CN112334460A - 联芳基醚型喹唑啉衍生物 - Google Patents

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影治秀晃
百濑孝幸
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Abstract

本发明提供了一种对具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶具有抑制作用的新化合物或其药学上可接受的盐，由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如说明书中所定义。

Description

联芳基醚型喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶的抑制剂和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶的抑制剂。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶型受体，其通过识别参与细胞增殖的因子来进行信号传导(非专利参考文献1)。EGFR存在于细胞膜上，并且当该受体被激活时，发生细胞分化和增殖。EGFR在许多细胞中可见，并且EGFR的过量表达和基因突变导致癌症、浸润和转移。在包括非小细胞肺癌和结肠癌的各种癌症中，EGFR在癌细胞中被遗传扩增或突变，并且癌细胞的增殖是活跃的。此外，已知遗传扩增或突变的细胞比未遗传扩增或突变的细胞表现出更高的转移性。EGFR酪氨酸激酶磷酸化的抑制可以阻断癌细胞增殖所必需的信号传导，从而抑制癌细胞增殖。对于EGFR基因的突变，已知在非小细胞肺癌等中可以见到激活突变如其中编码蛋白的第858位亮氨酸被精氨酸替代的突变(L858R)、19号外显子中的缺失突变(exon19del)、其中编码蛋白的第719位甘氨酸被另一氨基酸替代的突变(G719X)、其中编码蛋白的第861位亮氨酸被谷氨酰胺替代的突变(L861Q)(非专利参考文献2-4)。还已知在对所谓的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼有抗性的癌症中，发生其中编码蛋白的第790位苏氨酸被甲硫氨酸替代的突变(T790M) (非专利参考文献5)。
同时，已知EGFR基因中的20号外显子插入突变发生在肺癌等中。突变的结果是，在EGFR蛋白中发现了1个氨基酸残基至4个氨基酸残基的插入突变，并且频繁发现3个氨基酸残基的插入突变，例如V769_D770ins.ASV、D770_N771ins.SVD和H773_V774ins.NPH (非专利参考文献6-8)。
人表皮生长因子受体2 (HER2)是被鉴定为人上皮细胞生长因子受体2型相关癌基因的代表性生长因子受体型癌基因产物之一，并且是具有酪氨酸激酶结构域的跨膜受体蛋白，分子量为185 kDa (非专利参考文献9)。
HER2 (neu，ErbB-2)是EGFR家族成员之一，并且已知HER2中的细胞内酪氨酸残基通过形成同二聚体或与HER1 (EGFR，ErbB-1)、HER3 (ErbB-3)或HER4 (ErbB-4)形成异二聚体被自磷酸化而被激活，HER1 (EGFR，ErbB-1)、HER3 (ErbB-3)或HER4 (ErbB-4)是其它EGFR受体，由此HER2在正常细胞和癌细胞中的细胞增殖、分化和存活中起重要作用。HER2在各种癌症物种中过表达，如乳腺癌、胃癌、卵巢癌等(非专利参考文献10-15)。已知HER2基因中20号外显子插入突变发生在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等中。该突变导致1个氨基酸残基至4个氨基酸残基的插入突变，并且最常发现4个氨基酸残基的插入突变，如A775_G776ins. YVMA、E770_A771 ins. AYVM、A771_Y772 ins. YVMA、Y772_A775dup (非专利参考文献6、7和16)。
已知Pozionitib是具有喹唑啉骨架的化合物，并且被开发为癌症治疗剂(专利参考文献1)。
现有技术参考文献
专利参考文献
专利参考文献1: WO 2008150118
非专利参考文献
非专利参考文献1: Das, M.等人, Proc. Natl Acad.Sci. USA, 74, 2790-2794(1977).
非专利参考文献2: Kancha, R.等人, Clin. Cancer Res. 15, 460-467 (2009).
非专利参考文献3: Lee, C. K.等人, J. Clin. Oncol. 33, 1958-1965 (2015).
非专利参考文献4: Watanabe, S.等人, J. Thorac. Oncol. 9, 189-194 (2014).
非专利参考文献5: Pao, W.等人, PLoS Med. 2, e73 (2005).
非专利参考文献6: Maria E. A.等人, Clin Cancer Res; 18(18) 2012年9月15日
非专利参考文献7: Oxnard G.R., J Thorac Oncol. 2013 Feb;8(2):179-184.
非专利参考文献8: Yoshihisa K.等人, Cancer Sci, 2016年9月, 107 (9), 1179-1186
非专利参考文献9: Coussens L,等人, Science. 1985; 230(4730): 1132-1139.
非专利参考文献10: Hardwick R,等人, Eur. J Surg Oncol. 1997 (23):30-35.
非专利参考文献11: Korkaya H,等人, Oncogene. 2008; 27(47): 6120-6130.
非专利参考文献12: Yano T,等人, OncolRep. 2006;15(1):65-71.
非专利参考文献13: Slamon DJ,等人, Science. 1987; 235: 177-182.
非专利参考文献14: Gravalos C,等人, Ann Oncol 19: 1523-1529, 2008.
非专利参考文献15: Fukushige S等人, Mol Cell Biol 6: 955-958, 1986.
非专利参考文献16: Hyman D.M.,等人, Nature. 2018 Feb 8;554(7691): 189-194。
发明的公开内容
发明目的
本发明提供对具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶具有抑制作用的新化合物或其药学上可接受的盐。
实现目的的手段
本发明涉及以下(1)至(49)。
(1) 由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1表示任选被1-3个卤素原子取代的C1-C3烷基，
R2表示下式(II)：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
或-NH-CO-CH=CH-CH2-X；
X表示任选具有1或2个独立地选自下组A的取代基的氨基、任选具有1或2个独立地选自下组A的取代基的吡咯烷基、任选具有1或2个独立地选自下组A的取代基的氮杂环丁烷基、或吗啉基；
R3表示卤素原子；
R4表示氢原子或卤素原子；
R5表示苯环、噻唑环、或任选具有1或2个独立地选自卤素原子和C1-C3烷基的取代基的吡唑环；
R6表示任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的噁二唑基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的三唑基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的吡啶基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的嘧啶基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的噻二唑基、-CO-N(Y)(Z)或-CH2-CO-N(Y)(Z)；
Y和Z各自独立地表示氢原子、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、或被任选被1-3个卤素原子取代的C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基，或
Y、Z与它们键合的氮原子可以一起形成4-至6-元含氮饱和杂环，
组A：卤素原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和四氢呋喃基，和
组B：卤素原子、C1-C3烷基、C3-C6环烷基和C1-C3烷氧基。
(2) 根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是甲基。
(3) 根据(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2是由式(II)表示的基团。
(4) 根据(1)至(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是氯原子或氟原子和R4是氢原子。
(5) 根据(1)至(4)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是苯环或吡唑环。
(6) 根据(1)至(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是任选被甲基取代的噁二唑基、任选被1或2个独立地选自氟原子和甲基的取代基取代的吡啶基，或-CO-NH-Y；和
Y是任选被1-3个氟原子取代的叔丁基。
(7) 化合物，其选自：
N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺，
3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺，
1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，
1-{4-[(4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，
1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；和
1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
(8) N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
(9) N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺甲磺酸盐。
(10) 3-{3-氟-4-[((7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
(11) 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 1,5-萘二磺酸盐。
(12) 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
(13) 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮甲磺酸盐。
(14) 1-{4-[(4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
(15) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
(16) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮苯磺酸盐。
(17) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮酒石酸盐。
(18) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐。
(19) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
(20) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐。
(21) 1-(4-{[4-((2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1,5-萘二磺酸盐。
(22) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐。
(23) 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.78±0.2、15.48±0.2、16.38±0.2、17.24±0.2、19.28±0.2、19.90±0.2、20.42±0.2、20.82±0.2、22.04±0.2和24.50±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(24) 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 1,5-萘二磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.74±0.2、10.32±0.2、11.58±0.2、14.62±0.2、14.94±0.2、18.72±0.2、19.60±0.2、20.84±0.2、22.96±0.2和26.42±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(25) 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自4.26±0.2、8.66±0.2、13.64±0.2、14.34±0.2、14.98±0.2、17.60±0.2、19.08±0.2、22.10±0.2、23.02±0.2和25.88±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(26) 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮甲磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自3.56±0.2、7.24±0.2、15.02±0.2、16.84±0.2、17.68±0.2、20.26±0.2、21.88±0.2、22.92±0.2、25.76±0.2和27.08±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(27) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自8.08±0.2、10.32±0.2、12.90±0.2、13.48±0.2、13.82±0.2、15.44±0.2、19.76±0.2、23.60±0.2、24.24±0.2和25.90±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(28) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮苯磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自6.22±0.2、12.16±0.2、13.60±0.2、16.26±0.2、18.50±0.2、19.58±0.2、20.58±0.2、21.06±0.2、23.30±0.2和25.76±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(29) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮酒石酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自3.58±0.2、14.50±0.2、16.50±0.2、24.28±0.2、24.70±0.2、24.98±0.2、25.76±0.2、26.12±0.2、26.60±0.2和27.40±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(30) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自7.36±0.2、8.74±0.2、13.62±0.2、15.32±0.2、16.32±0.2、17.56±0.2、19.02±0.2、19.44±0.2、21.28±0.2和25.02±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(31) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自8.14±0.2、10.56±0.2、13.10±0.2、15.16±0.2、15.50±0.2、15.92±0.2、19.30±0.2、20.18±0.2、23.92±0.2和25.54±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(32) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.28±0.2、5.98±0.2、7.70±0.2、8.28±0.2、10.64±0.2、12.60±0.2、13.48±0.2、16.68±0.2、17.66±0.2和20.80±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(33) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1,5-萘二磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自8.50±0.2、13.98±0.2、15.56±0.2、16.94±0.2、18.28±0.2、19.52±0.2、20.04±0.2、25.16±0.2、25.44±0.2和26.10±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(34) 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.34±0.2、7.32±0.2、7.86±0.2、8.68±0.2、13.56±0.2、16.26±0.2、17.50±0.2、19.36±0.2、21.22±0.2和24.90±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(35) N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺甲磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自6.72±0.2、8.38±0.2、11.10±0.2、13.62±0.2、16.28±0.2、17.92±0.2、19.02±0.2、21.66±0.2、22.40±0.2和25.64±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
(36) 药物组合物，其包含根据(1)至(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据(23)至(35)中任一项所述的晶体作为活性成分。
(37) 具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶的抑制剂，其包含根据(1)至(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据(23)至(35)中任一项所述的晶体作为活性成分。
(38) 抗肿瘤剂，其包含根据(1)至(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据(23)至(35)中任一项所述的晶体作为活性成分。
(39) 根据(38)所述的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
(40) 根据(38)或(39)所述的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
(41) 治疗肿瘤的方法，其包括施用根据(1)至(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据(23)至(35)中任一项所述的晶体。
(42) 根据(41)所述的方法，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
(43) 根据(41)或(42)所述的方法，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
(44) 用于治疗肿瘤的根据(1)至(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据(23)至(35)中任一项所述的晶体。
(45) 根据(44)所述的化合物或其药学上可接受的盐或晶体，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
(46) 根据(44)或(45)所述的化合物或其药学上可接受的盐或晶体，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
(47) 根据(1)至(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据(23)至(35)中任一项所述的晶体在制备用于治疗肿瘤的药物组合物中的用途。
(48) 根据(47)所述的用途，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
(49) 根据(47)或(48)所述的用途，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
发明效果
本发明的化合物或药学上可接受的盐对具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶具有抑制活性，并抑制细胞增殖。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用作抗肿瘤剂，特别是用作肿瘤如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和/或卵巢癌的治疗剂，并且在那些肿瘤中，有效地作为可通过抑制具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶来治疗的肿瘤的治疗剂。
附图简述
[图1] 图1是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例5的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图2] 图2是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例13的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图3] 图3是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例27的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图4] 图4是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例28的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图5] 图5是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例33的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图6] 图6是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例40的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图7] 图7是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例49的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图8] 图8是显示用Ba/F3-EGFR ins. ASV细胞进行的实施例55的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图9] 图9是显示用Ba/F3-HER2 ins. YVMA细胞进行的实施例4的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图10] 图10是显示用Ba/F3-HER2 ins. YVMA细胞进行的实施例5的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图11] 图11是显示用Ba/F3-HER2 ins. YVMA细胞进行的实施例27的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图12] 图12是显示用Ba/F3-HER2 ins. YVMA细胞进行的实施例28的化合物的增殖抑制测试结果的图。
[图13] 图13显示了实施例64的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图14] 图14显示了实施例65的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图15] 图15显示了实施例66的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图16] 图16显示了实施例67的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图17] 图17显示了实施例68的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图18] 图18显示了实施例69的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图19] 图19显示了实施例70的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图20] 图20显示了实施例71的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图21] 图21显示了实施例72的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图22] 图22显示了实施例73的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图23] 图23显示了实施例74的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图24] 图24显示了实施例75的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
[图25] 图25显示了实施例76的晶体的粉末X射线衍射图。该图的纵轴显示了作为相对射线强度的衍射强度，并且横轴显示了衍射角2θ的值。
实施本发明的方式
在本发明中，“卤素原子”是例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明中，“C1-C3烷基”是具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本发明中，“C1-C6烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基和4-甲基戊基。
在本发明中，“C1-C3烷氧基”是由上述C1-C3烷基和氧基形成的基团，并且其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
在本发明中，“C3-C6环烷基”是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明中，“任选被1-3个卤素原子取代的C1-C3烷基”是其中上述C1-C3烷基被卤素原子取代的基团，并且其实例包括取代基如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在本发明中，“4-至6-元含氮饱和杂环”是在环中含有氮原子的饱和环，并且其实例包括氮杂环丁烷环、吡咯烷环和哌啶环。
接下来，描述式(I)中合适的取代基。
在R1、R2、R3和R4的合适组合中，R1是甲基，R2是上述式(II)，R3是氟原子和R4是氢原子。
在R5和R6的合适组合中，R5是苯环或吡唑环；R6是任选被甲基取代的噁二唑基、任选被1或2个独立地选自氟原子和甲基的取代基取代的吡啶基或-CO-NH-Y；和Y是任选被一个氟原子取代的叔丁基。
在另一实施方案中，优选的R5是以下R51至R54中的任一个。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
*1与氧原子键合，和*2与R6键合。
在另一实施方案中，更优选的R5是上述R52。
在另一实施方案中，优选的R6是以下R61至R632中的任一个。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在另一实施方案中，更优选的R6是上述R613。
在另一实施方案中，R5和R6的优选组合是以下R71至R79中的任一个。
[化学式7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在另一实施方案中，R5和R6的更优选组合是上述R75。
在另一实施方案中，在R1、R2、R3、R4、R5和R6的合适组合中，R1是甲基，R2是由上述式(II)表示的基团，R3是氟原子，R4是氢原子，R5是苯环，并且R6是任选被甲基取代的噁二唑基或-CO-NH-C(CH3)3。
在另一实施方案中，在R1、R2、R3、R4、R5和R6的合适组合中，R1是甲基，R2是由上述式(II)表示的基团，R3是氟原子，R4是氢原子，R5是吡唑环，R6是任选被1或2个独立地选自氟原子和甲基的取代基取代的吡啶基或-CO-NH-Y；和Y是任选被一个氟原子取代的叔丁基。
如果需要，本发明的由式(I)表示的化合物可以形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指没有明显毒性并且可以用作药物的盐。当化合物具有碱性基团时，本发明的由式(I)表示的化合物可以通过与酸反应而形成盐。
当本发明的由式(I)表示的化合物具有碱性基团时，该化合物可以通过与例如酸以任何比例结合而形成酸加成盐，所述酸选自氢卤酸，例如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸；无机酸，例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；C1-C6烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；芳基磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸；有机酸，例如乙酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、草酸、己二酸或马来酸；和氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。例如，盐酸盐包括可能形成的盐，例如单盐酸盐、二盐酸盐和三盐酸盐；富马酸盐包括可能形成的盐，例如单富马酸盐和二分之一富马酸盐；并且柠檬酸盐包括可能形成的盐，例如单柠檬酸盐、三分之二柠檬酸盐和三分之一柠檬酸盐。
本发明的由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐包括(i)由其中碱性基团已经被质子化的由式(I)表示的化合物和其中质子已经解离的酸形成的盐，和(ii)由其中碱性基团没有被质子化的由式(I)表示的化合物和其中质子没有解离的酸形成的加合物二者。本发明的“药学上可接受的盐”可以指以上(i)或(ii)中的每一个。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可通过留在空气中或通过重结晶来吸收水分子以形成水合物。此类水合物也包括在本发明的化合物或盐中。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可通过留在溶剂中或通过在溶剂中重结晶来吸收某种溶剂以形成溶剂化物。此类溶剂化物也包括在本发明的化合物或盐中。
此外，通过在体内生理条件下与酶或胃酸等反应转化为由式(I)表示的化合物(本发明药物组合物活性成分)的化合物，换句话说经历酶促氧化、还原、水解等变为由式(I)表示的化合物的化合物，或经历胃酸等的水解等变为由式(I)表示的化合物的化合物，作为“药学上可接受的前药化合物”包括在本发明中。
当由式(I)表示的化合物具有氨基时，上述前药的实例包括其中氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，其中氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)。当由式(I)表示的化合物具有羟基时，前药的实例包括其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)。当由式(I)表示的化合物具有羧基时，前药的实例包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物)。
本发明中的前药可以通过已知方法从由式(I)表示的化合物制备。本发明中的前药还包括在生理条件下变为由式(I)表示的化合物的化合物，如"Iyakuhin no kaihatsu(Drug development)", volume 7 Molecular Design, pp. 163-198, 1990, 由Hirokawa-Shoten Ltd.出版所述。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐包括其所有立体异构体。
在本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐中，这些异构体和这些异构体的混合物均由单一式，即式(I)表示。因此，本发明包括所有这些异构体和这些异构体的任何比例的混合物。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐还可以在构成该化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的原子同位素。原子同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125 (125I)和碳-14 (14C)。此外，该化合物可被放射性同位素如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂，研究试剂如测定试剂和诊断剂如体内成像诊断剂。本发明化合物的所有同位素变体，无论它们是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本发明的另一方面是由式(I)表示的化合物的晶体或其药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“晶体”是指其内部结构由组成的原子或分子在三个维度上的规则重复组成的固体，并且区别于不具有此类规则内部结构的无定形固体或非晶体。
在本发明中，晶体包括由式(I)表示的化合物的晶体、由式(I)表示的化合物的水合物的晶体、由式(I)表示的化合物的溶剂化物的晶体、由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐的晶体、由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐的水合物的晶体和由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物的晶体。
本发明水合物的晶体可以采取例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0水合物的形式，并且水合水的量可以根据湿度而增加或减少。
在本发明中，可以通过用偏光显微镜观察，通过粉末X射线晶体学分析，或通过单晶X射线衍射测量来进行由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐是晶体形式的确认。此外，可以通过将晶体特性与基于预先测量的每种指标的数据进行比较来识别晶体类型。根据本发明的一个优选方面，本发明中的晶体是可以使用此类测量手段确认为晶体的晶体。
在本发明中不仅包括其在粉末X射线衍射中的衍射角完全匹配的晶体，而且包括其衍射角在±0.2的范围内匹配的晶体。这是惯例，因为由于仪器、样品和样品制备的差异，峰值存在固有变化。由于粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)的误差可能在±0.2的范围内发生，因此需要理解上述衍射角的值包括在±0.2的范围内的数值。
本发明的晶体(下文有时分别称为“本发明的实施例64的晶体”、“本发明的实施例65的晶体”、“本发明的实施例66的晶体”、“本发明的实施例67的晶体”、“本发明的实施例68的晶体”、“本发明的实施例69的晶体”、“本发明的实施例70的晶体”、“本发明的实施例71的晶体”、“本发明的实施例72的晶体”、“本发明的实施例73的晶体”、“本发明的实施例74的晶体”、“本发明的实施例75的晶体”和“本发明的实施例76的晶体”)可以作为药物生产中使用的药物晶体稳定地供应，并且具有优异的吸湿性或稳定性。这些结晶形式的差异特别通过粉末X射线衍射来区分。
本发明的实施例64的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在5.78±0.2、15.48±0.2、16.38±0.2、17.24±0.2、19.28±0.2、19.90±0.2、20.42±0.2、20.82±0.2、22.04±0.2和24.50±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例64的晶体可以采取例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0水合物的形式。优选地，实施例64的晶体为0.2水合物的形式。
本发明的实施例65的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在4.26±0.2、8.66±0.2、13.64±0.2、14.34±0.2、14.98±0.2、17.60±0.2、19.08±0.2、22.10±0.2、23.02±0.2和25.88±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例65的晶体可以采取例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5水合物的形式。优选地，实施例65的晶体为1.0水合物的形式。
本发明的实施例66的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在8.08±0.2、10.32±0.2、12.90±0.2、13.48±0.2、13.82±0.2、15.44±0.2、19.76±0.2、23.60±0.2、24.24±0.2和25.90±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例66的晶体可以采取例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0水合物的形式。优选地，实施例66的晶体为1.5水合物的形式。
本发明的实施例67的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在8.14±0.2、10.56±0.2、13.10±0.2、15.16±0.2、15.50±0.2、15.92±0.2、19.30±0.2、20.18±0.2、23.92±0.2和25.54±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例67的晶体可以采取例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5水合物的形式。优选地，实施例67的晶体为1.0水合物的形式。
本发明的实施例68的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在6.72±0.2、8.38±0.2、11.10±0.2、13.62±0.2、16.28±0.2、17.92±0.2、19.02±0.2、21.66±0.2、22.40±0.2和25.64±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例68的晶体可以采取例如2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4或3.5水合物的形式。优选地，实施例68的晶体为3.0水合物的形式。
本发明的实施例68的晶体可以采取例如单-、二-或三甲磺酸盐的形式。优选地，实施例68的晶体为单甲磺酸盐的形式。
本发明的实施例69的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在5.74±0.2、10.32±0.2、11.58±0.2、14.62±0.2、14.94±0.2、18.72±0.2、19.60±0.2、20.84±0.2、22.96±0.2和26.42±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例69的晶体可以采取例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0水合物的形式。优选地，实施例69的晶体为0.2水合物的形式。
本发明的实施例69的晶体可以采取例如1/2-或单-1,5-萘二磺酸盐的形式。优选地，实施例69的晶体为1/2 1,5-萘二磺酸盐的形式。
本发明的实施例70的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在3.56±0.2、7.24±0.2、15.02±0.2、16.84±0.2、17.68±0.2、20.26±0.2、21.88±0.2、22.92±0.2、25.76±0.2和27.08±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例70的晶体可以采取例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5水合物的形式。优选地，实施例70的晶体为1.0水合物的形式。
本晶体的实施例70的晶体可以采取例如单-、二-或三-甲磺酸盐的形式。优选地，实施例70的晶体为单甲磺酸盐的形式。
本发明的实施例71的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在6.22±0.2、12.16±0.2、13.60±0.2、16.26±0.2、18.50±0.2、19.58±0.2、20.58±0.2、21.06±0.2、23.30±0.2和25.76±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例71的晶体可以采取例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0水合物的形式。优选地，实施例71的晶体为1.4水合物的形式。
本发明的实施例71的晶体可以采取例如单-、二-、三-、或四-苯磺酸盐的形式。优选地，实施例71的晶体为单苯磺酸盐的形式。
本发明的实施例72的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在3.58±0.2、14.50±0.2、16.50±0.2、24.28±0.2、24.70±0.2、24.98±0.2、25.76±0.2、26.12±0.2、26.60±0.2和27.40±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例72的晶体可以采取例如3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4或4.5水合物的形式。优选地，实施例72的晶体为3.8水合物的形式。
本发明的实施例72的晶体可以采取例如1/2-、单-、3/2-或二-酒石酸盐的形式。优选地，实施例72的晶体为单酒石酸盐形式。
本发明的实施例73的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在7.36±0.2、8.74±0.2、13.62±0.2、15.32±0.2、16.32±0.2、17.56±0.2、19.02±0.2、19.44±0.2、21.28±0.2和25.02±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例73的晶体可以采取例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0水合物的形式。优选地，实施例73的晶体为1.2水合物的形式。
本发明的实施例73的晶体可以采取例如1/2-、单-、3/2-、或二-柠檬酸盐的形式。优选地，实施例73的晶体为单柠檬酸盐形式。
本发明的实施例74的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在5.28±0.2、5.98±0.2、7.70±0.2、8.28±0.2、10.64±0.2、12.60±0.2、13.48±0.2、16.68±0.2、17.66±0.2和20.80±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例74的晶体可以采取例如3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4或4.5水合物的形式。优选地，实施例74的晶体为4.0水合物的形式。
本发明的实施例74的晶体可以采取例如单-、二-、三-或四-盐酸盐的形式。优选地，实施例74的晶体为单盐酸盐形式。
本发明的实施例75的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在8.50±0.2、13.98±0.2、15.56±0.2、16.94±0.2、18.28±0.2、19.52±0.2、20.04±0.2、25.16±0.2、25.44±0.2和26.10±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例75的晶体可以采取例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5水合物的形式。优选地，实施例75的晶体为2.0水合物的形式。
本发明的实施例75的晶体可以采取例如1/2-、单-、3/2-或二-1,5-萘二磺酸盐的形式。优选地，实施例75的晶体为1/2 1,5-萘二磺酸盐的形式。
本发明的实施例76的晶体在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在5.34±0.2、7.32±0.2、7.86±0.2、8.68±0.2、13.56±0.2、16.26±0.2、17.50±0.2、19.36±0.2、21.22±0.2和24.90±0.2的衍射角(2θ)处具有峰。
本发明的实施例76的晶体可以采取例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5水合物的形式。优选地，实施例76的晶体为2.0水合物的形式。
本发明的实施例76的晶体可以采取例如1/2-、单-、3/2-或二-柠檬酸盐的形式。优选地，实施例76的晶体为单柠檬酸盐形式。
在本发明中，术语“肿瘤”不限于恶性肿瘤，并且包括所有类型的肿瘤，例如癌、肉瘤和良性肿瘤。特别地，恶性肿瘤有时被称为“癌症”。
如本文所用，“治疗”及其衍生术语是指在发展癌症的患者中癌症临床症状的缓解、改善和/或恶化的延迟。
EGFR是酪氨酸激酶型受体，其通过识别参与细胞增殖的因子来进行信号传导。EGFR存在于细胞膜上，并且当该受体被激活时，发生细胞分化和增殖。EGFR在许多细胞中可见，并且EGFR的过量表达和基因突变可导致癌症、浸润和转移。在包括非小细胞肺癌和结肠癌的各种癌症中，EGFR在癌细胞中过表达或遗传突变，并且癌细胞的增殖是活跃的。此外，已知过表达或遗传突变的细胞比未过表达或遗传突变的细胞表现出更高的转移性。EGFR酪氨酸激酶磷酸化的抑制可以阻断癌细胞增殖所必需的信号传导，从而抑制癌细胞增殖。
对于EGFR基因的突变，已知在非小细胞肺癌等中可以见到激活突变如其中EGFR蛋白中编码蛋白的第858位亮氨酸被精氨酸替代的突变(L858R)、19号外显子中的缺失突变(exon19del)、其中编码蛋白的第719位甘氨酸被另一氨基酸替代的突变(G719X)、其中编码蛋白的第861位亮氨酸被谷氨酰胺替代的突变(L861Q)。
EGFR基因中的20号外显子插入突变是通过将碱基插入EGFR基因的20号外显子区域而发生的突变。结果，产生了其中插入1个氨基酸残基至4个氨基酸残基的EGFR蛋白。频繁发现3个氨基酸残基的插入突变，并且已知例如V769_D770ins.ASV，其中ASV插入编码蛋白的第769位缬氨酸和第770位天冬氨酸之间，D770_N771ins.SVD，其中SVD插入第770位天冬氨酸和第771位天冬氨酸之间，和H773_V774ins.NPH，其中NPH插入编码蛋白的第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间等。
HER2是鉴定为人上皮细胞生长因子受体2型相关癌基因的代表性生长因子受体型癌基因产物之一，并且是具有酪氨酸激酶结构域的跨膜受体蛋白，分子量为185 kDa。HER2是由HER1 (EGFR, ErbB-1)、HER2 (neu, ErbB-2)、HER3 (ErbB-3)和HER4 (ErbB-4)组成的EGFR家族成员之一。已知HER2中的细胞内酪氨酸残基通过形成同二聚体或与为其他EGFR的HER1、HER3或HER4形成异二聚体被自磷酸化而被激活，由此HER2在正常细胞和肿瘤细胞的细胞增殖、分化和存活中起重要作用。
HER2基因中的20号外显子插入突变是通过将碱基插入HER2基因的20号外显子区域而发生的突变。结果，产生了其中插入1个氨基酸残基至4个氨基酸残基的HER2蛋白。频繁发现4个氨基酸残基的插入突变。其实例包括A775_G776 ins. YVMA，其中YVMA插入第775位丙氨酸和第776位甘氨酸之间；E770_A771 ins.AYVM，其中AYVM插入第770位谷氨酸和第771位丙氨酸之间；A771_Y772 ins.YVMA，其中YVMA插入第771位丙氨酸和第772位酪氨酸之间；和Y772_A775dup，其中复制从第772位酪氨酸到第775位丙氨酸的残基。
本发明中对EGFR酪氨酸激酶和/或HER2酪氨酸激酶的抑制作用可以通过本领域技术人员通常使用的测量激酶抑制活性的方法来测量。
可以使用本领域技术人员通常使用的细胞增殖抑制测试方法来检查本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的细胞增殖抑制活性。例如，可以通过测试实施例1的方法测量细胞增殖抑制活性。
此外，可以使用本领域技术人员通常使用的抗肿瘤测试方法来检查体内抗肿瘤活性。例如，可以通过测试实施例2的方法来测量抗肿瘤活性。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗肿瘤。例如，由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。特别地，由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗在EGFR基因和/或HER2基因中具有20号外显子插入突变的肿瘤。
EGFR基因和/或HER2基因中突变的存在可以例如通过检查基因组DNA的碱基序列来确认。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以与另一抗肿瘤剂组合使用。另一抗肿瘤剂的实例包括烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、生物反应调节剂(BRM)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶向剂和其他抗肿瘤剂。
更具体地，烷化剂的实例包括烷化剂，例如氮芥、氮芥-N-氧化物或chlorambutil；基于氮杂环丙烷的烷化剂，例如carbocone或噻替派；基于环氧化物的烷化剂，例如二溴甘露醇或二溴卫矛醇；基于亚硝基脲的烷化剂，例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、盐酸尼莫司汀、链佐星、氯脲菌素和雷莫司汀；白消安；甲苯磺酸英丙舒凡；和达卡巴嗪。
抗代谢物的实例包括嘌呤抗代谢物，例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤或硫肌苷；嘧啶抗代谢物，例如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷或依诺他滨；以及叶酸抗代谢物，例如甲氨蝶呤或三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括基于蒽环的抗生素抗肿瘤剂，例如丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、阿霉素、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表阿霉素和表柔比星；色霉素A3；和放线菌素D。
抗肿瘤植物组分的实例包括长春花生物碱类，例如长春地辛、长春新碱或长春碱；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；和表鬼臼毒素类，例如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和消炎痛。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、乙炔基雌二醇、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶向剂的实例包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、地诺单抗、贝伐单抗、英夫利昔、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉非尼、达沙替尼、尼洛替尼、维罗非尼和奥希替尼。
其他抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、它莫西芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、aceclatone、裂裥菌素、毕西巴尼、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以各种形式施用。此类施用形式的实例包括利用片剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、丸剂、粉剂、糖浆剂(液体剂)等的口服施用，或利用注射剂(静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用)、输注、栓剂(直肠施用)等的肠胃外施用。这些各种制剂可以按照常规方法通过将主剂与在药物制剂技术领域中通常使用的辅助剂一起使用来配制，所述辅助剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、溶解助剂、助悬剂和包衣剂。
当用作片剂时，可用载体的实例包括赋形剂，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、液体葡萄糖、液体淀粉、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如白糖、硬脂精、可可脂和氢化油；吸收促进剂，例如季铵盐和月桂基硫酸钠；保湿剂，例如甘油和淀粉；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体二氧化硅；以及润滑剂，例如纯滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。必要时，可以使用用常规包衣剂包衣的片剂，例如糖衣片剂、明胶衣片剂、肠溶衣片剂、薄膜衣片剂或双层片剂或多层片剂。
当用作丸剂时，可用载体的实例包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、硬化植物油、高岭土和滑石；粘合剂，例如阿拉伯胶粉、黄芪胶粉、明胶和乙醇；和崩解剂，例如海带多糖和琼脂。
当用作栓剂时，可以广泛地使用本领域常规已知作为载体的材料，并且其实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
当用作注射剂时，可以作为液体、乳液或悬浮剂使用。优选将此类液体、乳液或悬浮剂灭菌，并与血液等渗。用于生产液体、乳液或悬浮剂的溶剂没有特别限制，只要其可用作医学稀释剂即可，并且其实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。在这种情况下，制剂可以含有足够量的盐、葡萄糖或甘油以制备等渗溶液，并且可以含有常规的溶解助剂、缓冲剂、安抚剂等。
根据需要，上述制剂还可以含有着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂等，以及其他药物。
制剂中所含化合物的量没有特别限制，并且在宽范围内合适地选择，但是通常以总组合物的0.5至70重量%，优选1至30重量%包含该化合物。
使用量根据患者(温血动物、尤其是人)的症状、年龄等而不同，并且在口服施用的情况下，根据症状，优选以2000 mg(优选100 mg)为上限和0.1 mg(优选1 mg，甚至更优选10mg)为下限的剂量每天向成年人施用一次至六次。
接下来，描述用于制备由式(I)表示的化合物的代表性方法。本发明的化合物可以通过各种制备方法来制备。以下制备方法是实例，并且本发明不应解释为限于此。
本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以根据基于化合物的碱性骨架或取代基类型的特性，通过应用各种已知的制备方法来制备。已知方法的实例包括描述于"ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 第二版, ACADEMIC PRESS, INC.,1989, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., 1989等中的那些。
根据化合物中存在的官能团类型，就制备技术而言，在原料或中间体阶段用适当的保护基保护官能团或用能够容易转换为官能团的基团替代官能团可能是有效的。
此类官能团的实例包括氨基、羟基、羧基等，并且它们的保护基的实例包括描述于T.W. Greene和P.G. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版, John Wiley & Sons, Inc., 2006)"中的保护基。
可以根据用于制备化合物的制备方法的每种反应条件适当地选择保护基或能够容易地转化为官能团的基团。
利用此类方法可以通过引入相应的基团并进行反应，然后根据需要从相应的基团中除去保护基或将相应的基团转化为期望基团来获得期望化合物。
化合物的前药也可以以与上述保护基相同的方式通过在原料或中间体阶段引入特定的基团，或者使用所得化合物进行反应来制备。用于制备前药的反应可以通过应用本领域技术人员已知的方法进行，例如常规的酯化、酰胺化、脱水、氢化等。
[方法A]
化合物(a15)(其中R2是式(II)的由式(I)表示的化合物)可以通过下示方法制备。每个步骤不必按照下示顺序进行，只要其不影响反应底物和反应产物即可。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
[其中, R1与上述(1)中的定义相同；方法A中的Pg表示氮原子的保护基，例如叔丁氧基羰基；方法A中的Lg表示离去基团，例如卤素原子；Ra1表示C1-C6烷基；Ra2表示Lg或羟基；Ra3表示可以用于与氮原子的缩合反应的取代基，例如卤素原子或羟基。]
步骤A-1是通过亲核取代反应从化合物a1和化合物a2获得化合物a3的步骤。该步骤中的亲核取代反应可以例如通过在溶剂如N,N-二甲基二甲基甲酰胺中与碱如氢化钠反应来进行。
步骤A-2是通过用酯保护化合物a3的羧基获得化合物a4的步骤。该步骤中的酯化可以例如通过在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如N,N-二甲基二甲基甲酰胺中与烷基化剂如碘甲烷反应来进行。
步骤A-3是通过将化合物a4的氟原子转化为羟基获得化合物a5的步骤。该步骤可以例如通过在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如二甲基亚砜中与N-羟基乙酰胺反应并加热来进行。
步骤A-4是通过使羟基烷基化从化合物a5获得化合物a7的步骤。该步骤可以例如通过在碱如碳酸钾或氢化钠的存在下在溶剂如N,N-二甲基二甲基甲酰胺中与烷基化剂a6如碘甲烷反应来进行。该步骤也可以通过Mitsunobu反应来进行，其中醇a6在膦如三苯基膦和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯的共存下在溶剂如四氢呋喃中反应。化合物a7也可以通过首先将具有离去基团的取代基引入羟基中，并且然后再次进行取代反应来获得。
步骤A-5是将化合物a7转化为化合物a8的步骤。该步骤中的还原反应可以例如通过在溶剂如乙醇中与贵金属催化剂如钯炭的接触氢还原或通过在酸如乙酸的存在下在溶剂如甲醇中与金属如锌的Bechamp还原来进行。
步骤A-6是通过化合物a8的环化反应制备化合物a9的步骤。该步骤中的环化反应例如可以通过在溶剂如2-甲氧基乙醇中与化合物如醋酸甲脒反应并加热来进行。
步骤A-7是将离去基团引入化合物a9以转化为化合物a10的步骤。在该步骤中，离去基团的引入可以例如通过在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与卤化剂如亚硫酰氯反应并加热来进行。
步骤A-8是通过使化合物a10的氨基脱保护来获得化合物a11的步骤。该步骤中的脱保护反应可以采用通常用于使氨基脱保护的方法。对于这种一线去除方法(试剂、溶剂、反应条件)，可以使用任何方法，只要该方法是适合所用保护基的脱保护方法，并且不影响反应底物和反应产物即可。
步骤A-9是通过将化合物a11的氨基酰化获得化合物a13的步骤。该步骤中的酰化反应可以通过使用酰化剂如酰氯或酸酐，或使用缩合剂与羧酸组分缩合来进行，并且可以使用任何方法，只要此类方法的溶剂和反应条件适合于该酰化反应的反应条件即可。
步骤A-10是通过将化合物a14引入化合物a13中来获得化合物a15的步骤。对于该步骤，可以使用任何方法，只要溶剂和反应条件适合于反应底物即可。例如，该步骤可以通过使用化合物a14或能够转化为化合物a14的合成中间体作为底物在酸如盐酸或三氟乙酸的共存下来进行。该步骤也可以在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。或者，即使不添加它们，该步骤也可以例如在溶剂如2-丙醇或二甲基亚砜中进行。
步骤A-11是通过将化合物a14引入化合物a9中来获得化合物a16的步骤。该步骤中的亲核取代反应可以使用化合物a14或能够转化为化合物a14的合成中间体作为底物，例如通过在碱如1,8-二氮杂双环[5,4,0] -7-十一烯的共存下在溶剂如乙腈中与基于鏻的缩合剂如1H-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐反应进行。
在步骤A-10或A-11中，当将能够转化为化合物a14的合成中间体用作底物时，向化合物a15的转化可以通过使用下述用于制备由式(III)表示的化合物的方法在不影响反应底物和反应产物的任何合成阶段来实现。
[方法B]
化合物(b11)(其中 R2是-NH-CO-CH=CH-CH2-X的由式(I)表示的化合物)可以通过下示方法制备。每个步骤不必按照下示顺序进行，只要其不影响反应底物和反应产物即可。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
[其中 R1、R3、R4、R5、R6和X与上述(1)中的定义相同。方法B中的Lg表示离去基团，例如卤素原子。Rb1表示可以用于与氮原子的缩合反应的取代基，例如卤素原子或羟基。Rb2表示X、Lg或可以转化为Lg的官能团，例如卤素原子或羟基]。
步骤B-1是通过亲核取代反应从化合物b1获得化合物b3的步骤。该步骤中的亲核取代反应可以例如通过在碱如氢化钠的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中与醇b2反应并加热来进行。
步骤B-2是将离去基团引入化合物b3以转化为化合物b4的步骤。该步骤可以在与步骤A-7相同的条件下进行。
步骤B-3是通过亲核取代反应将化合物b5引入化合物b4中来获得化合物b6的步骤。该步骤可以在与步骤A-10相同的条件下使用化合物b5或能够转化为化合物b5的合成中间体作为底物进行。
在步骤B-3中，当将能够转化为化合物b5的合成中间体用作底物时，向化合物b11的转化可以通过下述制备由式(III)表示的化合物的方法在不影响反应底物和反应产物的任何合成阶段来实现。
步骤B-4是将化合物b6转化为化合物b7的步骤。该步骤可以在与步骤A-5相同的条件下进行。
步骤B-5是通过使化合物b7和化合物b8缩合而直接获得化合物b11或化合物b11的合成前体b9的步骤。对于该步骤中的酰化反应，可以使用任何方法，只要溶剂和反应条件适合于反应底物即可。例如，可以使用用酰化剂如酰氯、酸酐等进行的酰化，或使用缩合剂与羧酸进行的缩合反应。
步骤B-6是通过对化合物b9进行取代反应来获得化合物b11的步骤。该步骤中的取代反应可以例如通过在碱如N,N-二异丙基乙胺的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与期望胺b10反应来进行。
接下来，显示了用于制备由式(III)表示的化合物的方法。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
[其中 R3、R4、R5和R6与上述(1)中的定义相同]。
按顺序显示了每个反应位点的一般制备方法，但是每个步骤不必按照下示顺序进行，只要其不影响反应底物和反应产物即可。另外，对于其中在方法A和B的任何步骤中将能够转化为由式(III)表示的化合物的合成中间体引入化合物a9、a10、a11、a13、b4等的化合物，下面的步骤可以以任何顺序进行，只要它们不影响反应底物和反应产物即可。
[方法C]
在由式(III)表示的化合物中，联芳基醚部分可以通过方法C制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
[其中Rc1表示氨基或能够转化为氨基的取代基，例如，被保护基、硝基、酯基或羧基取代的氨基。Rc2表示R4或能够转化为R4的取代基，例如氢原子或卤素原子。Rc3表示-R5-R6或能够转化为-R5-R6的取代基，例如，取代的苯基、取代的吡唑基或取代的噻唑基。Rc4表示卤素原子。R4、R5和R6与上述(1)中的定义相同。]
步骤C-1是从化合物c1和化合物c2获得化合物c3的步骤，或者是从化合物c4和化合物c5获得化合物c3的步骤。该步骤中的亲核取代反应可以例如通过在溶剂如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在取决于底物的反应温度下与碱如碳酸铯、碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺反应来进行。
化合物c3也可以通过步骤C-2获得。步骤C-2是通过化合物c4和化合物c5的Ullmann型偶联来获得化合物c3的步骤。该步骤中的偶联反应可以例如通过在配体如反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或N,N-二甲基甘氨酸的共存下使用碱如碳酸铯或碳酸钾在溶剂如丁腈或1,4-二噁烷中与催化剂如碘化亚铜(I)反应并加热来进行。
[方法D]
在其中 R6是-CO-N(Y)(Z)或-CH2-CO-N(Y)(Z)的由式(I)表示的化合物中，R6部分可以由方法D制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
[其中方法D中的Lg表示离去基团，例如甲磺酰基氧基。
Rd1表示由式(IV)表示的基团:
Figure DEST_PATH_IMAGE013
[其中 R3、R4和R5与上述(1)中的定义相同]。
或能够转化为由式(IV)表示的基团的取代基。Rd2表示羧基的保护基，例如乙基或叔丁基。Rd3和Rd4表示Y、Z、能够转化为Y的取代基或能够转化为Z的取代基。Y和Z与上述(1)中的定义相同]。
步骤D-1是将化合物d1转化为化合物d2的步骤。当Rd2是乙基等时，该步骤可以例如通过在溶剂如四氢呋喃中与碱如氢氧化钠水溶液反应来进行。当Rd2是叔丁基时，该步骤可以通过在溶剂如二氯甲烷中与酸如三氟乙酸反应来进行。
步骤D-2是通过使化合物d2和化合物d3缩合获得化合物d4的步骤。该步骤中的酰胺化可以例如通过在碱如N,N-二异丙基乙胺的共存下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与缩合剂如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐反应来进行。
步骤D-3是通过还原化合物d1获得化合物d5的步骤。该步骤中的还原反应可以例如通过在溶剂如二氯甲烷中与还原剂如二异丁基氢化铝反应来进行。
步骤D-4是通过将化合物d5的羟基转化为离去基团来获得化合物d6的步骤。该步骤中的离去基团的实例包括甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基，它们可以通过通常使用的方法(试剂、溶剂、反应条件等)引入。
步骤D-5是通过取代反应将氰基引入化合物d6中来获得化合物d7的步骤。该步骤例如可以通过在溶剂如二甲基亚砜中与氰化钠等反应并加热来进行。
步骤D-6是将化合物d7转化为化合物d8的步骤。该步骤中的水解例如可以通过在溶剂如乙醇中与碱如氢氧化钠水溶液反应并加热来进行。
步骤D-7是通过使化合物d8和化合物d3缩合来获得化合物d9的步骤。该步骤可以在与步骤D-2相同的条件下进行。
步骤D-8是通过用化合物d11烷基化化合物d10来获得化合物d12的步骤。该步骤中的烷基化可以例如通过在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与烷基化剂如氯乙酸叔丁酯反应来进行。
步骤D-9是从化合物d12获得化合物d8的步骤。该步骤可以在与步骤D-1相同的条件下进行。
步骤D-10是通过用化合物d13烷基化化合物d10来获得化合物d9的步骤。该步骤中的烷基化可以例如通过在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与烷基化剂如N-叔丁基-2-氯乙酰胺反应来进行。
[方法E]
在其中 R5是三唑环的由式(I)表示的化合物中，R5-R6部分可以通过方法E制备
Figure DEST_PATH_IMAGE014
[其中 Re1表示由式(IV)表示的基团或能够转化为由式(IV)表示的基团的取代基。Re2表示烷基。方法E中的Pg表示末端乙炔的保护基，例如三甲基甲硅烷基。方法E中的Lg表示离去基团，例如卤素原子或三氟甲磺酰基氧基]。
步骤E-1是通过Sonogashira反应将炔基引入化合物e1中的步骤。该步骤中的Sonogashira反应可以例如通过在钯催化剂如双(三苯基膦)钯(II)和铜催化剂如碘化亚铜(I)的共存下在溶剂如三乙胺中添加化合物e2并加热来进行。
步骤E-2是通过使末端乙炔脱保护来获得化合物e4的步骤。该步骤中的脱保护反应可以通过通常用于使末端乙炔脱保护的方法来进行。例如，当Pg是三甲基甲硅烷基时，脱保护反应可以通过在溶剂如甲醇中与碱如碳酸钾反应来进行。
步骤E-3是通过化合物e4与叠氮化物化合物的1,3-偶极环加成反应来获得化合物e6的步骤。该步骤中的1,3-偶极环加成反应可以例如通过在溶剂如乙腈中在加热下与叠氮化物源如叠氮化钠，化合物e5(例如烷基化剂如碘甲烷)和催化剂如碘化亚铜(I)反应来进行。
[方法F]
在其中 R5是1,3,4-噁二唑环或1,3,4-噻二唑环的由式(I)表示的化合物中，R5-R6部分可以通过方法F制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE015
[其中Rf1表示由式(IV)表示的基团或能够转化为由式(IV)表示的基团的取代基。Rf2表示C1-C6烷基。Rf3表示组B中描述的基团。Q表示氧原子或硫原子。组B与上述(1)中的定义相同]。
步骤F-1是通过使化合物f1与肼反应来获得化合物f2的步骤。该步骤可以例如通过在溶剂如乙醇中在加热下与一水合肼反应来进行。
步骤F-2是通过酰化化合物f2来获得化合物f5的步骤。该步骤可以例如通过在溶剂如二氯甲烷中与化合物f3或化合物f4反应来进行。
步骤F-3是从化合物f1获得化合物f6的步骤。该步骤可以在与步骤D-1相同的条件下进行。
步骤F-4是通过使化合物f6与化合物f7反应来获得化合物f5的步骤。该步骤可以在与步骤D-2相同的条件下进行。
步骤F-5是通过Paal-Knorr型环化反应从化合物f5获得化合物f8的步骤。在该步骤中，1,3,4-噁二唑可以例如通过在三乙胺的共存下在溶剂如二氯甲烷中与对甲苯磺酰氯反应并加热来获得。1,3,4-噻二唑环可例如通过在溶剂如甲苯中与劳森试剂反应并加热来获得。
[方法G]
在其中 R5是吡唑环和R6是-CO-N(Y)(Z)的由式(I)表示的化合物中，R6部分可以通过方法G制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
[其中方法G中的Pg表示吡唑氮原子的保护基，例如叔丁氧基羰基。Rg1表示由式(V)表示的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
[其中 R3或R4与上述(1)中的定义相同。]
或能够转化为由式(V)表示的基团的取代基。Rg2和Rg3表示Y、Z、能够转化为Y的取代基或能够转化为Z的取代基。Y和Z与上述(1)中的定义相同。]
步骤G-1是将化合物g1转化为化合物g2的步骤。对于在该步骤中氮原子的保护，可以使用通常使用的方法。
步骤G-2是通过修饰化合物g2的羟基获得化合物g3的步骤。该步骤可以在与步骤C-1相同的条件下进行。
步骤G-3是使化合物g3的氮原子脱保护以转化为化合物g4的步骤。对于在该步骤中氮原子的脱保护，可以使用通常使用的方法。
步骤G-4是使化合物g4与化合物g5反应以转化为化合物g6的步骤。该步骤中的氨基甲酰化可以例如通过在碱如三乙胺的共存下在溶剂如1,2-二氯乙烷中加热来进行。
步骤G-5是将化合物g7转化为化合物g5的步骤。该步骤中的酸叠氮化和随后的Curtius重排反应可以例如通过在碱如三乙胺的存在下在溶剂如甲苯中与叠氮磷酸二苯酯反应并加热来进行。
步骤G-6是通过使化合物g4与氯甲酸4-硝基苯酯反应获得来化合物g8的步骤。该步骤中的氨基甲酸酯化可以例如在碱如三乙胺的共存下在溶剂如二氯甲烷中进行。
步骤G-7是使化合物g9与化合物g8反应以转化为化合物g6的步骤。该步骤中的氨基甲酰化可以例如在碱如三乙胺的共存下在溶剂如二氯甲烷中进行。
[方法H]
在其中R5是下面的化合物h2的由式(I)表示的化合物中，R5部分可以通过方法H制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
[其中Rh1表示由式(V)表示的基团或能够转化为由式(V)表示的基团的取代基。Rh2表示R6或能够转化为R6的取代基。R6与上述(1)中的定义相同。]
步骤H-1是通过在化合物h1的4位氟化来获得化合物h2的步骤。该步骤中的氟化可以例如通过在溶剂如乙腈中与N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)反应并加热来进行。
[方法I]
在其中 R5是下面的化合物i3的由式(I)表示的化合物中，R5-R6部分可以通过方法I制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
[其中方法I中的Lg表示离去基团，例如碘基或溴基。Ri1表示由式(V)表示的基团或能够转化为由式(V)表示的基团的取代基。Ri2表示R6或能够转化为R6的取代基。R6与上述(1)中的定义相同。]
步骤I-1是通过化合物i1和化合物i2的亲核取代反应获得化合物i3的步骤。该步骤中的亲核取代反应可以例如在溶剂如二甲基亚砜中在碱如碳酸铯的存在下进行。
步骤I-2是通过化合物i1和化合物i4的Ullmann型偶联获得化合物i3的步骤。当Lg是溴基时，该步骤中的偶联反应可以例如通过在碱如碳酸钾与配体如反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或N,N-二甲基甘氨酸的共存下在溶剂如二甲基亚砜或甲苯中与金属催化剂如碘化亚铜(I)反应并加热来进行。
[方法J]
在其中 R5是下面的化合物j3的由式(I)表示的化合物中，R5-R6部分可以通过方法J制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
[其中 Rj1表示由式(V)表示的基团或能够转化为由式(V)表示的基团的取代基。Rj2表示R6或能够转化为R6的取代基。R6与上述(1)中的定义相同。]
步骤J-1是从化合物j1和化合物j2获得化合物j3的步骤。该步骤中的偶联反应可以例如通过在碱如碳酸铯和金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物的存在下在溶剂如水合的1,2-二甲氧基乙烷中加热化合物j1和化合物j2来进行。
步骤J-2是从化合物j1获得化合物j4的步骤。该步骤中的偶联反应可以通过在碱如乙酸钾和金属催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物的存在下在加热下在溶剂如1,4-二噁烷中使化合物j1例如与双(频哪醇合)二硼反应来进行。
步骤J-3是从化合物j4和化合物j5获得化合物j3的步骤。该步骤中的偶联反应可以通过例如在碱如碳酸铯和金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物的存在下在溶剂如水合的1,2-二甲氧基乙烷中加热化合物j4和化合物j5来进行。
[方法K]
由式(III)表示的化合物中的芳族胺部分可以通过方法K制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
[其中R3和R4与上述(1)中的定义相同。Pg1表示氮原子的保护基，例如叔丁氧基羰基。Pg2表示羧基的保护基，例如甲基或叔丁基。Rk1是由式(VI)表示的基团：
[化学式22]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
[其中 R5和R6与上述(1)中的定义相同。]
或能够转化为由式(VI)表示的基团的取代基。]
步骤K-1是通过使化合物k1的氨基脱保护来获得化合物k2的步骤。该步骤中的脱保护反应可以通过通常用于使氨基脱保护的方法来进行。例如，当Pg1是叔丁氧基羰基时，该反应可以通过在溶剂如二氯甲烷中与酸如三氟乙酸反应来进行。
步骤K-2是通过保护化合物k2的氨基获得化合物k1的步骤。该步骤中氨基的保护可以通过通常用于保护氨基的方法来进行。例如，当Pg1是叔丁氧基羰基时，该反应可以通过在溶剂如四氢呋喃中与二碳酸二叔丁酯等反应来进行。
步骤K-3是从化合物k3获得化合物k2的步骤。该步骤可以在与步骤A-5相同的条件下进行。
步骤K-4是从化合物k4获得化合物k5的步骤。该步骤中的脱保护反应可以通过通常用于使羧基脱保护的方法来进行。例如，当Pg2是叔丁基时，该反应可以通过在溶剂如二氯甲烷中与酸如三氟乙酸反应来进行。
步骤K-5是从化合物k5获得化合物k1的步骤。当Pg1是叔丁氧基羰基时，该步骤中的酸叠氮化和随后的通过Curtius重排反应进行的氨基甲酰化可以例如通过在碱如三乙胺的存在下在溶剂如甲苯中使化合物k5与叠氮磷酸二苯酯反应并加热以获得异氰酸酯，并且然后在加热下与叔丁醇反应来进行。
通过上述方法制备的化合物可以通过已知方法分离和纯化，例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分级重结晶和重结晶。
实施例
以下，通过参考实施例和实施例进一步详细地描述本发明，但本发明不限于此，并且这些参考实施例和实施例在任何意义下不应解释为限制性的。在说明书中没有具体描述的试剂、溶剂和原料可容易地从可商业获得的来源获得。
质子核磁共振光谱(1H-NMR)用JEOL Ltd.制造的400 MHz核磁共振波谱仪或Varian, Inc.制造的400 MHz核磁共振波谱仪测量。光谱数据用有意义的峰表示，并显示为化学位移(表示为相对ppm(δ)，使用四甲基甲硅烷作为标准物质)；质子数；峰分裂的多重性(表示为s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，br：宽峰等)；并且当可以进行清楚说明时，自旋耦合常数表示为J值(以Hz计)。
质谱(MS m/z)通过电喷雾电离(ESI)方法或大气压化学电离(APCI)方法测量。质谱数据用通过反相高效液相色谱柱(Agilent系统；柱：Develosil Combi-RP-5, 2.0 x 50mm, Cadenza CD-C18, 3.0 x 75 mm或ZORBAX SB-C18, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm；溶剂：含0.1%甲酸的乙腈/水系统，或含0.01%三氟乙酸的乙腈/水系统)后测量的最大电离峰(在大多数情况下对应于最大UV吸收峰)显示。
硅胶柱色谱法用可商业获得的预装柱和自动制备纯化系统(Biotage AB制造的SP1，Yamazen CORPORATION制造的EPCLC-W-Prep2XY，Shoko Science Co. Ltd.制造的Purif-α2等)进行。仅描述了用于流动相的多种溶剂。在通过薄层色谱法(TLC)进行的观察下进行洗脱。Merck KGaA制造的硅胶60 F254或60 NH2F254s、FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation制造的NH2硅胶60 F254板、或Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的CHROMATOREX NH TLC作为TLC板使用。用于柱色谱法的流动相作为展开溶剂使用。UV检测器或染色试剂作为检测方法使用。
制备型薄层色谱法(PTLC)使用Merck KGaA制造的硅胶60 F254板、或FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation制造的硅胶70 PF254板或NH2硅胶60 F254板进行。仅描述了用于流动相的多种溶剂。
制备型高效液相色谱法(制备型HPLC)用Nomura Chemical Co., Ltd.制造的反相柱(Develosil Combi-RP-5)进行，并且将含0.1%甲酸的乙腈/水系统用于流动相。
没有显示在这些色谱法方法中使用的溶剂的量或溶剂的比例、其变化的时机和梯度方法，但是认为使用化学合成的常识和技术可以容易地再现这里使用的纯化和分离方法。
实施例中粉末X射线衍射测量中的仪器和测量条件如下。
机器型号: Rigaku Rint TTR-III
样品架：无反射样品架：
样品：适量
X射线产生条件：50 kV，300 mA
波长：1.54 Å (铜Kα射线)
测量温度：室温
扫描速度：20°/min
扫描范围：2至40°
采样宽度：0.02°
样品制备：用刮勺收集若干mg晶体，置于无反射样品架上，并用粉纸压平。此后，在上述条件下分析峰图案。
实施例中使用的缩写具有以下含义：
Ac：乙酰基，Bn：苄基，Boc：叔丁氧基羰基，tBu：叔丁基，Cbz：苄氧基羰基，CDCl3：氘代氯仿，CD3OD：氘代甲醇，DMSO：二甲基亚砜，Et：乙基，Me：甲基，Ms：甲磺酰基，TMS：三甲基甲硅烷基。
除非在参考实施例和实施例中另有说明，否则己烷表示正己烷。
[参考实施例A1] 4-氯-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉二盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE023
向4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (ACS Med. Chem.Lett. 2013, 4, 742-746) (5.37 g, 13.6 mmol)在四氢呋喃 (55 mL)中的溶液中加入4mol/L 氯化氢/1,4-二噁烷溶液 (17 mL)，并将混合物在室温搅拌4小时。进一步加入4mol/L 氯化氢/1,4-二噁烷溶液 (38 mL)，并将混合物在室温搅拌14小时。用己烷稀释反应溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在50℃下减压干燥，以获得未纯化的标题化合物(5.14g)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-2.01 (2H, m), 2.08-2.26 (2H, m), 3.02-3.34(4H, m), 4.03 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.71-8.96 (1H, m), 8.91 (1H, s). MS m/z: 294 [M+H]+。
[参考实施例A2] 1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE024
在0℃下向参考实施例A1中制备的4-氯-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉二盐酸盐 (5.14 g)在二氯甲烷 (250 mL)中的悬浮液中滴加三乙胺 (7.54 mL, 54.1 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下滴加丙烯酰氯 (1.32 mL, 16.2 mmol)在二氯甲烷 (16.3 mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌1小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷 (x 3)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。残余物用己烷共沸浓缩以获得标题化合物(4.63 g, 13.3 mmol, 第2步收率97.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.15 (4H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.76-3.95 (3H,m), 4.05 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 5.73 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.32(1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 7.36 (1H, s),7.46 (1H, s), 8.88 (1H, s). MS m/z: 348 [M+H]+。
[参考实施例A3] 4-[2-羟基-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在冰冷却下向4,5-二氟-2-硝基苯甲酸 (2.03 g, 10.0 mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (4.03 g, 20.0 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (20 mL)中的溶液中加入氢化钠(60%，于油中, 800 mg, 20.0 mmol)，并将混合物逐渐温热至室温，并搅拌19小时。向反应溶液中加入1 mol/L盐酸，并用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，以获得为粗产物的5-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-氟-2-硝基苯甲酸。将粗产物用于下一步而不经进一步纯化。向5-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-氟-2-硝基苯甲酸在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的溶液中加入碘甲烷 (1.24 mL, 20.0 mmol)和碳酸钾 (2.76 g, 20.0 mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，以获得为粗产物的4-[2-氟-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将粗产物用于下一步而不经进一步纯化。向4-[2-氟-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在二甲基sulfokide (20mL)中的溶液中加入N-羟基乙酰胺 (2.25 g, 30.0 mmol)和碳酸钾 (6.90 g, 50.0mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1小时。使反应溶液冷却后，向反应溶液中加入1 mol/L盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，然后将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和2-丙醇，并通过过滤收集沉淀的固体以获得标题化合物 (2.9 g, 7.3 mmol, 73%收率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.76-1.79 (2H, m), 2.04-2.06 (2H, m),3.22-3.28 (2H, m), 3.84-3.88 (5H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 6.09 (1H, br s),7.14 (1H, s), 7.49 (1H, s). MS m/z: 297 [M-Boc+H]+。
[参考实施例A4] 4-[2-乙氧基-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE026
向4-[2-羟基-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (198 mg, 0.500mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)中的溶液中加入碘乙烷 (0.080 mL, 1.0 mmol)和碳酸钾 (104 mg, 0.750 mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得标题化合物(210 mg, 0.494 mmol, 收率99.0%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (12H, br s), 1.83 (2H, br s), 1.93 (2H, br s),3.39 (2H, br s), 3.69 (2H, br s), 3.90 (3H, br s), 4.15 (2H, br s), 4.60 (1H,br s), 7.11 (1H, br s), 7.43 (1H, br s). MS m/z: 425 [M+H]+。
通过类似的方法，使用相应的烷基卤化物合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE027
[参考实施例A7] 4-{5-(甲氧基羰基)-2-[(甲基硫烷基)甲氧基]-4-硝基苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE028
向4-[2-羟基-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (119 mg, 0.300mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)中的溶液中加入氯甲基甲硫醚 (0.050 mL, 0.60mmol)和氢化钠 (60%，于油中, 24 mg, 0.60 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。反应溶液用水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得标题化合物 (133 mg, 0.291 mmol, 收率97.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.79-1.85 (2H, m), 1.95-1.96 (2H, m),2.26 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.60-4.64(1H, m), 5.28 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.57 (1H, s). MS m/z: 357 [M+H]+。
[参考实施例A8] 4-[2-(氟甲氧基)-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE029
向4-{5-(甲氧基羰基)-2-[(甲基硫烷基)甲氧基]-4-硝基苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(133 mg, 0.291 mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的溶液中加入硫酰氯 (0.035 mL, 0.44mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液。向所得残余物在二氯甲烷 (3mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(1.0 mol/L 四氢呋喃溶液, 0.583 mL, 0.583mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得标题化合物 (53 mg, 0.12 mmol, 收率43%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.83-1.84 (2H, m), 1.95-1.97 (2H, m),3.34-3.40 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.64-4.65 (1H, m), 5.77(2H, d, J = 53.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.79 (1H, s)。
[参考实施例A9] 4-[(7-乙氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE030
向4-[2-乙氧基-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (210 mg,0.494 mmol)在乙醇 (5 mL)中的溶液中加入10%钯/炭(M) Wet (21 mg)，并将混合物在室温在氢气氛下于常压搅拌7小时。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，以获得为粗产物的4-[4-氨基-2-乙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将粗产物用于下一步而不经进一步纯化。向4-[4-氨基-2-乙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2-甲氧基乙醇 (3 mL)中的溶液中加入醋酸甲脒 (154 mg, 1.48 mmol)，并将混合物加热至回流3小时。使反应溶液冷却后，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。通过过滤收集沉淀的固体，以获得标题化合物 (145 mg, 0.372 mmol, 收率75.3%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.51 (12H, br m), 1.87 (2H, br s), 1.96 (2H, brs), 3.39 (2H, br s), 3.74 (2H, br s), 4.20 (2H, br s), 4.63 (1H, br s), 7.15(1H, br s), 7.67 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 10.69 (1H, br s). MS m/z: 390[M+H]+。
[参考实施例A10] 4-{[7-(氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE031
向4-[2-(氟甲氧基)-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (53 mg,0.12 mmol)在甲醇 (4 mL)中的溶液中加入乙酸 (1 mL)和锌 (40 mg, 0.62 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，以获得为粗产物的4-[4-氨基-2-(氟甲氧基)-5-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将粗产物用于下一步而不经进一步纯化。向4-[4-氨基-2-(氟甲氧基)-5-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2-甲氧基乙醇 (3 mL)中的溶液中加入醋酸甲脒(39 mg, 0.37 mmol)，并将混合物加热至回流3小时。使反应溶液冷却后，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和二氯甲烷/甲醇)纯化，以获得标题化合物 (38 mg, 0.097 mmol, 收率78%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, br s), 1.85 (2H, br s), 2.00 (2H, br s),3.37 (2H, br s), 3.76 (2H, br s), 4.68 (1H, br s), 5.86 (2H, d, J = 52.7 Hz),7.48 (1H, br s), 7.71 (1H, br s), 8.02 (1H, br s), 10.94 (1H, br s). MS m/z:394 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE032
[参考实施例A13] 4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE033
向7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-醇 (407 mg, 1.84 mmol)在亚硫酰氯 (4 mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺 (0.007 mL, 0.09 mmol)，并将混合物搅拌同时加热至回流3小时。使反应溶液冷却，并且然后减压浓缩。向残余物中加入乙醚，并通过过滤收集不溶物，并且然后进一步用乙醚洗涤。将所得物在60℃减压干燥，以获得标题化合物(381 mg, 1.38mmol, 收率75.0%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.05 (3H, s), 7.45 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.54(1H, s). MS m/z: 240 [M+H]+。
[参考实施例B1] 3-(苄氧基)-N'-丙酰基苯甲酰肼
Figure DEST_PATH_IMAGE034
将3-苄氧基苯甲酸 (2.00 g, 8.76 mmol)和1-羟基苯并三唑 (355 mg, 2.63 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (25 mL)中。加入丙酰肼 (772 mg, 8.76 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (2.18 g, 11.4 mmol)，并将混合物搅拌19小时。用乙酸乙酯稀释后，用水和盐水洗涤混合物，并经无水硫酸钠干燥有机层。浓缩后，用乙酸乙酯/己烷 (1:2)的混合溶剂洗涤所得固体以获得标题化合物 (2.10 g, 7.04 mmol, 收率80.3%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.6Hz), 5.17 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.51-7.44 (4H, m), 9.84 (1H, s), 10.27 (1H, s). MS m/z: 299 [M+H]+。
[参考实施例B2] 2-[3-(苄氧基)苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure DEST_PATH_IMAGE035
将3-(苄氧基)-N'-丙酰基苯甲酰肼 (2.10 g, 7.04 mmol)溶于二氯甲烷 (50 mL)，并向其中加入三乙胺 (1.96 mL, 14.1 mmol)和对甲苯磺酰氯 (2.01 g, 10.6 mmol)，并将混合物搅拌18小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，并且然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且然后浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得标题化合物(1.75 g, 6.24 mmol, 收率88.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz),5.14 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.47(5H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.68-7.67 (1H, m). MS m/z: 281 [M+H]+。
[参考实施例B3] 3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚
Figure DEST_PATH_IMAGE036
将2-[3-(苄氧基)苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑 (1.75 g, 6.24 mmol)溶于乙酸乙酯(8 mL)和乙醇 (8 mL)，并向其中加入10%钯/炭 (M) Wet (300 mg)。将混合物在氢气氛下在常压下搅拌1.5小时，然后通过用硅藻土过滤除去催化剂。浓缩滤液，并用乙酸乙酯/己烷(1:3)的混合溶剂洗涤所得固体，以获得标题化合物 (1.02 g, 5.36 mmol, 收率85.9%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.7 Hz),6.48 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, s). MS m/z: 191 [M+H]+。
[参考实施例B4] 3-羟基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE037
向1H-吡唑-3-醇 (3.00 g, 35.7 mmol)和三乙胺 (7.5 mL, 54.1 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的悬浮液中滴加二碳酸二叔丁酯 (8.60 g, 39.4 mmol)在二氯甲烷 (50 mL)中的溶液，并将混合物在室温下放置过夜。在减压下蒸馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化。所得产物进一步用己烷洗涤，以获得标题化合物 (4.90 g, 26.6mmol, 收率74.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (1H, brs). MS m/z: 129 [M-tBu+H]+。
[参考实施例C1] 3-(3-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE038
在室温下向2-氯-4-氟硝基苯 (16.1 g, 91.7 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯 (14.1 g,92.5 mmol)在二甲基亚砜 (100 mL)中的溶液中加入碳酸铯 (44.8 g, 138 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入乙酸乙酯稀释反应混合物，并且不溶物用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。用水(x 3)和饱和盐水洗涤洗液，并且有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶垫，并用乙酸乙酯洗脱。将洗脱液减压浓缩。向所得残余物中加入甲醇以形成浆液。通过过滤收集固体，并且然后减压干燥以获得标题化合物 (27.2 g, 88.5 mmol, 收率96.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 6.91-6.96 (1H, m), 7.07 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73-7.76 (1H, m),7.94-8.01 (2H, m)。
[参考实施例C2] 2-氟-4-[3-(甲氧基羰基)苯氧基]苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE039
在室温下向2,4-二氟苯甲酸叔丁酯 (J. Org. Chem. 2003, 68, 770-778) (6.35 g,29.6 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯 (4.65 g, 30.6 mmol)在二甲基亚砜 (40 mL)中的溶液中加入碳酸铯 (14.5 g, 44.5 mmol)，并将混合物在40℃下搅拌10小时。反应混合物用乙酸乙酯/己烷 (1:1)的混合溶剂稀释，并且然后通过硅藻土垫，由此滤出不溶物，并用相同的混合溶剂洗脱。用水和饱和盐水洗涤洗脱液，并将有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，并减压浓缩含有目标物质的级分。在室温下向所得残余物在二氯甲烷 (32 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(8 mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并且通过添加二氯甲烷使所得残余物共沸浓缩两次。向所得残余物中加入60 mL乙酸乙酯，并将混合物溶解同时加热至回流。向反应混合物中加入120 mL己烷，并且将混合物搅拌20分钟，同时加热至回流。在搅拌下将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯/己烷的混合溶剂洗涤，并减压干燥以获得标题化合物 (4.05g, 14.0 mmol, 收率80.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75-7.77 (1H, m),7.92-7.95 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例C3] 2-氯-4-(3-乙炔基苯氧基)-1-硝基苯
Figure DEST_PATH_IMAGE040
向2-氯-4-氟硝基苯 (2.23 g, 12.7 mmol)和3-羟基苯基乙炔 (1.50 g, 12.7 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (13 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (2.63 g, 19.0 mmol)，并将混合物在55℃下搅拌1.5小时。反应完成后，反应混合物用水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (2.19 g, 8.00 mmol, 收率63.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.15 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
[参考实施例C4] 3-(4-氨基-3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE041
在60℃下在氮气氛下搅拌3-碘苯甲酸乙酯 (25.0 g, 90.6 mmol)、4-氨基-3-氟苯酚(23.1 g, 181 mmol)、碘化亚铜(I) (0.89 g, 4.7 mmol)、碳酸钾 (56.3 g, 407 mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (2.9 mL, 18 mmol)在丁腈 (226 mL)中的悬浮液86小时。反应混合物用甲苯稀释，通过硅藻土垫，并用甲苯洗脱。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (4.94 g, 18.0mmol, 收率19.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, br s), 4.38 (2H,q, J = 7.3 Hz), 6.68-6.84 (3H, m), 7.16 (1H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.39 (1H,t, J = 8.2 Hz), 7.61-7.63 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m)。
[参考实施例C5] (3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}苯基)乙酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE042
在90℃下在氮气氛下搅拌2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (3.67 mL, 21.3 mmol)、碘化亚铜(I) (2.02 g, 10.6 mmol)、N,N-二甲基甘氨酸 (2.21 g, 21.4 mmol)、(2-氟-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯 (4.83 g, 21.3 mmol)和碳酸铯 (14.2 g, 43.5 mmol)在1,4-二噁烷(45 mL)中的悬浮液7.5小时。使反应溶液冷却，并且然后用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤不溶物，并减压浓缩与滤液合并的洗液。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物 (5.64 g, 15.0 mmol, 收率70.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 6.58 (1H,br s), 6.73-7.06 (5H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.99 (1H, br s). MS m/z: 276 [M-Boc+H]+。
通过类似的方法，由相应的卤代苯合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE043
[参考实施例C7] 2-[3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure DEST_PATH_IMAGE044
将3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚 (250 mg, 1.31 mmol)和5-氯-2,4-二氟硝基苯 (318 μL, 2.63 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)中，并向其中加入N,N-二异丙基乙胺 (450 μL, 2.63 mmol)。将混合物在室温搅拌7小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (441 mg, 1.21 mmol, 收率92.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz),6.70 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.78 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 364[M+H]+。
[参考实施例C8] 3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE045
在0℃下向5-氯-2,4-二氟硝基苯 (6.30 g, 32.6 mmol)和3-羟基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (6.00 g, 32.6 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (65 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (9.00g, 65.1 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化并重结晶(乙酸乙酯/己烷)以获得标题化合物(5.05 g, 14.1 mmol, 收率43.3%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 6.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (1H, d,J = 11.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 258[M-Boc+H]+。
通过类似的方法，由相应的卤代苯和中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE046
[参考实施例C11] 2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE047
在60℃下搅拌(2-氟-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯 (9.62 g, 42.3 mmol)、2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 (10.0 g, 42.4 mmol)和碳酸铯 (20.0 g, 61.4 mmol)在四氢呋喃(200 mL)中的悬浮液8.5小时。反应溶液用水稀释，并用乙酸乙酯 (x 2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将粗纯化的产物用乙酸乙酯/己烷 (1:9)制浆，并通过过滤收集固体，并在50℃减压干燥以获得标题化合物 (11.2 g, 29.3 mmol, 收率69.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 4.38 (2H, q,J = 7.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 7.04-7.16 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.06-8.23 (1H,m). MS m/z: 383 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的溴代噻唑合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
[参考实施例D1] 3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE049
向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (10.0 g, 28.0 mmol)在乙醇 (200 mL)中的悬浮液中加入三乙胺 (19.4 mL, 140 mmol)和10%钯/炭 (M) Wet (5.01g)，并将混合物在50℃在氢气氛下于常压搅拌9.5小时。用氮气净化后，将所得物在室温下放置12.5小时，然后滤出催化剂，并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (6.43 g, 21.9 mmol, 收率78.4%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 3.63 (2H, br s), 5.89 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 11.5, 2.4Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 238 [M-tBu+H]+。
[参考实施例D2] 3-(4-氨基-2-氯-5-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE050
向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (6.00 g, 16.8 mmol)在四氢呋喃 (30 mL)和乙醇 (30 mL)中的溶液中加入5%硫化铂/炭 (1.0 g)，并将混合物在室温在氢气氛下于常压搅拌5.5小时。过滤催化剂，并且然后用乙醇洗涤，并将母液浓缩以获得标题化合物 (纯度98%, 5.63 g, 16.8 mmol, 定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d,J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 272[M-tBu+H]+。
[参考实施例D3] 3-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE051
向3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (6.14 g, 20.9 mmol)在四氢呋喃 (50 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (5.79 g, 41.9 mmol)和氯甲酸苄酯 (4.2 mL, 30mmol)，并将混合物在60℃下搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过氨基硅胶垫，并用乙酸乙酯洗脱。将洗脱液减压浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (8.15 g, 19.1 mmol, 收率91.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.22 (2H, s), 5.92-5.99 (1H, m), 6.80(1H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.31-7.48 (5H, m), 7.91-8.17 (2H, m). MS m/z: 450[M+Na]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE052
[参考实施例E1] 3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE053
向1-[3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙酮 (970 mg, 3.44 mmol)在四氢呋喃 (7 mL)和甲醇 (7 mL)中的溶液中滴加1 mol/L氢氧化钠水溶液 (6.9 mL, 6.9 mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。反应溶液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将浓缩物减压干燥以获得标题化合物 (纯度95%, 871mg, 3.44 mmol, 定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 3.0Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1Hz), 9.64 (1H, br s). MS m/z: 240 [M+H]+。
[参考实施例E2] 3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE054
向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (9.0 g, 25 mmol)在二氯甲烷 (18 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (12 mL)，并将混合物在室温搅拌3.5小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (6.36 g, 24.7 mmol, 收率98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.1 Hz),7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.67 (1H, br s). MS m/z:258 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE055
[参考实施例E6] [2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE056
向3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (23.9 g, 81.3 mmol)中加入二碳酸二叔丁酯 (39.0 g, 179 mmol)在四氢呋喃 (100 mL)中的溶液，并将混合物加热至回流15小时。将反应溶液冷却至室温，并向其中加入1-甲基哌嗪 (22.4 mL, 203 mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，并且然后减压浓缩反应溶液。残余物用乙酸乙酯稀释并用1 mol/L盐酸 (x 2)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物溶于甲醇 (410 mL)中，然后向其中加入碳酸钾 (1.13 g, 8.13mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷 (1:9)的混合溶剂制浆。通过过滤收集固体，并在50℃下减压干燥以获得标题化合物 (20.3 g, 69.3 mmol, 收率85.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 5.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, brs), 6.88-6.96 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, br s), 9.79 (1H,br s). MS m/z: 294 [M+H]+。
[参考实施例F1] N-叔丁基-3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE057
向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑 (1.93 g, 7.49 mmol)在1,2-二氯乙烷(37 mL)中的溶液中加入三乙胺 (4.15 mL, 29.9 mmol)和异氰酸叔丁酯 (2.57 mL, 22.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟和在50℃下搅拌2小时，并且然后在室温下放置过夜。在减压下蒸馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/己烷)纯化以获得标题化合物 (2.39 g, 6.70 mmol, 收率89.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.70 (1H,s), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3Hz). MS m/z: 258 [M-CONHtBu+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体和异氰酸酯合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE058
[参考实施例F4] 3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯
Figure DEST_PATH_IMAGE059
在冰冷却下向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑 (1.33 g, 5.16 mmol)在二氯甲烷 (30 mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯 (1.14 g, 5.67 mmol)和三乙胺 (1.00mL, 7.22 mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂以获得标题化合物 (纯度97%, 2.26 g, 5.16 mmol, 定量)。将粗纯化的化合物用于下一反应。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.26-8.30 (2H, m), 8.34-8.39 (2H, m)。
[参考实施例F5] 3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE060
在冰冷却下向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯 (纯度97%,333 mg, 0.761 mmol)在二氯甲烷 (12 mL)中的悬浮液中加入1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(106 mg, 0.831 mmol)和三乙胺 (0.273 mL, 1.97 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (126 mg, 0.336 mmol, 收率44.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (6H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 47.4 Hz),6.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, br s), 7.13 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.22(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
通过类似的方法，由相应的胺合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE061
[参考实施例F7] 3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-N-[2-(2H3)甲基(2H6)丙-2-基]-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE062
在冰冷却下向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑 (438 mg, 1.70 mmol)在氯仿(34 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.707 mL, 5.10 mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯 (377 mg,1.87 mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温下搅拌1.5小时，并且然后向其中加入2-氨基-2-甲基-d3-丙-1,1,1,3,3,3-d6 (175 mg, 2.13 mmol)，并将混合物在室温搅拌4.5小时。然后在减压下蒸馏出溶剂，并将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (148 mg, 0.405 mmol, 收率23.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 7.10 (1H,d, J = 11.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz)。
[参考实施例G1] 3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE063
在0℃下向2-氟-4-[3-(甲氧基羰基)苯氧基]苯甲酸 (4.73 g, 16.3 mmol)在甲苯(81 mL)中的悬浮液中加入三乙胺 (2.7 mL, 19.4 mmol)和叠氮磷酸二苯酯 (4.2 mL, 19mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，并在100℃下搅拌45分钟。向反应混合物中加入叔丁醇 (7.64 mL, 81.4 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得粗纯化的标题化合物 (纯度93%, 6.36 g, 16.3 mmol, 定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.73-6.82(2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.78 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.02 (1H, s)。
[参考实施例G2] 3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE064
在室温下向3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}苯甲酸甲酯 (纯度93%, 3.66g, 9.39 mmol)在甲醇 (20 mL)和四氢呋喃 (40 mL)中的溶液中加入1 mol/L氢氧化钠水溶液 (20.0 mL, 20.0 mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。通过加入1 mol/L盐酸(20.0mL, 20.0 mmol)中和反应混合物，并将混合物减压浓缩。通过添加水稀释所得残余物，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。将所得固体用水和己烷洗涤，并且然后减压干燥以获得标题化合物 (2.97 g, 8.54 mmol, 收率90.9%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46 (9H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J =11.6, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49-7.60(2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.96 (1H, s), 13.18 (1H, s)。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE065
[参考实施例G4] [3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE066
向3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑 (纯度98%, 1.41 g, 5.76 mmol)和碳酸钾(1.63 g, 11.8 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)中的悬浮液中加入氯乙酸叔丁酯(1.01 mL, 7.07 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (1.96 g, 5.53 mmol, 收率96.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 4.72 (2H, s), 5.96-6.03 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m). MS m/z: 298 [M-tBu+H]+。
[参考实施例G5] [3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE067
在室温下向[3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯 (500 mg, 1.41mmol)在二氯甲烷 (2.0 mL)中的溶液中滴加三氟乙酸 (3.0 mL, 39 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏出溶剂，然后将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂以获得粗纯化的标题化合物 (477 mg)。将该化合物用于下一反应而不经进一步纯化。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.92 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (1H,dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz),8.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 13.15 (1H, br s). MS m/z: 298 [M+H]+。
[参考实施例G6] (2-氟-4-{[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE068
在冰冷却下历经5分钟向2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 (919 mg, 2.40 mmol)在二氯甲烷 (12 mL)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝 (1mol/L 甲苯溶液, 9.5 mL, 9.5 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应溶液温热至室温，搅拌40分钟，并且然后冷却至0℃。向其中依次加入饱和罗谢尔盐水溶液和水，并将混合物在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液，并且有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物 (595 mg, 1.75 mmol, 收率72.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, d,J = 5.5 Hz), 6.65-6.79 (2H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.13 (1H, s). MS m/z: 341[M+H]+。
[参考实施例G7] (4-{[4-(氰基甲基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE069
向(2-氟-4-{[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯 (595 mg,1.75 mmol)在二氯甲烷 (17 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.315 mL, 2.27 mmol)和甲磺酰氯 (0.260 mg, 2.27 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中加入三乙胺(0.0484 mL, 0.349 mmol)和甲磺酰氯 (0.040 mg, 0.35 mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将浓缩物原样用于下一步。向所得残余物(805 mg)在二甲基亚砜 (17 mL)中的溶液中加入氰化钾 (350mg, 5.38 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时并在50℃下搅拌2小时。使反应溶液冷却，并加入水。用乙酸乙酯 (x 2)萃取混合物，并将所得有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (527 mg, 1.51 mmol, 收率86.3%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.73 (2H, s), 6.55-6.76 (1H, m), 6.83(1H, s), 6.98-7.14 (2H, m), 8.07-8.23 (1H, m). MS m/z: 294 [M-tBu+H]+。
[参考实施例G8] [2-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE070
向4-{[4-(氰基甲基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯 (398 mg,1.14 mmol)在乙醇 (5.68 mL)和水 (1.42 mL)中的悬浮液中加入4 mol/L氢氧化钾水溶液(1.42 mL, 5.68 mmol)，并将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物用水稀释，并用乙醚洗涤。在冰冷却下，用1 mol/L盐酸(5.70 mL, 5.70 mmol)中和水层，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。在室温下向所得残余物在四氢呋喃 (4 mL)中的溶液中滴加4 mol/L 氯化氢/1,4-二噁烷溶液 (4 mL, 16 mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。反应混合物用己烷稀释，并通过过滤收集固体。所得固体用己烷洗涤，并且然后减压干燥以获得标题化合物 (320 mg, 1.05 mmol, 收率92.2%)。
MS m/z: 269 [M+H]+。
[参考实施例H1] {4-[3-(叔丁基氨基甲酰基)苯氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE071
在室温下搅拌3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}苯甲酸 (600 mg, 1.73mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(852 mg, 2.24 mmol)、N,N-二异丙基乙胺 (0.44 mL, 2.6 mmol)和叔丁胺 (0.272 mL,2.59 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (6.9 mL)中的溶液过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并且有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将所得残余物用乙酸乙酯/己烷 (1:2)的混合溶剂稀释，通过硅胶垫，并用相同溶剂洗脱。减压浓缩洗脱液以获得标题化合物 (685 mg, 1.70 mmol, 收率98.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.53 (9H, s), 5.89 (1H, s), 6.59 (1H,s), 6.74-6.81 (2H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 8.01 (1H, s)。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE072
[参考实施例H5] [4-({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-5-氯-2-氟苯基]氨基甲酸苄酯
[化学式62]
Figure DEST_PATH_IMAGE073
在冰冷却下向{5-氯-2-氟-4-[(1H-吡唑-3-基)氧基]苯基}氨基甲酸苄酯 (5.94 g,16.4 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (32 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (3.4 g, 25 mmol)和N-叔丁基-2-氯乙酰胺 (2.95 g, 19.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时，并在50℃下搅拌2小时。进一步加入N-叔丁基-2-氯乙酰胺 (246 mg, 1.64 mmol)和碳酸钾 (340 mg,2.46 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。再次加入N-叔丁基-2-氯乙酰胺 (120 mg,0.802 mmol)和碳酸钾 (170 mg, 1.23 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应溶液用冰冷却，用乙酸乙酯稀释，并通过添加水萃取，并用饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法 (乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (3.06 g, 6.44 mmol, 收率39.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 4.53 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.88 (1H,d, J = 2.4 Hz), 6.07 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.33(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 8.28 (1H, br s). MS m/z: 475 [M+H]+。
[参考实施例I1] N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-4-氟-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE074
向N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺 (260 mg, 0.737mmol)在乙腈 (15 mL)中的溶液中加入N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐) (784mg, 2.21 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌7.5小时。在减压下蒸馏出溶剂，并且然后将残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (65 mg, 0.18 mmol, 收率24%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 4.53 (2H, s), 5.74 (1H, br s), 7.13(1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 371 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE075
[参考实施例J1] 4-[3-(3-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure DEST_PATH_IMAGE076
向2-氯-4-(3-乙炔基苯氧基)-1-硝基苯 (700 mg, 2.56 mmol)在乙腈 (13 mL)中的溶液中依次加入叠氮化钠 (333 mg, 5.12 mmol)、碘甲烷 (0.287 mL, 4.60 mmol)和碘化亚铜(I) (487 mg, 2.56 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时，并在45℃下搅拌4小时，并且然后在室温下放置6天。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (547 mg, 1.65 mmol, 收率64.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.17 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.06(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.2Hz). MS m/z: 331 [M+H]+。
[参考实施例J2] (2-氟-4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE077
向[4-(3-溴苯氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯 (1.16 g, 3.03 mmol)在三乙胺 (6mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔 (0.63 mL, 4.6 mmol)、碘化亚铜(I) (58 mg,0.30 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (213 mg, 0.303 mmol)，并将混合物在氮气氛下于90℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，并过滤不溶物。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (649mg, 1.62 mmol, 收率53.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (9H, s), 1.53 (9H, s), 6.58 (1H, br s), 6.74-6.81 (2H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 8.00(1H, br s)。
[参考实施例J3] [4-(3-乙炔基苯氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE078
向(2-氟-4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯 (648 mg,1.62 mmol)在二氯甲烷 (5 mL)和甲醇 (5 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (112 mg, 0.810mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并通过添加乙酸乙酯和水萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (471 mg, 1.44 mmol, 收率88.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, d, J = 1.2 Hz), 6.59 (1H, br s), 6.74-6.83(2H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 8.01 (1H,br s)。
[参考实施例J4] {2-氟-4-[3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE079
向[4-(3-乙炔基苯氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯 (150 mg, 0.458 mmol)在甲醇(6 mL)和水 (2.5 mL)中的悬浮液中加入叠氮化钠 (60 mg, 0.92 mmol)、碘甲烷 (0.051mL, 0.82 mmol)、碳酸钾 (95 mg, 0.69 mmol)、五水合硫酸铜(II) (23 mg, 0.092mmol)、L-抗坏血酸钠 (36 mg, 0.18 mmol)和吡啶 (0.018 mL, 0.22 mmol)，并将混合物在室温搅拌4天。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (33 mg, 0.086 mmol, 收率19%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 4.14 (3H, s), 6.59 (1H, br s), 6.78-6.86 (2H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.72(1H, s), 8.00 (1H, br s)。
[参考实施例K1] (2-氟-4-{[1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯基)氨基甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE080
在室温下向[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯 (839 mg, 2.56 mmol)和2,4-二氟吡啶 (365 mg, 3.17 mmol)在二甲基亚砜 (13 mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.11 g, 6.48 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物。滤出不溶物，并用乙酸乙酯洗脱反应混合物。用水和饱和盐水洗涤洗脱液，并且经无水硫酸钠干燥有机层。滤出不溶物，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (924 mg, 2.19 mmol, 收率85.4%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.23 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, brs), 7.00-7.07 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.92 (1H, d, J =3.1 Hz), 8.10 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 6.1 Hz). MS m/z: 423 [M+H]+。
[参考实施例K2] (2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯基)氨基甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE081
在100℃油浴中搅拌[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯 (201 mg,1.63 mmol)、碘化亚铜(I) (62.8 mg, 0.330 mmol)、5-溴-3-氟2-甲基吡啶 (178 mg,0.936 mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (0.096 mL, 0.61 mmol)和碳酸钾(230 mg, 2.21 mmol)在甲苯 (6.0 mL)中的悬浮液过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫和硅藻土垫，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (86.0 mg, 0.197 mmol, 收率32.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, d, J = 2.5 Hz), 5.23 (2H, s), 6.06 (1H, d,J = 3.1 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.32-7.46 (5H, m), 7.69 (1H,dd, J = 10.1, 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.59 (1H,d, J = 1.8 Hz)。
通过类似的方法，由相应的溴代化合物合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE082
[参考实施例K4] (2-氟-4-{[1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE083
在氮气氛下在80℃下搅拌[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯 (193mg, 0.657 mmol)、5-溴-2-甲氧基嘧啶 (188 mg, 0.993 mmol)、N,N-二甲基甘氨酸 (72.8mg, 0.706 mmol)、碘化亚铜(I) (64.4 mg, 0.338 mmol)和碳酸钾 (267 mg, 1.93 mmol)在二甲基亚砜 (3 mL)中的溶液6小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物 (48.2 mg, 0.120 mmol, 收率18.3%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.07 (3H, s), 6.02-6.07 (1H, m), 6.57-6.66 (1H, m), 6.94-7.06 (2H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.04 (1H, br s), 8.80(2H, s). MS m/z: 402。
通过类似的方法，由相应的溴代化合物合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE084
[参考实施例K6] 2-氟-4-{[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE085
在室温下向(2-氟-4-{[1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯基)氨基甲酸苄酯(304 mg, 0.719 mmol)在甲醇 (3 mL)和四氢呋喃 (3 mL)的混合溶液中加入28% 甲醇钠-甲醇溶液 (0.425 mL, 2.16 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中加入一水合肼 (0.4 mL, 8 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中加入1 mol/L氢氧化钠水溶液 (2.0 mL)，并将混合物在70℃下搅拌9小时。使反应混合物回到室温后，通过添加1 mol/L盐酸将pH调节至8-9，并且通过添加水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，并且然后减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (165 mg, 0.548 mmol, 收率76.3%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.65 (2H, s), 3.97 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.84-6.89 (1H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J= 5.8, 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz). MS m/z:301 [M+H]+。
[参考实施例L1] (2-氟-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE086
在90℃下搅拌{4-[(4-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯 (3.10,7.96 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物 (650 mg,0.796 mmol)、乙酸钾 (2.36 g, 24.1 mmol)和双(频哪醇合)二硼 (2.44 g, 9.61 mmol)在1,4-二噁烷 (60 mL)中的悬浮液6小时。通过添加乙酸乙酯稀释反应混合物，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗脱。将洗脱液减压浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。向粗纯化的产物中加入己烷以形成浆液。使浆液静置，并且然后倾析以分离己烷，并将固体减压干燥以获得标题化合物 (2.47 g, 5.65 mmol, 收率71.0%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.53 (9H, s), 6.65 (1H, s), 6.99-7.10(2H, m), 7.50 (1H, s), 8.09 (1H, s)。
[参考实施例L2] (2-氟-4-{[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE087
在120℃在微波照射下搅拌(2-氟-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯 (400 mg, 0.917 mmol)、5-溴-2-甲氧基嘧啶 (209 mg, 1.10 mmol)、碳酸铯 (907 mg, 2.78 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物 (75.4 mg, 0.0923 mmol)在水 (0.50 mL)和1,2-二甲氧基乙烷 (10.0 mL)中的悬浮液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (314 mg, 0.750 mmol, 收率81.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.05 (3H, s), 6.70 (1H, br s), 7.00(1H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 8.09-8.23 (1H, m), 8.90 (2H, s). MS m/z: 419 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的溴代化合物合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE088
[参考实施例M1] 3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE089
在室温下向{4-[3-(叔丁基氨基甲酰基)苯氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯 (685mg, 1.70 mmol)在乙醇 (10 mL)中的悬浮液中加入4 mol/L 氯化氢/1,4-二噁烷溶液 (10mL, 40 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且将甲苯和乙醇加入到所得残余物中，并且然后减压浓缩混合物以固化。向所得残余物中加入乙醚以形成浆液。将浆液过滤并减压干燥以获得粗纯化的标题化合物 (纯度86.0%, 619 mg, 1.57mmol, 收率92.2%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35 (9H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),6.90-7.29 (3H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, s)。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE090
[参考实施例M3] 2-氟-4-[3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基]苯胺三氟乙酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE091
向{2-氟-4-[3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯 (33mg, 0.086 mmol)在二氯甲烷 (1.5 mL)中的溶液中滴加三氟乙酸 (0.5 mL, 7 mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。在减压下蒸馏出溶剂以获得标题化合物 (纯度92%, 37 mg,定量)。将粗纯化的化合物用于下一反应。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.17 (3H, s), 6.69-6.86 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m),7.31-7.34 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s)。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE092
[参考实施例M5] 2-氟-4-{[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE093
在室温下向(2-氟-4-{[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯 (279 mg, 0.666 mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (2mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液以淬灭，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，并滤出不溶物，并且然后减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (189 mg, 0.591 mmol, 收率88.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.78 (2H, br s), 6.81 (1H,t, J = 9.2 Hz), 6.95-6.99 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.72(1H, t, J = 1.5 Hz). MS m/z: 320 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE094
[参考实施例N1] 3-(4-氨基-3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE095
向3-(3-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯 (6.59 g, 21.4 mmol)和铁粉 (4.78 g, 85.7mmol)在乙醇 (36 mL)、水 (30 mL)和四氢呋喃 (54 mL)中的混合物中加入氯化铵 (119mg, 2.23 mmol)，同时在90℃搅拌，并将混合物在90℃下搅拌3小时。使反应混合物通过硅藻土垫和氨基硅胶垫，并用乙醇洗脱。减压浓缩洗脱液。通过添加乙酸乙酯稀释所得残余物，使其通过硅胶垫，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩洗脱液以获得粗纯化的标题化合物 (纯度95%, 6.26 g, 21.4 mmol, 定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.97 (2H, br s), 6.74-6.85 (2H, m),7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m). MS m/z: 278 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE096
Figure DEST_PATH_IMAGE097
[参考实施例N6] 4-[3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]-2-氟苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE098
将2-[3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑 (441 mg, 1.21mmol)溶于乙醇 (6 mL)，并向其中加入10%钯/炭 (M) Wet (100 mg, 1.88 mmol)和三乙胺(498 μL, 6.06 mmol)。将混合物在氢气氛下在常压下于50℃搅拌5小时，然后通过用硅藻土过滤除去催化剂。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (292 mg, 0.976 mmol, 收率80.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.7 Hz),3.66 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.76-6.82 (2H, m), 7.09-7.12(1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.2Hz). MS m/z: 300 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
Figure DEST_PATH_IMAGE100
[参考实施例N12] 3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE101
向3-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-N-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 (157 mg, 0.458mmol)在乙醇 (5 mL)和四氢呋喃 (5 mL)中的混合溶液中加入10%钯/炭粉(含水产品) K型(N.E. CHEMCAT CORPORATION) (60 mg)，并将混合物在常压下在氢气氛下于室温剧烈搅拌1小时。进一步加入10%钯/炭粉(含水产品) K型 (N.E. CHEMCAT CORPORATION) (40 mg)，并将混合物在常压下在氢气氛下于45℃搅拌10小时。此外，加入10%钯/炭粉(含水产品) K型 (N.E. CHEMCAT CORPORATION) (40 mg)，并将混合物在常压下在氢气氛下于45℃搅拌2.5小时。将反应溶液过滤，并减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。向残余物、乙醇 (3mL)、四氢呋喃 (3 mL)中加入10%钯/炭粉(含水产品) K型 (N.E. CHEMCAT CORPORATION)(60 mg)，并将混合物在常压下在氢气氛下于45℃搅拌7小时。此外，加入10%钯/炭粉(含水产品) K型 (N.E. CHEMCAT CORPORATION) (40 mg)，并将混合物在常压下在氢气氛下于45℃搅拌3.5小时。将反应溶液过滤，并且然后用乙醇洗涤。将母液减压浓缩，并且然后用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(二氯甲烷/己烷)纯化以获得标题化合物 (76 mg,0.27 mmol, 收率60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.66 (2H, br s), 4.04-4.14(1H, m), 5.86 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.64-6.71 (1H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 6.89(1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 279 [M+H]+。
[参考实施例O1] 3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE102
在50℃搅拌3-(4-氨基-3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯 (纯度97%, 13.9 g, 48.7 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (22.0 g, 101 mmol)的混合物5小时并在90℃搅拌3小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (9.87 g, 26.1 mmol, 收率53.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.02(1H, d, J = 3.1 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.60(1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE103
[参考实施例O3] {2-氯-4-[3-(肼基羰基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE104
在室温下向3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯苯氧基}苯甲酸甲酯 (2.81 g, 7.44mmol)在乙醇 (24.8 mL)中的悬浮液中加入一水合肼 (1.8 mL, 37 mmol)，并将混合物搅拌同时加热至回流14小时。减压浓缩反应混合物，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (2.53 g, 6.69 mmol, 收率90.0%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.08 (2H, s), 6.85-7.16 (4H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 378 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE105
[参考实施例O5] {2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE106
在0℃下向{2-氯-4-[3-(肼基羰基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯 (506 mg, 1.34mmol)和三乙胺 (0.28 mL, 2.0 mmol)在二氯甲烷 (14 mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.128 mL, 1.81 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液以淬灭反应，并将混合物用水稀释，并且然后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并过滤不溶物，并且然后减压浓缩滤液。向所得残余物中加入对甲苯磺酰氯 (0.33g, 1.7 mmol)、三乙胺 (0.28 mL, 2.0 mmol)和二氯甲烷 (6.7 mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (289 mg, 0.718 mmol, 收率53.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.61 (3H, s), 6.87-7.01 (2H, m), 7.05-7.17 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75-7.81 (1H, m),8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 402 [M+H]+。
[参考实施例O6] {2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE107
在室温下向{2-氟-4-[3-(肼基羰基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯 (15.8 g, 43.6mmol)在二氯甲烷 (145 mL)中的悬浮液中滴加乙酸酐 (4.33 mL, 45.8 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。用水稀释反应混合物，并分离有机层和水层。然后用二氯甲烷/甲醇 (9:1)的混合溶剂萃取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，然后通过氨基硅胶垫，并用相同的混合溶剂洗脱。减压浓缩洗脱液。向所得粗纯化的(4-{3-[(2-乙酰基肼基)羰基]苯氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯 (17.1 g)中加入三乙胺 (12 mL, 87 mmol)、对甲苯磺酰氯 (12.5 g, 65.4 mmol)和二氯甲烷 (220 mL)，并将反应溶液在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并分离有机层和水层。然后用二氯甲烷萃取水层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过氨基硅胶垫，并用二氯甲烷洗脱。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (14.9 g, 38.8 mmol, 收率88.9%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.61 (3H, s), 6.62 (1H, br s), 6.78-6.87 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.96-8.13 (1H, m). MS m/s 386 [M+H]+。
[参考实施例O7] (2-氟-4-{3-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE108
在冰冷却下向{2-氟-4-[3-(肼基羰基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯 (318 mg,0.881 mmol)和三乙胺 (0.244 mL, 1.76 mmol)在二氯甲烷 (9 mL)中的溶液中加入异丁基氯 (0.139 mL, 1.32 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，向其中加入三乙胺 (0.366 mL, 2.64 mmol)和对甲苯磺酰氯 (250 mg, 1.31 mmol)，并将混合物在室温搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (196 mg, 0.474 mmol, 收率53.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s), 3.21-3.33(1H, m), 6.61 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.42-7.49(1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.97-8.11 (1H, m). MS m/z: 414[M+H]+。
[参考实施例O8] [4-(3-{[2-(环丙基羰基)肼基]羰基}苯氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE109
将{2-氟-4-[3-(肼基羰基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯 (800 mg, 2.21 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)，并在0℃下向其中加入三乙胺 (614 μL, 4.43 mmol)和环丙烷羰酰氯(239 μL, 2.66 mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (452mg, 1.05 mmol, 收率47.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.91 (2H, m), 1.05-1.09 (2H, m), 1.50-1.55 (1H,m), 1.53 (9H, s), 6.60 (1H, br s), 6.76-6.81 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.3,2.4 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.57-8.61 (1H, m), 8.85-8.81 (1H, m). MS m/z: 374 [M-tBu+H]+。
[参考实施例O9] {4-[3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE110
将[4-(3-{[2-(环丙基羰基)肼基]羰基}苯氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯 (452mg, 1.05 mmol)溶于二氯甲烷 (10 mL)，并在0℃下向其中加入三乙胺 (293 μL, 2.11mmol)和对甲苯磺酰氯 (301 mg, 1.58 mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，并且有机层经无水硫酸钠干燥。浓缩后，将混合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (382 mg, 0.928 mmol, 收率88.2%)。
MS m/z: 412 [M+H]+。
[参考实施例O10] {2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE111
在室温下向参考实施例O6获得的(4-{3-[(2-乙酰基肼基)羰基]苯氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯 (624 mg, 1.55 mmol)在甲苯 (6.0 mL)中的溶液中加入劳森试剂 (770mg, 1.90 mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌2小时。通过添加乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并在减压下蒸馏出溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (103 mg, 0.257 mmol, 收率16.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.82 (3H, s), 6.61 (1H, br s), 6.76-6.89 (2H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.58 (1H, m),7.62-7.66 (1H, m), 8.04 (1H, br s). MS m/z: 402 [M+H]+。
[参考实施例O11] (4-{[4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE112
在室温下向2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸 (902 mg,2.55 mmol)、环丙烷甲酰肼 (386 mg, 3.86 mmol)和三乙胺 (1.1 mL, 7.6 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐 (1.45 g, 3.82 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过添加水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后过滤不溶物，并减压浓缩滤液。在室温下搅拌所得残余物(1.31 g)、三乙胺(1.8 mL, 13 mmol)和对甲苯磺酰氯 (983 mg, 5.15 mmol)在氯仿 (50 mL)中的悬浮液6小时。在室温下，向反应混合物中加入三乙胺 (1.1 mL, 7.6 mmol)和对甲苯磺酰氯 (973mg, 5.10 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (950 mg,2.27 mmol, 收率89.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.31 (4H, m), 1.54 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m),6.65-6.78 (1H, m), 7.03-7.19 (2H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 8.09-8.22 (1H, m)。
[参考实施例P1] 2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE113
向置于水浴中的{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯 (6.71 g, 17.4 mmol)在二氯甲烷 (80 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (20 mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并用二氯甲烷共沸浓缩以获得残余物(15.0 g)。将所得残余物的一部分(7.90 g)用二氯甲烷稀释并在冰冷却下用0.2 mol/L氢氧化钠水溶液中和。分离有机层和水层，并且然后用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过氨基硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化，并将粗纯化的所得产物用己烷/乙醚的混合溶剂固化，并减压干燥以获得标题化合物 (2.18 g, 7.63 mmol, 收率43.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.68-6.84 (3H, m),7.10-7.13 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.69-7.74(1H, m). MS m/s 286 [M+H]+。
通过与参考实施例P1的前半步骤相似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE114
[参考实施例Q1] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE115
在室温下向3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯氧基}苯甲酸甲酯 (纯度93%, 2.50g, 6.40 mmol)在二氯甲烷 (15 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (5 mL)，并将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩。向所得残余物中加入甲苯并使混合物共沸浓缩。向所得残余物中加入2-丙醇 (40 mL)和1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (2.11 g, 6.07 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。用氯仿稀释反应混合物，并向其中加入氨基硅胶。过滤不溶物，并且然后用氯仿/甲醇 (9:1)的混合溶剂洗脱反应混合物。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (3.36 g, 5.86 mmol, 收率96.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.11 (4H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.67-3.77 (1H,m), 3.82-4.04 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.67-4.76 (1H, m), 5.72(1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 17.1, 10.7 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.21-7.33 (3H, m),7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33-8.41 (1H, m), 8.68 (1H, s). MS m/z: 573 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE116
Figure DEST_PATH_IMAGE117
[参考实施例Q5] 4-[(7-乙氧基-4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE118
向4-[(7-乙氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (145 mg,0.372 mmol)在乙腈 (5 mL)中的悬浮液中加入1H-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐 (214 mg, 0.484 mmol)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯 (0.083 mL,0.56 mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液。向所得残余物在2-丙醇(5mL)中的悬浮液中加入2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺 (106 mg,0.372 mmol)和三氟乙酸 (0.128 mL, 1.68 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。减压浓缩反应溶液。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (240 mg, 0.365 mmol, 收率98.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.88(2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.74-3.78 (2H,m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62-4.63 (1H, m), 6.89-6.94 (2H, m), 7.19-7.95(5H, m), 7.51 (1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, t, J =8.8 Hz), 8.63 (1H, s). MS m/z: 657 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE119
Figure DEST_PATH_IMAGE120
[参考实施例R1] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE121
在室温下向3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸甲酯 (3.36 g, 5.86 mmol)在1,4-二噁烷 (10 mL)和四氢呋喃(20 mL)中的混合溶液中加入4 mol/L氢氧化锂水溶液 (3.0 mL)和水 (7 mL)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。在室温下向反应混合物中加入1 mol/L盐酸 (12 mL)，并将混合物减压浓缩。将水加入至所得残余物中以形成浆液，并且通过过滤收集固体，并用水、己烷和乙醚洗涤，并且然后减压干燥以获得标题化合物 (3.21 g, 5.75 mmol, 收率98.2%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.59-1.78 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 3.24-3.54(2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.82 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J= 10.3, 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 17.0, 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.0,10.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz),7.22 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.48-7.64 (3H, m), 7.76 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.45 (1H, br, s), 13.15 (1H, br, s).MS m/z: 559 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE122
[参考实施例R3] N'-乙酰基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酰肼
Figure DEST_PATH_IMAGE123
向3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸 (303 mg, 0.542 mmol)、N,N-二异丙基乙胺 (0.12 mL, 0.71 mmol)和乙酰肼 (55.2 mg, 0.745 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (2.8 mL)中的混合物中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐 (267 mg,0.703 mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.092 mL, 0.54 mmol)、乙酰肼 (20 mg, 0.27 mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐 (103 mg, 0.271 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (0.5 mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。在搅拌下将反应混合物滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(40 mL)中。通过过滤收集所得固体，并用水、己烷和乙醚洗涤，并且然后减压干燥以获得标题化合物 (305 mg, 0.497 mmol, 收率91.7%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60-1.78 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.99-2.11 (2H,m), 3.19-3.56 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m),5.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 16.7, 2.4 Hz), 6.86 (1H,dd, J = 16.7, 10.6 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz),7.21 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 7.49-7.62 (3H, m), 7.70 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.44 (1H, s), 9.91 (1H, s), 10.38(1H, s)。
[参考实施例S1] 4-{[4-(4-{[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2-氟苯胺基)-7-羟基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE124
向4-{[7-(苄氧基)-4-(4-{[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.80 g, 2.50 mmol)在乙醇 (50 mL)中的溶液中加入20%氢氧化钯/炭 (360 mg)，并将混合物在氢气氛下于室温搅拌3.5小时。滤出不溶物，然后将滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物(1.48 g, 2.33 mmol, 收率93.2%)。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.45 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 3.21-3.40 (2H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.73-4.86 (1H, m), 6.17(1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, br s), 7.56(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz),8.36 (1H, s). MS m/z: 636 [M+H]+。
[参考实施例S2] 4-({4-(4-{[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2-氟苯胺基)-7-[(2H3)甲基氧基]喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE125
向4-{[4-(4-{[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2-氟苯胺基)-7-羟基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 (64 mg, 0.10 mmol)在四氢呋喃 (5 mL)中的溶液中加入甲醇-d4 (0.75 mL)、三苯基膦 (79 mg, 0.30 mmol)和偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯 (70 mg, 0.30 mmol)，并将混合物在室温搅拌40分钟。将反应溶液浓缩，并且然后通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得为粗产物的标题化合物。
[参考实施例T1] 7-乙氧基-N-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE126
向4-[(7-乙氧基-4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (240 mg, 0.365 mmol)在二氯甲烷 (6 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (1.5 mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应溶液。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩以获得为粗产物的标题化合物。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE127
Figure DEST_PATH_IMAGE128
[参考实施例U1] (3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯基)乙酸甲酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE129
在50℃下搅拌[3-(4-氨基-3-氟苯氧基)苯基]乙酸甲酯盐酸盐 (1.68 g, 5.39 mmol)和4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉盐酸盐 (1.66 g, 6.00 mmol)在2-丙醇 (30 mL)中的悬浮液1.5小时。向反应溶液中加入4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉盐酸盐 (188 mg, 0.680mmol)，并将混合物在50℃下搅拌30分钟。使反应溶液冷却，并且然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，并通过过滤收集不溶物。将所得固体在60℃下减压干燥以获得标题化合物(2.77 g, 5.38 mmol, 收率99.8%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.63 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.85-7.20 (5H, m), 7.32-7.59 (3H, m), 8.79 (1H, s), 9.37 (1H, s), 11.17 (1H, brs). MS m/z: 479 [M+H]+。
[参考实施例U2] N-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE130
向2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺 (250 mg, 0.876 mmol)、4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉 (J. Med. Chem. 1996, 39, 267-276) (210 mg, 0.876mmol)在2-丙醇 (10 mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸 (201 μL, 2.63 mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，并用碳酸钾水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且然后浓缩以获得粗纯化的标题化合物 (428 mg, 0.876 mmol, 定量)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.20 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.60-7.54 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H,s), 9.19 (1H, s), 10.18 (1H, s). MS m/z: 489 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE131
Figure DEST_PATH_IMAGE132
Figure DEST_PATH_IMAGE133
Figure DEST_PATH_IMAGE134
[参考实施例U10] N-(4-{[4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE135
向(4-{[4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯 (824 mg, 1.97 mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (10 mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物溶于2-丙醇 (20 mL)。然后，向其中加入4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉盐酸盐 (566 mg, 2.05 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。使反应溶液冷却，并通过过滤收集不溶物。所得固体用2-丙醇洗涤，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物 (1.06 g, 1.89 mmol, 收率96.0%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00-1.23 (4H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 4.11 (3H,s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.63-7.74 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m),8.79 (1H, s), 9.35 (1H, s). MS m/z: 522 [M+H]+。
[参考实施例U11] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE136
向3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (924 mg, 3.15 mmol)和4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉 (775 mg, 3.24 mmol)在2-丙醇 (15 mL)中的悬浮液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐 (1.20 g, 4.76 mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。向反应溶液中加入4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉 (142 mg, 0.591 mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液。向浓缩物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。分离两层，并用二氯甲烷萃取水层。将所得有机层合并，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤，并且然后将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷, 使用氨基硅胶柱作为预柱)纯化。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (1.12 g, 2.25 mmol, 收率71.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 4.09 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.74 (1H, s). MS m/z: 497 [M+H]+。
[参考实施例U12] 7-氟-N-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-6-硝基喹唑啉-4-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE137
将2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺 (500 mg, 1.75 mmol)和4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉 (Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3152-3161) (419 mg, 1.84mmol)溶于2-丙醇 (15 mL)，并向其中加入三氟乙酸 (402 μL, 5.26 mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释，并用碳酸钾水溶液洗涤。浓缩有机层，并将所得固体用乙酸乙酯/己烷 (1:1)的混合溶剂洗涤以获得标题化合物(737 mg, 1.55 mmol, 收率88.3%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.21(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.67 (1H,t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.60 (1H, br s), 9.50-9.54 (1H, m), 10.58(1H, br s). MS m/z: 477 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE138
[参考实施例U15] 2-(2-{4-[(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}-1,3-噻唑-4-基)-N-叔丁基乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE139
在室温搅拌2-[2-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1,3-噻唑-4-基]-N-叔丁基乙酰胺 (249 mg,0.771 mmol)和4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉盐酸盐 (254 mg, 0.924 mmol)在2-丙醇(11 mL)中的悬浮液过夜。减压浓缩反应溶液。向残余物中加入乙醚。通过过滤收集不溶物，并在60℃减压干燥。向所得固体(430 mg)在乙醇 (4 mL)、水 (4 mL)和四氢呋喃 (8 mL)中的溶液中加入铁粉 (251 mg, 4.49 mmol)，并将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并加入三乙胺 (0.32 mL, 2.3 mmol)。反应混合物依次用氨基硅胶垫和硅藻土垫过滤，并用乙醇洗脱。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过氨基硅胶柱色谱法(氯仿)纯化以获得标题化合物 (355 mg, 0.714 mmol, 收率92.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.33 (2H,br s), 6.43 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.11-7.36 (4H, m), 8.62(1H, s), 8.75 (1H, t, J = 8.9 Hz). MS m/z: 497 [M+H]+。
[参考实施例V1] (3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯基)乙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE140
向(3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯基)乙酸甲酯盐酸盐(2.77 g, 5.38 mmol)在四氢呋喃 (20 mL)和甲醇 (20 mL)中的悬浮液中加入1 mol/L氢氧化钠水溶液 (20 mL, 20 mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入1mol/L盐酸 (16 mL, 16 mmol)，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体用水洗涤，并且然后在60℃下减压干燥以获得标题化合物 (2.47 g, 5.32 mmol, 收率98.9%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.63 (2H, s), 4.07 (3H, s), 6.81-7.18 (5H, m),7.31-7.60 (3H, m), 8.55 (1H, s), 9.19 (1H, s), 10.15 (1H, s), 12.38 (1H, brs). MS m/z: 465 [M+H]+。
[参考实施例V2] N-叔丁基-2-(3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯基)乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE141
向(3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯基)乙酸 (595 mg,1.28 mmol)、叔丁胺 (0.162 mL, 1.54 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (0.658 mL, 3.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (6 mL)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐 (728 mg, 1.91 mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物 (548 mg, 1.01 mmol, 收率82.4%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.46 (2H, s), 4.09 (3H, s), 5.29 (1H,s), 6.76-7.09 (5H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.98-8.13 (1H, m),8.58 (1H, s), 8.71 (1H, s). MS m/z: 520 [M+H]+。
[参考实施例V3] N-叔丁基-2-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE142
向2-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(667 mg, 1.37 mmol)在乙醇 (16 mL)中的悬浮液中加入1 mol/L氢氧化钠水溶液 (4.0mL, 4.0 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌4小时。使反应溶液冷却后，向其中加入1 mol/L盐酸 (6.0 mL, 6.0 mmol)，并通过过滤收集沉淀的固体以获得为粗产物的2-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸。将粗产物用于下一步而不经进一步纯化。向2-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸在N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)中的溶液中加入叔丁胺 (0.289 mL, 2.75 mmol)、N,N-二异丙基乙胺 (0.470 mL, 2.75 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物 (607 mg, 2.06 mmol)，并将混合物在室温搅拌2.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得标题化合物 (423 mg, 0.825 mmol, 收率60.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.11 (3H, s), 6.91 (1H, br s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H, br s), 7.64 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.55(1H, t, J = 8.9 Hz), 8.81 (1H, s). MS m/z: 513 [M+H]+。
[参考实施例W1] 7-乙氧基-N-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-6-硝基喹唑啉-4-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE143
氢化钠 (63%，于油中, 256 mg, 6.19 mmol)用己烷洗涤并悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中。在0℃下向悬浮液中加入乙醇 (271 μL, 4.64 mmol)。5分钟后，加入7-氟-N-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-6-硝基喹唑啉-4-胺 (737 mg,1.55 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (371 mg, 0.738 mmol, 收率47.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s), 4.33 (2H, q,J = 6.9 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.40 (1H, s),7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, br s), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.28 (1H, q, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.76 (1H, s). MS m/z: 503 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE144
[参考实施例X1] 2-(3-{4-[(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}苯基)-N-叔丁基乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE145
在65℃下搅拌N-叔丁基-2-(3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯基)乙酰胺 (548 mg, 1.06 mmol)、铁粉 (231 mg, 4.14 mmol)和氯化铵 (59.4 mg,1.11 mmol)在乙醇 (8 mL)和水 (2 mL)中的悬浮液2.5小时。使反应溶液冷却，并且然后用硅藻土过滤。用甲醇洗涤不溶物。减压浓缩与滤液合并的洗液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物 (387 mg, 0.791 mmol,收率75.0%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.46 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H,br s), 5.22 (1H, br s), 6.82-7.05 (6H, m), 7.13 (1H, br s), 7.20 (1H, s),7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.59 (1H, s). MS m/z: 490[M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE146
Figure DEST_PATH_IMAGE147
Figure DEST_PATH_IMAGE149
Figure DEST_PATH_IMAGE150
Figure DEST_PATH_IMAGE151
[参考实施例X11] 2-{4-[(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-叔丁基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE152
向N-叔丁基-2-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺 (423 mg, 0.825 mmol)在乙醇 (10 mL)和四氢呋喃 (10 mL)中的混合溶液中加入乙酸 (2 mL)和铁粉 (277 mg, 4.95 mmol)，并将混合物在75℃下搅拌2小时。使反应溶液冷却后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤出不溶物，并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩并通过氨基硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (230 mg, 0.477 mmol, 收率57.8%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.04 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 6.95(2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.61 (1H,s), 8.63 (1H, s), 8.80 (1H, t, J = 9.2 Hz). MS m/z: 483 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE153
[参考实施例X13]N4-(4-{[4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE154
向N-(4-{[4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺盐酸盐 (1.06 g, 1.89 mmol)在乙醇 (16 mL)和水 (4 mL)中的悬浮液中加入铁粉 (438 mg, 7.83 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌1小时。使反应溶液冷却，并且然后向其中加入二氯甲烷和甲醇。滤出不溶物，并用甲醇洗涤滤液。将滤液和洗液合并，并减压浓缩，然后用乙醇共沸浓缩。向残余物中加入二氯甲烷/甲醇 (9:1)的混合溶剂和饱和碳酸氢钠水溶液，并滤出不溶物。分离两层，并且然后用二氯甲烷/甲醇 (9:1)的混合溶剂萃取水层。将所得有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物(663 mg, 1.35 mmol, 收率71.4%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.03-1.22 (4H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.97 (3H,s), 5.41 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.27-7.35 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.24-8.28 (1H, m), 9.24 (1H, s). MS m/z: 492[M+H]+。
[参考实施例X14] 3-{4-[(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE155
向3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (529 mg, 1.07 mmol)在乙醇 (5 mL)和乙酸乙酯 (5 mL)中的悬浮液中加入5%钯/炭(M) Wet (466 mg)，并将混合物在氢气氛下于50℃搅拌6.5小时。使反应溶液冷却，并且然后用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤不溶物，并减压浓缩与滤液合并的洗液。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (434 mg, 0.929 mmol, 收率87.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H, br s), 5.98-6.04 (1H, m), 6.92-7.23 (5H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.53-8.64 (2H, m). MS m/z: 467 [M+H]+。
[参考实施例Y1] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-氯丁-2-烯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE156
向4-溴巴豆酸 (85.9 mg, 0.521 mmol)在乙腈 (2 mL)中的溶液中依次加入草酰氯(0.0670 mL, 0.792 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (0.002 mL)，并将混合物在50℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至0℃后，向反应溶液中加入2-(3-{4-[(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}苯基)-N-叔丁基乙酰胺 (194 mg, 0.396 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺 (2 mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌10分钟，并且在室温下搅拌3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化。将所得物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (161 mg, 0.271 mmol, 收率68.4%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.47 (2H, s), 4.09 (3H, s), 4.24-4.34(2H, m), 5.23 (1H, br s), 6.30-6.45 (1H, m), 6.75-7.20 (6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.51 (1H, br s), 8.13-8.26 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.15 (1H, s). MSm/z: 592 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE157
Figure DEST_PATH_IMAGE158
Figure DEST_PATH_IMAGE159
Figure DEST_PATH_IMAGE160
[参考实施例Z1] 3-{4-[(6-{[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE161
向(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐 (230 mg, 1.39 mmol)在乙腈 (5 mL)中的悬浮液中依次加入草酰氯 (0.118 mL, 1.39 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (0.004 mL,0.05 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至0℃并向其中加入3-{4-[(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (434 mg,0.929 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺 (5 mL)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，并将反应溶液温热至室温。将反应溶液搅拌2.5小时，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，并将所得固体在60℃减压干燥以获得标题化合物 (322 mg, 0.557 mmol, 收率59.9%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 2.32 (6H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 4.06(3H, s), 6.03 (1H, m), 6.18-6.29 (1H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.23-7.29 (1H,m), 7.53 (1H, s), 7.99-8.03 (1H, m), 8.12-8.31 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.16(1H, s). MS m/z: 578 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE162
[参考实施例Z3] (2E)-4-(二甲基氨基)-N-{4-[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}丁-2-烯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE163
向3-{4-[(6-{[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-3-氟苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (1.13 g, 1.95 mmol)在二氯甲烷 (20 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (4 mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌5分钟，并且然后通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，并溶解在二氯甲烷/甲醇 (9:1)的混合溶剂中。溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将浓缩物在60℃减压干燥以获得标题化合物 (纯度96%, 968mg, 1.95 mmol, 定量)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.43 (6H, s), 3.36-3.47 (2H, m), 4.01 (3H, s),5.97-6.02 (1H, m), 6.56-7.11 (4H, m), 7.22-7.50 (2H, m), 7.71-7.78 (1H, m),8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.57-9.89 (2H, m), 12.48 (1H, s). MS m/z: 478 [M+H]+。
[参考实施例Z4] (3-{3-氯-4-[(6-{[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-4-氟-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE164
向(3-{3-氯-4-[(6-{[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-4-氟-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯 (227 mg, 0.362 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (2 mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应溶液。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和10%柠檬酸水溶液。将沉淀的固体通过过滤收集，并在60℃减压干燥以获得标题化合物 (188 mg, 0.330 mmol, 收率91.2%)。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.93 (6H, s), 3.95-4.03 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.76(2H, s), 6.73-6.85 (1H, m), 6.88-7.01 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.24 (1H,s), 7.32 (1H, s), 7.58-7.64 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.41 (1H, s), 9.07(1H, s). MS m/z: 570 [M+H]+。
[实施例1] N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE165
在50℃下搅拌1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮(30.2 mg, 0.0868 mmol)和3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐 (纯度86.0%, 36.8 mg, 0.0934 mmol)在2-丙醇 (2.9 mL)中的溶液3.5小时。用氯仿稀释反应混合物。然后，加入氨基硅胶，并过滤不溶物。用氯仿/甲醇 (9:1)的混合溶剂洗脱反应混合物，并将洗脱液减压浓缩。将所得残余物通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。在搅拌下将粗纯化的所得产物在乙醇中的溶液滴加到水中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集固体，并减压干燥以获得标题化合物 (36.8 mg, 0.0600 mmol, 收率69.1%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.89-2.09 (4H, m), 3.50-3.79 (2H, m),3.82-4.00 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.68-4.77 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.4,1.8 Hz), 5.93 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J =17.1, 10.4 Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m),7.38-7.48 (3H, m), 8.30-8.37 (1H, m), 8.67 (1H, s). MS m/z: 614 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE166
[实施例3] 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE167
向1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (50 mg,0.14 mmol)、2-氯-4-[3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基]苯胺 (43 mg, 0.14mmol)在2-丙醇 (2.5 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (0.016 mL, 0.21 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (71 mg, 0.12 mmol, 收率81%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.10 (4H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.66-3.77 (1H,m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.67-4.75 (1H, m), 5.72(1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 17.1, 10.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.9, 2.7Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m),7.51-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, s), 8.55(1H, d, J = 9.2 Hz), 8.69 (1H, s). MS m/z: 612 [M+H]+。
[实施例4] N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE168
向1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (55 mg,0.16 mmol)和3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-叔丁基-1H-吡唑-1-甲酰胺 (46 mg, 0.16mmol)在2-丙醇 (2.5 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (0.018 mL, 0.24 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却后，向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷 (x 3)萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下蒸馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (68.5 mg,0.113 mmol, 收率72%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.90-2.07 (4H, m), 3.49-3.60 (1H, m),3.68-3.79 (1H, m), 3.84-3.97 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.67-4.75 (1H, m), 5.72(1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1,1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.01-7.08 (2H, m),7.17 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39-8.46(1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 604 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE169
Figure DEST_PATH_IMAGE170
[实施例9] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE171
向1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (199 mg,0.571 mmol)和2-氟-4-{[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺 (165 mg,0.548 mmol)在2-丙醇 (15 mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸/2-丙醇 (1:4)的混合溶液(0.210 mL, 0.548 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液以淬灭，并用氯仿萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化以获得标题化合物 (275 mg, 0.450 mmol, 收率82.0%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66-1.78 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.44-3.56(2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.71-4.81 (1H, m),5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.36 (1H,d, J = 2.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22(1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, t, J =8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.65 (1H, d, J= 2.8 Hz), 9.31 (1H, s). MS m/z: 612 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE172
Figure DEST_PATH_IMAGE173
[实施例13] 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE174
在室温下向{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(72.5 mg, 0.180 mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (1 mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并通过添加二氯甲烷稀释所得残余物，并且然后减压浓缩混合物。向所得残余物中加入2-丙醇 (10 mL)和1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (50.4 mg, 0.145 mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。在室温下向反应混合物中加入1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (15.2 mg, 0.0437 mmol)和2-丙醇 (5 mL)，并将混合物在室温搅拌4天。使反应混合物通过氨基硅胶垫，并用2-丙醇洗脱。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。将粗纯化的所得产物通过制备型薄层色谱法 (二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (42.8 mg, 0.0698 mmol, 收率38.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.11 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.52-3.61 (1H, m),3.67-3.78 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.67-4.75 (1H, m), 5.72(1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 17.0, 10.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.32(1H, s), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.64-7.69 (1H, m), 7.81 (1H,d, J = 7.9 Hz), 8.62-8.73 (2H, m). MS m/z: 613 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE175
Figure DEST_PATH_IMAGE176
[实施例17] 1-{4-[(4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE177
在室温下向N'-乙酰基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酰肼 (130 mg, 0.212 mmol)、三苯基膦 (170 mg,0.648 mmol)和三乙胺 (147 μL, 1.06 mmol)在二氯甲烷 (2.5 mL)中的悬浮液中加入六氯乙烷 (154 mg, 0.651 mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入六氯乙烷 (6.2 mg, 0.322 mmol)、三苯基膦 (83.7 mg, 0.319 mmol)和三乙胺 (88.2 μL,0.633 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇)纯化。向粗纯化的产物中加入己烷/2-丙醇 (1:1)的混合溶剂以形成浆液。通过过滤收集固体，并且然后用相同的混合溶剂洗涤并减压干燥以获得标题化合物 (48.9 mg, 0.0820 mmol, 收率38.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-2.09 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.51-3.61 (1H, m),3.68-3.79 (1H, m), 3.82-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.68-4.76 (1H, m), 5.68-5.75 (1H, m), 6.26-6.35 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 16.8, 10.7 Hz), 6.89-6.97(2H, m), 7.17-7.33 (4H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.69 (1H, s). MS m/z: 597 [M+H]+。
[实施例18] 1-{4-[(7-乙氧基-4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE178
向7-乙氧基-N-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-胺在N,N-二甲基乙酰胺 (4 mL)中的溶液中加入丙烯酰氯 (0.035mL, 0.44 mmol)，并将混合物在室温搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。向粗纯化的所得产物中加入乙酸乙酯和己烷，并通过过滤收集沉淀的固体以获得标题化合物 (33 mg,0.054 mmol, 收率15%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.01 (4H, m), 2.62(3H, s), 3.59-3.61 (1H, m), 3.86-3.88 (3H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.68-4.71 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7,1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 16.7, 10.3 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 7.21-7.29 (4H,m), 7.50 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.40-8.47 (1H, m), 8.68 (1H, s). MS m/z: 611 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE179
Figure DEST_PATH_IMAGE180
[实施例22] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE181
向三氟甲基环丙烷-1-甲酸 (33 mg, 0.21 mmol)在甲苯 (3 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.124 mL, 0.895 mmol)和叠氮磷酸二苯酯 (0.062 mL, 0.29 mmol)，并将混合物在85℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却后，向其中加入1-{4-[(4-{2-氟-4-[(1H-吡唑-3-基)氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (90 mg, 0.18mmol)在1,2-二氯乙烷 (6 mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌20分钟，在40℃下搅拌30分钟，在50℃下搅拌2小时，在60℃下搅拌2小时，在70℃下搅拌1小时，并在85℃下搅拌6小时。使反应混合物冷却后，将其减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (62 mg, 0.095 mmol, 收率53%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.30 (2H, m), 1.40-1.45 (2H, m), 1.91-2.08 (4H,m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s),4.66-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.0 Hz),6.31 (1H, dd, J = 16.4, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.4, 10.9 Hz), 7.04-7.10(2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J =3.0 Hz), 8.42-8.49 (1H, m), 8.70 (1H, s). MS m/z: 656 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的羧酸合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE182
[实施例24] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE183
在冰冷却下向1-{4-[(4-{2-氟-4-[(1H-吡唑-3-基)氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (75 mg, 0.15 mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯 (35 mg, 0.17 mmol)和三乙胺 (0.082 mL, 0.59 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌40分钟，并在室温下搅拌1.5小时。加入(R)-2-氨基-1,1,1-三氟丙烷盐酸盐 (27 mg, 0.18 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应溶液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (63.5 mg, 0.0987 mmol, 收率66%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.91-2.08 (4H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.63-4.75(2H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H,dd, J = 16.7, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 16.7, 10.5 Hz), 6.94-7.01 (1H, m),7.05-7.10 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 3.0 Hz),8.43-8.51 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 644 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体和胺合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE184
[实施例27] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE185
向(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯基)氨基甲酸苄酯(86.0 mg, 0.197 mmol)在乙醇 (4 mL)中的悬浮液中加入10%钯/炭 (M) Wet (43.0 mg)，并将混合物在常压下在氢气氛下于室温搅拌2小时。滤出不溶物，并用乙醇洗脱反应混合物。减压浓缩洗脱液。向所得残余物中加入1-{4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (74.0 mg, 0.213 mmol)和2-丙醇 (8.0 mL)。向反应混合物中加入三氟乙酸/2-丙醇 (1:4)的混合溶液(0.0754 mL, 0.197 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化以获得标题化合物 (102 mg, 0.167 mmol, 收率84.6%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.46-2.48(3H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.71-4.80 (1H,m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 6.34(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 7.09-7.15 (1H, m),7.19-7.27 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.00-8.08 (1H, m),8.34 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.29 (1H,s). MS m/z: 614 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE186
[实施例29] 1-(4-{[4-(4-{[1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE187
在室温下向1-[4-({4-[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮 (120 mg, 0.238 mmol)和2-氯-4-氟吡啶 (0.0282 mL,0.285 mmol)在二甲基亚砜 (2 mL)中的溶液中加入碳酸铯 (234 mg, 0.719 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。通过添加乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物，并且然后减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化以获得标题化合物 (93.3 mg, 0.152 mmol, 收率63.6%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 3.43-3.55(2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-4.80 (1H, m), 5.61-5.71 (1H,m), 6.03-6.13 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz),7.11-7.32 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.76-7.81 (1H, m), 7.86-7.93(2H, m), 8.35 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.70-8.75 (1H, m), 9.31 (1H,s). MS m/z: 616 [M+H]+。
[实施例30] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE188
在室温下向1-[4-({4-[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮 (200 mg, 0.396 mmol)和2,4-二氟吡啶 (0.054 mL,0.60 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (4.0 mL)中的溶液中加入碳酸铯 (324 mg, 0.995mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物温热至室温后，将其搅拌过夜。通过添加乙酸乙酯稀释反应混合物。滤出不溶物，并用乙酸乙酯洗脱反应混合物。用水和饱和盐水洗涤洗脱液，并经无水硫酸钠干燥有机层。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化。将粗纯化的产物溶于乙酸乙酯，用己烷稀释并固化。将悬浮液减压浓缩，并且然后减压干燥以获得标题化合物 (121 mg, 0.201 mmol,收率50.8%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.64-1.77 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.42-3.55(2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J= 10.4, 2.5 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz),6.82 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.22 (1H,s), 7.29 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.90 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.74 (1H, d, J =2.5 Hz), 9.35 (1H, br s). MS m/z: 600 [M+H]+。
[实施例31] 1-{[4-{[4-(4-{[1-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE189
在130℃在微波照射下搅拌1-[4-({4-[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基氧基)苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮 (200 mg, 0.392 mmol)、碘化亚铜(I)(37.7 mg, 0.198 mmol)、3-溴-6-(环丙基)吡啶 (122 mg, 0.616 mmol)、N,N-二甲基甘氨酸 (46.1 mg, 0.447 mmol)和碳酸钾 (115 mg, 0.835 mmol)在二甲基亚砜 (2.7 mL)中的悬浮液1小时。通过添加乙酸乙酯稀释反应混合物，使其通过硅藻土垫，并用乙酸乙酯洗脱。用水 (x 2)和饱和盐水洗涤洗脱液，并且经无水硫酸钠干燥有机层。滤出不溶物，并且然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇和氯仿/甲醇)纯化以获得标题化合物 (65.2 mg, 0.105 mmol, 收率26.5%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92-1.00 (4H, m), 1.64-1.79 (2H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.81-3.91 (2H, m), 3.94 (3H,s), 4.71-4.79 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J =16.6, 2.5 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz),7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.53 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 8.34(1H, s), 8.44-8.48 (1H, m), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.29 (1H, s). MS m/z:622 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的溴代化合物合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE190
[实施例33] 1-[4-({4-[2-氟-4-({4-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}氧基)苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE191
在室温下向2-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-4-甲酸 (151 mg, 0.266 mmol)、异丁酰肼 (57.1 mg,0.559 mmol)和三乙胺 (0.11 mL, 0.79 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (1.0 mL)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(157 mg, 0.413 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过添加饱和盐水稀释反应混合物，并超声处理以形成浆液，并且然后将浆液过滤。所得固体用水和己烷洗涤，并减压干燥。向所得固体中加入三乙胺 (0.11 mL, 1.3 mmol)、对甲苯磺酰氯 (102 mg, 0.535mmol)和氯仿 (10 mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)和氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化以获得标题化合物 (47.0 mg, 0.0744 mmol,收率27.9%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 3.22-3.33 (1H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95(3H, s), 4.72-4.80 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J= 16.9, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.9, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H,s), 8.38 (1H, s), 9.38 (1H, s). MS m/z: 632 [M+H]+。
[实施例34] 1-(4-{[4-(4-{[4-(6-乙基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE192
在120℃下在微波照射下搅拌1-{4-[(4-{4-[(4-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-氟苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (99.9 mg, 0.166 mmol)、2-乙基吡啶-5-硼酸 (50.9 mg, 0.337 mmol)、碳酸铯 (170 mg, 0.523 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物 (15.2 mg, 0.0186 mmol)在水(0.150 mL)和1,2-二甲氧基乙烷 (3.0 mL)中的悬浮液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，过滤不溶物，并用乙酸乙酯洗脱反应混合物。减压浓缩洗脱液。将所得残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化以获得标题化合物 (52.5 mg, 0.0838 mmol, 收率50.4%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.42-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m),3.95 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 6.09 (1H,dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.7 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1H,dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.37 (1H, s).MS m/z: 627 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的硼酸合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE193
[实施例37] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE194
在160℃下在微波照射下搅拌1-{4-[(4-{4-[(4-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-氟苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 (101 mg, 0.168 mmol)、2-甲基-5-吡啶基硼酸 (49.9 mg, 0.364 mmol)、碳酸铯 (115 mg, 0.354 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (12.4 mg, 0.0107 mmol)在水 (0.050 mL)和1,2-二甲氧基乙烷 (1.7 mL)中的悬浮液30分钟。用四氢呋喃稀释反应混合物。过滤不溶物，并用四氢呋喃洗脱反应混合物。减压浓缩洗脱液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化。将粗纯化的产物通过制备型薄层色谱法(氯仿/甲醇)纯化以获得标题化合物 (54.1 mg, 0.0883 mmol, 收率52.7%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.44-2.56(3H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.72-4.81 (1H,m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.80(1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.57 (1H,m), 7.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J =8.0, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.37 (1H, s). MS m/z:613 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的硼酸合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE195
[实施例39] (2E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE196
将(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐 (101 mg, 0.611 mmol)溶于乙腈 (2 mL)中，并向其中加入草酰氯 (52 μL, 0.61 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (1滴)。将混合物在50℃搅拌20分钟，并在0℃加入N4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺 (140 mg, 0.305 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺 (3 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释，并用碳酸钾水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以获得标题化合物 (89 mg, 0.16 mmol, 收率51%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.19 (6H, s), 2.58 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 5.5Hz), 4.02 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 15.3, 5.5Hz), 6.97-7.00 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.37-7.40 (1H, m),7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H,d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.68 (1H, s), 9.71 (1H, s). MS m/z: 570 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE197
Figure DEST_PATH_IMAGE198
Figure DEST_PATH_IMAGE199
Figure DEST_PATH_IMAGE200
[实施例48] (2E)-N-(4-{2-氯-4-[(4-氟-1-{2-[(1-氟-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE201
向(3-{3-氯-4-[(6-{[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-4-氟-1H-吡唑-1-基)乙酸 (45.8 mg, 0.0804 mmol)、N,N-二异丙基乙胺 (0.055 mL, 0.32 mmol)和1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐 (12.9 mg, 0.101 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (0.877 mL)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐 (50.1 mg, 0.132 mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法(甲醇二氯甲烷/甲醇)和胺改性的硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化。所得固体用己烷洗涤，并且然后在60℃下减压干燥以获得标题化合物(22.7 mg, 0.0353 mmol, 收率43.9%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.21-1.28 (6H, m), 2.20 (6H, s), 3.05-3.15 (2H,m), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 47.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.52-6.64 (1H, m),6.71-6.86 (1), 7.06-7.16 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.93-8.07 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.62-9.76 (2H, m). MS m/z: 643 [M+H]+。
[实施例49] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(吗啉-4-基)丁-2-烯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE202
向(2E)-N-[4-(4-{3-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-氯丁-2-烯酰胺 (47.5 mg, 0.0802 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (1 mL)中的溶液中加入吗啉 (0.0076 mL, 0.088 mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。向反应溶液中加入吗啉(0.0076 mL, 0.088 mmol)，并将混合物在室温搅拌19小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化。将粗纯化的产物溶于乙酸乙酯并向其中加入己烷。将沉淀的固体通过过滤收集，并在60℃减压干燥以获得标题化合物(41.4 mg, 0.0644 mmol, 收率80.3%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (9H, s), 2.36-2.44 (4H, m), 3.09-3.20 (2H,m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 4.01 (3H, s), 6.53-6.65 (1H, m),6.72-6.89 (2H, m), 6.93-7.11 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.31-7.53 (2H, m), 7.71(1H, s), 8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.60-9.74 (2H, m). MS m/z: 643 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体和胺合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE203
Figure DEST_PATH_IMAGE204
Figure DEST_PATH_IMAGE205
[实施例55] 外消旋-(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟-1H-吡唑-3-基}氧基)-2-氯苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE206
向(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟-1H-吡唑-3-基}氧基)-2-氯苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-氯丁-2-烯酰胺 (48.2 mg, 0.0782 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (0.0244 mL, 0.143 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (1 mL)中的溶液中加入3-氟吡咯烷盐酸盐 (20.9 mg, 0.166 mmol)，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应溶液温热至60℃并搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后减压浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)和硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。将粗纯化的产物溶于少量的乙酸乙酯，然后向其中加入己烷，并且将沉淀的固体通过过滤收集，并在60℃下减压干燥以获得标题化合物(30.2 mg, 0.0451 mmol, 收率57.7%)。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.35 (9H, s), 1.95-2.35 (2H, m), 2.50-2.62 (1H, m),2.68-2.87 (1H, m), 2.95-3.16 (2H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.62(2H, s), 5.10-5.36 (1H, m), 6.50-6.65 (1H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.12-7.20(1H, m), 7.24 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.57-7.89 (3H, m), 8.33 (1H, s),9.01 (1H, s). MS m/z: 669 [M+H]+。
通过类似的方法，由相应的中间体和胺合成以下化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE207
Figure DEST_PATH_IMAGE208
Figure DEST_PATH_IMAGE209
Figure DEST_PATH_IMAGE210
[实施例64] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的晶体
在室温下向实施例5描述的化合物 (7.95 g, 12.8 mmol)中加入乙酸乙酯 (64 mL)和己烷 (32 mL)。通过过滤收集沉淀的晶体，用己烷/乙酸乙酯 = 2:1的混合溶剂洗涤，并且然后在60℃下减压干燥5小时以获得标题晶体。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 59.61%, H: 5.42%, N: 15.60%, F: 5.93%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表49中。
Figure DEST_PATH_IMAGE211
[实施例65] 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮的晶体
向实施例13中描述的化合物(18.0 g, 29.4 mmol)中加入2-丙醇 (120 mL)，并将混合物在50℃下搅拌30分钟。然后，加入水 (120 mL)，并将混合物在50℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并在60℃减压干燥以获得标题晶体。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 61.01%, H: 5.12%, N: 13.21%, Cl: 5.76%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表50中。
Figure DEST_PATH_IMAGE212
[实施例66] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶体
向实施例27中描述的化合物 (143 g, 233 mmol)中加入2-丙醇 (1 L)，并搅拌混合物，并且然后在减压下蒸馏出2-丙醇。将该程序进一步重复3次，然后将2-丙醇 (1 L)加入到残余物中，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的晶体，并用2-丙醇洗涤以获得标题晶体。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 59.88%, H: 5.06%, N: 15.32%, F: 5.99%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表51中。
Figure DEST_PATH_IMAGE213
[实施例67] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶体
向实施例28中描述的化合物 (24.77 g, 41.59 mmol)中加入乙醇 (100 mL)，并将所得悬浮液在超声波照射下搅拌30分钟。然后，通过过滤收集沉淀的晶体，用乙醇 (50 mL)洗涤，并在40℃下干燥过夜以获得标题晶体。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 62.45%, H: 5.71%, N: 15.21%, F: 3.01%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表52中。
Figure DEST_PATH_IMAGE214
[实施例68] N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺甲磺酸盐
在室温下，向实施例4中描述的化合物 (20.19 mg, 32.34 μmol)中加入1.0 mol/L甲磺酸水溶液(34.0 μL, 1.05 eq.)和水 (168 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量。
元素分析：实测值：C: 50.87%, H: 5.25%, N: 12.78%, F: 4.14%, S: 4.06%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表53中。
Figure DEST_PATH_IMAGE215
[实施例69] 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 1,5-萘二磺酸盐
在室温下向实施例5中描述的化合物 (301.21 mg, 484.55 μmol)中加入乙醇 (753 μL)、0.802 mol/L 1,5-萘二磺酸水溶液 (317 μL, 0.525 eq.)和水 (436 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 56.14%, H: 5.02%, N: 13.00%, F: 5.31%, S: 3.62%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表54中。
Figure DEST_PATH_IMAGE216
[实施例70] 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮甲磺酸盐
在室温下，向实施例13中描述的化合物 (20.13 mg, 31.90 μmol)中加入1.000 mol/L甲磺酸水溶液(33.5 μL, 1.05 eq.)和水 (168 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 55.71%, H: 4.79%, N: 11.62%, Cl: 4.97%, S: 3.36%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表55中。
Figure DEST_PATH_IMAGE217
[实施例71] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮苯磺酸盐
在室温下，向实施例27中描述的化合物 (20.72 mg, 33.77 μmol)中加入乙醇 (41 μL)、0.998 mol/L苯磺酸水溶液 (35.5 μL, 1.05 eq.)和水 (130 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 57.22%, H: 4.79%, N: 12.30%, F: 4.84%, S: 4.01%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表56中。
Figure DEST_PATH_IMAGE218
[实施例72] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮酒石酸盐
在室温下，向实施例27中描述的化合物 (20.21 mg, 32.94 μmol)中加入乙醇 (40 μL)、1.000 mol/L酒石酸水溶液 (40 μL, 1.05 eq.)和水 (127 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 51.96%, H: 5.01%, N: 11.64%, F: 4.58%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表57中。
Figure DEST_PATH_IMAGE219
[实施例73] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐
在室温下，向实施例27中描述的化合物 (20.57 mg, 33.52 μmol)中加入乙醇 (41 μL)、1.000 mol/L柠檬酸水溶液(35.2 μL, 1.05 eq.)和水 (129 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 55.11%, H: 4.79%, N: 11.92%, F: 4.55%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表58中。
Figure DEST_PATH_IMAGE220
[实施例74] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐
在室温下，向实施例28中描述的化合物 (20.24 mg, 31.56 μmol)中加入乙醇 (40 μL)、1.004 mol/L盐酸 (33.0 μL, 1.05 eq.)和水 (129 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 54.64%, H: 5.59%, N: 13.91%, Cl: 4.43%, F: 2.72%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表59中。
Figure DEST_PATH_IMAGE221
[实施例75] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1,5-萘二磺酸盐
在室温下，向实施例28中描述的化合物 (20.08 mg, 31.31 μmol)中加入乙醇 (40 μL)、1.000 mol/L 1,5-萘二磺酸水溶液 (32.9 μL, 1.05 eq.)和水 (128 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 57.41%, H: 4.82%, N: 12.57%, F: 2.64%, S: 4.35%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表60中。
Figure DEST_PATH_IMAGE222
[实施例76] 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐
在室温下，向实施例28中描述的化合物 (20.23 mg, 31.55 μmol)中加入乙醇 (40 μL)、1.000 mol/L柠檬酸水溶液(33.1 μL, 1.05 eq.)和水 (129 μL)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并在室温下干燥过夜以获得标题化合物。对该晶体进行粉末X射线衍射测量和元素分析。
元素分析：实测值：C: 55.53%, H: 5.20%, N: 12.22%, F: 2.97%
粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度描述在表61中。
Figure DEST_PATH_IMAGE223
[测试实施例1]
细胞增殖抑制测试
基于补充有1.5 ug/mL嘌呤霉素的含有10% FBS的RPMI 1640的培养基培养Ba/F3-Mock、Ba/F3-EGFR WT、Ba/F3-EGFR ins. ASV和Ba/F3-EGFR ins. SVD细胞系，并进一步将5ng/mL IL-3和100 ng/mL EGF分别加入Ba/F3-Mock和Ba/F3-EGFR WT的培养溶液中。细胞在设定在37℃、5% CO2的CO2培养箱中培养。用Echo555 (Labcyte Inc.)将稀释制备的样品接种到384孔组织培养板中，对于Ba/F3-Mock、Ba/F3-EGFR WT和Ba/F3-EGFR ins. SVD，以400个细胞/孔向其中接种细胞，并且对于Ba/F3-EGFR ins. ASV，以200个细胞/孔向其中接种细胞(第0天)，然后将它们再培养3天。在化合物添加当天(第0天)和化合物添加后3天(第3天)，用CellTiter-Glo (注册商标) 2.0 (Promega Corporation.)测量ATP的量，并将其用作细胞量的指示物(N = 4)。在该测试中，使用不含嘌呤霉素的培养基。用EXCEL计算从第0天到第3天细胞增殖被抑制50%的浓度(GI50)。结果示于表62中。
Figure DEST_PATH_IMAGE224
Figure DEST_PATH_IMAGE225
Figure DEST_PATH_IMAGE226
[测试实施例2]
抗肿瘤测试
对于实施例4、5、13、27、28、33、40、49和55的化合物，通过皮下移植Ba/F3-EGFR ins.ASV或Ba/F3-HER2 ins. YVMA(通过基因转导入小鼠proB细胞衍生的Ba/F3细胞而产生)进行抗肿瘤测试。
用磷酸盐缓冲盐水将每个细胞悬浮至1 x 108个细胞/mL，并将0.1 mL制备的细胞悬浮液皮下移植到裸鼠(雌性，6周龄)中。当平均估计肿瘤体积达到100至300 mm3时，依据估计肿瘤体积值将所使用的小鼠分组，并且从同一天开始强制口服施用。施用以10 mL/kg溶液每天一次或两次进行。
将每个化合物悬浮在0.5%甲基纤维素溶液(0.5% MC)或加入2当量甲磺酸的0.5%MC中，或溶解在20% PEG400/3% Tween80/DW中。用电子数显卡尺测量肿瘤随时间的长径(mm)和短径(mm)，并通过以下等式(1)计算估计肿瘤体积以产生图。还用自动秤测量小动物随时间的体重(g)，并通过以下等式(2)计算体重变化(%)以研究化合物施用对体重的影响，并将最新的体重测量结果用于剂量计算。
估计肿瘤体积(mm3) = 每个个体的平均估计肿瘤体积...(1)
每个个体的估计肿瘤体积= An × Bn2/2
An：第n天肿瘤的长径
Bn：第n天肿瘤的短径
体重变化(%) = 每个个体的平均体重变化率...(2)
每个个体的体重变化率= (1 - BWn/BWs) × 100
BWn：第n天的体重
BWs：施用起始日的体重
结果示于图1-12中。

Claims (49)

1.由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1表示任选被1-3个卤素原子取代的C1-C3烷基，
R2表示下式(II)：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或-NH-CO-CH=CH-CH2-X；
X表示任选具有1或2个独立地选自下组A的取代基的氨基、任选具有1或2个独立地选自下组A的取代基的吡咯烷基、任选具有1或2个独立地选自下组A的取代基的氮杂环丁烷基、或吗啉基；
R3表示卤素原子；
R4表示氢原子或卤素原子；
R5表示苯环、噻唑环、或任选具有1或2个独立地选自卤素原子和C1-C3烷基的取代基的吡唑环；
R6表示任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的噁二唑基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的三唑基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的吡啶基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的嘧啶基、任选具有1或2个独立地选自下组B的取代基的噻二唑基、-CO-N(Y)(Z)或-CH2-CO-N(Y)(Z)；
Y和Z各自独立地表示氢原子、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、或被任选被1-3个卤素原子取代的C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基，或
Y、Z与它们键合的氮原子可以一起形成4-至6-元含氮饱和杂环，
组A：卤素原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和四氢呋喃基，和
组B：卤素原子、C1-C3烷基、C3-C6环烷基和C1-C3烷氧基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是甲基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2是由式(II)表示的基团。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是氯原子或氟原子和R4是氢原子。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是苯环或吡唑环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是任选被甲基取代的噁二唑基、任选被1或2个独立地选自氟原子和甲基的取代基取代的吡啶基，或-CO-NH-Y；和
Y是任选被1-3个氟原子取代的叔丁基。
7.化合物，其选自：
N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺，
3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺，
1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，
1-{4-[(4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，
1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；和
1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
8. N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
9. N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺甲磺酸盐。
10. 3-{3-氟-4-[((7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
11. 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 1,5-萘二磺酸盐。
12. 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
13. 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮甲磺酸盐。
14. 1-{4-[(4-{2-氟-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
15. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
16. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮苯磺酸盐。
17. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮酒石酸盐。
18. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐。
19. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
20. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐。
21. 1-(4-{[4-((2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1,5-萘二磺酸盐。
22. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐。
23. 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.78±0.2、15.48±0.2、16.38±0.2、17.24±0.2、19.28±0.2、19.90±0.2、20.42±0.2、20.82±0.2、22.04±0.2和24.50±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
24. 3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 1,5-萘二磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.74±0.2、10.32±0.2、11.58±0.2、14.62±0.2、14.94±0.2、18.72±0.2、19.60±0.2、20.84±0.2、22.96±0.2和26.42±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
25. 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自4.26±0.2、8.66±0.2、13.64±0.2、14.34±0.2、14.98±0.2、17.60±0.2、19.08±0.2、22.10±0.2、23.02±0.2和25.88±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
26. 1-{4-[(4-{2-氯-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯胺基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮甲磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自3.56±0.2、7.24±0.2、15.02±0.2、16.84±0.2、17.68±0.2、20.26±0.2、21.88±0.2、22.92±0.2、25.76±0.2和27.08±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
27. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自8.08±0.2、10.32±0.2、12.90±0.2、13.48±0.2、13.82±0.2、15.44±0.2、19.76±0.2、23.60±0.2、24.24±0.2和25.90±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
28. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮苯磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自6.22±0.2、12.16±0.2、13.60±0.2、16.26±0.2、18.50±0.2、19.58±0.2、20.58±0.2、21.06±0.2、23.30±0.2和25.76±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
29. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮酒石酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自3.58±0.2、14.50±0.2、16.50±0.2、24.28±0.2、24.70±0.2、24.98±0.2、25.76±0.2、26.12±0.2、26.60±0.2和27.40±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
30. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自7.36±0.2、8.74±0.2、13.62±0.2、15.32±0.2、16.32±0.2、17.56±0.2、19.02±0.2、19.44±0.2、21.28±0.2和25.02±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
31. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自8.14±0.2、10.56±0.2、13.10±0.2、15.16±0.2、15.50±0.2、15.92±0.2、19.30±0.2、20.18±0.2、23.92±0.2和25.54±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
32. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.28±0.2、5.98±0.2、7.70±0.2、8.28±0.2、10.64±0.2、12.60±0.2、13.48±0.2、16.68±0.2、17.66±0.2和20.80±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
33. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1,5-萘二磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自8.50±0.2、13.98±0.2、15.56±0.2、16.94±0.2、18.28±0.2、19.52±0.2、20.04±0.2、25.16±0.2、25.44±0.2和26.10±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
34. 1-(4-{[4-(2-氟-4-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氧基}苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮柠檬酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自5.34±0.2、7.32±0.2、7.86±0.2、8.68±0.2、13.56±0.2、16.26±0.2、17.50±0.2、19.36±0.2、21.22±0.2和24.90±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
35. N-叔丁基-3-{3-氟-4-[(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯氧基}-1H-吡唑-1-甲酰胺甲磺酸盐的晶体，其在采用CuKα辐射的粉末X射线衍射中在选自6.72±0.2、8.38±0.2、11.10±0.2、13.62±0.2、16.28±0.2、17.92±0.2、19.02±0.2、21.66±0.2、22.40±0.2和25.64±0.2的衍射角(2θ)处具有至少五个峰。
36.药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23至35中任一项所述的晶体作为活性成分。
37.具有20号外显子插入突变的EGFR酪氨酸激酶和/或具有20号外显子插入突变的HER2酪氨酸激酶的抑制剂，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23至35中任一项所述的晶体作为活性成分。
38.抗肿瘤剂，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23至35中任一项所述的晶体作为活性成分。
39.根据权利要求38所述的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
40.根据权利要求38或39所述的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
41.治疗肿瘤的方法，其包括施用根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23至35中任一项所述的晶体。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
44.用于治疗肿瘤的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23至35中任一项所述的晶体。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐或晶体，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
46.根据权利要求44或45所述的化合物或其药学上可接受的盐或晶体，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
47.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23至35中任一项所述的晶体在制备用于治疗肿瘤的药物组合物中的用途。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
49.根据权利要求47或48所述的用途，其中所述肿瘤是具有EGFR酪氨酸激酶20号外显子插入突变和/或HER2酪氨酸激酶20号外显子插入突变的肿瘤。
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