 representa -R5-R6 ou um substituinte capaz de ser convertido em -R5-R6, por exemplo, um grupo fenila substituído, um grupo pirazolila substituído ou um grupo tiazolila substituído. Rc4 representa um átomo de halogênio. R4, R5 e R6 são iguais aos definidos em (1) descrito acima.]
[00236] A Etapa C-1 é uma etapa de obtenção do Composto c3 do Composto c1 e do Composto c2, ou uma etapa de obtenção do Composto c3 do Composto c4 e do Composto c5. A reação de substituição nucleofílica nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com uma base, tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou N,N-diisopropiletilamina em um solvente, tal como dimetilssulfóxido, N,N- dimetilformamida ou tetra-hidrofurano em uma temperatura de reação dependendo do substrato.
[00237] O composto c3 também pode ser obtido pela Etapa C-2. A etapa C-2 é uma etapa de obtenção do Composto c3 por acoplamento do tipo Ullmann do Composto c4 e do Composto c5. A reação de acoplamento nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com um catalisador, tal como iodeto de cobre (I) na coexistência de um ligando, tal como trans- N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina ou N,N-dimetilglicina usando uma base tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio em um solvente tal como butironitrila ou 1,4- dioxano, e aquecimento. [Método D]
[00238] No composto representado pela Fórmula (I) em que R6 é -CO-N(Y)(Z) ou -CH2-CO-N(Y)(Z), a porção R6 pode ser produzida pelo Método D.
[em que Lg no Método D representa um grupo de saída, tal como um grupo metanossulfoniloxi. Rd1 representa um grupo representado pela Fórmula (IV): [em que R3, R4 e R5 são iguais aos definidos em (1) descrito acima] ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (IV). Rd2 representa um grupo de proteção para um grupo carboxi, tal como um grupo etila ou um grupo terc-butila. Rd3 e Rd4 representam Y, Z, um substituinte capaz de ser convertido em Y, ou um substituinte capaz de ser convertido em Z. Y e Z são iguais aos definidos em (1) descrito acima.]
[00239] A Etapa D-1 é uma etapa de conversão do Composto d1 em Composto d2. Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, quando Rd2 é um grupo etila ou semelhante, por reação com uma base, tal como solução aquosa de hidróxido de sódio, em um solvente, tal como tetra-hidrofurano. Essa etapa pode ser realizada, quando Rd2 é um grupo terc-butila, por reação com um ácido como ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano.
[00240] A Etapa D-2 é uma etapa de obtenção do Composto d4 condensando o Composto d2 e o Composto d3. A amidação nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com um agente de condensação, tal como 3- óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio na coexistência de uma base tal como N,N- diisopropiletilamina em um solvente tal como N,N- dimetilformamida.
[00241] A Etapa D-3 é uma etapa de obtenção do Composto d5 reduzindo o Composto d1. A reação de redução nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com um agente de redução, tal como hidreto de diisobutilalumínio, em um solvente, tal como diclorometano.
[00242] A Etapa D-4 é uma etapa de obtenção do Composto d6 pela conversão de um grupo hidroxi do Composto d5 em um grupo de saída. Exemplos do grupo de saída nessa etapa incluem um grupo metanossulfoniloxi e um grupo p-
toluenossulfoniloxi, que pode ser introduzido por um método normalmente usado (reagente, solvente, condições de reação ou semelhantes).
[00243] A Etapa D-5 é uma etapa de obtenção do Composto d7 pela introdução de um grupo ciano no Composto d6 por uma reação de substituição. Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com cianeto de sódio ou semelhante em um solvente, tal como dimetilssulfóxido, e aquecimento.
[00244] A Etapa D-6 é uma etapa de conversão do Composto d7 no Composto d8. A hidrólise nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com uma base como solução aquosa de hidróxido de sódio em um solvente tal como etanol e aquecimento.
[00245] A Etapa D-7 é uma etapa de obtenção do Composto d9 condensando o Composto d8 e o Composto d3. Essa etapa pode ser realizada sob as mesmas condições da Etapa D-2.
[00246] A Etapa D-8 é uma etapa de obtenção do Composto d12 por alquilação do Composto d10 com o Composto d11. A alquilação nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por reação com um agente alquilante, tal como cloroacetato de terc-butila, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida.
[00247] A Etapa D-9 é uma etapa de obtenção do Composto d8 a partir do Composto d12. Essa etapa pode ser realizada sob as mesmas condições da Etapa D-1.
[00248] A Etapa D-10 é uma etapa de obtenção do Composto d9 por alquilação do Composto d10 com o Composto d13. A alquilação nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com um agente alquilante, tal como N-terc-butil-2- cloroacetamida, na presença de uma base, como carbonato de potássio, em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida. [Método E]
[00249] No composto representado pela Fórmula (I) em que R5 é um anel triazol, a porção R5-R6 pode ser produzida pelo Método E.
[em que Re1 representa um grupo representado pela Fórmula (IV) ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (IV). Re2 representa um grupo alquila. Pg no Método E representa um grupo de proteção para um acetileno terminal, tal como um grupo trimetilssilila. Lg no Método E representa um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi.]
[00250] A Etapa E-1 é uma etapa de introdução de um grupo alquinila no Composto e1 por uma reação de Sonogashira. A reação de Sonogashira nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, adicionando o Composto e2 na coexistência de um catalisador de paládio, como bis(trifenilfosfina)paládio (II) e um catalisador de cobre, tal como iodeto de cobre (I) em um solvente tal como trietilamina e aquecimento.
[00251] A etapa E-2 é uma etapa de obtenção do Composto e4 desprotegendo o terminal acetileno. A reação de desproteção nessa etapa pode ser realizada por um método normalmente usado para desproteger um terminal acetileno. Por exemplo, quando Pg é um grupo trimetilssilila, a reação de desproteção pode ser realizada por reação com uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como metanol.
[00252] A etapa E-3 é uma etapa de obtenção do Composto e6 por uma reação de cicloadição 1,3-dipolar do Composto e4 e um composto azida. A reação de cicloadição 1,3-dipolar nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com uma fonte de azida, tal como azida de sódio, Composto e5 (por exemplo, um agente alquilante, tal como iodometano) e um catalisador, tal como iodeto de cobre (I) em um solvente como acetonitrila sob aquecimento. [Método F]
[00253] No composto representado pela Fórmula (I) em que R5 é um anel 1,3,4-oxadiazol ou um anel 1,3,4-tiadiazol, a porção R5-R6 pode ser produzida pelo Método F.
[em que Rf1 representa um grupo representado pela Fórmula (IV) ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (IV). Rf2 representa um grupo alquila C1-C6. Rf3 representa um grupo descrito no Grupo B. Q representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Grupo B é o mesmo definido em (1) descrito acima.]
[00254] A Etapa F-1 é uma etapa de obtenção do Composto f2 pela reação do Composto f1 com hidrazina. Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com mono-hidrato de hidrazina em um solvente como etanol sob aquecimento.
[00255] A Etapa F-2 é uma etapa de obtenção do Composto f5 por acilação do Composto f2. Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com o Composto f3 ou Composto f4 em um solvente tal como diclorometano.
[00256] A etapa F-3 é uma etapa de obtenção do Composto f6 a partir do Composto f1. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições da Etapa D-1.
[00257] A Etapa F-4 é uma etapa de obtenção do Composto f5 pela reação do Composto f6 com o Composto f7. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições da Etapa D-2.
[00258] A etapa F-5 é uma etapa de obtenção do Composto f8 a partir do Composto f5 por uma reação de ciclização do tipo Paal-Knorr. Nessa etapa, o anel 1,3,4-oxadiazol pode ser obtido, por exemplo, por reação com cloreto de p- toluenossulfonila na coexistência de trietilamina em um solvente tal como diclorometano, e aquecimento. O anel 1,3,4- tiadiazol pode ser obtido, por exemplo, por reação com o reagente de Lawesson em um solvente como o tolueno e aquecimento. [Método G]
[00259] No composto representado pela Fórmula (I) em que R5 é um anel pirazol e R6 é -CO-N(Y)(Z), a porção R6 pode ser produzida pelo Método G.
[em que Pg no Método G representa um grupo de proteção para um átomo de nitrogênio de pirazol, tal como um grupo terc-butoxicarbonil. Rg1 representa um grupo representado pela Fórmula (V): [em que R3 ou R4 é igual ao definido em (1) descrito acima] ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (V). Rg2 e Rg3 representam Y, Z, um substituinte capaz de ser convertido em Y, ou um substituinte capaz de ser convertido em Z. Y e Z são iguais aos definidos em (1) descrito acima.]
[00260] A Etapa G-1 é uma etapa de conversão do Composto g1 no Composto g2. Para a proteção do átomo de nitrogênio nessa etapa, um método normalmente usado pode ser empregado.
[00261] A Etapa G-2 é uma etapa de obtenção do Composto g3 por meio da modificação de um grupo hidroxi do Composto g2. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições da Etapa C-1.
[00262] A etapa G-3 é uma etapa de desproteção do átomo de nitrogênio do Composto g3 para converter no Composto g4. Para a desproteção do átomo de nitrogênio nessa etapa, um método normalmente usado pode ser empregado.
[00263] A Etapa G-4 é uma etapa de reação do Composto g4 com o Composto g5 para converter no Composto g6. A carbamoilação nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, por aquecimento na coexistência de uma base como a trietilamina em um solvente tal como 1,2-dicloroetano.
[00264] A Etapa G-5 é uma etapa de conversão do Composto g7 no Composto g5. A azidação ácida e a subsequente reação de rearranjo de Curtius nessa etapa podem ser realizadas, por exemplo, por reação com difenilfosforilazida na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente tal como tolueno e aquecimento.
[00265] A Etapa G-6 é uma etapa de obtenção do Composto g8 pela reação do Composto g4 com cloroformiato de 4- nitrofenila. A uretanização nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, na coexistência de uma base tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano.
[00266] A Etapa G-7 é uma etapa de reação do Composto g9 com o Composto g8 para converter no Composto g6. A carbamoilação nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, na coexistência de uma base tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano. [Método H]
[00267] No composto representado pela Fórmula (I) em que R5 é o Composto h2 abaixo, a porção R5 pode ser produzida pelo Método H.
[em que Rh1 representa um grupo representado pela Fórmula (V) ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (V). Rh2 representa R6 ou um substituinte capaz de ser convertido em R6. R6 é igual ao definido em (1) descrito acima.]
[00268] A etapa H-1 é uma etapa de obtenção do Composto h2 por fluoração na posição 4 do Composto h1. A fluoração nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, reagindo com bis(tetrafluoroborato) de N-fluoro-N’- (clorometil)trietilenodiamina em um solvente tal como acetonitrila e aquecimento. [Método I]
[00269] No composto representado pela Fórmula (I) em que R5 é o Composto i3 abaixo, a porção R5-R6 pode ser produzida pelo Método I.
i2 I-1 i1 i4 i3 I-2 [em que Lg no Método I representa um grupo de saída, tal como um grupo iodo ou um grupo bromo. Ri1 representa um grupo representado pela Fórmula (V) ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (V). Ri2 representa R6 ou um substituinte capaz de ser convertido em R6. R6 é igual ao definido em (1) descrito acima.]
[00270] A Etapa I-1 é uma etapa de obtenção do Composto i3 por uma reação de substituição nucleofílica do Composto i1 e do Composto i2. A reação de substituição nucleofílica nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, em um solvente como dimetilssulfóxido na presença de uma base tal como carbonato de césio.
[00271] A etapa I-2 é uma etapa de obtenção do Composto i3 por acoplamento do tipo Ullmann do Composto i1 e do Composto i4. A reação de acoplamento nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, quando Lg é um grupo bromo, reagindo com um catalisador de metal, tal como iodeto de cobre (I) na coexistência de uma base, tal como carbonato de potássio e um ligando, tal como trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina ou N,N-dimetilglicina em um solvente tal como dimetilssulfóxido ou tolueno, e aquecimento. [Método J]
[00272] No composto representado pela Fórmula (I) em que R5 é o Composto j3 abaixo, a porção R5-R6 pode ser produzida pelo Método J.
[em que Rj1 representa um grupo representado pela Fórmula (V) ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (V). Rj2 representa R6 ou um substituinte capaz de ser convertido em R6. R6 é igual ao definido em (1) descrito acima.]
[00273] A etapa J-1 é uma etapa de obtenção do Composto j3 a partir do Composto j1 e do Composto j2. A reação de acoplamento nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, aquecendo o Composto j1 e o Composto j2 na presença de uma base, tal como carbonato de césio e um catalisador de metal, tal como aduto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou dicloreto diclorometano de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) em um solvente tal como 1,2-dimetoxietano hidratado.
[00274] A etapa J-2 é uma etapa de obtenção do Composto j4 a partir do Composto j1. A reação de acoplamento nessa etapa pode ser realizada reagindo o Composto j1, por exemplo, com bis(pinacolato)diboro na presença de uma base, tal como acetato de potássio e um catalisador de metal, tal como aduto de dicloreto diclorometano [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) sob aquecimento em um solvente tal como 1,4-dioxano.
[00275] A etapa J-3 é uma etapa de obtenção do Composto j3 a partir do Composto j4 e do Composto j5. A reação de acoplamento nessa etapa pode ser realizada aquecendo o Composto j4 e o Composto j5, por exemplo, na presença de uma base, tal como carbonato de césio e um catalisador de metal, tal como aduto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou dicloreto diclorometano de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) em um solvente tal como 1,2-dimetoxietano hidratado. [Método K]
[00276] A porção amina aromática no composto representado pela Fórmula (III) pode ser produzida pelo Método K.
[em que R3 e R4 são iguais aos definidos em (1) descrito acima. Pg1 representa um grupo de proteção para um átomo de nitrogênio, tal como um grupo terc-butoxicarbonila. Pg2 representa um grupo de proteção para um grupo carboxi, tal como um grupo metil ou terc-butila. Rk1 é um grupo representado pela Fórmula (VI): [Fórmula Química 22] [em que R5 e R6 são iguais aos definidos em (1) descrito acima.] ou um substituinte capaz de ser convertido em um grupo representado pela Fórmula (VI).]
[00277] A etapa K-1 é uma etapa de obtenção do Composto k2 por desproteção do grupo amino do Composto k1. A reação de desproteção nessa etapa pode ser realizada por um método normalmente usado para desproteger um grupo amino. Por exemplo, quando Pg1 é um grupo terc-butoxicarbonila, a reação pode ser realizada por reação com um ácido tal como ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano.
[00278] A etapa K-2 é uma etapa de obtenção do Composto k1 protegendo o grupo amino do Composto k2. A proteção do grupo amino nessa etapa pode ser realizada por um método normalmente usado para proteger um grupo amino. Por exemplo, quando Pg1 é um grupo terc-butoxicarbonila, a reação pode ser realizada por reação com dicarbonato de di-terc-butila ou semelhante em um solvente tal como tetra-hidrofurano.
[00279] A etapa K-3 é uma etapa de obtenção do Composto k2 a partir do Composto k3. Essa etapa pode ser realizada nas mesmas condições da Etapa A-5.
[00280] A etapa K-4 é uma etapa de obtenção do Composto k5 a partir do Composto k4. A reação de desproteção nessa etapa pode ser realizada por um método normalmente usado para desproteger um grupo carboxi. Por exemplo, quando Pg2 é um grupo terc-butila, a reação pode ser realizada por reação com um ácido tal como ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano.
[00281] A etapa K-5 é uma etapa de obtenção do Composto k1 a partir do Composto k5. A azidação ácida e subsequente carbamação através de uma reação de rearranjo de Curtius nessa etapa pode ser realizada, por exemplo, quando Pg1 é um grupo terc-butoxicarbonila, por reação do Composto k5 com difenilfosforil azida na presença de uma base, tal como trietilamina em um solvente tal como tolueno e aquecimento para obter um éster de ácido isociânico e, em seguida, reagir com terc-butanol sob aquecimento.
[00282] Os compostos produzidos pelos métodos anteriores podem ser isolados e purificados por métodos conhecidos, tais como, extração, precipitação, destilação, cromatografia, recristalização fracionada e recristalização. Exemplos
[00283] Daqui em diante, a presente invenção é descrita em mais detalhes com Exemplos de Referência e Exemplos, mas a presente invenção não está limitada aos mesmos, e esses não devem ser interpretados em nenhum sentido como limitantes. Reagentes, solventes e materiais de partida não especificamente descritos na descrição estão prontamente disponíveis em fontes comercialmente disponíveis.
[00284] O espectro de ressonância magnética nuclear de prótons (RMN 1H) foi medido com um Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear de 400 MHz fabricado por JEOL Ltd. ou um Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear de 400 MHz fabricado por Varian, Inc. Os dados espectrais são indicados com picos significativos e mostrados em deslocamentos químicos (indicados como ppm relativo (δ) usando tetrametilssilano como uma substância padrão); o número de prótons; multiplicidade de divisão de pico (indicada como s: singleto, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, br: amplo e semelhantes); e, quando uma especificação clara fosse possível, as constantes de acoplamento de spin como valores J (em Hz).
[00285] O espectro de massa (MS m/z) foi medido por um método de ionização por eletrospray (ESI) ou um método de ionização química à pressão atmosférica (APCI). Os dados do espectro de massa são mostrados com o pico máximo de ionização (na maioria dos casos correspondendo ao pico máximo de absorção de UV) medido depois de passar por uma coluna de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (sistema Agilent; coluna: Develosil Combi-RP-5, 2,0 x 50 mm, Cadenza CD-C18, 3,0 x 75 mm, ou ZORBAX SB-C18, 1,8 µm, 2,1 x 50 mm; solvente: ácido fórmico a 0,1% contendo sistema de acetonitrila/água ou ácido trifluoroacético a 0,01% contendo sistema de acetonitrila/água).
[00286] A cromatografia em coluna de gel de sílica foi realizada com colunas pré-recheadas comercialmente disponíveis e sistemas de purificação preparatória automatizados (SP1 fabricado por Biotage AB, EPCLC-W-Prep2XY fabricado por Yamazen CORPORATION, Purif-α2 fabricado por Shoko Science Co. Ltd. ou semelhantes). Apenas vários solventes que foram usados para a fase móvel são descritos. A eluição foi realizada sob observação por cromatografia em camada fina (TLC). Gel de NH2 sílica 60 F254 ou 60 F254s fabricados por Merck KGaA, uma placa de gel de NH2 sílica 60 F254 fabricada por FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation ou CHROMATOREX NH TLC fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd. foi empregada como a placa de de TLC. A fase móvel usada para a cromatografia em coluna foi empregada como o solvente de revelação. Um detector de UV ou reagente de coloração foi empregado como método de detecção.
[00287] A cromatografia em camada fina preparativa (PTLC) foi realizada com uma placa de gel de sílica 60 F254 fabricada por Merck KGaA, ou uma placa de gel de sílica 70 PF254 ou placa de gel de NH2 sílica 60 F254 fabricada por FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation. Apenas vários solventes que foram usados para a fase móvel são descritos.
[00288] A cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (HPLC preparativa) foi realizada com uma coluna de fase reversa (Develosil Combi-RP-5) fabricada por Nomura
Chemical Co., Ltd., e o sistema de acetonitrila/água contendo ácido fórmico 0,1% foi usado para a fase móvel.
[00289] A quantidade de solvente ou a razão de solventes, o tempo de sua mudança e o método de gradiente usado nesses métodos de cromatografia não são mostrados, mas considera- se que os métodos de purificação e separação usados nesse documento podem ser facilmente reproduzidos usando técnicas e conhecimentos comuns de síntese química.
[00290] Os instrumentos e as condições de medição nas medições de difração de raios-X em pó nos Exemplos são como a seguir.
[00291] Modelo da máquina: Rigaku Rint TTR-III.
[00292] Suporte de amostra: Suporte de amostra não reflexivo.
[00293] Amostras: Quantidade apropriada.
[00294] Condições de geração de raios-X: 50 kV, 300 mA.
[00295] Comprimento de onda: 1,54 Å (raio Kα de cobre).
[00296] Temperatura de medição: temperatura ambiente.
[00297] Velocidade de digitalização: 20°/min.
[00298] Faixa de varredura: 2 a 40°.
[00299] Largura de amostragem: 0,02°.
[00300] Preparação da amostra: Vários mg dos cristais foram coletados com uma espátula, colocados em um suporte de amostra não reflexivo e achatados com papel em pó. Depois disso, o padrão de pico foi analisado nas condições descritas acima.
[00301] As abreviaturas usadas nos Exemplos têm os seguintes significados: Ac: grupo acetila, Bn: grupo benzila, Boc: grupo terc- butoxicarbonila, tBu: grupo terc-butila, Cbz: grupo benziloxicarbonila, CDCl3: clorofórmio deuterado, CD3OD:
metanol deuterado, DMSO: dimetilssulfóxido, Et: grupo etila, Me: grupo metila, Ms: grupo metanossulfonila, TMS: grupo trimetilssilila.
[00302] A menos que indicado de outra forma nos Exemplos de Referência e Exemplos, hexano representa n-hexano.
[00303] [Exemplo de referência A1] Dicloridrato de 4- cloro-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina.
[00304] A uma solução de 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin- 6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 742-746) (5,37 g, 13,6 mmol) em tetra- hidrofurano (55 mL), foi adicionada uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (17 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (38 mL) foi adicionalmente adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. A solução da reação foi diluída com hexano. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 50 °C para obter o composto do título não purificado (5,14 g). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.82-2.01 (2H, m), 2.08-2.26 (2H, m),
3.02-3.34 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.71-8.96 (1H, m), 8.91 (1H, s). MS m/z: 294 [M+H]+.
[00305] [Exemplo de referência A2] 1-{4-[(4-cloro-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[00306] A uma suspensão de dicloridrato de 4-cloro-7- metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (5,14 g) em diclorometano (250 mL) fabricado no Exemplo de Referência A1, trietilamina (7,54 mL, 54,1 mmol) foi adicionado em gotas a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Uma solução de cloreto de acriloíla (1,32 mL, 16,2 mmol) em diclorometano (16,3 mL) foi adicionada em gotas a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A solução da reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (x 3). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi concentrado azeotropicamente com hexano para obter o composto do título (4,63 g, 13,3 mmol, rendimento em 2 etapas 97,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.93-2.15 (4H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.76-
3.95 (3H, m), 4.05 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 5.73 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.46 (1H, s),
8.88 (1H, s). MS m/z: 348 [M+H]+.
[00307] [Exemplo de Referência A3] 4-[2-hidroxi-5- (metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[00308] A uma solução de ácido 4,5-difluoro-2- nitrobenzoico (2,03 g, 10,0 mmol) e 4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (4,03 g, 20,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL), hidreto de sódio (60% em óleo, 800 mg, 20,0 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 19 horas.
À solução da reação, foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico e a solução da reação foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro.
Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 5-{[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-fluoro-2-nitrobenzoico como um produto bruto.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
A uma solução de ácido 5-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-fluoro-2- nitrobenzoico em N,N-dimetilformamida (20 mL), iodeto de metila (1,24 mL, 20,0 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.
A solução da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca em sulfato de sódio anidro.
Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-[2-fluoro-5-(metoxicarbonil)-4- nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um produto em bruto.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
A uma solução de 4-[2-fluoro-5- (metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila em sulfóxido de dimetila (20 mL), N- hidroxiacetamida (2,25 g, 30,0 mmol) e carbonato de potássio (6,90 g, 50,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80 °C por 1 hora. À solução da reação depois de deixada a resfriar, foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados acetato de etila e 2-propanol, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (2,9 g, 7,3 mmol, 73% de rendimento).
[00309] RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.76-1.79 (2H, m), 2.04-2.06 (2H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.84-3.88 (5H, m),
4.61-4.67 (1H, m), 6.09 (1H, br s), 7.14 (1H, s), 7.49 (1H, s). MS m/z: 297 [M-Boc+H]+.
[00310] [Exemplo de Referência A4] 4-[2-etoxi-5- (metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-Butila.
[00311] A uma solução de 4-[2-hidroxi-5- (metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (198 mg, 0,500 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), iodeto de etila (0,080 mL, 1,0 mmol) e carbonato de potássio (104 mg, 0,750 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (210 mg, 0,494 mmol, rendimento 99,0%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (12H, br s), 1.83 (2H, br s), 1.93 (2H, br s), 3.39 (2H, br s), 3.69 (2H, br s), 3.90 (3H, br s), 4.15 (2H, br s), 4.60 (1H, br s), 7.11 (1H, br s), 7.43 (1H, br s). MS m/z: 425 [M+H]+.
[00312] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados usando os haletos de alquila correspondentes. [Tabela 1] Exemplo de Haleto de Composto referência alquila 4-[2-(benziloxi)-5-(metoxicarbonil)-4- nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-Butila Brometo de benzila A5 (agitado a 100 °C) RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.83-1.84 (2H, m), 1.92-1.94 (2H, m), 3.36-3.38 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.59-4.68 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.37-7.40 (5H, m), 7.53 (1H, s). MS m/z: 387 [M-Boc+H]+. 4-[5-(metoxicarbonil)-2-[(2H3)metiloxi]-4- nitrofenoxi]piperidina--carboxilato de terc-butila Iodeto de A6 metila-d3 MS m/z: 314 [M-Boc+H]+.
[Exemplo de Referência A7] 4-{5-(metoxicarbonil)-2- [(metilsulfanil)metoxi]-4-nitrofenoxi}piperidina-1- carboxilato de terc-butila.
[00313] A uma solução de 4-[2-hidroxi-5- (metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (119 mg, 0,300 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), sulfeto de clorometil metila (0,050 mL, 0,60 mmol) e hidreto de sódio (60% em óleo, 24 mg, 0,60 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução da reação foi diluída com água e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (133 mg, 0,291 mmol, rendimento 97,1%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.79-1.85 (2H, m), 1.95-1.96 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m),
3.91 (3H, s), 4.60-4.64 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.11 (1H, s),
7.57 (1H, s). MS m/z: 357 [M+H]+.
[00314] [Exemplo de Referência A8] 4-[2-(fluorometoxi)- 5-(metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[00315] A uma solução de 4-{5-(metoxicarbonil)-2-
[(metilsulfanil) metoxi]-4-nitrofenoxi}piperidina-1- carboxilato de terc-butila (133 mg, 0,291 mmol) em diclorometano (3 mL), cloreto de sulfurila (0,035 mL, 0,44 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em diclorometano (3 mL), fluoreto de tetra-n-butilamônio (solução de tetra-hidrofurano 1,0 mol/L, 0,583 mL, 0,583 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (53 mg, 0,12 mmol, rendimento 43%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.83-1.84 (2H, m), 1.95-1.97 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.92 (3H, s),
4.64-4.65 (1H, m), 5.77 (2H, d, J = 53.5 Hz), 7.13 (1H, s),
7.79 (1H, s).
[00316] [Exemplo de Referência A9] 4-[(7-etoxi-4-oxo- 3,4-dihidroquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[00317] A uma solução de 4-[2-etoxi-5- (metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (210 mg, 0,494 mmol) em etanol (5 mL), paládio a 10% sobre carbono (M) úmido (21 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-[4-amino-2-etoxi-5- (metoxicarbonil)fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila como um produto em bruto. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução de 4-[4-amino-2-etoxi-5- (metoxicarbonil)fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila em 2-metoxietanol (3 mL), acetato de formamidina (154 mg, 1,48 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 3 horas. À solução da reação depois de deixada resfriar, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (145 mg, 0,372 mmol, rendimento 75,3%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.49-1.51 (12H, br m), 1.87 (2H, br s),
1.96 (2H, br s), 3.39 (2H, br s), 3.74 (2H, br s), 4.20 (2H, br s), 4.63 (1H, br s), 7.15 (1H, br s), 7.67 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 10.69 (1H, br s). MS m/z: 390 [M+H]+.
[00318] [Exemplo de Referência A10] 4-{[7- (fluorometoxi)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6- il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[00319] A uma solução de 4-[2-(fluorometoxi)-5-
(metoxicarbonil)-4-nitrofenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (53 mg, 0,12 mmol) em metanol (4 mL), ácido acético (1 mL) e zinco (40 mg, 0,62 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
À solução da reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano.
A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro.
Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-[4-amino-2- (fluorometoxi)-5-(metoxicarbonil)fenoxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um produto em bruto.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
A uma solução de 4-[4-amino-2-(fluorometoxi)- 5-(metoxicarbonil)fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 2-metoxietanol (3 mL), acetato de formamidina (39 mg, 0,37 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 3 horas.
À solução da reação depois de deixada resfriar, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro.
Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e diclorometano/metanol) para obter o composto do título (38 mg, 0,097 mmol, rendimento 78%) RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, br s), 1.85 (2H, br s), 2.00 (2H, br s), 3.37 (2H, br s), 3.76 (2H, br s), 4.68 (1H, br s),
5.86 (2H, d, J = 52.7 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.71 (1H, br s),
8.02 (1H, br s), 10.94 (1H, br s). MS m/z: 394 [M+H]+.
[00320] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 2] Exemplo de Composto Intermediário Referência 4-{[7-(benziloxi)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6- il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila Exemplo de A11 Referência A5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.87-1.88 (2H, m),
1.95-1.98 (2H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.71-3.73 (2H, m), 4.66-4.66 (1H, m), 5.25 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.35-7.44 (6H, m), 7.68 (1H, s), 7.96 (1H, s). MS m/z: 396 [M-tBu+H]+. 4-({7-[(2H3)metiloxi]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 6-il}oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Exemplo de A12 Referência A6 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.82-1.85 (2H, m),
2.01 (2H, br s), 3.26-3.32 (2H, m), 3.84 (2H, br s), 4.62-4.66 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.65 (1H, s),
7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.51 (1H, br s). MS m/z: 379 [M+H]+.
[Exemplo de referência A13] Cloridrato de 4-cloro-7-metoxi- 6-nitroquinazolina.
[00321] A uma suspensão de 7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- ol (407 mg, 1,84 mmol) em cloreto de tionila (4 mL), N,N- dimetilformamida (0,007 mL, 0,09 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada enquanto é aquecido ao refluxo por 3 horas. A solução da reação foi deixada resfriar e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico e os materiais insolúveis foram coletados por filtração e, em seguida, lavados com éter dietílico. O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (381 mg, 1,38 mmol, rendimento 75,0%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 4.05 (3H, s), 7.45 (1H, s), 8.31 (1H, s),
8.54 (1H, s). MS m/z: 240 [M+H]+.
[00322] [Exemplo de Referência B1] 3-(Benziloxi)-N’- propanoilbenzo-hidrazida.
[00323] Ácido 3-benziloxibenzóico (2,00 g, 8,76 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (355 mg, 2,63 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (25 mL). Propano-hidrazida (772 mg, 8,76 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (2,18 g, 11,4 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 19 horas. Após diluição com acetato de etila, a mistura foi lavada com água e solução salina e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Após concentração, o sólido obtido foi lavado com uma mistura de solventes de acetato de etila/hexano (1:2) para obter o composto do título (2,10 g, 7,04 mmol, rendimento 80,3%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.17 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.32-7.36 (1H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.51-7.44 (4H, m),
9.84 (1H, s), 10.27 (1H, s). MS m/z: 299 [M+H]+.
[00324] [Exemplo de Referência B2] 2-[3-
(Benziloxi)fenil]-5-etil-1,3,4-oxadiazol.
[00325] 3-(Benziloxi)-N’-propanoilbenzohidrazida (2,10 g, 7,04 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL), e trietilamina (1,96 mL, 14,1 mmol) e cloreto de p- toluenossulfonila (2,01 g, 10,6 mmol) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada por 18 horas. A solução da reação foi diluída com diclorometano e depois lavada com solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (1,75 g, 6,24 mmol, rendimento 88,7%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, q, J =
7.6 Hz), 5.14 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.32-
7.37 (1H, m), 7.39-7.47 (5H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.68-
7.67 (1H, m). MS m/z: 281 [M+H]+.
[00326] [Exemplo de referência B3] 3-(5-etil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenol.
[00327] 2-[3-(Benziloxi)fenil]-5-etil-1,3,4-oxadiazol (1,75 g, 6,24 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (8 mL) e etanol (8 mL), e paládio em carbono a 10% (M) úmido (300 mg) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal por 1,5 horas,
depois o catalisador foi removido por filtração com Celite. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante foi lavado com um solvente misto de acetato de etila/hexano (1:3) para obter o composto do título (1,02 g, 5,36 mmol, rendimento 85,9%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.97 (2H, q, J =
7.7 Hz), 6.48 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, s). MS m/z: 191 [M+H]+.
[00328] [Exemplo de Referência B4] 3-hidroxi-1H-pirazol- 1-carboxilato de terc-butila.
[00329] A uma suspensão de 1H-pirazol-3-ol (3,00 g, 35,7 mmol) e trietilamina (7,5 mL, 54,1 mmol) em diclorometano (50 mL), uma solução de di-terc-butil dicarbonato (8,60 g, 39,4 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada em gotas, e a mistura foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). O produto obtido foi adicionalmente lavado com hexano para obter o composto do título (4,90 g, 26,6 mmol, rendimento 74,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.90 (1H, d, J = 3.1 Hz),
7.82 (1H, br s). MS m/z: 129 [M-tBu+H]+
[00330] [Exemplo de Referência C1] 3-(3-cloro-4- nitrofenoxi)benzoato de metila.
[00331] A uma solução de 2-cloro-4-fluoronitrobenzeno (16,1 g, 91,7 mmol) e 3-hidroxibenzoato de metila (14,1 g, 92,5 mmol) em dimetilssulfóxido (100 mL), carbonato de césio (44,8 g, 138 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída por adição de acetato de etila e os materiais insolúveis foram filtrados com Celite e lavados com acetato de etila. A solução de lavagem foi lavada com água (x 3) e solução salina saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, em seguida, passada através de uma almofada de gel de sílica e eluída com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, foi adicionado metanol para formar uma pasta fluida. O sólido foi coletado por filtração e depois seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (27,2 g, 88,5 mmol, rendimento 96,5%). RMN 1H (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 6.91-6.96 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz),
7.73-7.76 (1H, m), 7.94-8.01 (2H, m). [Exemplo de Referência C2] Ácido 2-Fluoro-4-[3- (metoxicarbonil)fenoxi]benzóico.
[00332] A uma solução de 2,4-difluorobenzoato de terc- butila (J. Org. Chem. 2003, 68, 770-778) (6,35 g, 29,6 mmol) e 3-hidroxibenzoato de metila (4,65 g, 30,6 mmol) em dimetilssulfóxido ( 40 mL), carbonato de césio (14,5 g, 44,5 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40 °C por 10 horas. A mistura reacional foi diluída com um solvente misto de acetato de etila/hexano (1:1) e depois passada através de uma almofada de Celite em que os materiais insolúveis foram removidos por filtração e eluídos com o mesmo solvente misto. A solução eluída foi lavada com água e solução salina saturada e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e a fração contendo a substância alvo foi concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em diclorometano (32 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (8 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi concentrado azeotropicamente duas vezes por adição de diclorometano. Ao resíduo obtido, foram adicionados 60 mL de acetato de etila, e a mistura foi dissolvida enquanto era aquecida em refluxo. À mistura reacional, foram adicionados 120 mL de hexano e a mistura foi agitada por 20 minutos enquanto era aquecida ao refluxo. A mistura reacional foi resfriada com agitação até a temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e lavado com um solvente misto de acetato de etila/hexano e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,05 g, 14,0 mmol, rendimento 80,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.52 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.75-7.77 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 8.5 Hz).
[00333] [Exemplo de Referência C3] 2-Cloro-4-(3- etinilfenoxi)-1-nitrobenzeno.
[00334] A uma solução de 2-cloro-4-fluoronitrobenzeno (2,23 g, 12,7 mmol) e 3-hidroxifenilacetileno (1,50 g, 12,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (13 mL), carbonato de potássio (2,63 g, 19,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 55 °C por 1,5 horas. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada sequencialmente, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (2,19 g, 8,00 mmol, rendimento 63,1%). RMN 1H (CDCl3) δ: 3.15 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, m),
7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[00335] [Exemplo de Referência C4] 3-(4-amino-3- fluorofenoxi)benzoato de etila.
[00336] Uma suspensão de 3-iodobenzoato de etila (25,0 g, 90,6 mmol), 4-amino-3-fluorofenol (23,1 g, 181 mmol), iodeto de cobre (I) (0,89 g, 4,7 mmol), carbonato de potássio (56,3 g, 407 mmol) e trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (2,9 mL, 18 mmol) em butironitrila (226 mL) foi agitada a 60 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 86 horas. A mistura reacional foi diluída com tolueno, passada através de uma almofada de Celite e eluída com tolueno. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de aminossílica em gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (4,94 g, 18,0 mmol, rendimento 19,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, br s),
4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.68-6.84 (3H, m), 7.16 (1H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.61-7.63 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m).
[00337] [Exemplo de Referência C5] (3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}fenil)acetato de metila.
[00338] Uma suspensão de 2-(3-bromofenil)acetato de metila (3,67 mL, 21,3 mmol), iodeto de cobre (I) (2,02 g, 10,6 mmol), N,N-dimetilglicina (2,21 g, 21,4 mmol), (2- fluoro-4-hidroxifenil)carbamato de terc-butila (4,83 g, 21,3 mmol) e carbonato de césio (14,2 g, 43,5 mmol) em 1,4-dioxano (45 mL) foi agitada a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 7,5 horas. A solução da reação foi deixada resfriar e depois filtrada com Celite. Os materiais insolúveis foram lavados com acetato de etila e a solução de lavagem combinada com o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (5,64 g, 15,0 mmol, rendimento 70,7%).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s),
6.58 (1H, br s), 6.73-7.06 (5H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.99 (1H, br s). MS m/z: 276 [M-Boc+H]+.
[00339] Por um método similar, o seguinte composto foi sintetizado a partir do halobenzeno correspondente. [Tabela 3] Exemplo de Composto Halobenzeno Referência [4-(3-bromofenoxi)-2-fluorofenil]carbamato de terc-butila 1-Bromo-3- C6 iodobenzeno RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 6.61 (1H, br s), 6.74-6.83 (2H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.10-7.12 (1H, m), 7.16-7.25 (2H, m),
8.03 (1H, br s).
[00340] [Exemplo de referência C7] 2-[3-(2-cloro-5- fluoro-4-nitrofenoxi)fenil]-5-etil-1,3,4-oxadiazol.
[00341] 3-(5-Etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol (250 mg, 1,31 mmol) e 5-cloro-2,4-difluoronitrobenzeno (318 µL, 2,63 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (450 µL, 2,63 mmol) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas, depois diluída com acetato de etila e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (441 mg, 1,21 mmol, rendimento 92,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, q, J =
7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.78 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 364 [M+H]+.
[00342] [Exemplo de Referência C8] 3-(2-cloro-5-fluoro- 4-nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila.
[00343] A uma solução de 5-cloro-2,4- difluoronitrobenzeno (6,30 g, 32,6 mmol) e 3-hidroxi-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (6,00 g, 32,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (65 mL), carbonato de potássio (9,00 g, 65,1 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e recristalização (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (5,05 g, 14,1 mmol, rendimento 43,3%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 6.19 (1H, d, J = 3.0 Hz),
7.39 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 258 [M-Boc+H]+
[00344] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos halobenzenos e intermediários correspondentes. [Tabela 4] Halobenzeno Exemplo de referência Composto Intermediário 3-(2,5-difluoro-4- 2,4,5- C9 nitrofenoxi)-1H-pirazol-1- Trifluoronitrobenzene carboxilato de terc-butila Exemplo de referência B4
RMN 1H (CDCl3) δ: 1.64 (9H, s), 6.18 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.47-7.54 (1H, m), 7.93-8.01 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 242 [M-Boc+H]+.
1-[3-(3-cloro-4- 2-Cloro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1- fluoronitrobenzeno il] etanona C10 1-(3-hidroxipirazol-1- RMN 1H (CDCl3) δ: 2.64 (3H, il)etanona (WO 2015/041360 s), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), A1)
7.26-7.30 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.24 (1H, d, J =
3.0 Hz). MS m/z: 282 [M+H]+.
[00345] [Exemplo de Referência C11] 2-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila.
[00346] Uma suspensão de (2-fluoro-4- hidroxifenil)carbamato de terc-butila (9,62 g, 42,3 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (10,0 g, 42,4 mmol) e carbonato de césio (20,0 g, 61,4 mmol) em tetra- hidrofurano (200 mL) foi agitada a 60 °C por 8,5 horas. A solução da reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). O produto purificado grosseiramente foi colocado em suspensão com acetato de etila/hexano (1:9) e o sólido foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 50 °C para obter o composto do título (11,2 g, 29,3 mmol, rendimento 69,1%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (9H, s),
4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 7.04-7.16 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.06-8.23 (1H, m). MS m/z: 383 [M+H]+.
[00347] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir do bromotiazol correspondente. [Tabela 5] Exemplo de Composto Bromotiazol Referência {4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-2- fluorofenil}carbamato de terc-butila 2,4-Dibromo- C12 1,3-tiazol RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 6.69 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.01-7.14 (2H, m), 8.15 (1H, s). MS m/z: 389 [M(79Br)+H]+, 391 [M(81Br)+H]+.
[00348] [Exemplo de Referência D1] 3-(4-amino-3- fluorofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila.
[00349] A uma suspensão de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 28,0 mmol) em etanol (200 mL), trietilamina (19,4 mL, 140 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (M) úmido (5,01 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50 °C por 9,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. Após purga com nitrogênio, o resultante foi deixado em temperatura ambiente por 12,5 horas, então o catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (6,43 g, 21,9 mmol, rendimento 78,4%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 3.63 (2H, br s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.80-6.85 (1H, m),
6.91 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 238 [M-tBu+H]+.
[00350] [Exemplo de Referência D2] 3-(4-amino-2-cloro-5- fluorofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila.
[00351] A uma solução de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (6,00 g, 16,8 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) e etanol (30 mL) adicionou-se platina sulfetada em carbono (1,0 g) e agitou- se a mistura em temperatura ambiente durante 5,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. O catalisador foi filtrado e depois lavado com etanol, e a solução mãe foi concentrada para obter o composto do título (pureza 98%, 5,63 g, 16,8 mmol, quantitativo). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz),
6.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 272 [M-tBu+H]+.
[00352] [Exemplo de Referência D3] 3-(4- {[(benziloxi)carbonil]amino}-3-fluorofenoxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila.
[00353] A uma solução de 3-(4-amino-3-fluorofenoxi)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (6,14 g, 20,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL), carbonato de potássio (5,79 g, 41,9 mmol) e cloroformiato de benzila (4,2 mL, 30 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila, passada através de uma almofada de amino gel de sílica e eluída com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (8,15 g, 19,1 mmol, rendimento 91,1%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.22 (2H, s), 5.92-5.99 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.31-7.48 (5H, m), 7.91-
8.17 (2H, m). MS m/z: 450 [M+Na]+.
[00354] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 6] Exemplo de Composto Intermediário Referência 3-(4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-cloro-5- fluorofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila Exemplo de D4 Referência D2 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 5.22 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.96 (1H, d, J =
3.0 Hz), 8.29 (1H, br s).
[00355] [Exemplo de Referência E1] 3-(3-Cloro-4-
nitrofenoxi)-1H-pirazol.
[00356] A uma solução de 1-[3-(3-cloro-4-nitrofenoxi)- 1H-pirazol-1-il]etanona (970 mg, 3,44 mmol) em tetra- hidrofurano (7 mL) e metanol (7 mL), 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (6,9 mL, 6,9 mmol) foi adicionado em gotas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução da reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (pureza 95%, 871 mg, 3,44 mmol, quantitativo). RMN 1H (CDCl3) δ: 6.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J =
2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.64 (1H, br s). MS m/z: 240 [M+H]+.
[00357] [Exemplo de Referência E2] 3-(2-cloro-5-fluoro- 4-nitrofenoxi)-1H-pirazol.
[00358] A uma solução de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (9,0 g, 25 mmol) em diclorometano (18 mL), ácido trifluoroacético (12 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (6,36 g, 24,7 mmol), rendimento 98%). RMN 1H (CDCl3) δ: 6.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J =
12.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.67 (1H, br s). MS m/z: 258 [M+H]+.
[00359] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 7] Exemplo de Composto Intermediário Referência 3-(2,5-Difluoro-4-nitrofenoxi)-1H-pirazol Exemplo de E3 Referência C9 RMN 1H (CDCl3) δ: 6.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-
7.27 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94-
8.02 (1H, m), 9.70 (1H, br s). MS m/z: 242 [M+H]+. [2-fluoro-4-(1H-pirazol-3- iloxi)fenil]carbamato de benzila Exemplo de E4 Referência D3 RMN 1H (CDCl3) δ: 5.21 (2H, s), 5.89 (1H, d, J =
2.5 Hz), 6.74-6.98 (3H, m), 7.30-7.50 (6H, m),
8.02 (1H, s), 9.55 (1H, s). MS m/z: 328 [M+H]+. {5-cloro-2-fluoro-4-[(1H-pirazol-3- il)oxi]fenil}carbamato de benzila Exemplo de E5 Referência D4 RMN 1H (CDCl3) δ: 5.22 (2H, s), 5.92 (1H, d, J =
2.4 Hz), 6.82 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, br s).
[00360] [Exemplo de Referência E6] [2-fluoro-4-(1H- pirazol-3-iloxi)fenil]carbamato de terc-butila.
[00361] Para 3-(4-amino-3-fluorofenoxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (23,9 g, 81,3 mmol), uma solução de dicarbonato di-terc-butila (39,0 g, 179 mmol) em tetra- hidrofurano ( 100 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 15 horas.
A solução da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e 1-metilpiperazina (22,4 mL, 203 mmol) foi adicionada à mesma.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com ácido clorídrico 1 mol/L (x 2), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em metanol (410 mL), em seguida carbonato de potássio (1,13 g, 8,13 mmol) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e solução salina saturada.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi colocado em suspensão com um solvente misto de acetato de etila/hexano (1:9). O sólido foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 50 °C para obter o composto do título (20,3 g, 69,3 mmol, rendimento 85,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 5.87 (1H, d, J = 2.4 Hz),
6.59 (1H, br s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, br s), 9.79 (1H, br s). MS m/z: 294 [M+H]+.
[00362] [Exemplo de Referência F1] N-terc-Butil-3-(2- cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxamida.
[00363] A uma solução de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol (1,93 g, 7,49 mmol) em 1,2- dicloroetano (37 mL), trietilamina (4,15 mL, 29,9 mmol) e isocianato de terc-butila (2,57 mL, 22,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e a 50 °C por 2 horas e, em seguida, deixada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/hexano) para obter o composto do título (2,39 g, 6,70 mmol, rendimento 89,5%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz),
6.70 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.23 (1H, d, J =
3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz). MS m/z: 258 [M-CONHtBu+H]+.
[00364] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos correspondentes intermediários e ésteres do ácido isociânico. [Tabela 8] Intermediário Exemplo de Éster de Composto Referência ácido isociânico Exemplo de 3-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi) -N-(propan-2- Referência E2 F2 il)-1H-pirazol-1-carboxamida Isocianato de isopropila
RMN 1H (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.7 Hz), 4.05-
4.17 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, br s), 7.12 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz). N-terc-butil-3-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)-1H- Exemplo de pirazol-1-carboxamida Referência E3 F3 Isocianato de terc-Butila RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 6.16 (1H, d, J =
2.4 Hz), 6.69 (1H, s), 7.19-7.27 (1H, m), 7.99-
8.08 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 242 [M-CONHtBu+H]+.
[00365] [Exemplo de Referência F4] 3-(2-cloro-5-fluoro- 4-nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenila.
[00366] A uma solução de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol (1,33 g, 5,16 mmol) em diclorometano (30 mL), cloroformiato de 4-nitrofenila (1,14 g, 5,67 mmol) e trietilamina (1,00 mL, 7,22 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (pureza 97%, 2,26 g, 5,16 mmol, quantitativo). O composto como grosseiramente purificado foi usado na próxima reação. RMN 1H (CDCl3) δ: 6.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.26-8.30 (2H, m), 8.34-8.39 (2H, m).
[00367] [Exemplo de referência F5] 3-(2-cloro-5-fluoro-
4-nitrofenoxi)-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol- 1-carboxamida.
[00368] A uma suspensão de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenila (pureza 97%, 333 mg, 0,761 mmol) em diclorometano (12 mL), cloridrato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina (106 mg, 0,831 mmol) e trietilamina (0,273 mL, 1,97 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C por 4 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (126 mg, 0,336 mmol, rendimento 44,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (6H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (2H, d, J =
47.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, br s), 7.13 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00369] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir das aminas correspondentes. [Tabela 9]
Exemplo de Composto Amina Referência 3-(2-Cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi)-N-(1- metilciclopropil)-1H-pirazol-1- carboxamida Cloridrato de 1- F6 metilciclopropilamina RMN 1H (CDCl3) δ: 0.71-0.78 (2H, m), 0.86-
0.93 (2H, m), 1.47 (3H, s), 6.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, d, J =
11.0 Hz), 8.21-8.32 (2H, m).
[00370] [Exemplo de referência F7] 3-(2-cloro-5-fluoro- 4-nitrofenoxi)-N-[2-(2H3)metil(2H6)propan-2-il]-1H-pirazol- 1-carboxamida.
[00371] A uma solução de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol (438 mg, 1,70 mmol) em clorofórmio (34 mL), trietilamina (0,707 mL, 5,10 mmol) e cloroformiato de 4-nitrofenila (377 mg, 1,87 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos e em temperatura ambiente por 1,5 horas e, em seguida, 2-amino-2-metil-d3-propan -1,1,1,3,3,3-d6 (175 mg, 2,13 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (148 mg, 0,405 mmol, rendimento 23,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (1H, br s),
7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[00372] [Exemplo de Referência G1] 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}benzoato de metila.
[00373] A uma suspensão de ácido 2-fluoro-4-[3- (metoxicarbonil)fenoxi]benzóico (4,73 g, 16,3 mmol) em tolueno (81 mL), trietilamina (2,7 mL, 19,4 mmol) e difenilfosforil azida (4,2 mL, 19 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e a 100 °C por 45 minutos. À mistura reacional, álcool terc-butílico (7,64 mL, 81,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (pureza 93%, 6,36 g, 16,3 mmol, quantitativo) como purificado grosseiramente. RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.59 (1H, s),
6.73-6.82 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, m),
7.62 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, s).
[00374] [Exemplo de Referência G2] Ácido 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}benzóico.
[00375] A uma solução de 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}benzoato de metila (pureza 93%, 3,66 g, 9,39 mmol) em metanol (20 mL) e tetra- hidrofurano (40 mL), 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (20,0 mL, 20,0 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi neutralizada por adição de 1 mol/L de ácido clorídrico (20,0 mL, 20,0 mmol) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído por adição de água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com água e hexano e depois seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,97 g, 8,54 mmol, rendimento 90,9%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.46 (9H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz),
7.42-7.44 (1H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.96 (1H, s), 13.18 (1H, s).
[00376] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 10] Exemplo de Composto Intermediário Referência Ácido 2-{4-[(terC-butoxicarbonil)amino]-3- fluorofenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxílico Exemplo de G3 Referência C11 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.47 (9H, s), 7.14-7.22 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz),
7.63-7.70 (1H, m), 8.00 (1H, s), 9.10 (1H, s),
13.03 (1H, s). MS m/z: 355 [M+H]+.
[00377] [Exemplo de Referência G4] [3-(3-cloro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-il]acetato de terc-butila.
[00378] A uma suspensão de 3-(3-cloro-4-nitrofenoxi)-1H- pirazol (pureza 98%, 1,41 g, 5,76 mmol) e carbonato de potássio (1,63 g, 11,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), cloroacetato de terc-butila (1,01 mL, 7,07 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C por 2 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (1,96 g, 5,53 mmol, rendimento 96,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 4.72 (2H, s), 5.96-6.03 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m),
7.95-8.00 (1H, m). MS m/z: 298 [M-tBu+H]+.
[00379] [Exemplo de referência G5] Ácido [3-(3-cloro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-il]acético.
[00380] A uma solução de [3-(3-cloro-4-nitrofenoxi)-1H- pirazol-1-il]acetato de terc-butila (500 mg, 1,41 mmol) em diclorometano (2,0 mL), ácido trifluoroacético (3,0 mL, 39 mmol) em gotas em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1,5 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, depois o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (477 mg) como purificado grosseiramente. O composto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (DMSO-D6) δ: 4.92 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.4 Hz),
7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 13.15 (1H, br s). MS m/z: 298 [M+H]+.
[00381] [Exemplo de Referência G6] (2-fluoro-4-{[4- (hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]oxi}fenil)carbamato de terc- butila.
[00382] A uma solução de 2-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila (919 mg, 2,40 mmol) em diclorometano (12 mL), hidreto de di-isobutilalumínio (solução de tolueno 1 mol/L, 9,5 mL, 9,5 mmol) foi adicionada em gotas por 5 minutos sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. A solução da reação foi aquecida em temperatura ambiente, agitada por 40 minutos e, em seguida, resfriada a 0 °C. Uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle e água foram sequencialmente adicionados à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (595 mg, 1,75 mmol, rendimento 72,7%).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.20 (1H, t, J = 5.5 Hz),
4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.65-6.79 (2H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.13 (1H, s). MS m/z: 341 [M+H]+.
[00383] [Exemplo de Referência G7] (4-{[4-(cianometil)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}-2-fluorofenil)carbamato de terc- butila.
[00384] A uma solução de (2-fluoro-4-{[4-(hidroximetil)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}fenil)carbamato de terc-butila (595 mg, 1,75 mmol) em diclorometano (17 mL), trietilamina (0,315 mL, 2,27 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,260 mg, 2,27 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. À solução da reação, trietilamina (0,0484 mL, 0,349 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,040 mg, 0,35 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi usado na próxima etapa como estava. A uma solução do resíduo obtido (805 mg) em dimetilssulfóxido (17 mL), cianeto de potássio (350 mg, 5,38 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas e a 50 °C por 2 horas. A solução da reação foi deixada resfriar e foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etila (x2), e a camada orgânica obtida foi lavada com água e solução salina saturada sequencialmente, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (527 mg, 1,51 mmol, rendimento 86,3%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.73 (2H, s), 6.55-6.76 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.98-7.14 (2H, m), 8.07-8.23 (1H, m). MS m/z: 294 [M-tBu+H]+.
[00385] [Exemplo de referência G8] cloridrato do ácido [2-(4-amino-3-fluorofenoxi)-1,3-tiazol-4-il]acético.
F O N F O N S ·HCl S CN CO2 H BocHN H 2N
[00386] A uma suspensão de 4-{[4-(cianometil)-1,3- tiazol-2-il]oxi}-2-fluorofenil)carbamato de terc-butila (398 mg, 1,14 mmol) em etanol (5,68 mL) e água (1,42 mL), 4 mol/L de solução aquosa de hidróxido de potássio (1,42 mL, 5,68 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com água e lavado com éter dietílico. Sob resfriamento com gelo, a camada aquosa foi neutralizada com 1 mol/L de ácido clorídrico (5,70 mL, 5,70 mmol) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em tetra-hidrofurano (4 mL), 4 mol/L de uma solução de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (4 mL, 16 mmol) foram adicionados em gotas em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com hexano e o sólido foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com hexano e depois seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (320 mg, 1,05 mmol, rendimento 92,2%). MS m/z: 269 [M+H]+.
[00387] [Exemplo de Referência H1] {4-[3-(terc- butilcarbamoil)fenoxi]-2-fluorofenil}carbamato de terc- butila.
[00388] Uma solução de ácido 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}benzóico (600 mg, 1,73 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio (852 mg, 2,24 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,44 mL, 2,6 mmol) e terc-butilamina (0,272 mL, 2,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (6,9 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com uma mistura de solvente de acetato de etila/hexano (1:2), passado através de uma almofada de gel de sílica e eluído com o mesmo solvente. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (685 mg, 1,70 mmol, rendimento 98,5%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.53 (9H, s), 5.89 (1H, s),
6.59 (1H, s), 6.74-6.81 (2H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.33-
7.44 (3H, m), 8.01 (1H, s).
[00389] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 11] Exemplo de Composto Intermediário Referência N-terc-Butil-2-[3-(3-cloro-4-nitrofenoxi)-1H- pirazol-1-il]acetamida Exemplo de H2 Referência G5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 4.61 (2H, s),
6.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J =
9.1, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 353 [M+H]+.
( 4-{[4-(terc-Butilcarbamoil)-1,3-tiazol-2- il]oxi}-2-fluorofenil)carbamato de terc-butila Exemplo de H3 Referência G3 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s),
6.70 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, m),
7.58 (1H, s), 8.10-8.22 (1H, m).
2-[2-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-1,3-tiazol-4- il]-N-terc-butilacetamida Exemplo de H4 Referência G8 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 3.42 (2H, s),
3.76 (2H, s), 6.44-6.56 (2H, m), 6.74-6.82 (1H, m), 6.86-6.93 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J =
11.0, 2.5 Hz). MS m/z: 324 [M+H]+.
[00390] [Exemplo de Referência H5] [4-({1-[2-(terc- butilamino)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3-il}oxi)-5-cloro-2- fluorofenil]carbamato de benzila. [Fórmula Química 62]
[00391] A uma solução de {5-cloro-2-fluoro-4-[(1H- pirazol-3-il)oxi]fenil}carbamato de benzila (5,94 g, 16,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (32 mL), potássio carbonato (3,4 g, 25 mmol) e N-terc-butil-2-cloroacetamida (2,95 g, 19,7 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e a 50 °C por 2 horas. N-terc-butil-2-cloroacetamida (246 mg, 1,64 mmol) e carbonato de potássio (340 mg, 2,46 mmol) foram adicionalmente adicionados, e a mistura foi agitada a 50 °C por 1,5 horas. N-terc-butil-2-cloroacetamida (120 mg, 0,802 mmol) e carbonato de potássio (170 mg, 1,23 mmol) foram adicionados novamente e a mistura foi agitada a 50 °C por 1,5 horas. A solução da reação foi resfriada com gelo, diluída com acetato de etila e extraída por adição de água e lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (3,06 g, 6,44 mmol, rendimento 39,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 4.53 (2H, s), 5.23 (2H, s),
5.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.07 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 8.28 (1H, br s). MS m/z: 475 [M+H]+.
[00392] [Exemplo de Referência I1] N-terc-Butil-2-[3-(3- cloro-4-nitrofenoxi)-4-fluoro-1H-pirazol-1-il]acetamida.
[00393] A uma solução de N-terc-butil-2-[3-(3-cloro-4- nitrofenoxi)-1H-pirazol-1-il]acetamida (260 mg, 0,737 mmol) em acetonitrila (15 mL), bis(tetrafluoroborato) de N-fluoro- N’-(clorometil)trietilenodiamina (784 mg, 2,21 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60 °C por 7,5 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sequencialmente. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (65 mg, 0,18 mmol, rendimento 24%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 4.53 (2H, s), 5.74 (1H, br s), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 371 [M+H]+.
[00394] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 12]
Exemplo de Composto Intermediário Referência [3-(3-cloro-4-nitrofenoxi)-4-fluoro-1H-pirazol-1- il]acetato de terc-butila Exemplo de I2 Referência G4 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 4.64 (2H, s), 7.10-
7.16 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz). [4-({1-[2-(terc-butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro- 1H-pirazol-3-il}oxi)-5-cloro-2- fluorofenil]carbamato de benzila Exemplo de I3 Referência H5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 4.42-4.49 (2H, m),
5.23 (2H, s), 5.80-5.85 (1H, m), 6.82-6.86 (1H, m),
6.99 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.33-7.44 (6H, m), 8.31 (1H, br s). MS m/z: 493 [M+H]+.
[00395] [Exemplo de Referência J1] 4-[3-(3-Cloro-4- nitrofenoxi)fenil]-1-metil-1H-1,2,3-triazol.
[00396] A uma solução de 2-cloro-4-(3-etinilfenoxi)-1- nitrobenzeno (700 mg, 2,56 mmol) em acetonitrila (13 mL), azida de sódio (333 mg, 5,12 mmol), iodometano (0,287 mL, 4,60 mmol) e iodeto de cobre (I) (487 mg, 2,56 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e a 45 °C por 4 horas e, em seguida, deixada em temperatura ambiente por 6 dias. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e água, filtrada com Celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (547 mg, 1,65 mmol, rendimento 64,7%). RMN 1H (CDCl3) δ: 4.17 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.78 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz). MS m/z: 331 [M+H]+.
[00397] [Exemplo de Referência J2] (2-fluoro-4-{3- [(trimetilsilil)etinil]fenoxi}fenil)carbamato de terc- butila.
[00398] A uma solução de [4-(3-bromofenoxi)-2- fluorofenil]carbamato de terc-butila (1,16 g, 3,03 mmol) em trietilamina (6 mL), trimetilsililacetileno (0,63 mL, 4,6 mmol), iodeto de cobre (I) ( 58 mg, 0,30 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (213 mg, 0,303 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e os materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (649 mg, 1,62 mmol, rendimento 53,5%). RMN 1H (CDCl3) δ: 0.24 (9H, s), 1.53 (9H, s), 6.58 (1H, br s), 6.74-6.81 (2H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m),
7.18-7.27 (2H, m), 8.00 (1H, br s).
[00399] [Exemplo de Referência J3] [4-(3-etinilfenoxi)-
2-fluorofenil]carbamato de terc-butila.
[00400] A uma solução de (2-fluoro-4-{3- [(trimetilsilil)etinil]fenoxi}fenil)carbamato de terc- butila (648 mg, 1,62 mmol) em diclorometano (5 mL) e metanol (5 mL), foi adicionado carbonato de potássio (112 mg, 0,810 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e extraída por adição de acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (471 mg, 1,44 mmol, rendimento 88,7%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, d, J = 1.2 Hz), 6.59 (1H, br s),
6.74-6.83 (2H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m),
7.20-7.32 (3H, m), 8.01 (1H, br s).
[00401] [Exemplo de Referência J4] {2-fluoro-4-[3-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc- butila.
[00402] A uma suspensão de [4-(3-etinilfenoxi)-2- fluorofenil]carbamato de terc-butila (150 mg, 0,458 mmol) em metanol (6 mL) e água (2,5 mL), azida de sódio (60 mg, 0,92 mmol), iodometano (0,051 mL, 0,82 mmol), carbonato de potássio (95 mg, 0,69 mmol), sulfato de cobre (II) penta-
hidratado (23 mg, 0,092 mmol), L-ascorbato de sódio (36 mg, 0,18 mmol) e piridina (0,018 mL, 0,22 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada sequencialmente. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (33 mg, 0,086 mmol, rendimento 19%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 4.14 (3H, s), 6.59 (1H, br s), 6.78-6.86 (2H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m),
7.56-7.60 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.00 (1H, br s).
[00403] [Exemplo de referência K1] (2-fluoro-4-{[1-(2- fluoropiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}fenil)carbamato de benzila.
F F F O N
NH F O N +F N N N CbzHN CbzHN
[00404] A uma solução de [2-fluoro-4-(1H-pirazol-3- iloxi)fenil]carbamato de benzila (839 mg, 2,56 mmol) e 2,4- difluoropiridina (365 mg, 3,17 mmol) em dimetilssulfóxido (13 mL), carbonato de césio (2,11 g, 6,48 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e a mistura reacional foi eluída com acetato de etila. A solução eluída foi lavada com água e solução salina saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (924 mg, 2,19 mmol, rendimento 85,4%). RMN 1H (CDCl3) δ: 5.23 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 3.1 Hz),
6.85 (1H, br s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.34-
7.44 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.10 (1H, br s),
8.22 (1H, d, J = 6.1 Hz). MS m/z: 423 [M+H]+.
[00405] [Exemplo de referência K2] (2-fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}fenil)carbamato de benzila.
[00406] Uma suspensão de [2-fluoro-4-(1H-pirazol-3- iloxi)fenil]carbamato de benzila (201 mg, 1,63 mmol), iodeto de cobre (I) (62,8 mg, 0,330 mmol), 5-bromo-3-fluoro-2- metilpiridina (178 mg, 0,936 mmol), trans-N,N’-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (0,096 mL, 0,61 mmol) e carbonato de potássio (230 mg, 2,21 mmol) em tolueno (6,0 mL) foi agitada durante a noite em um banho de óleo a 100 °C. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, passada através de uma almofada de gel de sílica e uma almofada de Celite e eluída com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (86,0 mg, 0,197 mmol, rendimento 32,1%).
RMN 1H (CDCl3) δ: 2.55 (3H, d, J = 2.5 Hz), 5.23 (2H, s),
6.06 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.32-7.46 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J = 10.1, 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[00407] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos correspondentes compostos de bromo. [Tabela 13] Exemplo de Composto de Composto Referência Bromo (2-fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}fenil)carbamato de benzila 5-Bromo-2- K3 RMN 1H (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 5.22 (2H, s), metilpiridina
6.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.81 (1H, br s), 6.94-
7.05 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.06 (1H, br s), 8.78 (1H, d, J = 2.5 Hz). MS m/z: 419 [M+H]+.
[00408] [Exemplo de Referência K4] (2-fluoro-4-{[1-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}fenil)carbamato de terc-butila.
F O N N F O N N O
NH O + Br N
N
N BocHN BocHN
[00409] Uma solução de [2-fluoro-4-(1H-pirazol-3- iloxi)fenil]carbamato de terc-butila (193 mg, 0,657 mmol), 5-bromo-2-metoxipirimidina (188 mg, 0,993 mmol), N,N- dimetilglicina (72,8 mg, 0,706 mmol), iodeto de cobre (I) (64,4 mg, 0,338 mmol) e carbonato de potássio (267 mg, 1,93 mmol) em dimetilssulfóxido (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80 °C por 6 horas. À solução da reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil/hexano) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (48,2 mg, 0,120 mmol, rendimento 18,3%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.07 (3H, s), 6.02-6.07 (1H, m), 6.57-6.66 (1H, m), 6.94-7.06 (2H, m), 7.71-7.77 (1H, m),
8.04 (1H, br s), 8.80 (2H, s). MS m/z: 402 [M+H]+.
[00410] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos correspondentes compostos de bromo. [Tabela 14] Exemplo de Composto Composto de Bromo Referência 4-{[1-(2-Ciclopropilpirimidin-5-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilina 5-Bromo-2- K5 ciclopropilpirimidina RMN 1H (CDCl3) δ: 1.03-1.21 (4H, m), 2.25-
2.37 (1H, m), 3.65 (2H, br s), 6.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.83-
6.89 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.85 (2H, s). MS m/z: 312 [M+H]+.
[00411] [Exemplo de referência K6] 2-Fluoro-4-{[1-(2- metoxipiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilina.
[00412] A uma solução mista de (2-fluoro-4-{[1-(2- fluoropiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}fenil)carbamato de benzila (304 mg, 0,719 mmol) em metanol (3 mL) e tetra- hidrofurano (3 mL), uma solução de metóxido de sódio a 28% em metanol (0,425 mL, 2,16 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. À mistura reacional, mono- hidrato de hidrazina (0,4 mL, 8 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. À mistura reacional, 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2,0 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70 °C por 9 horas. Depois de a mistura reacional voltar à temperatura ambiente, o pH foi ajustado a 8-9 por adição de 1 mol/L de ácido clorídrico e a mistura foi diluída por adição de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram filtrados e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (165 mg, 0,548 mmol, rendimento 76,3%). RMN 1H (CDCl3) δ: 3.65 (2H, s), 3.97 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.84-6.89 (1H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.8, 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J =
2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz). MS m/z: 301 [M+H]+.
[00413] [Exemplo de Referência L1] (2-fluoro-4-{[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol-2- il]oxi}fenil)carbamato de terc-butila.
[00414] Uma suspensão de {4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il) oxi]-2-fluorofenil}carbamato de terc-butila (3,10, 7,96 mmol), aduto de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio diclorometano (II) (650 mg, 0,796 mmol), acetato de potássio (2,36 g, 24,1 mmol) e bis(pinacolato)diboro (2,44 g, 9,61 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foi agitada a 90 °C por 6 horas. A mistura reacional foi diluída por adição de acetato de etila, filtrada com Celite e eluída com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). Ao produto purificado grosseiramente, hexano foi adicionado para formar uma pasta fluida. A pasta fluida foi deixada em repouso e então decantada para separar hexano, e o sólido foi seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,47 g, 5,65 mmol, rendimento 71,0%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.53 (9H, s), 6.65 (1H, s),
6.99-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.09 (1H, s).
[00415] [Exemplo de Referência L2] (2-fluoro-4-{[4-(2- metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}fenil)carbamato de terc-butila.
[00416] Uma suspensão de (2-fluoro-4-{[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol-2- il]oxi}fenil)carbamato de terc-butila (400 mg, 0,917 mmol), 5-bromo-2-metoxipirimidina (209 mg, 1,10 mmol), carbonato de césio (907 mg, 2,78 mmol) e aduto de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio diclorometano (II) (75,4 mg, 0,0923 mmol) em água (0,50 mL) e 1,2-dimetoxietano (10,0 mL) foi agitado a 120 °C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada com Celite e eluída com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (314 mg, 0,750 mmol, rendimento 81,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.05 (3H, s), 6.70 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 8.09-8.23 (1H, m), 8.90 (2H, s). MS m/z: 419 [M+H]+.
[00417] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos correspondentes compostos de bromo. [Tabela 15] Exemplo de Composto de Composto Referência Bromo (2-fluoro-4-{[4-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}fenil)carbamato de terc- butila 5-Bromo-3- L3 fluoro-2- metilpiridina RMN 1H(CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.54 (3H, d, J = 3.1 Hz), 6.71 (1H, br s), 7.08 (1H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 8.09-8.22 (1H, m), 8.71 (1H, s). MS m/z: 420 [M+H]+. (2-fluoro-4-{[4-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)- 5-Bromo-3- L4 1,3-tiazol-2-il]oxi}fenil)carbamato de terc- cloro-2- butila metilpiridina
RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.64 (3H, s), 6.72 (1H, br s), 7.08 (1H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.10-8.23 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[00418] [Exemplo de Referência M1] Cloridrato de 3-(4- amino-3-fluorofenoxi)-N-terc-butilbenzamida.
·HCl
[00419] A uma suspensão de {4-[3-(terc- butilcarbamoil)fenoxi]-2-fluorofenil}carbamato de terc- butila (685 mg, 1,70 mmol) em etanol (10 mL), 4 mol/L de uma solução de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionados tolueno e etanol ao resíduo obtido e, em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para solidificar. Ao resíduo obtido, foi adicionado éter dietílico para formar uma pasta fluida. A pasta fluida foi filtrada e seca sob pressão reduzida para obter o composto do título (pureza 86,0%, 619 mg, 1,57 mmol, rendimento 92,2%) purificado grosseiramente. RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.35 (9H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.90-7.29 (3H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.79 (1H, s).
[00420] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes.
[Tabela 16] Exemplo de Composto Intermediário Referência Cloridrato acetato de [3-(4-amino-3- fluorofenoxi)fenil]metila Exemplo de M2 ·HCl Referência C5 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 3.61 (3H, s), 3.70 (2H, s),
6.77-6.85 (1H, m), 6.87-7.09 (4H, m), 7.16-7.40 (2H, m). MS m/z: 276 [M+H]+.
[00421] [Exemplo de Referência M3] Trifluoroacetato de 2-Fluoro-4-[3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenoxi]anilina.
·CF3CO2H
[00422] A uma solução de {2-fluoro-4-[3-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (33 mg, 0,086 mmol) em diclorometano (1,5 mL), ácido trifluoroacético (0,5 mL, 7 mmol) foi adicionado em gotas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (pureza 92%, 37 mg, quantitativo). O composto purificado foi usado na próxima reação. RMN 1H (CDCl3) δ: 4.17 (3H, s), 6.69-6.86 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s).
[00423] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes.
[Tabela 17] Exemplo de Composto Intermediário Referência 2-(4-amino-3-fluorofenoxi)-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila Exemplo de M4 Referência C11 ·CF3CO2H MS m/z: 283 [M+H]+.
[00424] [Exemplo de referência M5] 2-Fluoro-4-{[4-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}anilina.
[00425] A uma solução de (2-fluoro-4-{[4-(5-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}fenil)carbamato de terc-butila (279 mg, 0,666 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para extinguir, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (189 mg, 0,591 mmol, rendimento 88,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 2.54 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.78 (2H, br s),
6.81 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.95-6.99 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m),
7.71-7.77 (1H, m), 8.72 (1H, t, J = 1.5 Hz). MS m/z: 320 [M+H]+.
[00426] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 18] Exemplo de Composto Intermediário Referência 2-Fluoro-4-{[4-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,3- tiazol-2-il]oxi}anilina Exemplo de M6 Referência L4 RMN 1H (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 3.79 (2H, br s),
6.78-6.85 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[00427] [Exemplo de Referência N1] 3-(4-amino-3- clorofenoxi)benzoato de metila.
[00428] A uma mistura de 3-(3-cloro-4- nitrofenoxi)benzoato de metila (6,59 g, 21,4 mmol) e pó de ferro (4,78 g, 85,7 mmol) em etanol (36 mL), água (30 mL) e tetra-hidrofurano (54 mL), cloreto de amônio (119 mg, 2,23 mmol) foi adicionado enquanto se agitava a 90 °C, e a mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura reacional foi passada através de uma almofada de Celite e uma almofada de gel de aminossílica e eluída com etanol. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído por adição de acetato de etila, passado através de uma almofada de gel de sílica e eluído com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (pureza 95%, 6,26 g, 21,4 mmol, quantitativo) purificado grosseiramente. RMN 1H (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.97 (2H, br s), 6.74-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m).
MS m/z: 278 [M+H]+.
[00429] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 19-1] Exemplo de Composto Intermediário Referência 2-Cloro-4-[3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenoxi]anilina Exemplo de N2 Referência J1 RMN 1H (CDCl3) δ: 3.95 (2H, br s), 4.14 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.6,
2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33-
7.40 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.71 (1H, s). MS m/z: 301 [M+H]+. 3-(4-Amino-2,5-difluorofenoxi)-N-terc- butil-1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de N3 Referência F3 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.77 (2H, br s), 5.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.56-6.65 (1H, m), 6.75 (1H, br s), 6.91-7.01 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 212 [M-CONHtBu+H]+. [Tabela 19-2] Exemplo de Composto Intermediário Referência 2-[3-(4-Amino-3-Clorofenoxi)-4-Fluoro-1H- Pirazol-1-Il]-N-Terc-Butil Acetamida Exemplo de N4 Referência I1 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.92 (2H, s), 4.45 (2H, br s), 5.93 (1H, br s), 6.69-6.76 (1H, m),
6.87-6.94 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m). MS m/z: 341 [M+H]+. [3-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-fluoro-1H-pirazol- 1-il]acetato de terc-butila Exemplo de N5 Referência I2 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.89 (2H, br s),
4.58 (2H, s), 6.69-6.75 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m). MS m/z: 342 [M+H]+.
[00430] [Exemplo de referência N6] 4-[3-(5-etil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-fluoroanilina.
[00431] 2-[3-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi)fenil]-5- etil-1,3,4-oxadiazol (441 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em etanol (6 mL), e paládio sobre carbono a 10 % (M) úmido (100 mg, 1,88 mmol) e trietilamina (498 µL, 6,06 mmol) foram adicionados aos mesmos. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal a 50 °C por 5 horas, em seguida, o catalisador foi removido por filtração com Celite. O filtrado foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (292 mg, 0,976 mmol, rendimento 80,5%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, q, J =
7.7 Hz), 3.66 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz),
6.76-6.82 (2H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 300 [M+H]+.
[00432] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 20-1] Exemplo de Composto Intermediário Referência 3-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-N-terc-butil-1H- pirazol-1-carboxamida Exemplo de N7 Referência F1 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.65 (2H, br s),
5.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73-6.83 (3H, m), 6.88 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 293 [M+H]+.
3-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de N8 Referência F5 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (6H, d, J = 1.8 Hz), 3.66 (2H, br s), 4.51 (2H, d, J = 47.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73-6.82 (2H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 311 [M+H]+. 3-(4-Amino-3-fluorofenoxi-N-(1- metilciclopropil)-1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de N9 Referência F6 RMN 1H (CDCl3) δ: 0.68-0.77 (2H, m), 0.85-0.98 (2H, m), 1.47 (3H, s), 3.59-3.78 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.74-6.85 (2H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.13 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 194 [M-C5H8NO+H]+. [Tabela 20-2] Exemplo de Composto Intermediário Referência 3-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-N-[2- (2H3)metil(2H6)propan-2-il] -1H-pirazol-1- carboxamida Exemplo de N10 Referência F7 RMN 1H (CDCl3) δ: 3.66 (2H, br s), 5.84 (1H, d, J =
3.0 Hz), 6.73-6.84 (3H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 302 [M+H]+. 2-[3-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-4-fluoro-1H- pirazol-1-il]-N-terc-butilacetamida Exemplo de N11 Referência I3 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.60 (2H, br s),
4.45 (2H, s), 5.94 (1H, br s), 6.70-6.80 (2H, m),
6.86 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J =
4.3 Hz). MS m/z: 325 [M+H]+.
[00433] [Exemplo de Referência N12] 3-(4-Amino-3- fluorofenoxi)-N-(propan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida.
[00434] A uma solução mista de 3-(2-cloro-5-fluoro-4- nitrofenoxi)-N-(propan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (157 mg, 0,458 mmol) em etanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL), paládio em pó de carbono a 10% (produto aquoso) Tipo K (NE CHEMCAT CORPORATION) (60 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal.
Paládio em pó de carbono a 10% (produto aquoso) Tipo K (N.E.
CHEMCAT CORPORATION) (40 mg) foi adicionalmente adicionado, e a mistura foi agitada a 45 °C por 10 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal.
Além disso, paládio em pó de carbono a 10% (produto aquoso) Tipo K (N.E.
CHEMCAT CORPORATION) (40 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 45 °C por 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal.
A solução da reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foi adicionado etanol (3 mL), tetra-hidrofurano (3 mL), paládio em pó de carbono a 10% (produto aquoso) Tipo K (NE CHEMCAT CORPORATION) (60 mg) e a mistura foi agitada a 45 °C por 7 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal.
Além disso, paládio em pó de carbono a 10% (produto aquoso) Tipo K (N.E.
CHEMCAT CORPORATION) (40 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 45 °C por 3,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. A solução da reação foi filtrada e depois lavada com etanol. A solução mãe foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (diclorometano/hexano) para obter o composto do título (76 mg, 0,27 mmol, rendimento 60%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.66 (2H, br s),
4.04-4.14 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.64-6.71 (1H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 279 [M+H]+.
[00435] [Exemplo de Referência O1] 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-clorofenoxi}benzoato de metila.
[00436] Uma mistura de 3-(4-amino-3-clorofenoxi)benzoato de metila (pureza 97%, 13,9 g, 48,7 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (22,0 g, 101 mmol) foi agitada a 50 °C por 5 horas, e a 90 °C por 3 horas. A solução da reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (9,87 g, 26,1 mmol, rendimento 53,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[00437] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 21] Exemplo de Composto Intermediário Referência 3-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fluorofenoxi}benzoato de etila Exemplo de O2 Referência C4 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.60 (1H, br s),
6.73-6.83 (2H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 7.79 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.94-8.11 (1H, m). MS m/z 320 [M-tBu+H]+.
[00438] [Exemplo de Referência O3] {2-Cloro-4-[3- (hidrazinilcarbonil)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila.
[00439] A uma suspensão de 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-clorofenoxi}benzoato de metila (2,81 g, 7,44 mmol) em etanol (24,8 mL), mono-hidrato de hidrazina (1,8 mL, 37 mmol) foi adicionado e temperatura ambiente, e a mistura foi agitada enquanto era aquecida ao refluxo por 14 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (2,53 g, 6,69 mmol, rendimento 90,0%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.08 (2H, s), 6.85-7.16 (4H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 378 [M+H]+.
[00440] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 22] Exemplo de Composto Intermediário Referência {2-fluoro-4-[3- (hidrazinilcarbonil)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila Exemplo de O4 Referência O2 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 4.08 (2H, br s),
6.61 (1H, br s), 6.75-6.84 (2H, m), 7.08-7.48 (5H, m), 7.94-8.11 (1H, m). MS m/z 306 [M-tBu+H]+.
[00441] [Exemplo de Referência O5] {2-cloro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc- butila.
[00442] A uma solução de {2-cloro-4-[3- (hidrazinilcarbonil)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (506 mg, 1,34 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) em diclorometano (14 mL), cloreto de acetila (0,128 mL, 1,81 mmol) foi adicionado em gotas a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. À mistura reacional, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para extinguir a reação e a mistura foi diluída com água e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e os materiais insolúveis foram filtrados e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, cloreto de p-toluenossulfonila (0,33 g, 1,7 mmol), trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) e diclorometano (6,7 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (289 mg, 0,718 mmol, rendimento 53,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.61 (3H, s), 6.87-7.01 (2H, m), 7.05-7.17 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 402 [M+H]+.
[00443] [Exemplo de Referência O6] {2-fluoro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc- butila.
[00444] A uma suspensão de {2-fluoro-4-[3- (hidrazinilcarbonil)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (15,8 g, 43,6 mmol) em diclorometano (145 mL), anidrido acético (4,33 mL, 45,8 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional foi diluída com água e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi então extraída com um solvente misto de diclorometano/metanol (9:1). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, em seguida, passadas por uma almofada de gel de aminossílica e eluídas com o mesmo solvente misto. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida. Para o (4-{3-[(2- acetilhidrazinil)carbonil]fenoxi}-2-fluorofenil)carbamato de terc-butila (17,1 g) purificado grosseiramente, trietilamina (12 mL, 87 mmol), cloreto de p- toluenossulfonila ( 12,5 g, 65,4 mmol) e diclorometano (220 mL) foram adicionados, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, depois passada através de uma almofada de gel de aminossílica e eluída com diclorometano. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (14,9 g, 38,8 mmol, rendimento 88,9%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.61 (3H, s), 6.62 (1H, br s), 6.78-6.87 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m),
7.96-8.13 (1H, m). MS m/s 386 [M+H]+.
[00445] [Exemplo de Referência O7] (2-fluoro-4-{3-[5- (propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenoxi}fenil)carbamato de terc-butila.
[00446] A uma solução de {2-fluoro-4-[3- (hidrazinilcarbonil)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (318 mg, 0,881 mmol) e trietilamina (0,244 mL, 1,76 mmol) em diclorometano (9 mL), cloreto de isobutila (0,139 mL, 1,32 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1,5 horas. À solução da reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, trietilamina (0,366 mL, 2,64 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (250 mg, 1,31 mmol) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/hexano). O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (196 mg, 0,474 mmol, rendimento 53,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s),
3.21-3.33 (1H, m), 6.61 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.10-
7.16 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.76-
7.82 (1H, m), 7.97-8.11 (1H, m). MS m/z: 414 [M+H]+.
[00447] [Exemplo de Referência O8] [4-(3-{[2- (ciclopropilcarbonil)hidrazinil]carbonil}fenoxi)-2- fluorofenil]carbamato de terc-butila.
[00448] {2-fluoro-4-[3- (hidrazinilcarbonil)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (800 mg, 2,21 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e trietilamina (614 µL, 4,43 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (239 µL, 2,66 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e depois lavada com solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (452 mg, 1,05 mmol, rendimento 47,5%). RMN 1H (CDCl3) δ: 0.86-0.91 (2H, m), 1.05-1.09 (2H, m), 1.50-
1.55 (1H, m), 1.53 (9H, s), 6.60 (1H, br s), 6.76-6.81 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.57-8.61 (1H, m),
8.85-8.81 (1H, m). MS m/z: 374 [M-tBu+H]+.
[00449] [Exemplo de Referência O9] {4-[3-(5-ciclopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-fluorofenil}carbamato de terc-butila.
[00450] [4-(3-{[2- (ciclopropilcarbonil)hidrazinil]carbonil}fenoxi)-2- fluorofenil]carbamato de terc-butila (452 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e trietilamina (293 µL, 2,11 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (301 mg, 1,58 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução da reação foi diluída com diclorometano, lavada com solução salina e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Após concentração, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (382 mg, 0,928 mmol, rendimento 88,2%). MS m/z: 412 [M + H] +.
[00451] [Exemplo de Referência O10] {2-fluoro-4-[3-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc- butila.
[00452] A uma solução de (4-{3-[(2- acetilhidrazinil)carbonil]fenoxi}-2-fluorofenil)carbamato de terc-butila (624 mg, 1,55 mmol) obtida no Exemplo de Referência O6 em tolueno (6,0 mL), reagente de Lawesson (770 mg, 1,90 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura reacional foi diluída por adição de acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o Composto do título (103 mg, 0,257 mmol, rendimento 16,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.82 (3H, s), 6.61 (1H, br s), 6.76-6.89 (2H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.42 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.04 (1H, br s). MS m/z: 402 [M+H]+.
[00453] [Exemplo de Referência O11] (4-{[4-(5- ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2- fluorofenil)carbamato de terc-butila.
[00454] A uma solução de ácido 2-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-1,3-tiazol-4- carboxílico (902 mg, 2,55 mmol), hidrazida de ácido ciclopropanocarboxílico (386 mg, 3,86 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 7,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (1,45 g, 3,82 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída por adição de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram então filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma suspensão do resíduo obtido (1,31 g), trietilamina (1,8 mL, 13 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (983 mg, 5,15 mmol) em clorofórmio (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. À mistura reacional, trietilamina (1,1 mL, 7,6 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (973 mg, 5,10 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (950 mg, 2,27 mmol, rendimento 89,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.07-1.31 (4H, m), 1.54 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 6.65-6.78 (1H, m), 7.03-7.19 (2H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 8.09-8.22 (1H, m).
[00455] [Exemplo de Referência P1] 2-Fluoro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilina.
[00456] A uma solução de {2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (6,71 g, 17,4 mmol) em diclorometano (80 mL) colocado em um banho de água, ácido trifluoroacético (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e concentrada azeotropicamente com diclorometano para obter um resíduo (15,0 g). Uma porção (7,90 g) do resíduo obtido foi diluída com diclorometano e neutralizada com 0,2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas, e a camada aquosa foi então extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram filtrados e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (diclorometano) e o produto obtido como purificado grosseiramente foi solidificado com um solvente misto de hexano/éter dietílico e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,18 g, 7,63 mmol, rendimento 43,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.68-6.84 (3H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53-
7.57 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m). MS m/s 286 [M+H]+.
[00457] Por um método similar ao da primeira metade da etapa do Exemplo de Referência P1, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 23] Exemplo de Composto Intermediário Referência Exemplo de P2 Trifluoroacetato de 2-fluoro-4-{3-[5-(propan-2- Referência O7 il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenoxi}anilina
N N
F O O ·CF3CO2H H 2N Trifluoroacetato de 4-[3-(5-ciclopropil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-fluoroanilina ·CF3CO2H Exemplo de P3 Referência O9 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.24-1.27 (4H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.88 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J =
7.3, 2.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53-7.54 (1H, m), 7.70-7.67 (1H, m). Trifluoroacetato de 2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenoxi]anilina Exemplo de P4 Referência ·CF3CO2H O10
[00458] [Exemplo de Referência Q1] 3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}benzoato de metila.
·CF3CO2H
[00459] A uma solução de 3-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenoxi}benzoato de metila (pureza 93%, 2,50 g, 6,40 mmol) em diclorometano (15 mL), ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado tolueno e a mistura foi concentrada azeotropicamente. Ao resíduo obtido, 2-propanol (40 mL) e 1-{4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (2,11 g, 6,07 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura reacional foi diluída com clorofórmio e adicionou-se gel de aminossílica. Os materiais insolúveis foram filtrados e, em seguida, a mistura reacional foi eluída com um solvente misto de clorofórmio/metanol (9:1). A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (3,36 g, 5,86 mmol, rendimento 96,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.88-2.11 (4H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.67-
3.77 (1H, m), 3.82-4.04 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.02 (3H, s),
4.67-4.76 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.7 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.21-7.33 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33-8.41 (1H, m), 8.68 (1H, s). MS m/z: 573 [M+H]+.
[00460] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 24-1] Exemplo de Composto Intermediário Referência 1-[4-({4-[2-Fluoro-4-(1H-pirazol-3- iloxi)anilino]-7-metoxiquinazolin-6- Exemplo de Q2 il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona Referência D1
Exemplo de Composto Intermediário Referência RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.81-3.91 (2H, m),
3.94 (3H, s), 4.69-4.78 (1H, m), 5.65 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 5.91-5.96 (1H, m), 6.08 (1H, dd, J = 16.7, 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 16.7, 10.6 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.66 (1H, s),
7.89 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.17 (1H, s), 12.26 (1H, br s). MS m/z: 505 [M+H]+. 2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila Exemplo de Q3 Referência C11 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-
2.09 (4H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69-4.77 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J =
10.4, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.6, 1.8 Hz),
6.63 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.17-7.29 (4H, m), 7.32 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.59 (1H, t, J =
9.2 Hz), 8.70 (1H, s). MS m/z: 594 [M+H]+. [Tabela 24-2]
Exemplo de Composto Intermediário Referência 1-{4-[(4-{4-[(4-Bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-2- fluoroanilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona Exemplo de Q4 Referência C12 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.61-1.77 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 3.37-3.57 (2H, m), 3.83-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.83 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 10.4,
2.5 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 16.9, 2.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 16.9, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.52 (1H, s). MS m/z: 600 [M(79Br)+H]+, 602 [M(81Br)+H]+.
[00461] [Exemplo de Referência Q5] 4-[(7-etoxi-4-{2- fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}quinazolin-6-il)oxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila.
N N N N F O F O O O O
O N H H 2N HN BocN O
O N N BocN
O N
[00462] A uma suspensão de 4-[(7-etoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (145 mg, 0,372 mmol) em acetonitrila (5 mL), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)fosfônio (214 mg, 0,484 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (0,083 mL, 0,56 mmol) foram adicionados, e mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Para uma suspensão do resíduo obtido em 2-propanol (5 mL), 2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilina (106 mg, 0,372 mmol) e ácido trifluoroacético (0,128 mL, 1,68 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (240 mg, 0,365 mmol, rendimento 98,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz),
1.85-1.88 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.34-
3.40 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz),
4.62-4.63 (1H, m), 6.89-6.94 (2H, m), 7.19-7.95 (5H, m),
7.51 (1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.63 (1H, s). MS m/z: 657 [M+H]+.
[00463] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 25-1]
Exemplo de Composto Intermediário Referência 4-{[7-(fluorometoxi)-4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}quinazolin-6- il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila Exemplo de Referência A10 Q6 Exemplo de RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.89-1.90 (2H, m), Referência P1
1.99-2.01 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.36-3.42 (2H, m),
3.76-3.78 (2H, m), 4.66-4.67 (1H, m), 5.91 (2H, d, J = 53.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.22-7.28 (3H, m),
7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.70 (1H, s). MS m/z: 661 [M+H]+. 4-{[7-(benziloxi)-4-(4-{[1-(terc-butilcarbamoil)- Exemplo de 1H-pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilino)quinazolin- Referência 6-il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila A11
H
F O N N Q7 N
O HN Exemplo de O Referência N7
N BocN BnO N MS m/z: 726 [M+H]+.
[Tabela 25-2]
Exemplo de Composto Intermediário Referência 4-[(4-{2-fluoro-4-[(1-{[2-(2H3)metil(2H6)propan-2- il]carbamoil}-1H-pirazol-3-il)oxi]anilino}-7- [(2H3)metiloxi]quinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila Exemplo de Referência A12 Q8 Exemplo de Referência RMN 1H (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.86-1.90 (2H, m), 1.99-2.00 N10 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.80-3.82 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.80 (1H, br s), 7.05-
7.06 (2H, m), 7.15 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.29 (1H, s),
8.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.68 (1H, s). MS m/z: 662 [M+H]+.
[00464] [Exemplo de referência R1] ácido 3-{3-Fluoro-4- [(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}benzóico.
[00465] A uma solução mista de 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi- 6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}benzoato de metila (3,36 g, 5,86 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL), 4 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (3,0 mL) e água (7 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. À mistura reacional, foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (12 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo obtido para formar uma pasta fluida e o sólido foi coletado por filtração e lavado com água, hexano e éter dietílico e, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,21 g, 5,75 mmol, rendimento 98,2%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.59-1.78 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m),
3.24-3.54 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-
4.82 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 17.0, 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz),
7.22 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.48-7.64 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s),
9.45 (1H, br, s), 13.15 (1H, br, s). MS m/z: 559 [M+H]+.
[00466] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 26] Exemplo de Composto Intermediário Referência ácido 2-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxílico Exemplo de R2 Referência Q3 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.60-1.77 (2H, m), 1.98-2.14 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.84-4.02 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.77-4.91 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 10.4,
2.1 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.31-7.38 (1H, m), 7.52-7.70 (2H, m), 7.99-8.09 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.10 (1H, br s), 13.09 (1H, br s). MS m/z: 566 [M+H]+.
[00467] [Exemplo de Referência R3] N’-Acetil-3-{3- fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}benzo-hidrazida.
O F O CO2 H H
F O N N H HN O HN O N O N N O N N O N O O
[00468] A uma mistura de ácido 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi- 6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}benzóico (303 mg, 0,542 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,71 mmol) e aceto-hidrazida (55,2 mg, 0,745 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,8 mL), 3- óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio foi adicionado (267 mg, 0,703 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. À mistura reacional, N,N-diisopropiletilamina (0,092 mL, 0,54 mmol), aceto-hidrazida (20 mg, 0,27 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (103 mg, 0,271 mmol) e N,N- dimetilformamida (0,5 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi adicionada em gotas a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL) enquanto se agitava. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água, hexano e éter dietílico e, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (305 mg, 0,497 mmol, rendimento 91,7%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.60-1.78 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.99-
2.11 (2H, m), 3.19-3.56 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz),
6.12 (1H, dd, J = 16.7, 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 16.7,
10.6 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 7.49-7.62
(3H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.44 (1H, s), 9.91 (1H, s), 10.38 (1H, s).
[00469] [Exemplo de Referência S1] 4-{[4-(4-{[1-(terc- butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- hidroxiquinazolin-6-il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-Butila.
H H F O N N F O N N N N O O HN HN O O
N N BocN BocN BnO N HO N
[00470] A uma solução de 4-{[7-(benziloxi)-4-(4-{[1- (terc-butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2- fluoroanilino)quinazolin-6-il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,80 g, 2,50 mmol) em etanol (50 mL), hidróxido de paládio em carbono a 20% (360 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (1,48 g, 2,33 mmol, rendimento 93,2%). RMN 1H (CD3OD) δ: 1.45 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 3.21-3.40 (2H, m), 3.85-3.97 (2H, m),
4.73-4.86 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, br s), 7.56 (1H, t, J = 8.6 Hz),
7.85 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.36 (1H, s). MS m/z: 636 [M+H]+.
[00471] [Exemplo de Referência S2] 4-({4-(4-{[1-(terc- butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- [(2H3)metiloxi]quinazolin-6-il}oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[00472] A uma solução de 4-{[4-(4-{[1-(terc- butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- hidroxiquinazolin-6-il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (64 mg, 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), metanol-d4 (0,75 mL), trifenilfosfina (79 mg, 0,30 mmol) e bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (70 mg, 0,30 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A solução da reação foi concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título como um produto em bruto.
[00473] [Exemplo de Referência T1] 7-Etoxi-N-{2-fluoro- 4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}-6- [(piperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-amina.
[00474] A uma solução de 4-[(7-etoxi-4-{2-fluoro-4-[3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}quinazolin-6- il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,365 mmol) em diclorometano (6 mL), ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto em bruto.
[00475] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 27-1] Exemplo de Composto Intermediário Referência 7-(Fluorometoxi)-N-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}-6-[(piperidin-4- il)oxi]quinazolin-4-amina Exemplo de T2 Referência Q6 MS m/z: 561 [M+H]+.
N-terc-Butil-3-[3-fluoro-4 - ({7-[(2H3)metiloxi]- 6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4- il}amino)fenoxi]-1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de T3 Referência S2 MS m/z: 553 [M+H]+.
[Tabela 27-2]
Exemplo de Composto Intermediário Referência 3-[3-Fluoro-4-({7-[(2H3)metiloxi]-6-(piperidin-4- iloxi)quinazolin-4-il}amino)fenoxi]-N-[2- (2H3)metil(2H6)propan-2-il]-1H-pirazol-1- carboxamida Exemplo de T4 Referência Q8 MS m/z: 562 [M+H]+.
[00476] [Exemplo de referência U1] Cloridrato de (3-{3- fluoro-4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}fenil)acetato de metila.
·HCl ·HCl ·HCl
[00477] Uma suspensão de cloridrato de [3-(4-amino-3- fluorofenoxi)fenil]acetato de metila (1,68 g, 5,39 mmol) e cloridrato de 4-cloro-7-metoxi-6-nitroquinazolina (1,66 g, 6,00 mmol) em 2-propanol (30 mL) foi agitado a 50 °C por 1,5 horas. À solução da reação, cloridrato de 4-cloro-7-metoxi- 6-nitroquinazolina (188 mg, 0,680 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C por 30 minutos. A solução da reação foi deixada resfriar e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e os materiais insolúveis foram coletados por filtração. O sólido obtido foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (2,77 g, 5,38 mmol, rendimento 99,8%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 3.63 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.10 (3H, s),
6.85-7.20 (5H, m), 7.32-7.59 (3H, m), 8.79 (1H, s), 9.37 (1H, s), 11.17 (1H, br s). MS m/z: 479 [M+H]+.
[00478] [Exemplo de Referência U2] N-{2-Fluoro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}-7-metoxi-6- nitroquinazolin-4-amina.
N N
F O Cl O
N N O2 N
N F O HN + O O2 N
O N N H 2N
O N
[00479] A uma suspensão de 2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]anilina (250 mg, 0,876 mmol), 4-cloro- 7-metoxi-6 -nitroquinazolina (J. Med. Chem. 1996, 39, 267- 276) (210 mg, 0,876 mmol) em 2-propanol (10 mL), ácido trifluoroacético (201 µL, 2,63 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa de carbonato de potássio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada para obter o composto do título (428 mg, 0,876 mmol, quantitativo) purificado grosseiramente. RMN 1H (DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.60-7.54 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s), 9.19 (1H, s),
10.18 (1H, s). MS m/z: 489 [M+H]+.
[00480] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 28-1]
Exemplo de Composto Intermediário Referência N-{4-[3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2- fluorofenil}-7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-amina Exemplo de U3 Referência N6 N-(2-Fluoro-4-{3-[5-(propan-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il]fenoxi}fenil)-7-metoxi-6- nitroquinazolin-4- amina Exemplo de U4 Referência P2 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 8.6 Hz), 3.19-
3.36 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.86-6.99 (2H, m),
7.19-7.27 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.49-7.57 (1H, m),
7.61-7.91 (3H, m), 8.18-8.31 (1H, m), 8.55 (1H, s),
8.77 (1H, s). MS m/z: 517 [M+H]+. [Tabela 28-2] Exemplo de Composto Intermediário Referência N-{2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)fenoxi]fenil}-7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-amina Exemplo de U5 Referência P4 RMN 1H (CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.86-7.01 (2H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.64-7.74 (2H, m),
8.25-8.35 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.77 (1H, s). MS m/z: 505 [M+H]+. 2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila Exemplo de U6 Referência M4 MS m/z: 486 [M+H]+. [Tabela 28-3]
Exemplo de Composto Intermediário Referência N-terc-Butil-2-(3-{3-cloro-4-[(7-metoxi-6- nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-4-fluoro-1H- pirazol-1-il)acetamida Exemplo de U7 Referência N4 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 4.11 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.88 (1H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.27-
7.30 (1H, m), 7.39-7.52 (2H, m), 7.88-8.00 (1H, m), 8.36-8.58 (2H, m), 8.75 (1H, s). MS m/z: 544 [M+H]+. (3-{3-cloro-4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1- il)acetato de terc-butila Exemplo de Referência N5 (carried out U8 without addition of trifluoroacetic acid) RMN 1H (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 4.10 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.12-7.20 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m),
7.37-7.45 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.38-8.51 (2H, m), 8.76 (1H, s). MS m/z: 545 [M+H]+. [Tabela 28-4] Exemplo de Composto Intermediário Referência N-terc-Butil-2-(4-fluoro-3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H- pirazol-1-il)acetamida Exemplo de U9 Referência N11 RMN 1H(CDCl 3) δ: 1.33 (9H, s), 4.10 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.88 (1H, br s), 6.99-7.07 (2H, m), 7.39-
7.45 (3H, m), 8.27-8.33 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.76 (1H, s). MS m/z: 528 [M+H]+.
[00481] [Exemplo de Referência U10] Cloridrato de N-(4- {[4-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-2- il]oxi}-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-amina.
·CF3CO2H ·HCl ·HCl
[00482] A uma solução de (4-{[4-(5-ciclopropil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2- fluorofenil)carbamato de terc-butila (824 mg, 1,97 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 2-propanol (20 mL). Em seguida, cloridrato de 4-cloro-7-metoxi-6- nitroquinazolina (566 mg, 2,05 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. A solução da reação foi deixada resfriar e os materiais insolúveis foram coletados por filtração. O sólido obtido foi lavado com 2- propanol e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (1,06 g, 1,89 mmol, rendimento 96,0%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.00-1.23 (4H, m), 2.23-2.36 (1H, m),
4.11 (3H, s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.63-7.74 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.35 (1H, s). MS m/z: 522 [M+H]+.
[00483] [Exemplo de Referência U11] 3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-
carboxilato de terc-butila.
F O N Cl NBoc O2 N F O N HN N NBoc + O2N
N O N H 2N
O N
[00484] A uma suspensão de 3-(4-amino-3-fluorofenoxi)- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (924 mg, 3,15 mmol) e 4-cloro-7-metoxi-6-nitroquinazolina (775 mg, 3,24 mmol) em 2-propanol (15 mL), foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (1,20 g, 4,76 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. À solução da reação, foi adicionado 4-cloro-7-metoxi-6-nitroquinazolina (142 mg, 0,591 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado, foram adicionados diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano, usando uma coluna de gel de aminossílica como uma pré-coluna). O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (1,12 g, 2,25 mmol, rendimento 71,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 4.09 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.74 (1H, s). MS m/z: 497 [M+H]+.
[00485] [Exemplo de referência U12] 7-Fluoro-N-{2- fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}-6- nitroquinazolin-4-amina.
[00486] 2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilina (500 mg, 1,75 mmol) e 4-cloro-7-fluoro-6- nitroquinazolina (Bioorg . Med. Chem. 2009, 17, 3152-3161) (419 mg, 1,84 mmol) foram dissolvidos em 2-propanol (15 mL) e ácido trifluoroacético (402 µL, 5,26 mmol) foi adicionado aos mesmos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, depois diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio. A camada orgânica foi concentrada e o sólido obtido foi lavado com uma mistura de solventes de acetato de etila/hexano (1:1) para obter o composto do título (737 mg, 1,55 mmol, rendimento 88,3%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 7.38-7.41 (1H, m),
7.54-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.60 (1H, br s), 9.50-9.54 (1H, m), 10.58 (1H, br s). MS m/z: 477 [M+H]+.
[00487] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 29]
Exemplo de Composto Intermediário Referência N-{4-[3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2- fluorofenil}-7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-amina Exemplo de U13 Referência N6 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.85 (1H, m),
7.88 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.68 (1H, s), 9.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.78 (1H, br s). N-{4-[3-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]-2-fluorofenil}-7-fluoro-6- nitroquinazolin-4-amina Exemplo de U14 Referência P3 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.10-1.21 (4H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 7.00-7.03 (1H, m), 7.19-7.23 (1H, m),
7.37-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.63-
7.69 (2H, m), 7.79-7.89 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 503 [M+H]+.
[00488] [Exemplo de referência U15] 2-(2-{4-[(6-Amino-7- metoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenoxi}-1,3-tiazol-4- il)-N-terc-butilacetamida.
·HCl
[00489] Uma suspensão de 2-[2-(4-amino-3-fluorofenoxi)- 1,3-tiazol-4-il]-N-terc-butil acetamida (249 mg, 0,771 mmol)
e cloridrato de 4-cloro-7-metoxi-6-nitroquinazolina (254 mg, 0,924 mmol) em 2-propanol (11 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico. Os materiais insolúveis foram coletados por filtração e secos sob pressão reduzida a 60 °C. A uma solução do sólido obtido (430 mg) em etanol (4 mL), água (4 mL) e tetra-hidrofurano (8 mL), pó de ferro (251 mg, 4,49 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e trietilamina (0,32 mL, 2,3 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi filtrada sequencialmente com uma almofada de gel de aminossílica e uma almofada de Celite e eluída com etanol. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (clorofórmio) para obter o composto do título (355 mg, 0,714 mmol, rendimento 92,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.04 (3H, s),
4.33 (2H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.11-7.36 (4H, m), 8.62 (1H, s), 8.75 (1H, t, J = 8.9 Hz). MS m/z: 497 [M+H]+.
[00490] [Exemplo de Referência V1] ácido (3-{3-Fluoro-4- [(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}fenil)acético.
·HCl
[00491] A uma suspensão de cloridrato de (3-{3-fluoro-4- [(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-
il)amino]fenoxi}fenil)acetato de metila (2,77 g, 5,38 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e metanol (20 mL), 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20 mL, 20 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À solução da reação, foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (16 mL, 16 mmol) e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com água e depois seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (2,47 g, 5,32 mmol, rendimento 98,9%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 3.63 (2H, s), 4.07 (3H, s), 6.81-7.18 (5H, m), 7.31-7.60 (3H, m), 8.55 (1H, s), 9.19 (1H, s), 10.15 (1H, s), 12.38 (1H, br s). MS m/z: 465 [M+H]+.
[00492] [Exemplo de Referência V2] N-terc-Butil-2-(3-{3- fluoro-4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}fenil)acetamida.
[00493] A uma solução de ácido (3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}fenil)acético (595 mg, 1,28 mmol), terc-butilamina (0,162 mL, 1,54 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,658 mL, 3,84 mmol) em N,N- dimetilformamida (6 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio foi adicionado (728 mg, 1,91 mmol) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/acetato de etila) para obter o composto do título (548 mg, 1,01 mmol, rendimento 82,4%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.46 (2H, s), 4.09 (3H, s),
5.29 (1H, s), 6.76-7.09 (5H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.98-8.13 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.71 (1H, s). MS m/z: 520 [M+H]+.
[00494] [Exemplo de Referência V3] N-terc-Butil-2-{3- fluoro-4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
[00495] A uma suspensão de 2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6- nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (667 mg, 1,37 mmol) em etanol (16 mL), 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (4,0 mL, 4,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. Depois que a solução da reação foi deixada para resfriar, 1 mol/L de ácido clorídrico (6,0 mL, 6,0 mmol) foi adicionado à mesma, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter ácido de 2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6- nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxílico como um produto bruto. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução de ácido 2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxílico em N,N-
dimetilformamida (5 mL), terc-butilamina (0,289 mL, 2,75 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,470 mL, 2,75 mmol) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (607 mg, 2,06 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. À solução da reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil/hexano) para obter o composto do título (423 mg, 0,825 mmol, rendimento 60,1%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.11 (3H, s), 6.91 (1H, br s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H, br s), 7.64 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.81 (1H, s). MS m/z: 513 [M+H]+.
[00496] [Exemplo de Referência W1] 7-Etoxi-N-{2-fluoro- 4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}-6- nitroquinazolin-4-amina.
[00497] Hidreto de sódio (63% em óleo, 256 mg, 6,19 mmol) foi lavado com hexano e colocado em suspensão em N,N- dimetilformamida (5 mL). À suspensão, etanol (271 µL, 4,64 mmol) foi adicionado a 0 °C. Após 5 minutos, uma solução de
7-fluoro-N-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]fenil}-6-nitroquinazolin-4-amina (737 mg, 1,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, depois diluída com acetato de etila e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (371 mg, 0,738 mmol, rendimento 47,7%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.56 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s),
4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.64 (1H, br s), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.28 (1H, q, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.76 (1H, s). MS m/z: 503 [M+H]+.
[00498] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 30] Exemplo de Composto Intermediário Referência 7-Etoxi-N-{4-[3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2- fluorofenil}-6-nitroquinazolin-4-amina Exemplo de W2 Referência U13 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J =
11.3, 2.4 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, s), 9.17 (1H, s),
10.16 (1H, s). MS m/z: 517 [M+H]+.
Exemplo de Composto Intermediário Referência N-{4-[3-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2- fluorofenil}-7-etoxi-6-nitroquinazolin-4-amina Exemplo de W3 Referência U14 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.09-1.21 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.28-2.35 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.96-
7.01 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77-7.81 (1H, m), 8.55 (1H, s), 9.17 (1H, s), 10.16 (1H, s). MS m/z: 529 [M+H]+.
[00499] [Exemplo de Referência X1] 2-(3-{4-[(6-Amino-7- metoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenoxi}fenil)-N-terc- butilacetamida.
[00500] Uma suspensão de N-terc-butil-2-(3-{3-fluoro-4- [(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4- il)amino]fenoxi}fenil)acetamida (548 mg, 1,06 mmol), pó de ferro (231 mg, 4,14 mmol) e cloreto de amônio (59,4 mg, 1,11 mmol) em etanol (8 mL) e água (2 mL) foi agitada a 65 °C por 2,5 horas. A solução da reação foi deixada resfriar e depois filtrada com Celite. Os materiais insolúveis foram lavados com metanol. A solução de lavagem combinada com o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etil/metanol) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (387 mg, 0,791 mmol, rendimento 75,0%).
RMN 1H (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.46 (2H, s), 4.03 (3H, s),
4.31 (2H, br s), 5.22 (1H, br s), 6.82-7.05 (6H, m), 7.13 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.59 (1H, s). MS m/z: 490 [M+H]+.
[00501] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 31-1] Exemplo de Composto Intermediário Referência N4-{2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]fenil}-7-metoxiquinazolina-4,6-diamina Exemplo de X2 Referência U2 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.38 (2H, br s), 6.98 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.76 (1H, m),
8.23 (1H, s), 9.17 (1H, s). MS m/z: 459 [M+H]+.
7-Etoxi-N4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}quinazolina-4,6- diamina Exemplo de X3 Referência W1 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.58 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, s),
7.15 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.76 (1H, m), 8.22 (1H, s), 9.15 (1H, s). MS m/z: 473 [M+H]+. [Tabela 31-2]
Exemplo de Composto Intermediário Referência N4-{4-[3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi-2- fluorofenil}-7-metoxiquinazolina-4,6-diamina Exemplo de X4 Referência U3 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 5.37 (2H, br s), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.08 (1H, s),
7.15 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, s), 9.16 (1H, s). MS m/z: 473 [M+H]+. 7-Etoxi-N4-{4-[3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]-2-fluorofenil}quinazolina-4,6-diamina Exemplo de X5 Referência W2 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J =
8.2, 2.1 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s),
9.15 (1H, s). MS m/z: 487 [M+H]+. [Tabela 31-3] Exemplo de Composto Intermediário Referência N4-(2-Fluoro-4-{3-[5-(propan-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il]fenoxi}fenil)-7-metoxiquinazolina- 4,6-diamina Exemplo de X6 Referência U4 MS m/z: 487 [M+H]+.
X7 N 4- {2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- Exemplo de il)fenoxi]fenil}-7-metoxiquinazolin-4,6-diamina Referência U5 RMN 1H (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, br s), 6.88-6.97 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m),
7.21 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 8.52-8.62 (2H, m). MS m/z: 475 [M+H]+.
[Tabela 31-4] Exemplo de Composto Intermediário Referência 2-(3-{4-[(6-Amino-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]- 3-clorofenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-N-terc- butilacetamida Exemplo de X8 Referência U7 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 4.03 (3H, s), 4.35 (2H, br s), 4.49 (2H, s), 5.92 (1H, br s), 6.96 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m),
7.37-7.42 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.65-8.73 (1H, m). MS m/z: 514 [M+H]+.
(3-{4-[(6-Amino-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-3- clorofenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1-il)acetate de terc-butila Exemplo de X9 Referência U8 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 4.03 (3H, s), 4.33 (2H, br s), 4.61 (2H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 7.12-
7.24 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 8.56-8.75 (2H, m). MS m/z: 515 [M+H]+.
[Tabela 31-5]
Exemplo de Composto Intermediário Referência 2-(3-{4-[(6-Amino-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]- 3-fluorofenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-N-terc- butilacetamida Exemplo de X10 Referência U9 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 4.03 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 4.50 (2H, s), 5.89-5.97 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.48-8.54 (1H, m), 8.58 (1H, s). MS m/z: 498 [M+H]+.
[00502] [Exemplo de referência X11] 2-{4-[(6-Amino-7- metoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenoxi}-N-terc-butil- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
[00503] A uma solução mista de N-terc-butil-2-{3-fluoro- 4-[(7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1,3- tiazol-4-carboxamida (423 mg, 0,825 mmol) em etanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL), ácido acético (2 mL) e pó de ferro (277 mg, 4,95 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 75 °C por 2 horas. Após a solução da reação ter sido deixada resfriar, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (230 mg, 0,477 mmol, rendimento 57,8%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.04 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 6.95 (2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.61 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.80 (1H, t, J = 9.2 Hz). MS m/z: 483 [M+H]+.
[00504] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 32] Exemplo de Composto Intermediário Referência N4-{4-[3-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]-2-fluorofenil}-7-etoxiquinazolina-4,6- diamina
N N F O O
HN H 2N N Exemplo de X12 Referência W3
O N RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.10-1.20 (4H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.28-2.33 (1H, m), 4.21 (2H, q, J =
6.9 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.96 (1H, dd, J = 8.9,
2.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 7.35-7.32 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s), 9.14 (1H, s). MS m/z: 499 [M+H]+.
[00505] [Exemplo de referência X13] N4-(4-{[4-(5- ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2- fluorofenil)-7-metoxiquinazolina-4,6-diamina.
·HCl
[00506] A uma suspensão de cloridrato de N-(4-{[4-(5-
ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2- fluorofenil)-7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-amina (1,06 g, 1,89 mmol) em etanol (16 mL) e água (4 mL), pó de ferro (438 mg, 7,83 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70 °C por 1 hora. A solução da reação foi deixada resfriar e, em seguida, foram adicionados diclorometano e metanol. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi lavado com metanol. O filtrado e a solução de lavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida, em seguida concentrados azeotropicamente com etanol. Ao resíduo, foi adicionado um solvente misto de diclorometano/metanol (9:1) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e os materiais insolúveis foram removidos por filtração. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi então extraída com um solvente misto de diclorometano/metanol (9:1). As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etila/metanol) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (663 mg, 1,35 mmol, rendimento 71,4%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.03-1.22 (4H, m), 2.22-2.37 (1H, m),
3.97 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.27-7.35 (2H, m),
7.51-7.59 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m),
8.24-8.28 (1H, m), 9.24 (1H, s). MS m/z: 492 [M+H]+.
[00507] [Exemplo de Referência X14] 3-{4-[(6-amino-7- metoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenoxi}-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila.
[00508] A uma suspensão de 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6- nitroquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (529 mg, 1,07 mmol) em etanol (5 mL) e acetato de etila (5 mL), paládio sobre carbono a 5% (M) úmido (466 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C por 6,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução da reação foi deixada resfriar e depois filtrada com Celite. Os materiais insolúveis foram lavados com acetato de etila e a solução de lavagem combinada com o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (434 mg, 0,929 mmol, rendimento 87,2%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H, br s), 5.98-6.04 (1H, m), 6.92-7.23 (5H, m), 7.99-8.03 (1H, m),
8.53-8.64 (2H, m). MS m/z: 467 [M+H]+.
[00509] [Exemplo de referência Y1] (2E)-N-[4-(4-{3-[2- (terc-Butilamino)-2-oxoetil]fenoxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]-4-clorobut-2-enamida.
H H F O N F O N O O HN HN
H H 2N N N Cl N
O O N O N
[00510] A uma solução de ácido 4-bromocrotônico (85,9 mg, 0,521 mmol) em acetonitrila (2 mL), cloreto de oxalila (0,0670 mL, 0,792 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,002 mL) foram adicionados sequencialmente, e a mistura foi agitada a 50 °C por 30 minutos. Depois que a solução da reação foi resfriada a 0 °C, uma solução de 2-(3-{4-[(6-amino-7- metoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenoxi}fenil)-N-terc- butilacetamida (194 mg, 0,396 mmol) em N,N-dimetilacetamida (2 mL) foi adicionada à solução da reação e a mistura foi agitada a 0 °C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada sequencialmente. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). O resultante foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (161 mg, 0,271 mmol, rendimento 68,4%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.47 (2H, s), 4.09 (3H, s),
4.24-4.34 (2H, m), 5.23 (1H, br s), 6.30-6.45 (1H, m), 6.75-
7.20 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.51 (1H, br s), 8.13-8.26 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.15 (1H, s). MS m/z: 592 [M+H]+.
[00511] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 33-1] Exemplo de Composto Intermediário Referência (2E)-4-Cloro-N-(4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)but-2-enamida Exemplo de Y2 Referência X2 (2E)-4-Cloro-N-(7-etoxi-4-{2-fluoro-4-[3-(5- Exemplo de Y3 metil-1,3,4-oxadiazol-2- Referência X3 il)fenoxi]anilino}quinazolin-6-il)but-2-enamida [Tabela 33-2] Exemplo de Composto Intermediário Referência (2E)-4-Cloro-N-(4-{4-[3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]-2-fluoroanilino}-7-etoxiquinazolin-6-il)but-2- enamida
N N F O O
HN H Exemplo de Y4 N Referência Cl N X12
O
O N RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.10-1.20 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28-2.34 (1H, m), 4.27-4.32 (2H, m), 4.47 (2H, d, J =
4.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J =
9.2, 2.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.60-7.61 (1H, m),
7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.71 (1H, s), 9.77 (1H, br s). MS m/z: 601 [M+H]+.
(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro- 1H-pirazol-3-il}oxi)-2-cloroanilino]-7-metoxiquinazolin-6- il}-4-clorobut-2-enamida Exemplo de Y5 Referência X8 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 4.09 (3H, s), 4.24-4.33 (2H, m), 4.50 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.34-6.41 (1H, m), 7.07-
7.20 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.51-8.58 (1H, m),
8.64-8.71 (1H, m), 9.23 (1H, s). MS m/z: 616 [M+H]+.
[Tabela 33-3]
Exemplo de Composto Intermediário Referência (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro- 1H-pirazol-3-il}oxi)-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin- 6-il}-4-clorobut-2-enamida Exemplo de Y6 Referência X10 RMN 1H(CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 4.09 (3H, s), 4.28-4.31 (2H, m), 4.50 (2H, s), 5.95 (1H, br s), 6.34-6.41 (1H, m),
6.97-7.05 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.39-
7.43 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 8.18 (1H, br s), 8.22-
8.30 (1H, m), 8.65 (1H, s), 9.14 (1H, s). MS m/z: 600 [M+H]+. (2E)-N-{4-[4-({4-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-1,3- tiazol-2-il}oxi)-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6- il}-4-clorobut-2-enamida Exemplo de Y7 Referência U15 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.10 (3H, s),
4.27-4.33 (2H, m), 6.32-6.55 (2H, m), 6.61-6.68 (1H, m),
7.07-7.23 (3H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.36-8.50 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m), 9.09-9.21 (1H, m). MS m/z: 599 [M+H]+. [Tabela 33-4] Exemplo de Intermediári Composto Referênci o a (2E)-4-Cloro-N-[4-(4-{[4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]but-2-enamida Exemplo de Y8 Referência X13 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.02-1.26 (4H, m), 2.23-2.37 (1H, m),
4.03 (3H, s), 4.39-4.53 (2H, m), 6.71-6.82 (1H, m), 6.85-
6.98 (1H, m), 7.26-7.38 (2H, m), 7.51-7.69 (2H, m), 8.04-
8.09 (1H, m), 8.42-8.48 (1H, m), 8.94 (1H, s), 9.79-9.91 (2H, m). MS m/z: 594 [M+H]+.
[00512] [Exemplo de Referência Z1] 3-{4-[(6-{[(2E)-4-
(dimetilamino)but-2-enoil]amino}-7-metoxiquinazolin-4- il)amino]-3-fluorofenoxi}-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila.
[00513] A uma suspensão de cloridrato de ácido (2E)-4- (dimetilamino)but-2-enóico (230 mg, 1,39 mmol) em acetonitrila (5 mL), cloreto de oxalila (0,118 mL, 1,39 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,004 mL, 0,05 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada a 50 °C por 30 minutos. A solução da reação foi resfriada a 0 °C e uma solução de 3-{4-[(6-amino-7-metoxiquinazolin-4- il)amino]-3-fluorofenoxi}-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila (434 mg, 0,929 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 mL) foi adicionada à mesma. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e a solução da reação foi aquecida em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada por 2,5 horas, em seguida adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (322 mg, 0,557 mmol, rendimento 59,9%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 2.32 (6H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 4.06 (3H, s), 6.03 (1H, m), 6.18-6.29 (1H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.99-8.03 (1H, m),
8.12-8.31 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.16 (1H, s). MS m/z: 578 [M+H]+.
[00514] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 34] Exemplo de Composto Intermediário Referência (3-{3-cloro-4-[(6-{[(2E)-4-(dimetilamino)but-2- enoil]amino}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-4- fluoro-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butila Exemplo de Z2 Referência X9 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.34 (6H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 15.8 Hz),
6.99-7.09 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m),
7.39 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.85 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, s), 9.23 (1H, s). MS m/z: 626 [M+H]+.
[00515] [Exemplo de referência Z3] (2E)-4- (Dimetilamino)-N-{4-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-3- iloxi)anilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}but-2-enamida.
[00516] A uma solução de 3-{4-[(6-{[(2E)-4- (dimetilamino)but-2-enoil]amino}-7-metoxiquinazolin-4- il)amino]-3-fluorofenoxi}-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila (1,13 g, 1,95 mmol) em diclorometano (20 mL), ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 5 minutos e, em seguida, o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com água e dissolvido num solvente misto de diclorometano/metanol (9:1). A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (pureza 96%, 968 mg, 1,95 mmol, quantitativo). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 2.43 (6H, s), 3.36-3.47 (2H, m), 4.01 (3H, s), 5.97-6.02 (1H, m), 6.56-7.11 (4H, m), 7.22-7.50 (2H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.57-
9.89 (2H, m), 12.48 (1H, s). MS m/z: 478 [M+H]+.
[00517] [Exemplo de referência Z4] Ácido (3-{3-cloro-4- [(6-{[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino}-7- metoxiquinazolin-4-il)amino]fenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1- il)acético.
[00518] A uma solução de (3-{3-cloro-4-[(6-{[(2E)-4- (dimetilamino)but-2-enoil]amino}-7-metoxiquinazolin-4- il)amino]fenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1-il)acetato de terc- butila (227 mg, 0,362 mmol) em diclorometano (2 mL), ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionadas solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa de ácido cítrico a 10%. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (188 mg, 0,330 mmol, rendimento 91,2%).
RMN 1H (CD3OD) δ: 2.93 (6H, s), 3.95-4.03 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73-6.85 (1H, m), 6.88-7.01 (1H, m), 7.11-
7.19 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.58-7.64 (1H, m),
7.71-7.77 (1H, m), 8.41 (1H, s), 9.07 (1H, s). MS m/z: 570 [M+H]+.
[00519] [Exemplo 1] N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}benzamida.
·HCl
[00520] Uma solução de 1-{4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin- 6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (30,2 mg, 0,0868 mmol) e cloridrato de 3-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-terc- butilbenzamida (pureza 86,0%, 36,8 mg, 0,0934 mmol) em 2- propanol (2,9 mL) foi agitada a 50 °C por 3,5 horas. A mistura reacional foi diluída com clorofórmio. Em seguida, um gel de aminossílica foi adicionado, e os materiais insolúveis foram filtrados. A mistura reacional foi eluída com um solvente misto de clorofórmio/metanol (9:1) e a solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (diclorometano/metanol). Uma solução do produto obtido purificado grosseiramente em etanol foi adicionada em gotas à água com agitação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (36,8 mg, 0,0600 mmol, rendimento 69,1%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.89-2.09 (4H, m), 3.50-3.79 (2H, m), 3.82-4.00 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.68-4.77 (1H, m),
5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.93 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 8.30-8.37 (1H, m), 8.67 (1H, s). MS m/z: 614 [M+H]+.
[00521] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 35] Exemplo Composto Intermediário 1-{4-[(4-{2-Fluoro-4-[3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona Exemplo de 2 Referência M3 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.90-2.08 (4H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.69-
3.78 (1H, m), 3.83-3.99 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.15 (3H, s),
4.68-4.76 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.7, 10.9 Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.23-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.39-7.46 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, s), 8.25-8.32 (1H, m), 8.67 (1H, s). MS m/z: 596 [M+H]+.
[00522] [Exemplo 3] 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[00523] A uma solução de 1-{4-[(4-cloro-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (50 mg, 0,14 mmol), 2- cloro-4-[3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)fenoxi]anilina (43 mg, 0,14 mmol) em 2-propanol (2,5 mL), ácido trifluoroacético (0,016 mL), 0,21 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionou-se água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (71 mg, 0,12 mmol, rendimento 81%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.92-2.10 (4H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.66-
3.77 (1H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.15 (3H, s),
4.67-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.9,
2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 9.2 Hz),
8.69 (1H, s). MS m/z: 612 [M+H]+.
[00524] [Exemplo 4] N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxamida.
[00525] A uma solução de 1-{4-[(4-cloro-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (55 mg, 0,16 mmol) e 3-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-terc- butil-1H-pirazol-1-carboxamida (46 mg, 0,16 mmol) em 2- propanol (2,5 mL), ácido trifluoroacético (0,018 mL, 0,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. Após a mistura reacional ter sido deixada resfriar,
adicionou-se água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano (x 3). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (68,5 mg, 0,113 mmol, rendimento 72%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.90-2.07 (4H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.84-3.97 (2H, m), 4.02 (3H, s),
4.67-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39-8.46 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 604 [M+H]+.
[00526] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 36-1] Exemplo Composto Intermediário 3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)- 1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de 5 Referência N8 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.47 (6H, d, J = 1.8 Hz), 1.91-
2.07 (4H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m),
3.83-3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.52 (2H, d, J =
47.4 Hz), 4.68-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.6,
2.1 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7, 2.1 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.7, 10.6 Hz),
6.87 (1H, br s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40-
8.47 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 622 [M+H]+.
3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-(propan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxamida Exemplo de 6 Referência N12 RMN 1H(CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.89-2.08 (4H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.83-
3.97 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.06-4.17 (1H, m), 4.67-
4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.31 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40-8.46 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 590 [M+H]+. [Tabela 36-2] Exemplo Composto Intermediário N-terc-Butil-3-{2,5-difluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1- (prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de 7 Referência N3 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.77-2.19 (4H, m),
3.39-3.79 (2H, m), 3.79-4.10 (5H, m), 4.66-4.79 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J =
17.0, 10.3 Hz), 6.75 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 10.9,
7.3 Hz), 7.30-7.42 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 11.8, 7.6 Hz), 8.72 (1H, s). MS m/z: 622 [M+H]+. 3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol- 1-carboxamida Exemplo de 8 Referência N9 RMN 1H (CDCl3) δ: 0.71-0.76 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 1.47 (3H, s), 1.88-2.08 (4H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 3.81-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.68-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.0,
1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39-8.46 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 602 [M+H]+.
[00527] [Exemplo 9] 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(2-
metoxipiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00528] A uma suspensão de 1-{4-[(4-cloro-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (199 mg, 0,571 mmol) e 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxipiridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilina (165 mg, 0,548 mmol) em 2- propanol (15 mL), uma solução mista de ácido trifluoroacético/2-propanol (1:4) (0,210 mL, 0,548 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para extinguir, e a mistura reacional foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram filtrados e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (275 mg, 0,450 mmol, rendimento 82,0%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.66-1.78 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m),
3.44-3.56 (2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.71-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz),
6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 7.37-7.45 (1H, m),
7.56 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.1
Hz), 8.35 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.31 (1H, s). MS m/z: 612 [M+H]+.
[00529] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 37-1] Exemplo Composto Intermediário 1-(4-{[4-(4-{[1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona Exemplo de 10 Referência K5 RMN 1H(CDCl3) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 1.86-2.11 (4H, m),
2.24-2.40 (1H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 3.82-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.67-4.78 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 6.14 (1H, d, J =
2.4 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.5, 11.0 Hz), 7.08-7.25 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.36-8.47 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (2H, s). MS m/z: 623 [M+H]+.
1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[4-(5-fluoro-6-metilpiridin-3- il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin- 6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Exemplo de 11 Referência M5 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.67-1.78 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.47 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.44-3.55 (2H, m), 3.83-
3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-4.81 (1H, m), 5.63-
5.69 (1H, m), 6.05-6.14 (1H, m), 6.74-6.85 (1H, m),
7.23 (1H, s), 7.34-7.40 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J =
11.0, 2.4 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.84-8.01 (3H, m), 8.38 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.37 (1H, s). MS m/z: 631 [M+H]+. [Tabela 37-2]
Exemplo Composto Intermediário 1-(4-{[4-(4-{[4-(5-Cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,3- tiazol-2-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona Exemplo de 12 Referência M6 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.65-1.80 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-4.82 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.33-7.40 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 8.9 Hz),
7.86-7.94 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.38 (1H, s). MS m/z: 647 [M+H]+
[00530] [Exemplo 13] 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[00531] A uma solução de {2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}carbamato de terc-butila (72,5 mg, 0,180 mmol) em diclorometano (3 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído por adição de diclorometano e, em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Para o resíduo obtido, 2-propanol (10 mL) e 1-{4-[(4-cloro-7-
metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (50,4 mg, 0,145 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Para a mistura reacional, 1-{4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (15,2 mg, 0,0437 mmol) e 2-propanol (5 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura reacional foi passada através de uma almofada de gel de aminossílica e eluída com 2-propanol. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol). O produto obtido purificado grosseiramente foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (42,8 mg, 0,0698 mmol, rendimento 38,7%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.92-2.11 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.52-3.61 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.03 (3H, s),
4.67-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.64-7.69 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.62-8.73 (2H, m). MS m/z: 613 [M+H]+.
[00532] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 38-1]
Exemplo Composto Intermediário 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(2-metoxipirimidin-5-il)- 1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Exemplo de 14 Referência K4 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.88-2.13 (4H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.82-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.66-4.79 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.8, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.8, 10.7 Hz), 7.08-7.29 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35-8.45 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.83 (2H, s). MS m/z: 613 [M+H]+. N-terc-Butil-2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-4-carboxamida Exemplo de 15 Referência H3 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.37 (9H, s), 1.61-1.77 (2H, m),
1.98-2.12 (2H, m), 3.37-3.58 (2H, m), 3.83-4.00 (5H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 16.9, 10.7 Hz), 7.23 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 10.7,
2.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.80 (1H, s), 7.90 (1H, br s), 8.38 (1H, s), 9.53 (1H, br s). MS m/z: 621 [M+H]+. [Tabela 38-2] Exemplo Composto Intermediário 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[4-(2-metoxipirimidin-5-il)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Exemplo de 16 Referência L2 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.9, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.9, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.33-7.39 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.01 (2H, s), 9.37 (1H, br s). MS m/z: 630 [M+H]+
[00533] [Exemplo 17] 1-{4-[(4-{2-Fluoro-4-[3-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-
il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
O H N N F O N F O N O H O HN HN O O N N N N O N O N O O
[00534] A uma suspensão de N’-acetil-3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}benzo-hidrazida (130 mg, 0,212 mmol), trifenilfosfina (170 mg, 0,648 mmol) e trietilamina (147 µL, 1,06 mmol) em diclorometano (2,5 mL), hexacloroetano (154 mg, 0,651 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. À mistura reacional, hexacloroetano (6,2 mg, 0,322 mmol), trifenilfosfina (83,7 mg, 0,319 mmol) e trietilamina (88,2 µL, 0,633 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/acetato de etila e diclorometano/metanol). Ao produto purificado grosseiramente, um solvente misto de hexano/2-propanol (1:1) foi adicionado para formar uma pasta fluida. O sólido foi coletado por filtração e depois lavado com o mesmo solvente misto e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (48,9 mg, 0,0820 mmol, rendimento 38,6%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.89-2.09 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.51-3.61 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.82-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s),
4.68-4.76 (1H, m), 5.68-5.75 (1H, m), 6.26-6.35 (1H, m),
6.63 (1H, dd, J = 16.8, 10.7 Hz), 6.89-6.97 (2H, m), 7.17-
7.33 (4H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.70 (1H, m),
7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.69
(1H, s). MS m/z: 597 [M+H]+.
[00535] [Exemplo 18] 1-{4-[(7-etoxi-4-{2-fluoro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}quinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[00536] A uma solução de 7-etoxi-N-{2-fluoro-4-[3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]fenil}-6-[(piperidin-4- il)oxi]quinazolin-4-amina em N,N-dimetilacetamida (4 mL), cloreto de acriloíla (0,035 mL, 0,44 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. À solução da reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol). Ao produto obtido purificado grosseiramente, foram adicionados acetato de etila e hexano, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (33 mg, 0,054 mmol, rendimento 15%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.01 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.59-3.61 (1H, m), 3.86-3.88 (3H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68-4.71 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J =
10.3, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 16.7, 10.3 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 7.21-7.29 (4H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.81
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40-8.47 (1H, m), 8.68 (1H, s). MS m/z: 611 [M+H]+.
[00537] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 39-1] Exemplo Composto Intermediário 1-(4-{[7-(Fluorometoxi)-4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}quinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
N N F O O HN O
N N Exemplo de 19 O N
O Referência T2
F RMN 1H(CDCl3) δ: 2.01-2.03 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.60 (1H, br s), 3.80-3.87 (3H, br m), 4.76-4.76 (1H, m),
5.73 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.91 (2H, d, J = 53.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 16.5, 10.4 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.69 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.71 (1H, s). MS m/z: 615 [M+H]+.
N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7-[(2H3)metiloxi]-6-{[1- (prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxamida Exemplo de 20 Referência T3 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.99-2.06 (4H, m), 3.57 (1H, br s), 3.75 (1H, br s), 3.91 (2H, br s), 4.70-
4.72 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.6, 1.8 Hz),
6.62 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 6.81 (1H, br s),
7.03-7.07 (2H, m), 7.16 (1H, br s), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.43 (1H, t, J =
9.2 Hz), 8.69 (1H, s). MS m/z: 607 [M+H]+. [Tabela 39-2]
Exemplo Composto Intermediário 3-{3-Fluoro-4-[(7-[(2H3)metiloxi]-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-[2-(2H3)metil(2H6)propan-2-il]-1H- pirazol-1-carboxamida Exemplo de 21 Referência T4 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.99-2.06 (4H, m), 3.58 (1H, br s),
3.75 (1H, br s), 3.92 (2H, br s), 4.70-4.72 (1H, m),
5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.80 (1H, s), 7.01-7.06 (2H, m),
7.16 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.43 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.69 (1H, s). MS m/z: 616 [M+H]+.
[00538] [Exemplo 22] 3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1- (prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H- pirazol-1-carboxamida.
[00539] A uma solução de ácido trifluorometilciclopropano-1-carboxílico (33 mg, 0,21 mmol) em tolueno (3 mL), trietilamina (0,124 mL, 0,895 mmol) e difenilfosforil azida (0,062 mL, 0,29 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 85 °C por 1 hora. Depois que a mistura reacional foi deixada resfriar, uma suspensão de 1-{4-[(4-{2-fluoro-4-[(1H-pirazol-3- il)oxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona (90 mg, 0,18 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, a 40 °C por 30 minutos,
a 50 °C por 2 horas, a 60 °C por 2 horas, a 70 °C por 1 hora e a 85 °C por 6 horas. Depois que a mistura reacional foi deixada resfriar, ela foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (62 mg, 0,095 mmol, rendimento 53%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.24-1.30 (2H, m), 1.40-1.45 (2H, m), 1.91-
2.08 (4H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.84-
3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.66-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.4, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.4, 10.9 Hz), 7.04-
7.10 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.42-8.49 (1H, m), 8.70 (1H, s). MS m/z: 656 [M+H]+.
[00540] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir do ácido carboxílico correspondente. [Tabela 40] Ácido Exemplo Composto carboxílico N-(1,3-Difluoro-2-metilpropan-2-il)-3-{3-fluoro-4- [(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidina-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1- carboxamida Ácido 3-Fluoro- 2- 23 (fluorometil)- 2- metilpropanóico RMN 1H (CDCl3) δ: 1.50-1.57 (3H, m), 1.89-2.10 (4H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.81-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.50-4.80 (5H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.0 Hz),
6.31 (1H, dd, J = 16.7, 1.5 Hz), 6.62 (1H, dd, J =
16.7, 10.3 Hz), 7.01-7.09 (3H, m), 7.24-7.37 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.34-8.50 (1H, m),
8.68 (1H, s). MS m/z: 640 [M+H]+.
[00541] [Exemplo 24] 3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1- (prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]-1H- pirazol-1-carboxamida.
·HCl
[00542] A uma solução de 1-{4-[(4-{2-fluoro-4-[(1H- pirazol-3-il) oxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (75 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 mL), cloroformiato de 4-nitrofenila (35 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (0,082 mL, 0,59 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C por 40 minutos e em temperatura ambiente por 1,5 horas. Foi adicionado cloridrato de (R)-2-amino-1,1,1- trifluoropropano (27 mg, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (63,5 mg, 0,0987 mmol, rendimento 66%). RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.91-2.08 (4H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m),
4.02 (3H, s), 4.63-4.75 (2H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 16.7, 10.5 Hz), 6.94-7.01 (1H, m),
7.05-7.10 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.15
(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43-8.51 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 644 [M+H]+.
[00543] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários e aminas correspondentes. [Tabela 41] Intermediário Exemplo Composto Amina Exemplo de 3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- Referência Q2 enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-[2-(2H3)metil(2H6)propan-2-il]-1H- pirazol-1-carboxamida 2-Amino-2- 25 metil-d3- propano- 1,1,1,3,3,3- d6 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.90-2.10 (4H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.83-4.00 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.68-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.0,
1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 6.80 (1H, br s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39-8.46 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 613 [M+H]+. Exemplo de (2E)-4-(Dimetilamino)-N-[4-(2-fluoro-4-{[1- Referência Z3 (pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]but-2- enamida
F O N N N O HN
H 26 N
N
N O Pirrolidina
O N RMN 1H (CDCl3) δ: 1.84-2.05 (4H, m), 2.34 (6H, s),
3.14-3.24 (2H, m), 3.57-3.76 (2H, m), 3.83-4.02 (2H, m), 4.08 (3H, s), 6.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.98-7.15 (3H, m), 7.29 (1H, s),
7.45-7.53 (1H, m), 8.17 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J =
3.0 Hz), 8.27 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 9.17 (1H, s). MS m/z: 575 [M+H]+.
[00544] [Exemplo 27] 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5-fluoro- 6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00545] A uma suspensão de (2-fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}fenil)carbamato de benzila (86,0 mg, 0,197 mmol) em etanol (4 mL), paládio em carbono a 10% (M) úmido (43,0 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e a mistura reacional foi eluída com etanol. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida. Para o resíduo obtido, 1- {4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona (74,0 mg, 0,213 mmol) e 2-propanol (8,0 mL) foram adicionados. À mistura reacional, uma solução mista (0,0754 mL, 0,197 mmol) de ácido trifluoroacético/2-propanol (1:4) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (102 mg, 0,167 mmol, rendimento 84,6%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m),
2.46-2.48 (3H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m),
3.94 (3H, s), 4.71-4.80 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.4
Hz), 6.09 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 7.09-7.15 (1H, m),
7.19-7.27 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s),
8.00-8.08 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.29 (1H, s). MS m/z: 614 [M+H]+.
[00546] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir do intermediário correspondente. [Tabela 42] Exemplo Composto Intermediário 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
F O N N N HN O N N
O N Exemplo de 28 O Referência K3 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.65-1.79 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.46-2.52 (3H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.82-3.91 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.70-4.80 (1H, m), 5.63-5.69 (1H, m), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.29-6.32 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.19-
7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47-8.52 (1H, m), 8.88 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.29 (1H, s). MS m/z: 596 [M+H]+.
[00547] [Exemplo 29] 1-(4-{[4-(4-{[1-(2-cloropiridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00548] A uma solução de 1-[4-({4-[2-fluoro-4-(1H- pirazol-3-iloxi)anilino]-7-metoxiquinazolin-6- il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (120 mg, 0,238 mmol) e 2-cloro-4-fluoropiridina (0,0282 mL, 0,285 mmol) em dimetilssulfóxido (2 mL), carbonato de césio (234 mg, 0,719 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi diluída por adição de acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (93,3 mg, 0,152 mmol, rendimento 63,6%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m),
3.43-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-
4.80 (1H, m), 5.61-5.71 (1H, m), 6.03-6.13 (1H, m), 6.41-
6.44 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.11-7.32 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.76-7.81 (1H, m), 7.86-
7.93 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.70-
8.75 (1H, m), 9.31 (1H, s). MS m/z: 616 [M+H]+.
[00549] [Exemplo 30] 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(2- fluoropiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00550] A uma solução de 1-[4-({4-[2-fluoro-4-(1H- pirazol-3-iloxi) anilino]-7-metoxiquinazolin-6- il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (200 mg, 0,396 mmol) e 2,4-difluoropiridina (0,054 mL, 0,60 mmol) em N,N- dimetilformamida (4,0 mL), carbonato de césio (324 mg, 0,995 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas. Depois que a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente, foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída por adição de acetato de etila. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e a mistura reacional foi eluída com acetato de etila. A solução eluída foi lavada com água e solução salina saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol). O produto purificado grosseiramente foi dissolvido em acetato de etila, diluído com hexano e solidificado. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida e depois seca sob pressão reduzida para obter o composto do título (121 mg, 0,201 mmol, rendimento 50,8%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.64-1.77 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m),
3.42-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-
4.81 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.49-7.60 (2H, m),
7.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.35 (1H, br s). MS m/z: 600 [M+H]+.
[00551] [Exemplo 31] 1-{[4-{[4-(4-{[1-(6- Ciclopropilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2- fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[00552] Uma suspensão de 1-[4-({4-[2-fluoro-4-(1H- pirazol-3-iloxi)anilino]-7-metoxiquinazolin-6- il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (200 mg, 0,392 mmol), iodeto de cobre (I) (37,7 mg, 0,198 mmol), 3-bromo-6- (ciclopropil)piridina (122 mg, 0,616 mmol), N,N- dimetilglicina (46,1 mg, 0,447 mmol) e carbonato de potássio (115 mg, 0,835 mmol) em dimetilssulfóxido (2,7 mL) foi agitado a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. A mistura reacional foi diluída por adição de acetato de etila, passada através de uma almofada de Celite e eluída com acetato de etila. A solução eluída foi lavada com água (x 2) e solução salina saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etil/metanol e clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (65,2 mg, 0,105 mmol, rendimento 26,5%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 0.92-1.00 (4H, m), 1.64-1.79 (2H, m),
1.97-2.08 (2H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m),
3.81-3.91 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.71-4.79 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz),
6.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz),
7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.44-8.48 (1H, m),
8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.29 (1H, s). MS m/z: 622 [M+H]+.
[00553] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos correspondentes compostos de bromo. [Tabela 43] Composto de Exemplo Composto Bromo 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 5-Bromo-2- 32 fluoropiridina RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.65-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.81-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.71-4.79 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.09-
7.14 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J =
8.6, 3.1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s),
8.31-8.40 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.63-
8.68 (1H, m), 9.30 (1H, s). MS m/z: 600 [M+H]+.
[00554] [Exemplo 33] 1-[4-({4-[2-Fluoro-4-({4-[5- (propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,3-tiazol-2- il}oxi)anilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1- il]prop-2-en-1-ona.
F O N F O N N N CO2 H
S S O HN HN O O N N N N O N O N O O
[00555] A uma solução de ácido 2-{3-fluoro-4-[(7-metoxi- 6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenóxi}-1,3-tiazol-4-carboxílico (151 mg, 0,266 mmol), isobutiro-hidrazida (57,1 mg, 0,559 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio (157 mg, 0,413 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura reacional foi diluída por adição de solução salina saturada e sonicada para formar uma pasta fluida e, em seguida, a pasta fluida foi filtrada. O sólido obtido foi lavado com água e hexano e seco sob pressão reduzida. Ao sólido obtido, foram adicionados trietilamina (0,11 mL, 1,3 mmol), cloreto de p- toluenossulfonil (102 mg, 0,535 mmol) e clorofórmio (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol) e cromatografia em coluna de gel de aminossílica (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (47,0 mg, 0,0744 mmol, rendimento 27,9%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.35 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 3.22-3.33 (1H, m), 3.44-3.55 (2H, m),
3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.72-4.80 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.9, 2.5 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 16.9, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.31-7.37 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.38 (1H, s). MS m/z: 632 [M+H]+.
[00556] [Exemplo 34] 1-(4-{[4-(4-{[4-(6-etilpiridin-3- il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00557] Uma suspensão de 1-{4-[(4-{4-[(4-bromo-1,3- tiazol-2-il) oxi]-2-fluoroanilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidina-1-il}prop-2-en-1-ona (99,9 mg, 0,166 mmol), ácido 2-etilpiridina-5-borônico (50,9 mg, 0,337 mmol), carbonato de césio (170 mg, 0,523 mmol) e aduto de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (15,2 mg, 0,0186 mmol) em água (0,150 mL) e 1,2-dimetoxietano (3,0 mL) foi agitada a 120 °C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, os materiais insolúveis foram filtrados e a mistura reacional foi eluída com acetato de etila. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (52,5 mg, 0,0838 mmol, rendimento 50,4%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.42-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m),
5.66 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.7 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28-
7.40 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.37 (1H, s). MS m/z: 627 [M+H]+.
[00558] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos ácidos borônicos correspondentes. [Tabela 44] Exemplo Composto Ácido borônico 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[4-(6-metoxipiridin-3-il)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6 -il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Ácido 2- 35 metoxipiridina- 5-borônico RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.96-2.10 (2H,
Exemplo Composto Ácido borônico m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (5H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.91 (1H, s),
8.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.37 (1H, s). MS m/z: 629 [M+H]+. 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[4-(2-metilpiridin-5-il)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6 -il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
F O N N S N HN
O N Ácido (2- 36 N metilpirimidin-
O N 5-il)borônico
O RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.63-1.81 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.81-4.01 (5H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 5.62-5.73 (1H, m), 6.05-6.17 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 16.9, 10.7 Hz), 7.23 (1H, s), 7.33-7.41 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 7.85-7.97 (2H, m), 8.38 (1H, s), 9.03-9.14 (2H, m), 9.37 (1H, s). MS m/z: 614 [M+H]+.
[00559] [Exemplo 37] 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[4-(6- metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00560] Uma suspensão de 1-{4-[(4-{4-[(4-bromo-1,3- tiazol-2-il) oxi]-2-fluoroanilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona (101 mg, 0,168 mmol), ácido 2-metil-5-piridinilborônico (49,9 mg, 0,364 mmol), carbonato de césio (115 mg, 0,354 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (12,4 mg, 0,0107 mmol) em água (0,050 mL) e 1,2-dimetoxietano (1,7 mL) foi agitada a 160 °C sob irradiação de micro-ondas por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com tetra-hidrofurano. Os materiais insolúveis foram filtrados e a mistura reacional foi eluída com tetra-hidrofurano. A solução eluída foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol). O produto purificado grosseiramente foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (54,1 mg, 0,0883 mmol, rendimento 52,7%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m),
2.44-2.56 (3H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m),
3.95 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6,
10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.91 (1H, s),
8.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.37 (1H, s). MS m/z: 613 [M+H]+.
[00561] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir do ácido borônico correspondente. [Tabela 45]
Exemplo Composto Ácido borônico 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[4-(5-fluoropiridin-3-il)- 1,3-tiazol-2-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
F F O N S N HN O N N
O N Ácido (5-
O 38 fluoropiridin- RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.66-1.78 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, 3-il)borônico m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.73-4.81 (1H, m), 5.62-5.70 (1H, m), 6.05-6.13 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.87-7.97 (2H, m),
8.07 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.51-8.54 (1H, m), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s). MS m/z: 617 [M+H]+.
[00562] [Exemplo 39] (2E)-4-(Dimetilamino)-N-(4-{2- fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}- 7-metoxiquinazolin-6-il)but-2-enamida.
[00563] Cloridrato de ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2- enóico (101 mg, 0,611 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) e cloreto de oxalila (52 µL, 0,61 mmol) e N,N- dimetilformamida (1 gota) foram adicionados aos mesmos. A mistura foi agitada a 50 °C por 20 minutos, e uma solução de N4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]fenil}-7-metoxiquinazolin-4,6-diamina (140 mg, 0,305 mmol) em N,N-dimetilacetamida (3 mL) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, depois diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (89 mg, 0,16 mmol, rendimento 51%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 2.19 (6H, s), 2.58 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.02 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 15.3, 5.5 Hz), 6.97-7.00 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.37-7.40 (1H, m), 7.53 (1H, t, J =
8.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.68 (1H, s),
9.71 (1H, s). MS m/z: 570 [M+H]+.
[00564] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes. [Tabela 46-1]
Exemplo Composto Intermediário (2E)-4-(dimetilamino)-N-(7-etoxi-4-{2-fluoro-4- [3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}quinazolin-6-il)but-2-enamida Exemplo de 40 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.19 (6H, Referência X3 s), 2.58 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.3,
2.7 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz),
7.52 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.51 (1H, s), 9.70 (1H, s). MS m/z: 584 [M+H]+. (2E)-4-(Dimetilamino)-N-(4-{4-[3-(5-etil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-fluoroanilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)but-2-enamida Exemplo de 41 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.18 (6H, Referência X4 s), 2.95 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.02 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 15.3, 6.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5,
2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.36-7.39 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.60-
7.61 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.81 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.68 (1H, s), 9.71 (1H, s). MS m/z: 584 [M+H]+.
[Tabela 46-2]
Exemplo Composto Intermediário (2E)-4-(Dimetilamino)-N-(7-etoxi-4-{4-[3-(5-etil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2- fluoroanilino}quinazolina -6-il)but-2-enamida Exemplo de 42 Referência X5 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.19 (6H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.09 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.80 (1H, dt, J =
15.3, 6.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.61-
7.60 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.51 (1H, s), 9.70 (1H, s). MS m/z: 598 [M+H]+. (2E)-4-(Dimetilamino)-N-[4-(2-fluoro-4-{3-[5- (propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenoxi}anilino)- 7-metoxiquinazolin-6-il]but-2-enamida Exemplo de 43 Referência X6 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.35 (6H, s), 3.16-3.35 (3H, m), 4.07 (3H, s), 6.27 (1H, d, J =
15.8 Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 6.98-7.09 (1H, m), 7.19-
7.24 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.42-7.55 (2H, m), 7.70-
7.75 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.13-8.34 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.17 (1H, s). MS m/z: 598 [M+H]+.
[Tabela 46-3]
Exemplo Composto Intermediário (2E)-4-(Dimetilamino)-N-(4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolina -6-il) but- 2-enamida Exemplo de 44 Referência X7 RMN 1H (CDCl3) δ: 2.48 (6H, s), 2.83 (3H, s), 3.31-3.43 (2H, m), 4.07 (3H, s), 6.35-6.46 (1H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 6.98-
7.09 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.42-7.54 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 8.21-8.31 (2H, m),
8.67 (1H, s), 9.16 (1H, s). MS m/z: 586 [M+H]+. (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro-1H- pirazol-3-il}oxi)-2-cloroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-4- (dimetilamino)but-2-enamida Exemplo de 45 Referência X8 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.27 (9H, s), 2.79 (6H, s), 3.89-4.11 (5H, m), 4.60 (2H, s), 6.71-6.96 (2H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.31-
7.38 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.04-9.10 (1H, m), 10.06-10.15 (1H, m),
10.40-10.59 (1H, m). MS m/z: 625 [M+H]+. [Tabela 46-4] Exemplo Composto Intermediário (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro- 1H-pirazol-3-il}oxi)-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6- il}-4-(dimetilamino)but-2-enamida Exemplo de 46 Referência X10 RMN 1H(CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.33 (6H, s), 3.16-3.20 (2H, m),
4.07 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.96 (1H, br s), 6.25 (1H, d, J =
15.2 Hz), 6.97-7.08 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.40 (1H, d, J =
4.3 Hz), 7.48 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 8.21-8.28 (1H, m),
8.64 (1H, s), 9.15 (1H, s). MS m/z: 609 [M+H]+. N-terc-Butil-2-{4-[(6-{[(2E)-4-(dimetilamino)but-2- enoil]amino}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenoxi}- 1,3-tiazol-4-carboxamida Exemplo de 47 Referência X11 RMN 1H (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.32 (6H, s), 3.18 (2H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 4.08 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.00-7.08 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.30 (1H, s),
7.62 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.69 (1H, s), 9.19 (1H, s). MS m/z: 594 [M+H]+.
[00565] [Exemplo 48] (2E)-N-(4-{2-Cloro-4-[(4-fluoro-1- {2-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)amino]-2-oxoetil}-1H-
pirazol-3-il)oxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)-4- (dimetilamino)but-2-enamida.
[00566] A uma solução de ácido (3-{3-cloro-4-[(6-{[(2E)- 4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino}-7-metoxiquinazolin-4- il)amino]fenoxi}-4-fluoro-1H-pirazol-1-il)acético (45,8 mg, 0,0804 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,055 mL, 0,32 mmol) e cloridrato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina (12,9 mg, 0,101 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,877 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (50,1 mg , 0,132 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol diclorometano/metanol) e cromatografia em coluna de gel de sílica modificada por amina (acetato de etila/metanol). O sólido obtido foi lavado com hexano e depois seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (22,7 mg, 0,0353 mmol, rendimento 43,9%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.21-1.28 (6H, m), 2.20 (6H, s), 3.05-
3.15 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 47.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.52-6.64 (1H, m), 6.71-6.86 (1), 7.06-7.16 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.93-8.07 (2H, m),
8.33 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.62-9.76 (2H, m). MS m/z: 643 [M+H]+.
[00567] [Exemplo 49] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(terc-
Butilamino)-2-oxoetil]fenoxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]-4-(morfolin-4-il)but-2-enamida.
[00568] A uma solução de (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(terc- butilamino)-2-oxoetil]fenoxi}-2-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]-4-clorobut-2-enamida (47,5 mg, 0,0802 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), morfolina (0,0076 mL, 0,088 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. À solução da reação foi adicionada morfolina (0,0076 mL, 0,088 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/metanol). O produto purificado grosseiramente foi dissolvido em acetato de etila e hexano foi adicionado aos mesmos. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (41,4 mg, 0,0644 mmol, rendimento 80,3%). RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.23 (9H, s), 2.36-2.44 (4H, m), 3.09-
3.20 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 4.01 (3H, s), 6.53-6.65 (1H, m), 6.72-6.89 (2H, m), 6.93-7.11 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.31-7.53 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.60-9.74 (2H, m). MS m/z: 643 [M+H]+.
[00569] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários e aminas correspondentes. [Tabela 47-1] Intermediário Exemplo Composto Amina (2E)-N-(4-{2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)-4- (pirrolidin-1-il)but-2-enamida Exemplo de Referência Y2 50 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.69-1.74 (4H, m), 2.44-2.53 (4H, m), 2.58 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.02 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.80-6.87 (1H, m),
6.96-7.00 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.27 (1H, s), Pirrolidina
7.36-7.40 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.56-
7.59 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.67 (1H, s), 9.71 (1H, s). MS m/z: 596 [M+H]+.
(2E)-N-(4-{4-[3-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]-2-fluoroanilino}-7-etoxiquinazolin-6-il)- 4-(dimetilamino)but-2-enamida Exemplo de Referência Y4 51 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.10-1.20 (4H, m), 1.47 (3H, t, J =
7.0 Hz), 2.19 (6H, s), 2.28-2.35 (1H, m), 3.09 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, Dimetilamina d, J = 15.3 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 15.3, 6.1 Hz), (solução de
6.95-6.98 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), tetra-
7.25 (1H, s), 7.34-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.9 hidrofurano) Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.51 (1H, s), 9.70 (1H, s). MS m/z: 610 [M+H]+.
[Tabela 47-2]
Intermediário Exemplo Composto Amina (2E)-N-(7-Etoxi-4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}quinazolin-6-il)-4- [(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]but-2-enamida Exemplo de Referência Y3 52 RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.64-
1.71 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.29-
3.37 (4H, m), 3.29-3.37 (4H, m), 3.41-3.44 (1H, m),
3.63-3.69 (1H, m), 3.71-3.80 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.88 (1H, dt, J (3S)-3- = 15,3, 5.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 Aminotetra- (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.37-7.40 hidrofurano (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.56-7.59 (1H, m),
7.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz),
8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.70 (1H, s). MS m/z: 626 [M+H]+.
(2E)-N-(7-Ethoxy-4-{2-fluoro-4-[3-(5-methyl-1,3,4- oxadiazol-2-yl)phenoxy]anilino}quinazolin-6-yl)-4- [(3R)-tetrahydrofuran-3-ylamino]but-2-enamide Exemplo de Referência Y3 53 RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.64-1.71 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.29-3.37 (4H, m), 3.29-3.37 (4H, m), 3.41-3.44 (1H, m), 3.63-
3.69 (1H, m), 3.71-3.80 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 6.9 (3R)-3- Hz), 6.57 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.88 (1H, dt, J = Aminotetra- 15,3, 5.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 hidrofurano (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.37-7.40 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.56-7.59 (1H, m),
7.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz),
8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.70 (1H, s). MS m/z: 626 [M+H]+.
[Tabela 47-3]
Intermediário Exemplo Composto Amina (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-4- Exemplo de fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2-cloroanilino]-7- Referência Y5 metoxiquinazolin-6-il}-4-(morfolin-4-il)but-2- enamida 54 Morfolina RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.27 (9H, s), 2.26-2.52 (4H, m),
3.05-3.22 (2H, m), 3.50-3.72 (4H, m), 4.01 (3H, s),
4.59 (2H, s), 6.52-6.87 (2H, m), 7.06-7.16 (1H, m),
7.21-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (1H, m), 7.82 (1H, s),
7.95-8.00 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.53-
9.90 (2H, m). MS m/z: 667 [M+H]+.
[00570] [Exemplo 55] rac-(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc- Butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2- cloroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-4-(3- fluoropirrolidin-1-il)but-2-enamida.
·HCl
[00571] A uma solução de (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc- butilamino)-2-oxoetil]-4-fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2- cloroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-4-clorobut-2-enamida (48,2 mg, 0,0782 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,0244 mL, 0,143 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), foi adicionado cloridrato de 3-fluoropirrolidina (20,9 mg, 0,166 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A solução da reação foi aquecida a 60 °C e agitada por 4 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de aminossílica (acetato de etila/metanol) e cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol). O produto aproximadamente purificado foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetato de etila, em seguida, hexano foi adicionado a ele, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o composto do título (30,2 mg, 0,0451 mmol, rendimento 57,7%). RMN 1H (CD3OD) δ: 1.35 (9H, s), 1.95-2.35 (2H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.68-2.87 (1H, m), 2.95-3.16 (2H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.10-5.36 (1H, m), 6.50-
6.65 (1H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.57-7.89 (3H, m), 8.33 (1H, s),
9.01 (1H, s). MS m/z: 669 [M+H]+.
[00572] Por um método similar, os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos intermediários e aminas correspondentes. [Tabela 48-1] Intermediário Exemplo Composto Amina Exemplo de Referência Y5 (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-4- fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2-cloroanilino]-7- metoxiquinazolin-6-il}-4-[(3R) -3-fluoropirrolidin-1- il]but-2-enamida 56 Cloridrato de( (3R)-3- fluoropirrolidina RMN 1H (DMSO-D6) δ: 1.27 (9H, s), 1.75-2.39 (2H, m),
2.60-3.49 (6H, m), 4.02 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.12-
5.46 (1H, m), 6.53-6.70 (1H, m), 6.74-6.92 (1H, m),
7.05-7.15 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.93-8.00 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.64-9.77 (2H, m). MS m/z: 669 [M+H]+.
(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil]-4- Exemplo de fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2-cloroanilino]-7- Referência Y5 metoxiquinazolin-6-il}-4-[(3S) -3-fluoropirrolidin-1- il]but-2-enamida
O Cl O N
N H N HN F
H 57 F N
N N Cloridrato O de(3S)-3-
O N fluoropirrolidina RMN 1H(DMSO-D6) δ: 1.28 (9H, s), 1.82-2.36 (2H, m), 2.60-
3.49 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.15-5.44 (1H, m), 6.56-6.73 (1H, m), 6.77-6.97 (1H, m), 7.09-7.19 (1H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.45-7.57 (1H, m), 7.82 (1H, s),
7.98 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.58-9.82 (2H, m). MS m/z: 669 [M+H]+. [Tabela 48-2] Intermediário Exemplo Composto Amina rac-(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2- Exemplo de oxoetil]-4-fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2- Referência Y6 fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-4-(3- fluoropirrolidin-1-il)but-2-enamida
O F O N N H N HN F H N
F N N 58 O Cloridrato de(3-
O N fluoropirrolidina RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.04-2.29 (2H, m),
2.46-2.54 (1H, m), 2.67-2.82 (1H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.13-5.31 (1H, m), 5.96 (1H, br s), 6.28 (1H, dd, J = 14.0, 1.8 Hz), 6.97-7.12 (3H, m),
7.28 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.50 (1H, br s), 8.16 (1H, br s), 8.20-8.27 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.15 (1H, s). MS m/z: 653 [M+H]+. (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2- Exemplo de oxoetil]-4-fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2- Referência Y6 fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-4- (3- fluoroazetidin-1-il)but-2-enamida 59 Cloridrato de 3- fluoroazetidina RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 3.21-3.34 (2H, m),
3.37-3.41 (2H, m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.09-5.29 (1H, m), 5.96 (1H, br s), 6.16-6.23 (1H, m), 6.91-7.04 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.50 (1H, br s), 8.14 (1H, br s), 8.20-8.27 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.14 (1H, s). MS m/z: 639 [M+H]+. [Tabela 48-3]
Intermediário Exemplo Composto Amina (2E)-N-{4-[4-({1-[2-(terc-Butilamino)-2- Exemplo de oxoetil]-4-fluoro-1H-pirazol-3-il}oxi)-2- Referência Y6 fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-4-(3- metoxiazetidin-1-il)but-2-enamida 60 3-Metoxiazetidina RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 3.01-3.08 (2H, m),
3.29 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, m), 3.66-3.73 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.08-4.13 (1H, m), 4.50 (2H, s), 5.96 (1H, br s), 6.16-6.23 (1H, m), 6.90-7.04 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.3 Hz),
7.49 (1H, br s), 8.14 (1H, br s), 8.20-8.27 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.14 (1H, s). MS m/z: 651 [M+H]+. (2E)-N-{4-[4-({4-[2-(terc-Butilamino)-2- Exemplo de oxoetil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-2-fluoroanilino]- Referência Y7 7-metoxiquinazolin-6-il}-4-[(3R)-3- metoxipirrolidin-1-il]but-2-enamida 61 Cloridrato de RMN 1H (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 1.86-1.99 (1H, m), (3R)-3-
2.10-2.22 (1H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 2.74-2.84 metoxipirrolidina (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.37-
3.44 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.94-4.04 (1H, m),
4.11 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.65 (1H, s), 7.05-7.25 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, br s), 8.23 (1H, br s), 8.36-8.52 (1H, m), 8.69 (1H, s), 9.19 (1H, s). MS m/z: 664 [M+H]+.
[Tabela 48-4]
Intermediário Exemplo Composto Amina (2E)-N-[4-(4-{[4-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol- Exemplo de 2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- Referência Y8 metoxiquinazolin-6-il]-4-[(3R)-3- fluoropirrolidin-1-il]but-2-enamida 62 Cloridrato de (3R)-3- fluoropirrolidina RMN 1H(CDCl3) δ: 1.11-1.32 (4H, m), 1.99-2.35 (3H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.68-2.84 (1H, m), 2.92-
3.10 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 4.08 (3H, s),
5.11-5.35 (1H, m), 6.25-6.36 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.62-
7.74 (2H, m), 8.19 (1H, br s), 8.47-8.56 (1H, m),
8.69 (1H, s), 9.18 (1H, s). MS m/z: 647 [M+H]+. (2E)-N-[4-(4-{[4-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol- Exemplo de 2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-2-fluoroanilino)-7- Referência Y8 metoxiquinazolin-6-il]-4-[(3R)-3- metoxipirrolidin-1-il]but-2-enamida 63 Cloridrato de (3R)-3- metoxipirrolidina RMN 1H (CDCl3) δ: 1.11-1.36 (4H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 2.06-2.29 (2H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 2.65-
2.92 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, m),
3.92-4.00 (1H, m), 4.08 (3H, s), 6.29 (1H, d, J =
15.2 Hz), 7.02-7.13 (1H, m), 7.19-7.31 (3H, m),
7.66 (1H, s), 7.73 (1H, br s), 8.20 (1H, br s),
8.43-8.54 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.17 (1H, s). MS m/z: 659 [M+H]+.
[00573] [Exemplo 64] Cristal de 3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H- pirazol-1-carboxamida.
[00574] Ao composto (7,95 g, 12,8 mmol) descrito no Exemplo 5, foram adicionados acetato de etila (64 mL) e hexano (32 mL) em temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado com um solvente misto de hexano/acetato de etila = 2:1 e, em seguida, seco sob pressão reduzida a 60 °C por 5 horas para obter o cristal do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00575] Análise elementar: encontrado; C: 59,61%, H: 5,42%, N: 15,60%, F: 5,93%
[00576] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 49. [Tabela 49] Número Intensidade número Intensidade de 2θ Valor d 2θ Valor d Relativa de pico Relativa pico 1 5,78 15,28 99 6 19,90 4,46 69 2 15,48 5,72 28 7 20,42 4,35 17 3 16,38 5,41 100 8 20,82 4,26 30 4 17,24 5,14 45 9 22,04 4,03 29 5 19,28 4,60 15 10 24,50 3,63 30
[00577] [Exemplo 65] Cristal de 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[00578] Ao composto descrito no Exemplo 13 (18,0 g, 29,4 mmol), foi adicionado 2-propanol (120 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C por 30 minutos. Em seguida, foi adicionada água (120 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C por 15 minutos e em temperatura ambiente por 1 hora. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 60 °C para obter o cristal do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00579] Análise elementar: encontrado; C: 61,01%, H: 5,12%, N: 13,21%, Cl: 5,76%
[00580] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 50.
[Tabela 50] Número Intensidade número Intensidade de 2θ Valor d 2θ Valor d Relativa de pico Relativa pico 1 4,26 20,72 51 6 17,60 5,04 23 2 8,66 10,20 55 7 19,08 4,65 16 3 13,64 6,49 45 8 22,10 4,02 77 4 14,34 6,17 43 9 23,02 3,86 100 5 14,98 5,91 99 10 25,88 3,44 56
[00581] [Exemplo 66] Cristal de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4- {[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[00582] Ao composto (143 g, 233 mmol) descrito no Exemplo 27, foi adicionado 2-propanol (1 L) e a mistura foi agitada e, em seguida, 2-propanol foi destilado sob pressão reduzida. Esse procedimento foi repetido mais 3 vezes, depois foi adicionado 2-propanol (1 L) ao resíduo e a mistura foi agitada. O cristal precipitado foi coletado por filtração e lavado com 2-propanol para obter o cristal do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00583] Análise elementar: encontrado; C: 59,88%, H: 5,06%, N: 15,32%, F: 5,99%
[00584] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 51. [Tabela 51] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 8,08 10,93 90 6 15,44 5,73 67 2 10,32 8,56 100 7 19,76 4,49 34 3 12,90 6,86 33 8 23,60 3,77 35 4 13,48 6,56 32 9 24,24 3,67 53 5 13,82 6,40 32 10 25,90 3,44 48
[00585] [Exemplo 67] Cristal de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-
{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00586] Ao composto descrito no Exemplo 28 (24,77 g, 41,59 mmol), etanol (100 mL) foi adicionado, e a suspensão obtida foi agitada sob irradiação ultrassônica por 30 minutos. Em seguida, o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol (50 mL) e seco a 40 °C durante a noite para obter o cristal do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00587] Análise elementar: encontrado; C: 62,45%, H: 5,71%, N: 15,21%, F: 3,01%
[00588] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 52. [Tabela 52] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 8,14 10,85 58 6 15,92 5,56 38 2 10,56 8,37 100 7 19,30 4,60 32 3 13,10 6,75 25 8 20,18 4,40 42 4 15,16 5,84 28 9 23,92 3,72 39 5 15,50 5,71 20 10 25,54 3,48 19
[00589] [Exemplo 68] Metanossulfonato de N-terc-Butil-3- {3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1- carboxamida.
[00590] Ao composto (20,19 mg, 32,34 µmol) descrito no Exemplo 4, solução aquosa de ácido metanossulfônico 1,0 mol/L (34,0 µL, 1,05 eq.) e água (168 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó foram realizadas.
[00591] Análise elementar: encontrado; C: 50,87%, H: 5,25%, N: 12,78%, F: 4,14%, S: 4,06%
[00592] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 53. [Tabela 53] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 6,72 13,14 100 6 17,92 4,95 25 2 8,38 10,54 37 7 19,02 4,66 30 3 11,10 7,96 34 8 21,66 4,10 38 4 13,62 6,50 45 9 22,40 3,97 40 5 16,28 5,44 55 10 25,64 3,47 30
[00593] [Exemplo 69] 1,5-naftalenodissulfonato de 3-{3- Fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida.
[00594] Ao composto (301,21 mg, 484,55 µmol) descrito no Exemplo 5, etanol (753 µL), solução aquosa de ácido 1,5- naftalenodissulfônico 0,802 mol/L (317 µL, 0,525 eq.) e água (436 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00595] Análise elementar: encontrado; C: 56,14%, H: 5,02%, N: 13,00%, F: 5,31%, S: 3,62%
[00596] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede
(valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 54. [Tabela 54] Número Valor Intensidade número Valor Intensidade 2θ 2θ de pico d Relativa de pico d Relativa 1 5,74 15,38 100 6 18,72 4,74 20 2 10,32 8,56 20 7 19,60 4,53 23 3 11,58 7,64 48 8 20,84 4,56 33 4 14,62 6,05 27 9 22,96 3,87 27 5 14,94 5,92 22 10 26,42 3,37 19
[00597] [Exemplo 70] Metanossulfonato de 1-{4-[(4-{2- cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
[00598] Ao composto (20,13 mg, 31,90 µmol) descrito no Exemplo 13, solução aquosa de ácido metanossulfônico 1.000 mol/L (33,5 µL, 1,05 eq.) e água (168 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00599] Análise elementar: encontrado; C: 55,71%, H: 4,79%, N: 11,62%, Cl: 4,97%, S: 3,36%
[00600] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 55. [Tabela 55] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 3,56 24,80 56 6 20,26 4,38 14 2 7,24 12,20 100 7 21,88 4,06 19 3 15,02 5,89 14 8 22,92 3,88 20 4 16,84 5,26 33 9 25,76 3,46 12 5 17,68 5,01 13 10 27,08 3,29 11
[00601] [Exemplo 71] Benzenossulfonato de 1-(4-{[4-(2- Fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[00602] Ao composto (20,72 mg, 33,77 µmol) descrito no Exemplo 27, etanol (41 µL), solução aquosa de ácido benzenossulfônico 0,998 mol/L (35,5 µL, 1,05 eq.) e água (130 µL) foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00603] Análise elementar: encontrado; C: 57,22%, H: 4,79%, N: 12,30%, F: 4,84%, S: 4,01%
[00604] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 56. [Tabela 56] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 6,22 14,20 100 6 19,58 4,53 47 2 12,16 7,27 29 7 20,58 4,31 58 3 13,60 6,51 35 8 21,06 4,21 47 4 16,26 5,45 49 9 23,30 3,81 48 5 18,50 4,79 74 10 25,76 3,46 81
[00605] [Exemplo 72] Tartarato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4- {[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[00606] Ao composto (20,21 mg, 32,94 µmol) descrito no Exemplo 27, etanol (40 µL), solução aquosa de ácido tartárico
1.000 mol/L (40 µL, 1,05 eq.) e água (127 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00607] Análise elementar: encontrado; C: 51,96%, H: 5,01%, N: 11,64%, F: 4,58%
[00608] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 57. [Tabela 57] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 3,58 24,66 100 6 24,98 3,56 55 2 14,50 6,10 64 7 25,76 3,46 51 3 16,50 5,37 56 8 26,12 3,41 53 4 24,28 3,66 62 9 26,60 3,35 48 5 24,70 3,60 53 10 27,40 3,29 55
[00609] [Exemplo 73] Citrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4- {[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona.
[00610] Ao composto (20,57 mg, 33,52 µmol) descrito no Exemplo 27, etanol (41 µL), solução aquosa de ácido cítrico
1.000 mol/L (35,2 µL, 1,05 eq.) e água (129 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00611] Análise elementar: encontrado; C: 55,11%, H: 4,79%, N: 11,92%, F: 4,55%
[00612] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 58. [Tabela 58] Número Valor Intensidade número Valor Intensidade 2θ 2θ de pico d Relativa de pico d Relativa 1 7,36 12,00 32 6 17,56 5,05 100 2 8,74 10,11 53 7 19,02 4,66 44 3 13,62 6,50 25 8 19,44 4,56 32 4 15,32 5,78 25 9 21,28 4,17 74 5 16,32 5,43 80 10 25,02 3,56 40
[00613] [Exemplo 74] Cloridrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4- {[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00614] Ao composto (20,24 mg, 31,56 µmol) descrito no Exemplo 28, etanol (40 µL), ácido clorídrico 1,004 mol/L (33,0 µL, 1,05 eq.) e água (129 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00615] Análise elementar: encontrado; C: 54,64%, H: 5,59%, N: 13,91%, Cl: 4,43%, F: 2,72%
[00616] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede
(valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 59. [Tabela 59] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 5,28 16,72 25 6 12,60 7,02 23 2 5,98 14,77 17 7 13,48 6,56 18 3 7,70 11,47 22 8 16,68 5,31 18 4 8,28 10,67 100 9 17,66 5,02 18 5 10,64 8,31 41 10 20,80 4,27 24
[00617] [Exemplo 75] 1,5-naftalenodissulfonato de 1-(4- {[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
[00618] Ao composto (20,08 mg, 31,31 µmol) descrito no Exemplo 28, etanol (40 µL), 1.000 mol/L de solução aquosa de ácido 1,5-naftaleno dissulfônico (32,9 µL, 1,05 eq.) e água (128 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00619] Análise elementar: encontrado; C: 57,41%, H: 4,82%, N: 12,57%, F: 2,64%, S: 4,35%
[00620] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 60. [Tabela 60] Número Valor Intensidade número Valor Intensidade de pico 2θ d Relativa de pico 2θ d Relativa 1 8,50 10,39 100 6 19,52 4,54 20 2 13,98 6,33 21 7 20,04 4,43 21
3 15,56 5,69 21 8 25,16 3,54 15 4 16,94 5,23 43 9 25,44 3,50 17 5 18,28 4,85 21 10 26,10 3,41 20
[00621] [Exemplo 76] Citrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4- {[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[00622] Ao composto (20,23 mg, 31,55 µmol) descrito no Exemplo 28, etanol (40 µL), solução aquosa de ácido cítrico
1.000 mol/L (33,1 µL, 1,05 eq.) e água (129 µL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e, em seguida, em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco em temperatura ambiente durante a noite para obter o composto do título. Para esse cristal, medições de difração de raios-X em pó e análise elementar foram realizadas.
[00623] Análise elementar: encontrado; C: 55,53%, H: 5,20%, N: 12,22%, F: 2,97%
[00624] O ângulo de difração (2θ), o espaçamento de rede (valor d) e a intensidade relativa do espectro de difração de raios-X em pó são descritos na Tabela 61. [Tabela 61] Número número Intensidade Intensidade de 2θ Valor d de 2θ Valor d Relativa Relativa pico pico 1 5,34 16,54 30 6 16,26 5,45 77 2 7,32 12,07 29 7 17,50 5,06 100 3 7,86 11,24 63 8 19,36 4,58 24 4 8,68 10,18 65 9 21,22 4,18 60 5 13,56 6,52 23 10 24,90 3,57 20 [Exemplo de teste 1] Teste de supressão de proliferação celular
[00625] As linhas de células Ba/F3-Simulado, Ba/F3-EGFR WT, Ba/F3-EGFR ins. ASV e Ba/F3-EGFR ins. SVD foram cultivadas com base em um meio de cultura RPMI 1640 contendo FBS a 10% suplementado com 1,5 ug/mL de puromicina e 5 ng/mL de IL-3 e 100 ng/mL de EGF foram ainda adicionados à solução de cultura para Ba/F3-Simulado e Ba/F3-EGFR WT, respectivamente.
As células foram cultivadas em uma incubadora de CO2 ajustada a 37 °C, CO2 a 5%. As amostras preparadas por diluição foram semeadas em placas de cultura de tecidos de 384 poços com Echo555 (Labcyte Inc.) e as células foram semeadas a 400 células/poço para Ba/F3- simulado, Ba/F3-EGFR WT e Ba/F3-EGFR ins.
SVD e a 200 células/poço para Ba/F3-EGFR ins.
ASV (dia 0), então eles foram cultivados por mais 3 dias.
No dia da adição do composto (dia 0) e 3 dias após a adição do composto (dia 3), a quantidade de ATP foi medida com CellTiter-Glo (marca registrada) 2.0 (Promega Corporation.) e usada como um indicador da quantidade de células (N = 4). No teste, foi usado meio de cultura sem puromicina.
As concentrações nas quais a proliferação celular do dia 0 ao dia 3 foi inibida em 50% (GI50) foram calculadas com EXCEL.
Os resultados são mostrados na Tabela 62. [Tabela 62-1] Exemplo GI50 (nM)Ba/F3 GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) EGFR-WT EGFR-ins.ASV EGFR-ins.SVD Ba/F3 simulado 1 115,0 15,5 8,9 7897,5 2 123,4 13,9 13,7 9527,5 3 369,5 40,6 30,0 9927,2 4 78,3 7,4 5,0 7610,9 5 77,1 5,4 4,3 >10000 6 175,4 19,2 19,2 5660,0 7 190,6 39,4 19,6 5904,6 8 172,4 19,8 19,7 7156,6 9 280,1 17,1 15,3 9594,2 10 211,7 11,9 7,6 6167,3 11 289,5 11,3 12,5 >10000 12 646,2 44,8 29,8 >10000 13 853,5 44,5 54,1 8280,2 14 428,6 13,7 13,5 5945,1 15 77,3 12,2 5,5 >10000 16 320,4 11,4 11,3 >10000
Exemplo GI50 (nM)Ba/F3 GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) EGFR-WT EGFR-ins.ASV EGFR-ins.SVD Ba/F3 simulado 17 185,8 10,3 8,0 8216,9 18 158,5 12,2 12,2 4663,3 19 385,8 23,5 20,2 4923,2 20 171,1 18,6 9,0 >10000 21 128,7 12,1 7,3 7994,7 22 101,7 14,5 12,8 8623,1 23 109,7 12,4 10,9 5528,4 24 42,4 11,8 9,9 6466,6 25 180,3 18,8 12,4 >10000 26 190,7 17,5 53,7 1056,6 27 249,1 11,6 11,1 8686,3 28 289,8 12,4 12,1 8370,5 29 156,9 11,3 7,9 >10000 30 120,9 13,5 14,0 >10000 [Tabela 62-2] Exemplo GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM)Ba/F3 GI50 (nM)Ba/F3 GI50 EGFR-WT EGFR-ins.ASV EGFR-ins.SVD (nM)Ba/F3 GI50 (nM) simulado 31 240,6 15,5 12,8 >10000 32 161,8 11,9 12,7 >10000 33 163,0 11,3 5,8 >10000 34 276,5 20,5 13,7 >10000 35 212,8 14,8 12,9 >10000 36 376,6 12,0 10,0 >10000 37 162,8 10,5 5,7 >10000 38 174,0 17,0 18,3 >10000 39 160,9 12,2 58,7 1149,9 40 80,1 5,5 32,9 764,8 41 113,9 8,2 27,0 841,3 42 103,3 5,1 17,7 764,3 43 69,8 5,5 14,1 805,6 44 167,0 15,5 52,2 724,2 45 411,9 10,0 11,6 2839,4 46 260,7 6,5 4,7 3088,9 47 144,6 16,4 73,1 816,0 48 638,3 8,1 4,9 3166,7 49 731,7 20,7 21,1 >10000 50 240,4 10,9 62,2 749,6 [Tabela 62-3] Exemplo GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) Ba/F3 GI50 (nM) EGFR-WT EGFR-ins.ASV EGFR-ins.SVD Ba/F3 simulado 51 104,0 11,8 20,5 805,6 52 244,9 11,9 19,8 2836,7 53 228,7 11,0 16,7 2954,0 54 2894,8 33,4 50,6 >10000 55 440,9 12,9 10,3 4293,6 56 635,4 8,5 4,6 4678,2 57 369,1 8,5 4,1 5091,0 58 251,5 10,3 6,7 4014,5 59 468,2 11,9 7,4 >10000 60 497,3 11,9 10,7 6027,4 61 731,4 25,6 88,1 3116,2
62 732,9 43,9 209,6 1493,5 63 129,2 49,5 81,8 1055,6 [Exemplo de teste 2] Teste antitumoral
[00626] Aos compostos dos Exemplos 4, 5, 13, 27, 28, 33, 40, 49 e 55, os testes antitumorais foram realizados por transplante subcutâneo de Ba/F3-EGFR ins.ASV ou Ba/F3-HER2 ins.YVMA que foram produzidos por transdução de genes em células Ba/F3 derivadas de células proB de camundongo.
[00627] Cada célula foi colocada em suspensão até 1 x 108 células/mL com solução salina tamponada com fosfato e 0,1 mL das suspensões de células preparadas foram transplantadas subcutaneamente em camundongos nus (fêmeas, 6 semanas de idade). Os camundongos usados foram agrupados pelo valor do volume estimado do tumor quando o volume médio estimado do tumor atingiu 100 a 300 mm3, e a partir do mesmo dia a administração oral forçada foi iniciada. A administração foi realizada uma ou duas vezes ao dia com solução de 10 mL/kg.
[00628] Cada composto foi colocado em suspensão em 0,5% de solução de metilcelulose (0,5% de MC) ou 2 equivalentes de ácido metanossulfônico adicionado a 0,5% de MC ou dissolvido em PEG400 a 20%/Tween80 a 3%/DW. Diâmetros longos (mm) e diâmetros curtos (mm) do tumor foram medidos com paquímetros digitais eletrônicos ao longo do tempo, e o volume estimado do tumor foi calculado pela seguinte equação (1) para gerar um diagrama. O peso corporal (g) também foi medido com uma escala automática para pequenos animais ao longo do tempo, e a alteração do peso corporal (%) foi calculada pela seguinte equação (2) para estudar o efeito da administração do composto no peso corporal, e o último o resultado da medição do peso foi usado para o cálculo da dosagem.
[00629] Volume estimado do tumor (mm3) = volume médio estimado do tumor de cada indivíduo ... (1)
[00630] Volume estimado do tumor de cada indivíduo = An x Bn2/2
[00631] An: Longo diâmetro do tumor no dia n
[00632] Bn: Diâmetro curto do tumor no dia n
[00633] Mudança de peso corporal (%) = taxa média de mudança de peso corporal de cada indivíduo ... (2)
[00634] Taxa de mudança de peso corporal de cada indivíduo = (1 - BWn/BWs) x 100
[00635] BWn: Peso corporal no dia n
[00636] BWs: Peso corporal na data de início da administração
[00637] Os resultados são mostrados nas Figuras 1-12.

Claims (49)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1 representa um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio, R2 representa a Fórmula (II) abaixo: ou -NH-CO-CH=CH-CH2-X; X representa um grupo amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo A abaixo, um grupo pirrolidinil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo A abaixo, um grupo azetidinil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo A abaixo, ou um grupo morfolil; R3 representa um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um anel benzeno, um anel tiazol ou um anel pirazol tendo opcionalmente 1 ou 2 substituinte(s)
independentemente selecionado(s) do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-C3; R6 representa um grupo oxadiazolil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, um grupo triazolil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, um grupo piridil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, um grupo pirimidil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, um grupo tiadiazolil opcionalmente tendo 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do Grupo B abaixo, -CO-N(Y)(Z), ou -CH2-CO-N(Y)(Z); cada um de Y e Z representa, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio, ou um grupo cicloalquila C3-C6 substituído com um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogênio, ou Y, Z e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, Grupo A: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo alcoxi C1-C3 e um grupo tetra-hidrofuril, e Grupo B: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo cicloalquila C3-C6 e um grupo alcoxi C1-C3.
2. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo representado pela Fórmula (II).
4. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de cloro ou um átomo de flúor e R4 é um átomo de hidrogênio.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é um anel benzeno ou um anel pirazol.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é um grupo oxadiazolil opcionalmente substituído com um grupo metila, um grupo piridil opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituinte(s) independentemente selecionado(s) do grupo que consiste em um átomo de flúor e um grupo metila, ou -CO-NH-Y; e Y é um grupo terc-butila opcionalmente substituído com 1 a 3 átomo(s) de flúor.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: N-terc-butil-3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H- pirazol-1-carboxamida, 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin- 4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida, 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-
il}prop-2-en-1-ona, 1-{4-[(4-{2-fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona, 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; e 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser: N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H- pirazol-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser: metanossulfonato de N-terc-Butil-3-{3-fluoro-4-[(7- metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1-carboxamida.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 3-{3-Fluoro-4-[((7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N- (1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1,5-naftalenodissulfonato de 3-{3-Fluoro-4-[(7-metoxi- 6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4- il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H- pirazol-1-carboxamida.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser: metanossulfonato de 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1-{4-[(4-{2-Fluoro-4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser: benzenossulfonato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
17. Composto, caracterizado pelo fato de ser: tartarato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser: citrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-
metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, caracterizado pelo fato de ser: cloridrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin- 3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
21. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1,5-naftalenodissulfonato de 1-(4-{[4-((2-Fluoro-4-{[1- (6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser: citrato de 1-(4-{[4-(2-Fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3- il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
23. Cristal de 3-{3-fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2- enoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N- (1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5,78±0,2, 15,48±0,2, 16,38±0,2, 17,24±0,2, 19,28±0,2, 19,90±0,2, 20,42±0,2, 20,82±0,2, 22,04±0,2, e 24,50±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
24. Cristal de 1,5-naftalenodissulfonato de 3-{3-fluoro- 4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-N-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxamida, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5,74±0,2, 10,32±0,2, 11,58±0,2, 14,62±0,2, 14,94±0,2, 18,72±0,2, 19,60±0,2, 20,84±0,2, 22,96±0,2 e 26,42±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
25. Cristal de 1-{4-[(4-{2-cloro-4-[3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7-metoxiquinazolin-6- il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 4,26±0,2, 8,66±0,2, 13,64±0,2, 14,34±0,2, 14,98±0,2, 17,60±0,2, 19,08±0,2, 22,10±0,2, 23,02±0,2 e 25,88±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
26. Cristal de metanossulfonato de 1-{4-[(4-{2-cloro-4- [3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]anilino}-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 3,56±0,2, 7,24±0,2, 15,02±0,2, 16,84±0,2, 17,68±0,2, 20,26±0,2, 21,88±0,2, 22,92±0,2, 25,76±0,2 e 27,08±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
27. Cristal de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(5-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 8,08±0,2, 10,32±0,2, 12,90±0,2, 13,48±0,2, 13,82±0,2, 15,44±0,2, 19,76±0,2, 23,60±0,2, 24,24±0,2 e 25,90±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
28. Cristal de benzenossulfonato de 1-(4-{[4-(2-fluoro-
4-{[1-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 6,22±0,2, 12,16±0,2, 13,60±0,2, 16,26±0,2, 18,50±0,2, 19,58±0,2, 20,58±0,2, 21,06±0,2, 23,30±0,2, e 25,76±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
29. Cristal de tartarato de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 3,58±0,2, 14,50±0,2, 16,50±0,2, 24,28±0,2, 24,70±0,2, 24,98±0,2, 25,76±0,2, 26,12±0,2, 26,60±0,2 e 27,40±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
30. Cristal de citrato de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(5- fluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 7,36±0,2, 8,74±0,2, 13,62±0,2, 15,32±0,2, 16,32±0,2, 17,56±0,2, 19,02±0,2, 19,44±0,2, 21,28±0,2, e 25,02±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
31.Cristal de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin- 3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6- il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 8,14±0,2, 10,56±0,2, 13,10±0,2, 15,16±0,2, 15,50±0,2, 15,92±0,2, 19,30±0,2, 20,18±0,2, 23,92±0,2, e 25,54±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
32. Cristal de cloridrato de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1- (6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5,28±0,2, 5,98±0,2, 7,70±0,2, 8,28±0,2, 10,64±0,2, 12,60±0,2, 13,48±0,2, 16,68±0,2, 17,66±0,2 e 20,80±0,2 em difração de raios-X de pó com radiação CuKα.
33. Cristal de 1,5-naftalenodissulfonato de 1-(4-{[4-(2- fluoro-4-{[1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3- il]oxi}anilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 8,50±0,2, 13,98±0,2, 15,56±0,2, 16,94±0,2, 18,28±0,2, 19,52±0,2, 20,04±0,2, 25,16±0,2, 25,44±0,2 e 26,10±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
34. Cristal de citrato de 1-(4-{[4-(2-fluoro-4-{[1-(6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]oxi}anilino)-7- metoxiquinazolin-6-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 5,34±0,2, 7,32±0,2, 7,86±0,2, 8,68±0,2, 13,56±0,2, 16,26±0,2, 17,50±0,2, 19,36±0,2, 21,22±0,2 e 24,90±0,2 em difração de raios-X em pó com radiação CuKα.
35. Cristal de metanossulfonato de N-terc-butil-3-{3- fluoro-4-[(7-metoxi-6-{[1-(prop-2-enoil)piperidin-4- il]oxi}quinazolin-4-il)amino]fenoxi}-1H-pirazol-1- carboxamida, caracterizado pelo fato de ter pelo menos cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados de 6,72±0,2,
8,38±0,2, 11,10±0,2, 13,62±0,2, 16,28±0,2, 17,92±0,2, 19,02±0,2, 21,66±0,2, 22,40±0,2 e 25,64±0,2 em difração de raios-X de pó com radiação CuKα.
36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um cristal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a
35.
37. Inibidor de uma tirosina quinase do EGFR tendo uma mutação de inserção do éxon 20 e/ou uma tirosina quinase do HER2 tendo uma mutação de inserção do éxon 20, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um cristal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 35.
38. Agente antitumoral, caracterizado pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um cristal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a
35.
39. Agente antitumoral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
40. Agente antitumoral, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor tendo uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
41. Método para o tratamento de um tumor, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou cristal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 35.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
43. Método, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor tendo uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
44. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, ou cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 35, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um tumor.
45. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou cristal de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
46. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou cristal de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor tendo uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
47. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou de um cristal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de um tumor.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o tumor é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de bexiga ou câncer de ovário.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor tendo uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do EGFR e/ou uma mutação de inserção do éxon 20 de uma tirosina quinase do HER2.
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