KR102430942B1 - 우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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Abstract

일반 화학식 (I)로 표시되는 우레아 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 특히 암의 예방 및/또는 치료에 있어서, FLT3 티로신 단백질 키나아제 억제제로서의 이의 용도가 제공된다.

Description

우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
본 발명은 새로운 종류의 우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 특히, 암의 예방 및/또는 치료에 있어서 FMS 유사 수용체 3 티로신 단백질 키나아제(FMS-like receptor 3 tyrosine protein kinase, FLT3) 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
암, 특히 폐암, 위암, 유방암, 췌장암, 간암, 장암, 식도암 및 백혈병과 같은 극히 높은 사망률을 갖는 악성 종양은 인간의 임상적 사망을 초래하는 주요 질병 중 하나이다. 그러나 현재까지 암의 예방, 치유 및 퇴치에 이용할 수 있는 효과적인 방법 및 약물은 없다. 따라서, 특이성 좋고 활성이 높으며 독성은 낮고 약물 내성이 없는 고품질의 항암제 및 암 치료 방법이 절실히 필요하다.
혈액암으로도 알려져 있는 백혈병은 조혈 줄기세포의 클론성 악성 질병이다. 백혈병 세포는 성숙한 기능성 혈액 세포로 분화하는 능력을 상실하고 조혈 세포 발달의 다른 단계에서 정체하여 악성 증식을 유도하므로, 골수 및 기타 조혈 조직에서 증식하고 축적되며, 다른 기관 및 조직에 침윤하여 정상적인 조혈의 억제를 초래한다. 그것의 임상적 징후는 빈혈, 출혈, 감염 및 다양한 기관 등의 침윤을 포함한다. 백혈병의 발병률은 모든 종양 중에서 6위/7위를 차지하며, 특히 어린이와 노인에서 발병률이 높다. 백혈병은 다양한 종류, 복잡한 병인 및 상이한 임상적 특징을 갖는 이종 세포의 악성 종양이다. 일부 백혈병은 급격한 발병, 높은 사망률, 짧은 생존기간, 재발에 대한 높은 민감성, 불량한 예후 및 치유의 곤란함을 특징으로 한다. 예를 들어, 60세 이상의 환자에서 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)의 5년 생존율은 겨우 10% 내지 20%이지만, 60세 미만의 환자에서는 40% 내지 50%이다(Dohner H et al., Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015;373 (12): 1136-52).
혈액암은 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 표적요법, 유도분화요법(induced differentiation therapy) 및 골수/줄기세포 이식과 같은 다양한 방법에 의해 치료될 수 있지만, AML 치료를 위한 임상요법은 지난 40년 동안 거의 변화가 없었고, 요즘의 혈액암의 일반적인 치료 방법은 여전히 관해 유도(remission induction), 즉, “7+3” 기초요법(다우노루비신 25-45 mg/m2, 정맥 내 1-3일, 시타라빈 100 mg/m2, 정맥 내 1-7일, 급성 전골수세포 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)은 제외)을 기반으로 한다. 전통적인 화학요법은 짧은 기간에 AML의 관해를 효과적으로 유도하고 암세포를 억제하거나 사멸시킬 수 있지만, 이들 화학치료제는 부작용이 있고, 선택성이 불량하며, 재발 및 약물 내성을 초래하기 쉬워서, AML이 화학요법으로 완전히 치유될 수 없게 한다. 표적요법 및 종양 면역요법은 암의 임상적 치료를 위한 주요 개발 방향이다. 표적요법은 선택성이 좋고, 부작용이 적으며, 명백한 치유 효과가 있다. CML 치료를 위한 글리벡(Gleevec)과 같은 다수의 표적치료제가 일부 유형의 백혈병을 포함하는 상이한 유형의 암에 성공적으로 적용되었다. 그러나 AML 치료를 위해 승인된 효과적인 표적치료제는 현재까지 세계 시장에 출시되지 않았다. 따라서, 임상 실무에서 AML을 치료하는 다수의 약물이 절실히 필요하다.
AML 환자의 임상 표본의 세포유전학적 게놈 빅데이터 분석에 따르면, 유전자 돌연변이의 빈번한 발생이 AML의 주요 특징이다. 예를 들어, 세포 신호전달 경로와 관련된 유전자 돌연변이 비율은 약 50-60%이고, DNA 메틸화와 관련된 유전자 이상 비율은 44%이며, 염색체 변경 유전자 돌연변이 비율은 대략 30%이고, 골수 전사 인자 유전자 이상 비율은 20% 내지 25%이며, 전사 인자 융합 유전자의 발생 비율은 대략 18%이고, 종양 억제 유전자 돌연변이 비율은 14%이다. AML 환자에서, 가장 일반적인 유전자 이상은 예를 들어, FLT3-ITD(19%-28%), FLT3-TKD(5%-10%), NPM1(27%-35%의 돌연변이 비율), DNMTA(26%의 돌연변이 비율), NRAS(8%-9%의 돌연변이 비율), ASXL1(17%-19%의 돌연변이 비율), CEBPA(4%-6%의 돌연변이 비율), TET2(8%-27%의 돌연변이 비율), WT1(8%의 유전자 이상 비율), IDH2(8%-9%의 점 돌연변이 비율), IDH1(9%의 돌연변이 비율), KIT(2%-4%의 돌연변이 비율), RUNX1(5-10%의 돌연변이 비율), MLL-PTD(5%), PHF6(3%), KRAS(2-4%의 돌연변이 비율), TP53(2%-8%의 돌연변이 비율), EZH2(약 2%의 돌연변이 비율), JAK2(1%-3%의 돌연변이 비율)를 포함한다(Coombs CC et al., Molecular therapy for acute myeloid leukemia. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13, 305-318. Welch JS et al., The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia. Cell. 2012;150:264-278. Kandoth C et al., Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 2013; 502(7471):333-339. Ding L et al., Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012; 481:506-510. Hanahan D et al., The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100: 57-70. The Cancer Genome Atlas Research Network Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2013; 368:2059-2074).
단백질 키나아제는 단백질을 인산화하는 키나아제 효소로서, 세포 성장, 발달, 분화, 대사, 노화 및 세포자멸사와 같은 중요한 세포 생리 기능에 필수적이다. 막관통 단백질 키나아제와 사이토졸 단백질 키나아제의 두 가지 주요한 종류가 있다. 단백질 키나아제 이상은 암, 염증, 면역계 및 신경계 장애, 심혈관 및 뇌혈관 질환과 같은 임상적으로 두드러진 질병을 직접적으로 초래할 수 있다. 수십 년의 지속적인 노력 끝에 EGFR, HER2/3/4, VEGFR, PDGFR, c-MET, IGF-1R, FGFR, CSF-1R, TRK 수용체, 에프린(Ephrin) 수용체, TAM 수용체, TIE-2, FLT-3, RET, ALK, BCR-ABL, JAK, SRC, FAK, BTK, SYK, BLK, CDK, PI3K, MEK/RAS/RAF와 같은 여러 단백질 키나아제가 상이한 질병을 위한 표적 단백질 분자로서 확인되었다. 이들 단백질 키나아제 억제제의 일부, 예컨대 BCR-ABL, EGFR/HER2, ALK, BTK, VEGFR, JAK 및 기타 단백질 키나아제 억제제는 표적요법과 같은 임상적 적용에 성공적으로 이용되었으며, 양호한 치료 효과를 보여주었다. 태아 간 키나아제-2(fetal liver kinase, FLK-2)라고도 알려져 있는 FMS 유사 티로신 키나아제 3(FLT3) 또는 인간 줄기세포 키나아제-1(STK-1)은 III형 수용체 티로신 키나아제에 속한다. 이 키나아제 패밀리에는 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R), 혈소판 유래 성장 인자 1 수용체(PDGFR α/β) 및 줄기세포 인자 수용체 KIT가 포함된다. 정상적인 성장 및 발달 생리학적 조건하에서, FLT3 유전자의 발현은 주로 뇌, 간, 태반, 생식샘 및 조혈세포의 초기 발달에서 일어난다. 골수 및 림프 줄기세포의 성장 및 발달 중에, FLT3 유전자 및 이의 리간드 유전자인 FLT3-L이 높게 발현된다. FLT3-L이 FLT3과 결합할 때, FLT3-L은 FLT3 단백질 자기인산화를 유도하고, FLT3 효소 활성 및 PI3K, JAK/STAT, 및 RAS와 같은 FLT3-L에 의해 매개되는 하류 신호전달 경로를 활성화시키며, 혈액 세포 성장, 발달, 증식 및 분화와 같은 생물학적 기능에 참여한다(Drexler HG et al., FLT3: receptor and ligand. Growth Factors. 2004; 22(2):71-3. Review). 예를 들어, FLT3 유전자 결핍 마우스에서는 골수 및 림프 전구세포의 수가 감소된다. 그러나 FLT3 유전자가 비정상적으로 발현되거나 돌연변이될 때, 정상적인 혈액 세포는 암화되고 백혈병이 발병한다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 30%는 FLT3 내부 직렬 중복(Internal Tandem Duplication, ITD, 19-28%)의 돌연변이 및 티로신 키나아제 도메인 돌연변이(TKD, 5%-10%)를 나타낸다. 중등도 또는 중증 위험의 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 환자에서는 FLT3의 돌연변이 비율이 2%이고, APL 환자에서는 돌연변이 비율이 5% 미만이며, ALL에서의 발생률은 1% 미만인데, 이는 주로 이중 표현형(double phenotype)의 경우에 발생한다.
FLT3-ITD/FLT3-TKD 이중 돌연변이를 포함하는 두 가지 종류의 FLT3 돌연변이(FLT3-ITD 및 FLT3-TKD)는 FLT3 단백질 자기인산화를 초래할 수 있어, FLT3 리간드와 무관한 구조 활성화 및 비정상적인 하류 신호전달을 가져오며, 이에 의해 백혈병 세포의 악성 증식을 촉진하고, 정상적인 세포자멸사를 억제할 수 있다. FLT3 티로신 키나아제 구조 활성 돌연변이는 AML의 주요 돌연변이 중 하나이며, AML의 주된 원인 중 하나이다. FLT3-ITD 클론은 선택적인 성장 이점이 있기 때문에, 일반적인 화학치료제를 단독으로 이용하여 이 유형의 백혈병을 치유하기는 어렵다. 나아가, 이 유형의 백혈병 환자는 화학치료제에 대해 내성이 더 높고, 불량한 임상적 예후를 갖는다. 환자가 화학치료제에 대한 내성을 보이고 재발하기 쉬우므로, FLT3 티로신 키나아제 활성화 돌연변이는 AML 표적요법의 중요한 표적이 되었다(Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002; 100(5):1532-1542. Kiyoi H et al., Internal tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation which causes constitutive activation of the product. Leukemia. 1998; 12(9): 1333-1337).
약물 개발에 관한 AML 연구 분야는 항상 FLT3-ITD 및 FLT3-TKD 억제제와 가장 관련이 깊었다. 지금까지, 전임상 연구는 거의 100종의 상이한 유형의 소분자 화합물이 FLT3 단백질 키나아제 활성 및 양성 백혈병 세포주 또는 백혈병 환자의 FLT3 돌연변이체 발현이 있는 세포의 시험관 내 증식뿐만 아니라, 생체 내 이종 이식 종양 성장을 선택적으로/비 선택적으로 억제하거나 부분적으로 억제한다는 점을 발견하였다. CEP701, CHIR-258, PKC412, MLN-518, 수니티닙, AC220, XL-999, 소라페닙, 포나티닙, 크레놀라닙, ASP 2215, AKN-028, TAK-659, E6201, 카보잔티닙, PLX 3387 및 FLX 925와 같은 일부 이러한 화합물이 상이한 단계의 임상 시험에 들어갔다(Smith BD et al., Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood.2004;103 (10):3669-76; Lopes de Menezes DE et al., CHIR-258: a potent inhibitor of FLT3 kinase in experimental tumor xenograft models of human acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res. 2005;11(14):5281-91; Weisberg E et al., Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412. Cancer Cell. 2002; l (5):433-43; Zarrinkar PP et al., AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2009; 114(14):2984-92; Kelly LM et al., CT53518, a novel selective FLT3 antagonist for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML). Cancer Cell. 2002;1(5):421-32; Griswold IJ et al., Effects of MLN518, a dual FLT3 and KIT inhibitor, on normal and malignant hematopoiesis. Blood. 2004;104(9):2912-8; Smith CC et al., Crenolanib is a selective type I pan-FLT3 inhibitor. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(14):5319-24; Zimmerman El et al., Crenolanib is active against models of drug-resistant FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122 (22):3607-15; Safaian NN et al., Sorafenib (Nexavar) induces molecular remission and regression of extramedullary disease in a patient with FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2009;33 (2):348-50; Zhang W et al., Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia. J Natl Cancer Inst. 2008;100(3):184-98). 일부 FLT3 억제제가 임상 시험의 초기 단계에서 고무적인 결과를 보여주고, AML 환자의 상태가 개선됨을 보여줌에도 불구하고, 대부분의 화합물은 AML 환자를 위해 단독요법으로 또는 병용 치료로 사용될 때 임상 시험의 후기 단계에서 기대했던 임상 효과를 보여주지 않았으며, 현재 단일 FLT3 선택적 억제제는 전 세계 어디에서도 AML의 임상 치료를 위해 승인되지 않았다.
AML 질병의 특이성에 대해, 기존의 FLT3 억제제에 대한 전임상 및 임상 시험 데이터를 요약하고 분석하여, 본 발명자들은 대부분의 FLT3 억제제가 그것의 임상적 효과를 제한하는 다양한 문제를 겪는다는 점을 발견하였다. 이러한 문제에는 (1) 중증의 부작용; (2) 정상적인 혈액 세포의 성장 및 발달에 영향을 미치고 환자 면역력을 감소시킴; (3) 약물 내성의 획득; (4) 종양 용해 증후군; (5) 낮은 환자 반응 비율 및 (6) 재발하기 쉬움이 포함된다. 이러한 문제는 주로 화합물의 선택성, 활성, 생체 내 대사, 독성 및 유효성과 관련이 있다(Kadia TM et al., New Drugs in Acute Myeloid Leukemia (AML). Ann Oncol. 2016; 27 (5) : 77-8. Stein EM et al., Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016;127 (l):71-8. Stein EM, Molecularly targeted therapies for acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015; (l):579-83).
현재, 3종의 인간 백혈병 세포주 MV4-11, MOLM-13 및 MOLM-14가 전 세계적으로 FLT3-ITD 발현 양성 세포의 연구를 위해 널리 이용되고 있다. MV4-11 세포는 FLT3 ITD의 동형접합 돌연변이(+/+)를 함유하며, 인간 급성 림프구성 단핵세포 백혈병에 기인한다. MOLM-13 및 MOLM-14는 동일한 환자로부터의 자매 세포주(sister cell line)이며, FLT3 ITD/WT 이형접합 돌연변이(+/-)를 함유하는데, 이는 인간 급성 골수성 백혈병에 기인한다(Quentmeier H et al., FLT3 mutations in acute myeloid leukemia cell lines. Leukemia. 2003;17(1): 120-124). 여러 연구에서 FLT3-ITD의 표적화된 억제가 생체 내 및 시험관 내에서 이러한 3종의 백혈병 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있음이 증명되었다. 이들 세포주, 특히 MV4-11은 FLT3-ITD 선택적 억제제의 선별 및 확인을 위한 일반적인 세포 모델이 되었다.
본 발명에서는, (1) FLT3-ITD 발현 양성 세포주 MV4-11 및 MOLM-13, (2) 높은 발현율의 FLT3 유전자 야생형 양성 세포주 RS4 11, (3) 기타 임상적으로 일반적인 종양 유전자 발현 양성 백혈병 세포주뿐만 아니라 다양한 유형의 고형 종양 세포주를 세포 모델로서 이용하여, 본 발명자(들)는 FLT3 티로신 단백질 키나아제(특히, FLT3 활성화 돌연변이)의 효과적인 선택적 억제제로서, 암, 특히 백혈병 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는, 활성이 높고, 선택성이 높으며, 양호한 약물학적 효과와 약물동태학적 특성 및 낮은 부작용을 갖는 새로운 유형의 화합물을 개발하는 데 전념하였다.
본 발명은 FLT3-ITD 돌연변이체 백혈병 세포주인 MV4-11 및 MOLM-13의 시험관 내 성장을 효과적으로 억제하고, 세포자멸사를 유도할 수 있는 새로운 종류의 우레아 화합물에 관한 것이다. GI50은 서브-나노몰 범위(sub-nano molar range)이고, FLT3 야생형 고발현, 정상 발현 또는 비 발현 암 세포주의 성장에는 명백한 억제 효과를 나타내지 않는다. 나아가, 본 발명의 화합물은 FLT3-ITD 백혈병 세포 MV4-11 이종 이식 동물에서 종양 성장을 효과적으로, 신속하게, 농도 의존적인 방식으로 억제할 수 있다. 또한, 약학적 및 약물동력학적 연구 결과, 본 발명의 화합물이 랫트에서 좋은 약학적 성질을 나타냄을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112018097379929-pct00001
여기에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 및 C-BR1으로부터 선택되고;
A 및 A1은 각각 독립적으로 N 및 C-BR1으로부터 선택되고;
W 및 Z는 각각 독립적으로 N 및 C-BR1으로부터 선택되고;
R1의 부재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 Q 기로 더 치환되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -RuORx, -RuC(O)ORx, -RuN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -RuS(O)nN(Ry)(Rz), -RuS(O)nRx로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고; R4는 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, R4 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 헤테로사이클릴 기 또는 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
R2가 수소일 때, G는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 에스테르 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고; 또는,
R2가 수소가 아닐 때, G 및 R2는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 에스테르 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
R3은 Q 기로부터 선택되고;
Ru는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택되고;
Rx는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되고; 또는
-RuORx-의 산소는 그것에 부착된 Ru 및 Rx와 함께 산소를 함유하는 3-7원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 3-7원 헤테로사이클 고리는 선택적으로 Q 기 중 1개 이상으로 치환되고;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는,
Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
Q는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 아미노, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하이드록시, 할로겐 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수임.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
X, Y, A, 및 A1은 다음의 구조로부터 선택되고:
Figure 112018097379929-pct00002
R5 1, R5 2, R5 3, R5 4, R5 5, R5 6, R5 7, R5 8 및 R5 9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -N(Ry)(Rz), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -N(Ry)(Rz), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 에스테르 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
R1, B, Ry, Rz는 일반 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
X, Y, A, 및 A1은 다음의 구조로부터 선택되고:
Figure 112018097379929-pct00003
R5 1, R5 2, R5 3, R5 4, R5 5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -N(Ry)(Rz), 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1, B, Ry, Rz는 일반 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
X, Y, A, 및 A1은 다음의 구조로부터 선택되고:
Figure 112018097379929-pct00004
R5 1, R5 2, R5 3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -N(Ry)(Rz), 할로알킬, 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1, B, Ry, Rz는 일반 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R5 1, R5 2, R5 3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -N(Ry)(Rz), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이때 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서, W 및 Z는 다음의 네 가지 방식으로부터 선택된다:
a) W 및 Z는 CQ이고;
b) W 및 Z는 N이고;
c) W는 CQ이고, Z는 N이고;
d) Z는 CQ이고, W는 N이다;
이때, Q는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, C5-C7 아릴, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 및 5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-이고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬은 선택적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴, C5-C7 할로아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴 기, C3-C6 사이클로알킬, 5원 또는 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고, 이때 4 내지 6원 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 산소 또는 질소를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고; C5-C7 아릴 또는 C5-C7 할로아릴은 바람직하게는 페닐 또는 할로페닐이고;
R4는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-이고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -RuORx-로부터 선택되는데, 이때, Ru는 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고, Rx는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-이고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -C(O)N(Ry)(Rz)로부터 선택되는데, 이때 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는,
Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릴 기 또는 6원 헤테로아릴 기, 더욱 바람직하게는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미딜을 형성하고, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
R4는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 또는 -NR4-로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-이고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되며, 이때 Ru는 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고; Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는,
Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기, 바람직하게는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피리딜, 피리미디닐을 형성하고, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
R4는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 또는 -NR4-로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-이고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -RuC(O)ORx-로부터 선택되며, 이때 Ru는 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고; Rx는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 또는 -NR4-로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-이고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 5 내지 7원 아릴 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 바람직하게는 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐이고, 5 내지 7원 아릴 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬 기, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 및 아미도 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
R4는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나,
R4 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐을 형성하고, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환됨.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R2가 수소일 때, G는 C5-C7 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, 바람직하게는,
Figure 112018097379929-pct00005
로부터 선택되고,
C5-C7 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 아실, C3-C7 사이클로알킬, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C7 사이클로알킬, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 에스테르 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고; 또는
R2가 수소가 아닐 때, G 및 R2는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴을 형성하고; 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, C3-C7 사이클로알킬, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴 기 및 5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환됨.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
여기에서,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, C5-C7 아릴, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
본 발명의 일반 화학식 (I)의 전형적인 화합물은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)3-아이소옥사졸-3-일-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-하이드록시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-나이트릴프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[2-(2-하이드록시-에톡실)-에톡실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
1-{4-[3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바미도]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일모르폴린-4-카복실레이트;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-{4-[5-(2-아자사이클로헵탄-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-다이메틸아미노-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오르-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{6-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(4-플루오르-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인돌-1-일-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인다졸-1-일-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(4-벤조트리아졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-우레아;
1-[4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-9-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-다이메틸아미노-퓨린-7-일)-페닐]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[1,3,4]티아다이아졸-2-일-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오르-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-나이트릴프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-[4-(5-sec-부톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-나이트릴부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-3-메톡실-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이메틸아미노-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이부틸아미노프로필옥실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-시아노메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸 -1-일]-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
에틸 (1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-아세테이트;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-{4-[5-(2-아자사이클로헵탄-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-플루오로-벤질옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(4-모르폴린-4-일-[1,2,5]티아다이아졸-3-일옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
4-(1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카복실산 메틸아민;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-메톡실)- 벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-메톡실-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-우레아;
4-{5-[3-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바미도]-3-tert-부틸-피라졸-1-일}-벤조에이트;
1-(2-아크릴-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-우레아;
3-아미노-5-메틸피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
5-아미노-3-사이클로프로필피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
5-아미노-3-트리플루오로메틸피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}페닐)-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
(1-{4-[(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카보닐)-아미노]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일옥실)-아세트산;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
4-(1-{4-[(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카보닐)-아미노]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일옥실)-피리딘-2-카복실산 메틸아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-나이트릴프로필-아이소옥사졸-5-일)-우레아;
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 단계를 포함하는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure 112018097379929-pct00006
적합한 온도 및 pH에서 적합한 용매 중 염기의 존재하에서, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계, 이때
용매는 바람직하게는 THF, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 또는 톨루엔이고, 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-다이나이트릴프로필에틸아민, DMAP 또는 피리딘이고;
X, Y, A, A1, Z, W, R1, R, B, R2, G, R3은 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 다음 단계를 포함하는 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112018097379929-pct00007
적합한 온도 및 pH에서 적합한 용매 중 염기의 존재하에서, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계, 이때
용매는 바람직하게는 THF, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 또는 톨루엔이고, 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-다이나이트릴프로필아민, DMAP 또는 피리딘이고;
X, Y, A, A1, Z, W, R1, B, R2, G, R3은 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그뿐만 아니라, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 FLT3 티로신 단백질 키나아제 억제제의 제조에 있어서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 암 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 암은 백혈병과 같은 비 고형 종양, 피부암, 흑색종, 폐암, 위암, 유방암, 췌장암, 간암, 결장암 등과 같은 고형 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 FLT3 티로신 단백질 키나아제 억제제로서의 용도를 위한, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 암 예방 및/또는 치료를 위한 약물로서의 용도를 위한, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 암은 백혈병과 같은 비 고형 종양, 피부암, 흑색종, 폐암, 위암, 유방암, 췌장암, 간암, 결장암 등과 같은 고형 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에 억제 유효 용량의 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 티로신 단백질 키나아제의 억제 방법에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에 억제 유효 용량의 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 암 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 암은 백혈병과 같은 비 고형 종양, 피부암, 흑색종, 폐암, 위암, 유방암, 췌장암, 간암, 결장암 등과 같은 고형 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 설명에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 출판물은 본 설명에 그 전체가 참조로서 포함된다. 본 설명에 사용된 용어에 대한 다수의 정의가 존재할 경우, 달리 지시되지 않는 한, 이 섹션의 용어가 우선한다. 임의의 주어진 치환기의 수가 명시되지 않은 경우, 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 함유할 수 있다. 본 명세서의 설명에서, 화학 구조가 화학명과 불일치하는 경우, 화학 구조가 우선한다. 본 설명에 사용된 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 허용되는 약어에 의해 표시되거나 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem. 1972, 77:942-944 참조)에 따라 표시된다.
반대로 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 다음 용어는 다음의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1-20개 탄소 원자를 포함하는 포화된 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 18개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-데실, n-데실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 설명에서, "알킬"은 3 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 6개 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 데카하이드로나프탈레닐, 노르보르난 및 아다만틸을 더 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 어떤 이용 가능한 지점에서라도 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "알케닐"은 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알케닐 기는 2 내지 10개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 비 제한적인 예로 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐이 포함된다. 알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복실 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "알키닐"은 단일 결합 또는 삼중 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알키닐 기는 2 내지 10개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 비 제한적인 예로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐이 포함된다. 알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복실 또는 카복실레이트 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 고리형 탄화수소 기, 더욱 바람직하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 고리, 가장 바람직하게는 3 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 고리를 지칭한다. 단환식 사이클로알킬의 비 제한적인 예로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등이 포함되며, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로헥세닐이다. 다환식 사이클로알킬 기는 스피로, 융합형 및 가교형 사이클로알킬 기를 포함한다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 고리형 탄화수소 기로, 이때 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 또는 S(O)m(m은 0 내지 2 사이의 정수임)으로부터 선택되나, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티를 포함하지 않고, 나머지 고리 원자는 탄소 고리형 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 3 내지 12개 고리 원자가 포함되며, 그 중 1 내지 4개 원자는 헤테로원자이고, 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클릴 고리는 3 내지 10개 고리 원자를 함유하고, 훨씬 더 바람직하게는 헤테로사이클릴 고리는 5 내지 7개 고리 원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클릴의 비 제한적인 예로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로퓨라닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릭 기는 스피로, 융합형 및 가교형 헤테로사이클릭 기를 포함한다. 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 공액(conjugated) π-전자계, 바람직하게는 5 내지 10개 구성원, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개 구성원, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 갖는 모든 탄소 단환식 또는 융합형 다환식(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴과 같은, 완전히 방향족일 수 있다. 아릴 기는 또한, 방향족 고리와 비 방향족 고리의 조합, 예를 들어 인덴, 플루오렌, 아세나프텐일 수 있다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 이때 모(parent) 구조에 부착된 고리는 아릴 고리이다. 비 제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure 112018097379929-pct00008
.
아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복실 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개 헤테로원자, 5 내지 14개 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템으로, 이때 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 것인 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10개 구성원, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개 구성원, 훨씬 더 바람직하게는 5 또는 6개 구성원, 예컨대 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있는데, 이때, 모 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 그것의 비 제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure 112018097379929-pct00009
헤테로아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복실 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "알콕실"은 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하며, 이때 알킬, 사이클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 비 제한적인 예로 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실, 사이클로프로필옥실, 사이클로부틸옥실, 사이클로펜틸옥실, 사이클로헥실옥실 등을 포함한다. 알콕실은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬티올, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬 카복실, 또는 카복실레이트 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 교체된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 비 제한적인 예로 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 2-플루오로프로프-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 1,3-다이플루오로-2-메틸프로필, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, (트리플루오로메틸)사이클로프로필, 4,4-다이플루오로사이클로헥실 및 2, 2, 2-트리플루오로-1,1-다이메틸-에틸을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록실로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알콕실"은 하이드록시로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 이때 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "아실"은 -C(O)R을 지칭하며, 이때 R은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐을 지칭하며, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐은 위에서 정의된 바와 같다. 비 제한적인 예로 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 비닐아실 및 아크릴로일을 포함한다.
용어 "아미도"는 -NHC(O)OR을 지칭하며, 이때 R은 알킬, 알케닐, 알키닐을 지칭하고, 여기에서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 위에서 정의된 바와 같다. 비 제한적인 예로 카복사미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티릴, 펜타밀, 카프로일, 비닐아미도 및 아크릴아미도를 포함한다.
용어 "에스테르 기"는 -C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 비 제한적인 예로 에틸 에스테르 기, 프로필 에스테르 기, 부틸 에스테르 기, 펜틸 에스테르 기, 사이클로프로필 에스테르 기, 사이클로부틸 에스테르 기, 사이클로펜틸 에스테르 기 및 사이클로헥실 에스테르 기를 포함한다.
본 설명에서 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 1개 이상(예컨대, 2, 3, 4개)의 치환기로 치환됨을 의미한다. 이때, 치환기는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 할로아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아르알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 할로아릴알킬옥실, 알킬아미노, 알킬아실, 시아노 및 헤테로사이클릴 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이들 치환기는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서 알킬은 또한, 선택적으로 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬아미노, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 또는 할로페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 치환기로서 헤테로사이클릭 기는 또한, 선택적으로 할로겐, 알킬, 또는 알콕시 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
본 발명의 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
본 화합물의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 주로 다음의 합성 경로 및 기술적 해결 수단을 택한다.
Figure 112018097379929-pct00010
본 발명의 첫 번째 합성 방법은 일반 화학식 (I)의 본 화합물의 구조를 모이어티 A와 모이어티 B로 나누는 것에 의해 수행되며, 이때 모이어티 A는 화학식 (II)의 아민 중간 화합물이고, 모이어티 B는 화학식 (III)의 활성 에스테르 중간 화합물이다.
Figure 112018097379929-pct00011
1. 화학식 (II)의 아민 중간 화합물의 합성 방법은 다음과 같다:
방법 1: 치환 반응에 의한 모이어티 A의 아민 중간물질의 합성
a) 벤즈이미다졸 중간물질 1 또는 중간물질 2 또는 중간물질 3의 합성을 아래 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112018097379929-pct00012
먼저, 중간 생성물은 적합한 온도와 pH에서 적합한 용매 중 알칼리성 촉매의 존재하에, 출발 물질로서 벤즈이미다졸 중간물질 M을 이용한 치환 반응에 의해 수득되며; 염기는 예를 들어, 탄산칼륨 및 탄산세슘 등일 수 있고; 용매는 예를 들어, DMF 또는 아세토나이트릴 등일 수 있다. 그런 다음, 중간 생성물의 니트로 기를 아미노 기로 환원시켜 중간물질 1, 2 또는 3을 수득한다. 니트로 기의 환원은 예를 들어, 철 분말 염화암모늄 시스템 또는 H2/팔라듐 탄소 시스템에서 달성될 수 있다.
b) 다른 종류의 중간물질의 합성은 아래 반응식 2에 나타낸다.
Figure 112018097379929-pct00013
합성 방법은 벤즈이미다졸 중간물질 M 대신 상응하는 출발 물질을 사용하여다른 상응하는 종류의 중간물질을 수득한다는 점을 제외하고는, 위의 벤즈이미다졸 중간물질과 동일하다.
방법 2: 고리화 반응에 의한 모이어티 A의 아민 중간물질의 합성
a) 벤즈이미다졸 중간물질 4, 중간물질 5, 중간물질 6 및 중간물질 7의 합성은 아래 반응식 3(방법 1) 및 반응식 4(방법 2)에 나타낸다.
Figure 112018097379929-pct00014
단계 1: 중간물질 M1과 p-브로모니트로벤젠을 적합한 용매에서 염기, 촉매 및 리간드의 존재하에 부흐발트(Buchwald) 반응시켜 중간물질 M2를 수득하며; 용매는 바람직하게는 다이옥산, 톨루엔이고; 염기는 바람직하게는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘이고; 촉매는 바람직하게는 (pd)2(dba)3, 아세트산 팔라듐, pd(dba)2이고; 리간드는 바람직하게는 엑스포스(Xphos), BINAP이다.
단계 2: 중간물질 M2의 두 개의 니트로 기를 환원 조건하에서 환원시켜 중간물질 M3을 수득한다. 환원 조건은 예를 들어, 철 분말 염화암모늄 시스템 또는 H2/팔라듐 탄소 시스템일 수 있다.
단계 3: 중간물질 M3과 포름산을 고온에서 산성 조건 하에 고리화 반응시켜 중간물질 4를 수득하고, 산성 조건은 예를 들어, 염산일 수 있다.
단계 4: R0가 메톡시 기로부터 선택될 때, 중간물질 4를 환류 및 산성 조건하에서 가열하여 중간물질 5를 수득한다. 산성 조건은 예를 들어, HBr의 존재 하일 수 있다.
단계 5: 중간물질 5를 중화 온도에서 적합한 용매 중에 알칼리 촉매작용의 존재하에 상응하는 활성 할로겐화물과 반응시켜 중간물질 5를 수득한다. 염기는 예를 들어, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등일 수 있다. 용매는 예를 들어, DMF 등일 수 있다.
Figure 112018097379929-pct00015
단계 1: 2-니트로-5-플루오로아닐린 및 중간물질 M4를 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 치환 반응시켜 중간물질 M5를 수득한다. 염기는 예를 들어, 탄산칼륨 등일 수 있고, 용매는 예를 들어, DMF 등일 수 있다.
단계 2: 중간물질 M5와 p-브로모니트로벤젠을 적합한 용매에서 염기, 촉매 및 리간드의 존재 하에 부흐발트 반응시켜 중간물질 M6을 수득한다. 용매는 바람직하게는 다이옥산, 톨루엔이다. 염기는 바람직하게는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 탄산세슘이고, 촉매는 바람직하게는 (pd)2(dba)3, 아세트산 팔라듐 또는 pd(dba)2이다. 리간드는 바람직하게는 엑스포스 또는 BINAP이다.
단계 3: 중간물질 M6의 두 개의 니트로 기를 환원 조건하에서 아미노 기로 환원시켜 중간물질 M7을 수득한다. 환원 조건은 예를 들어, 철 분말 염화암모늄 시스템 또는 H2/팔라듐 탄소 시스템일 수 있다.
단계 4: 중간물질 M7과 포름산을 고온에서 산성 조건 하에 고리화 반응시켜 중간물질 7을 수득한다. 산성 조건은 예를 들어, 염산일 수 있다.
b) 다른 종류의 중간물질의 합성은 아래 반응식 5에 나타낸다.
Figure 112018097379929-pct00016
단계 1: 중간물질 M8 및 중간물질 M9를 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 치환 반응시켜 중간물질 M10을 수득한다. 염기는 예를 들어, 트리에틸아민일 수 있고, 용매는 예를 들어, DMSO일 수 있다.
단계 2: 중간물질 M10의 두 개의 니트로 기를 환원 조건하에서 환원시켜 중간물질 M11을 수득한다. 환원 조건은 예를 들어, 철 분말 염화암모늄 시스템 또는 H2/팔라듐 탄소 시스템일 수 있다.
단계 3: 중간물질 M11과 포름산을 고온에서 산성 조건 하에 고리화 반응시켜 중간물질 8을 수득하고, 산성 조건은 예를 들어, 염산의 존재 하일 수 있다.
2. 화학식 (III)의 활성 에스테르 중간물질 B의 모이어티 B의 합성
1) 피라졸 중간물질의 합성은 아래 반응식 6에 나타낸다.
Figure 112018097379929-pct00017
피라졸 중간물질은 적합한 온도 및 pH 조건에서 적합한 용매 중에 산 촉매의 존재 하에 수득된다. 용매는 예를 들어, 에탄올일 수 있고, 산은 예를 들어, 염산일 수 있다.
2) 다른 아이소옥사졸, 옥사졸, 티아졸 및 티아다이아졸 중간물질은 상업적으로 입수 가능하다.
3) 활성 에스테르의 합성
모이어티 B 중간물질이 단지 1개의 우레아 형성 부위를 가진다면, 그것은 아래 반응식 7에 나타난 바와 같이 활성 에스테르로 제조될 것이다.
Figure 112018097379929-pct00018
페닐 클로로포름산을 적합한 온도 및 pH 조건에서 적합한 용매 중에 염기 촉매작용의 존재하에, 상응하는 아민(중간물질 M12)과 반응시켜 상응하는 활성 에스테르를 수득하며, 이때 용매는 예를 들어, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴 또는 물 등일 수 있고, 염기는 예를 들어, 피리딘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 수산화나트륨 등일 수 있다. 아미노 기에 연결된 기의 차이가 상이한 반응성을 초래하므로, 선택된 염기는 반응 도중 약간씩 상이하다. 당업자는 당해 분야의 종래의 기술적인 지식에 따라 통상적인 선택을 할 수 있다.
B 모이어티 중간물질에 두 개의 우레아 형성 부위(-NH- 및 -NH2-)가 있을 경우, 예를 들어:
Figure 112018097379929-pct00019
, 모이어티 A의 아민 중간물질이 활성 에스테르로 제조된다. 즉, 본 발명의 화합물의 두 번째 합성 방법이다. 일반 화학식 (I)의 화합물의 구조는 모이어티 A와 모이어티 B로 나누어지며, 이때 모이어티 A는 화학식 (IV)로 표시되는 활성 에스테르 중간 화합물이고, 모이어티 B는 화학식 (V)로 표시되는 아민 중간 화합물이다.
Figure 112018097379929-pct00020
그 중에서도, 모이어티 A의 화학식 (IV)로 표시되는 활성 에스테르 화합물의 제조 방법은 위의 활성 에스테르로서 모이어티 B를 이용한 제조 방법과 비슷하다. 즉, 화학식 (II)의 모이어티 A 아민 중간 화합물 및 페닐 클로로포름산을 적합한 온도 및 pH 조건에서 적합한 용매 중에 염기 촉매작용의 존재 하에 반응시켜 모이어티 A의 활성 에스테르 중간물질을 수득한다.
마지막으로, 전술한 바와 같이, 화학식 (II)로 표시되는 중간 화합물 및 화학식 (III)으로 표시되는 중간 화합물, 또는 화학식 (IV)로 표시되는 중간 화합물 및 화학식 (V)로 표시되는 중간 화합물을 적합한 온도 및 pH 조건에서 적합한 용매 중에 염기의 존재 하에 반응시키고, 그에 의해 활성 에스테르는 페놀 1분자를 제거하여 상응하는 아이소시아네이트 중간물질을 수득하고, 그런 다음, 아이소시아네이트 중간물질을 염기의 존재 하에 상응하는 아민과 반응시켜 최종 우레아 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 용매는 바람직하게는 THF, 아세토나이트릴, 염화메틸렌 또는 톨루엔이고, 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, DMAP 또는 피리딘이다.
이때, 달리 명시되지 않는 한, X, Y, A, A1, Z, W, R1, B, R2, G, R3은 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R0, R0 1, R0 2는 -BR1로 정의된다.
본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 이의 프로드러그는 프로드러그 설계 원칙을 따라야 하며, 효소적 가수분해, 가수분해, 가산분해 또는 대사성 분해를 통해 화학식 (I)의 본래의 활성 화합물을 방출할 수 있어야 한다. 그것은 하이드록실 기의 에스테르화(예컨대, 인산염 에스테르 및 탄산염 에스테르의 형성), 아미노 기 및 카복실 기의 보호를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 프로드러그 설계는 다음을 지칭한다: (l) Karaman R, Prodrugs design based on inter- and intramolecular chemical processes. Chem Biol Drug Des. 82(6):643-158, 2013; (2) Rautio J et al., Prodrugs: design and clinical Applications. Nat Rev Drug Discov. 7(3): 255-70 2008; (3) Jampilek J, Prodrugs: pharmaceutical design and current perspectives. Curr Pharm Des. l7 (32): 3480-1, 2011; (4) Bundgaard H. Design of Progrugs Elservier, 1985.
본 발명의 일반 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 또는 염기 부가염일 수 있다. 산은 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산을 포함하나 이에 한정되지 않는 무기 산일 수 있거나, 시트르산, 말레산, 옥살산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 글리콜산, 벤조산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 석신산, 타르타르산, 락트산, 글루탐산, 아스파르트산, 살리실산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 우선성(dextral) 캄포르설폰산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기 산일 수 있다. 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘을 포함하나 이에 한정되지 않는 무기 염기일 수 있거나; 수산화암모늄, 트리에틸아민, N,N-다이벤질 에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 기타 하이드록시 알킬 아민, 에틸렌 다이아민, N-메틸 글루코사민, 프로카인, N-벤질 페닐에틸아민, 아르기닌, 또는 리신을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기 염기일 수 있거나; 리튬 염, 칼륨 염 또는 나트륨 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 알칼리 금속 염; 바륨 염, 칼슘 염 또는 마그네슘 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 알칼리 토금속 염; 아연 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 전이금속 염; 또는 인산수소나트륨 또는 인산수소이나트륨을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 금속 염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그는 임상적으로 허용 가능한 약학적 조성물로 제조된다. 임상적인 징후, 투여 경로 및 투여 방식에 따라, 이러한 약학적 제제는 정제, 겔, 연질/경질 캡슐, 에멀젼, 분산성 분말, 과립, 및 물/오일 서스포에멀젼(suspoemulsion)과 같은 경구 제제; 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사를 포함하는 주사제, 직장 투여 좌제 및 두개 내 주사제(이들은 수용액 또는 유제(oil solution)일 수 있음); 크림, 연고, 겔, 물/오일 용액 및 포함 제제를 포함하는 국소 제제; 미세 분말, 액체 에어로졸을 포함하는 흡입 투여 형태 및 생체 내 이식에 적합한 다양한 투여 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제가 첨가될 수 있다. 이들 담체, 희석제 또는 부형제는 약학적 제조 공정 규칙을 준수해야 하며, 활성 성분과 융화될 수 있어야 한다. 고체 경구 제제를 위한 담체로는 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 사이클로덱스트린 및 장 흡수를 위한 분자 담체인 비타민 E-PEG 1000을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구 제제에는 적합한 착색제, 감미제, 향미제 및 보존제가 첨가될 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그는 0.01-100 mg/kg의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여된다. 그러나 당업자에게 주지된 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 행동 및 식습관, 투여시간 및 투여 방식, 배출속도, 다른 약물의 병용 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자에 좌우된다. 따라서, 치료 방식, 일반 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 1일 투여 용량, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 종류와 같은 최적의 치료 계획(regimen)은 통상적인 치료 계획에 따라 확인될 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그는 단일 요법 또는 다음 치료법 중 하나 이상과의 병용 요법으로서 이용될 수 있다: 다음의 항종양 약물 및 치료 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는, 방사선요법, 화학요법, 면역요법, 종양세포 파괴성(oncolytic) 바이러스 요법, RNAi, 암 보조 요법, 골수 이식 및 줄기세포 이식:
1) 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 테모졸로미드, 부설판 및 니트로소우레아.
2) 항종양 항생제, 예컨대 독소루비신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 악티노마이신 또는 미트라마이신; 항유사분열성 약물, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 탁소텔 및 폴로(Polo) 키나아제 억제제.
3) 항대사물질 및 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 메토트렉세이트, 시타라빈, 아자시티딘, 데시타빈, 랄티트렉세드, 하이드록시우레아 및 IDH1/IDH2 돌연변이체 억제제.
4) 국소이성화효소 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신, 캄프토테신 및 이리노테칸.
5) 세포 성장 억제제, 예컨대 항에스트로겐/항안드로겐 약물, 예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 이독시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트;
LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제, 예컨대 고세렐린, 류프롤리드 및 부세렐린; 프로게스토젠, 예컨대 메게스트롤 아세테이트;
아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 엑스메스탄 및 5a-환원효소 억제제, 예컨대 피나스테리드.
6) 항침습제, 예컨대 c-Src 키나아제 패밀리 억제제, 금속 단백 분해효소 억제제, 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능 억제제 및 헤파린 분해효소 유사 항체.
7) 세포 성장 억제제, 예컨대 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 Ras/Raf 신호전달 억제제, MEK 및/또는 AKT 키나아제의 세포 신호전달 억제제, c-Kit 억제제, c-Met 억제제, PDGFR 억제제, ABL 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, EGFR 패밀리 키나아제 억제제, FGFR 패밀리 키나아제 억제제, IGF 수용체 키나아제 억제제, 오로라 키나아제 억제제 및 사이클린 의존성 키나아제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4, CDK6 억제제, 핵 수송체 CRM1 억제제 및 Wnt/베타-카테닌 억제제.
8) 항세포자멸사 단백질 억제제, 예컨대 BCL2 억제제(베네토클락스) 및 MCL1 억제제.
9) PARP 억제제, 예컨대 올라파립 및 루카파립.
10) 항혈관형성 억제제, 예컨대 VEGFR 억제제.
11) 후성적 억제제, 예컨대 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제 및 DNA 메틸기 전달효소(DNMT) 억제제.
12) 종양 면역요법은 종양 세포에 대한 환자의 면역원성을 증가시키기 위한 임의의 시험관 내 및 생체 내 방법을 포함한다. 예를 들어, 사이토카인 IL-2, IL-4 또는 GM-CSF의 형질감염; T 세포의 비효율성을 감소시키는 방법, 예컨대 항-PD-1/PD-L mAb; 사이토카인으로 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 이용하는 방법; 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 이용하는 방법; 조절 T 세포, 골수 유래 억제인자 세포 또는 인돌아민 2,3-탈산소효소를 발현하는 수지상 세포와 같은 면역억제 세포의 기능을 감소시키는 방법; 및 종양 관련 항원 단백질 또는 펩티드로 이루어지는 암 백신 방법.
13) 키메라 항원 수용체 T 세포 면역요법(CART).
14) 종양 유전자 요법, 예컨대 CRISPR-Cas 9, RNAi 및 유전자 형질도입.
실시예
다음 실시예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 질량분광분석법(MS)으로 결정되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)의 단위로 주어진다. NMR은 브루커 어밴스-400(Bruker AVANCE-400) NMR 분광계로 결정한다. 사용된 용매는 중수소화 다이메틸설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 클로로포름(CDC13), 중수소화 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 액체 크로마토그래피 질량 분광계(Thermo, Ultimate 3000/MSQ)를 이용하여 결정한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래프(Agilent 1260 Infinity, Gemini C18 250 x 4.6 mm, 5u 컬럼)로 수행한다.
박층 크로마토그래피(TLC)에 사용된 실리카겔 플레이트 HSGF245의 규격은 0.15 mm 내지 0.2 mm이다. 박층 크로마토그래피에 의한 생성물 분리 및 정제를 위한 규격은 0.9 mm 내지 1.0 mm(Yantai Yellow Sea)이다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 200-300 메쉬 실리카겔(Yantai Yellow Sea silica gel)을 채택한다.
본 발명의 공지된 원재료는 선행기술에 공지된 방법을 이용하여 또는 그에 따라 합성할 수 있거나, Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd., Shanghai Titan Technology Co., Ltd., Shanghai Runjie Chemical Reagent Co., Ltd., TCI, 또는 Aldrich Chemical Company로부터 구입할 수 있다. 실험 조건이 실시예에 명시되지 않은 경우, 일반적으로 통상적인 조건 또는 원재료 또는 생성물 제조업자가 권장한 조건이 채택된다. 출처가 명시되지 않은 시약은 시중에서 구입한 통상적인 시약이다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응은 전부 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행될 수 있다. 아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 부피가 대략 1 L인 아르곤 또는 질소 기체 풍선에 연결됨을 의미한다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온, 대략 20℃ 내지 30℃이다.
실시예 1
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일-우레아(화합물 1)의 제조
Figure 112018097379929-pct00021
화합물 1
Figure 112018097379929-pct00022
단계 1: 1-(4-니트로-페닐)-lH-벤즈이미다졸의 제조
실온에서, 벤즈이미다졸(23.6 g, 0.2 mol) 및 p-플루오로니트로벤젠(31.0 g, 0.22 mol)을 300 ml의 DMF에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(69.0 g, 0.5 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 서서히 물에 붓고, 실온에서 0.5시간 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 고체를 물로 세척하고, 밤새 진공하에 건조시켰다. 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리로 만들어, 황색 고체로서 46 g의 1-(4-니트로-페닐)-lH-벤즈이미다졸을 수득하였다.
단계 2: 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린의 제조
단계 1에서 수득한 1-(4-니트로-페닐)-lH-벤즈이미다졸(46 g, 0.19 mol), 환원된 철 분말(53.9 g, 0.96 mol), 염화 암모늄(81.3 g, 1.52 mol)을 에탄올(500 ml)/물(125 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 L)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(500 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 황색 고체로서 37 g의 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린의 미정제(crude) 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸(TCI)(840 mg, 10 mmol)을 20 ml의 THF에 용해시키고, 피리딘(2.37 g, 30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 얼음 욕조에서 0-5℃로 냉각시키고, 페닐 클로로포름산(2.34 g, 15 mmol)을 서서히 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 욕조를 제거하고, 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다. TLC 모니터링으로 반응을 완료한 후, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액(200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 1.5 g의 페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트를 수득하였다.
단계 4: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일-우레아의 제조
단계 2에서 수득한 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린(100 mg, 0.478 mmol), 단계 3에서 수득한 페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(146.4 mg, 0.717 mmol) 및 트리에틸아민(145 mg, 1.43 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 50 mg의 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.81 (s, lH), 9.36 (s, lH), 8.76-8.77 (d, lH), 8.52 (s, lH), 7.77-7.79 (m, lH), 7.70-7.72 (d, 2H), 7.60-7.63 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, lH), 7.29-7.36 (m, 2H), 6.88-6.89 (d, lH).
LC-MS (ESI): 320.2 (M + H)+.
실시예 2
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 2)의 제조
Figure 112018097379929-pct00023
화합물 2
단계 3에서 3-아미노아이소옥사졸 대신 5-메틸-3-아미노아이소옥사졸(TCI)을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.55 (s, lH), 9.09 (s, lH), 8.51 (s, lH), 7.76-7.79 (m, lH), 7.68-7.71 (d, 2H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, lH), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.57 (d, lH), 2.38 (s, 3H).
LC-MS (ESI): 334.2 (M+H)+.
실시예 3
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 3)의 제조
Figure 112018097379929-pct00024
화합물 3
단계 3에서 3-아미노아이소옥사졸 대신 5-tert-부틸-3-아미노아이소옥사졸(TCI)을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 백색 고체로 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.73 (s, lH), 9.34 (s, lH), 8.51 (s, lH), 7.76-7.78 (m, lH), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 6.54 (d, lH), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 376.1 (M+H)+.
실시예 4
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-하이드록시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 4)의 제조
Figure 112018097379929-pct00025
화합물 4
Figure 112018097379929-pct00026
단계 1: (4-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민의 제조
질소 분위기 하에서, 2-니트로-4-메톡실아닐린(1.5 g, 8.92 mmol, Darui), p-브로모니트로벤젠(3.6 g, 17 mmol), 엑스포스(425 mg), Pd2(dba)3(408 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.71 g, 17.8 mmol)를 30 ml의 톨루엔에 용해시키고, 90℃에서 3시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 다음, 100 ml의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 적흑색 고체로서 2.5 g의 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민을 수득하였다.
단계 2: (4-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민의 제조
단계 1에서 수득한 (4-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민(2.5 g, 8.65 mmol), 환원된 철 분말(2.91 g, 52.0 mmol) 및 염화 암모늄(4.62 g, 86.5 mmol)을 에탄올(50 ml)/물(12.5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 그것을 포화 중탄산나트륨 수용액(150 ml)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 황색 고체로서 1.8 g의 미정제 생성물 (4-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민을 수득하였다. 생성물을 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 2에서 수득한 (4-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민(1.8 g, 7.86 mmol)을 60 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 2 ml의 포름산을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 얼음 욕조 하에서 암모니아수로 pH > 9로 조정하고, 에틸 아세테이트(80 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 황색 고체로서 1.2 g의 4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다.
단계 4: 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올의 제조
단계 3에서 수득한 4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린(875 mg, 3.66 mmol)을 15 ml의 40% 브롬화수소산에서 120℃까지 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 미색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과한 다음, 70 ml 물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 수성 암모니아로 대략 pH 7까지 조정하고, 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과한 다음, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 미색 고체로서 600 mg의 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.13 (s, lH), 8.19 (s, lH), 7.23-7.25 (d, lH), 7.19-7.22 (d, 2H), 7.02 (d, lH), 6.76-6.79 (dd, lH), 6.70-6.73 (d, 2H), 5.41 (s, 2H).
LC-MS (ESI): 226.1 (M+H)+.
단계 5: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-하이드록시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
단계 4에서 수득한 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(100 mg, 0.444 mmol), 페닐 (5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바메이트(173.3 mg, 0.666 mmol) 및 트리에틸아민(137.5 mg, 1.332 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 80 mg의 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-하이드록시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (S, 1H), 9.27 (S, 1H), 9.11 (S, 1H), 8.38 (S, 1H), 7.66- 7.68 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.37-7.39 (d, lH), 7.06-7.07 (d, lH), 6.81- 6.84 (dd, lH), 6.52 (s, lH), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 392.1 (M+H)+.
실시예 5
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 5)의 제조
Figure 112018097379929-pct00027
화합물 5
단계 5에서 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 4에서의 제조 방법과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, lH), 9.06 (s, lH), 8.44 (s, lH), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, lH), 7.29-7.30 (d, lH), 6.94-6.97 (dd, lH), 6.53 (s, lH), 3.82 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 406.1 (M + H)+ .
실시예 6
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 6)의 제조
Figure 112018097379929-pct00028
화합물 6
Figure 112018097379929-pct00029
단계 1: 4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
(실시예 4의 단계 4에서 합성된) 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(300 mg, 1.33 mmol), 요오드에탄(311 mg, 2.0 mmol) 및 수산화리튬(96 mg, 3.98 mmol)을 20 ml의 에탄올에 첨가하고, 60℃에서 밤새 반응시켰다. 다음날, 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 다음, 물(80 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 농황색 고체로서 400 mg의 4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-에톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, lH), 9.08 (s, lH), 8.44 (s, lH), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.57-7.60 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, lH), 7.27-7.28 (d, lH), 6.93-6.96 (dd, lH), 6.53 (s, lH), 4.05-4.1 l (q, 2H), 1.34-1.38 (t, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 420.2 (M+H)+.
실시예 7
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 7)의 제조
Figure 112018097379929-pct00030
화합물 7
Figure 112018097379929-pct00031
단계 1: 4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
(실시예 4의 단계 4에서 합성된) 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(300 mg, 1.33 mmol), 1-클로로헥산(240 mg, 2.0 mmol, TCI) 및 수산화나트륨을 20 ml의 DMF에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(80 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 400 mg의 미정제 생성물 4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다. 생성물을 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, lH), 9.07 (s, lH), 8.44 (s, lH), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, lH), 7.28-7.29 (d, lH), 6.94-6.96 (dd, lH), 6.53 (s, lH), 4.00-4.03 (t, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.87-0.91 (t, 3H).
LC-MS (ESI): ESI 476.1 (M + H)+.
실시예 8
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 8)의 제조
Figure 112018097379929-pct00032
화합물 8
단계 1에서 요오드에탄 대신 요오드아이소프로판(TCI)을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 6과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, lH), 9.07 (s, lH), 8.46 (s, lH), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.58-7.61 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, lH), 7.31-7.32 (d, lH), 6.93-6.95 (dd, lH), 6.53 (s, lH), 4.61-4.67 (m, lH), 1.31 (s, 9H), 1.29-1.30 (d, 6H).
LC-MS (ESI): 434.1 (M + H)+
실시예 9
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아(화합물 9)의 제조
Figure 112018097379929-pct00033
화합물 9
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 3-클로로메틸-3-메틸옥세탄(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, lH), 9.07 (s, lH), 8.45 (s, lH), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, lH), 7.35-7.36 (d, lH), 6.99-7.01 (dd, lH), 6.53 (s, lH), 4.52-4.54 (d, 2H), 4.32-4.34 (d, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 476.1 (M+H)+ .
실시예 10
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 10)의 제조
Figure 112018097379929-pct00034
화합물 10
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 2-클로로메틸테트라하이드로퓨란(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.45-7.48 (d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H ), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 476.1 (M + H)+ .
실시예 11
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아(화합물 11)의 제조
Figure 112018097379929-pct00035
화합물 11
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 브로모에탄올(TCI)을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.69 20 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.87-4.90 (t, 1H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 436.1 (M + H)+.
실시예 12
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아(화합물 12)의 제조
Figure 112018097379929-pct00036
화합물 12
단계 1: 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
Figure 112018097379929-pct00037
(실시예 4의 단계 4에서 제조된) 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(18.0 g, 0.08 mol)을 실온에서 DMF(200 ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(9.6 g, 0.24 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 고체를 침전시켰다. 실온에서, 클로로에틸 메틸 에테르(11.34 g, 0.12 mol, TCI)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 600 ml의 물에 서서히 부어, 고체를 침전시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과한 다음, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 분홍색 고체로서 20.5 g의 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.27 (s, 1H), 7.32-7.35 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22-7.24 (d, 2H), 6.90-6.93 (dd, 1H), 6.72-6.74 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 10 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H) .
LC-MS (ESI): 284.1 (M + H)+.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.59-7.62 (d, 2H), 7.47-7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98-7.01 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.13-4.15 (t, 2H), 3.68-3.71 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 450.1 (M + H)+.
실시예 13
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아(화합물 13)의 제조
Figure 112018097379929-pct00038
화합물 13
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 2-클로로에틸 에틸 에테르(Darui)를 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.96-6.99 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.13-4.16 (t, 2H), 3.72-3.74 (t, 2H), 3.50-3.55 (q, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.13-1.17 (t, 3H).
LC-MS (ESI): ESI 464.1 (M+H)+.
실시예 14
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[2-(2-하이드록시-에톡실)-에톡실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아(화합물 14)의 제조
Figure 112018097379929-pct00039
화합물 14
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 2-클로로에톡시에탄올(Titan)을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[2-(2-하이드록실-에톡실)-에톡실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 6.96-6.99 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.15-4.16 (t, 2H), 3.77-3.79 (t, 2H), 3.49-3.52 (m, 4H), 1.30 15 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 480.1 (M + H)+.
실시예 15
1-{4-[3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일 모르폴린-4-카복실레이트(화합물 15)의 제조
Figure 112018097379929-pct00040
화합물 15
화합물 7(41 mg, 0.105 mmol), 트리에틸아민(32 mg, 0.315 mmol) 및 DMAP(3 mg)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 4-모르폴린 염화카보닐(19 mg, 0.126 mmol, Darui)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 물(30 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 20 mg의 백색 고체 1-{4-[3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일 모르폴린-4-카복실레이트를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.60-7.63 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.52-7.53 (d, 1H), 7.10-7.13 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.58-3.62 (m, 8H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 505.2 (M + H)+.
실시예 16
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 16)의 제조
Figure 112018097379929-pct00041
화합물 16
단계 1: 4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
Figure 112018097379929-pct00042
(실시예 4의 단계 4에서 제조된) 1-(4-아미노페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(3.0 g, 0.013 mol)을 DMF(200 ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.60 g, 0.04 mol) 및 N-(2-클로로에틸) 모르폴린 염산염(3.76 g, 0.020 mol, TCI)을 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 100 ml의 물에 서서히 부어, 고체를 침전시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 여과에 의해 수득된 고체를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 황색 고체로서 3.4 g의 4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.27 (s, 1H), 7.32-7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 20 7.22-7.24 (d, 2H), 6.89-6.92 (dd, 1H) ), 6.72-6.74 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.11-4.14 (t, 2H), 3.58-3.60 (t, 4H), 2.70-2.73 (t, 2H), 2.48-2.50 (m, 4H).
LC-MS (ESI): 339.1 (M+H)+.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5의 절차와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H, ), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 2H), 7.38-7.41 (d, 1H), 7.35-7.36 (d, 1H), 6.99-7.02 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.20-4.23 (t, 2H), 3.76-3.79 (t, 4H ), 2.86-2.89 (t, 2H), 2.62-2.64 (t, 4H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 505.3 (M+H)+.
실시예 17
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 17)의 제조
Figure 112018097379929-pct00043
화합물 17
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘 염산염(Runjie)을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67-7.69 10 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.94-6.96 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.11-4.14 (t, 2H), 2.67-2.70 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 4H), 1.38- 1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 503.3 (M+H)+.
실시예 18
1-{4-[5-(2-아제판-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 18)의 제조
Figure 112018097379929-pct00044
화합물 18
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 2-(아제파닐) 염화에틸 염산염(Runjie)을 이용하여 1-{4-[5-(2-아제판-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.45-7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.52 (s, 25 1H), 4.11-4.14 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 517.3 (M+H)+.
실시예 19
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아(화합물 19)의 제조
Figure 112018097379929-pct00045
화합물 19
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 1-(3-클로로프로필)-4-메틸피페라진 중염산염(TCI)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.93-6.96 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.04-4.07 (t, 2H), 2.43-2.46 (t, 2H), 2.35 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.30 ( s, 9H).
LC-MS (ESI): 532.3 (M+H)+
실시예 20
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-다이메틸아미노-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 20)의 제조
Figure 112018097379929-pct00046
화합물 20
단계 1에서 1-클로로헥산 대신 다이메틸아미노클로로에탄 염산염(Runjie)을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-다이메틸아미노-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고는, 제조 방법은 실시예 7과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 6.99-7.02 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.20-4.22 (t, 2H), 2.89-2.92 (t, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 463.2 (M+H)+.
실시예 21
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 21)의 제조
Figure 112018097379929-pct00047
화합물 21
Figure 112018097379929-pct00048
단계 1: 4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실 아닐린 대신 2-니트로-4-트리플루오로메톡시 아닐린을 사용하여 4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 1-3의 절차와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5의 절차와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, lH), 9.10 (s, lH), 8.66 (s, lH, ), 7.79-7.80 (d, 1H), 7.70-7.72 (d, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.32-7.35 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)
LC-MS (ESI): ESI 460.0 (M+H)+.
실시예 22
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 22)의 제조
Figure 112018097379929-pct00049
화합물 22
Figure 112018097379929-pct00050
단계 1: 4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실아닐린 대신 2-니트로-4-플루오로아닐린을 사용하여 4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 3의 단계 4와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.68-7.71 (d, 2H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 394.1 (M+H)+.
실시예 23
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 23)의 제조
Figure 112018097379929-pct00051
화합물 23
Figure 112018097379929-pct00052
단계 1: 4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실아닐린 대신 2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 1-3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.63-7.66 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 444.1 (M+H)+.
실시예 24
1-(5-tert-부틸- 아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 24)의 제조
Figure 112018097379929-pct00053
화합물 24
Figure 112018097379929-pct00054
단계 1: 4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실아닐린 대신 2-니트로-4-메틸아닐린을 사용하여 4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 1-3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.14-7.17 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 390.1 (M+H)+.
실시예 25
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 25)의 제조
Figure 112018097379929-pct00055
화합물 25
Figure 112018097379929-pct00056
단계 1: (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민의 제조
질소 분위기 하에서, 2-니트로-5-메톡실아닐린(1.5 g, 8.92 mmol), p-브로모니트로벤젠(3.6 g, 17 mmol), 엑스포스(425 mg), Pd2(dba)3(408 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.71 g, 17.8 mmol)를 30 ml의 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 100 ml의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 적흑색 고체로서 1.7 g의 (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민을 수득하였다.
단계 2: (5-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민의 제조
단계 1에서 수득한 (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민(1.7 g, 5.88 mmol), 환원된 철 분말(2.63 g, 47.0 mmol), 염화암모늄(3.15 g, 58.8 mmol)을 에탄올(50 ml)/물(12.5 ml)에서 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(150 ml)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 1.3 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 2에서 수득한 (5-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민(1.3g, 5.67mmol)을 50 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 1.5 ml의 포름산을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH > 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(80 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 농황색 고체로서 1.0 g의 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다.
단계 4: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐아민을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, lH), 9.07 (s, lH), 8.35 (s, lH), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.63-7.66 (d, 1H), 7.59-7.62 (d, 2H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.90-6.93 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 406.1 (M+H)+.
실시예 26
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아(화합물 26)의 제조
Figure 112018097379929-pct00057
화합물 26
Figure 112018097379929-pct00058
단계 1: (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민의 제조
질소 분위기 하에서, 2-니트로-5-메톡실아닐린(1.5 g, 8.92 mmol), p-브로모니트로벤젠(3.6 g, 17 mmol), 엑스포스(425 mg), Pd2(dba)3(408 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.71 g, 17.8 mmol)를 30 ml의 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 100 ml의 다이클로로메탄을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 적흑색 고체로서 1.7 g의 (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민을 수득하였다.
단계 2: (5-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민의 제조
단계 1에서 수득한 (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민(1.7 g, 5.88 mmol), 환원된 철 분말(2.63 g, 47.0 mmol) 및 염화 암모늄(3.15 g, 58.8 mmol)을 에탄올(50 ml)/물(12.5 ml) 중에서 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(150 ml)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 1.3 g의 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)아닐린(1.3 g, 5.67 mmol)의 제조
단계 2에서 수득한 (5-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민(1.3 g, 5.67 mmol)을 50 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 1.5 ml의 포름산을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH> 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하였고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 농황색 고체로서 1.0 g의 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다.
단계 4: 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-올의 제조
단계 3에서 수득한 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린(600 mg, 3.66 mmol)을 15 ml의 40% 브롬화수소산에서 120℃까지 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 미색 고체를 침전시키고, 여과하였다. 얻어진 고체를 70 ml의 물에 용해시켰다. 여과액을 암모니아수로 약 pH=7까지 조정하고, 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 백색 고체로서 485 mg의 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-올을 수득하였다.
단계 5: 4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
단계 4에서 수득한 3-(4-아미노-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-올(300 mg, 1.33 mmol), 2-클로로에틸 메틸 에테르(372.0 mg, 2.0 mmol) 및 수산화나트륨(160 mg, 4 mmol)을 20 ml의 DMF 중에서 90℃까지 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(80 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 360 mg의 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
단계 5에서 수득한 4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(100 mg, 0.295 mmol), 페닐 (5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바메이트(115.3 mg, 0.443 mmol) 및 트리에틸아민(90 mg, 0.888 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 60 mg의 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68-7.70 25 (d, 2H,), 7.63-7.65 (d, 1H ), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.03-7.04 (d, 1H), 6.91-6.94 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 450.2 (M + H)+
실시예 27
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 27)의 제조
Figure 112018097379929-pct00059
화합물 27
Figure 112018097379929-pct00060
단계 1: (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민의 제조
질소 분위기 하에서, 2-니트로-5-메톡실아닐린(1.5 g, 8.92 mol, Darui), p-브로모니트로벤젠(3.6 g, 17 mmol), 엑스포스(425 mg), Pd2(dba)3(408 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.71 g, 17.8 mmol)를 30 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 100 ml의 다이클로로메탄을 첨가한 다음, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 적흑색 고체로서 1.7 g의 (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민을 수득하였다.
단계 2: (5-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민의 제조
단계 1에서 수득한 (5-메톡실-2-니트로-페닐)-(4-니트로-페닐)-아민(1.7 g, 5.88 mmol), 환원된 철 분말(2.63 g, 47.0 mmol) 및 염화 암모늄(3.15 g, 58.8 mmol)을 에탄올(50 ml)/물(12.5 ml) 중에서 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(150 ml)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출한 다음, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 1.3 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 2에서 수득한 (5-메톡실-2-아미노-페닐)-(4-아미노-페닐)-아민(1.3 g, 5.67 mmol)을 50 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 1.5 ml의 포름산을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH> 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 농황색 고체로서 1.0 g의 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다.
단계 4: 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-올의 제조
단계 3에서 수득한 4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린(600 mg, 3.66 mmol)을 15 ml의 40% 브롬화수소산에서 120℃까지 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 미색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과한 다음, 70 ml의 물에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 수성 암모니아로 대략 pH 7까지 조정하였는데, 그 도중에 백색 고체가 침전되었다. 그런 다음, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 485 mg의 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-올을 미색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
단계 4에서 수득한 3-(4-아미노-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-올(300 mg, 1.33 mmol), 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 염산염(372.0 mg, 2.0 mmol) 및 수산화나트륨(160 mg, 4 mmol)을 20 ml DMF 중에서 90℃까지 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(80 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 360 mg의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
단계 5에서 수득한 4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(100 mg, 0.295 mmol), 페닐 (5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바메이트(115.3 mg, 0.443 mmol) 및 트리에틸아민(90 mg, 0.888 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 60 mg의 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H, ), 7.74-7.79 (m, 3H), 7.45-7.49 (d, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.12-4.15 (t, 2H), 3.74-3.77 (t, 4H), 2.83-2.86 (t, 2H), 2.60-2.62 (t, 4H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 505.3 (M + H)+.
실시예 28
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{6-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아(화합물 28)의 제조
Figure 112018097379929-pct00061
화합물 28
Figure 112018097379929-pct00062
단계 1: N1-(2-다이메틸아미노-에틸)-N1-메틸-4-니트로벤젠-1,3-다이아민의 제조
5-플루오로-2-니트로아닐린(2.5 g, 0.016 mol, TCI), N,N,N'-트리메틸 에틸렌다이아민(2.45 g, 0.024 mmol) 및 무수 탄산칼륨(6.8 g, 0.048 mol)을 50 ml DMF 중에서 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리로 만들어, 2.66 g의 황색 고체를 수득하였다.
단계 2: N1-(2-다이메틸아미노-에틸)-N1-메틸-4-니트로-N3-(4-니트로-페닐)-벤젠-1,3-다이아민의 제조
질소 분위기 하에서, 단계 1에서 수득한 생성물(2.66 g, 0.011 mmol), p-브로모니트로벤젠(4.70 g, 0.023 mmol), 엑스포스(530 mg), Pd2(dba)3(510 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(2.2 g, 0.023 mmol)를 80 ml의 톨루엔에 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 100 ml의 다이클로로메탄을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 1.3 g의 적흑색 고체를 수득하였다.
단계 3: N2-(4-아미노-페닐)-N4-(2-다이메틸아미노-에틸)-N4-메틸-페닐-1,2,4-트리아민의 제조
단계 2에서 수득한 생성물(1.3 g, 3.62 mmol), 환원된 철 분말(1.0 g, 18.1 mmol) 및 염화 암모늄(1.55 g, 29.0 mmol)을 에탄올(40 ml)/물(10 ml) 중에서 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(150 ml)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 1.1 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: N-[3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
단계 3에서 수득한 생성물(l.l g, 4.37 mmol)을 40 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시켰다. 1.1 ml의 포름산을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH > 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(60 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여 500 mg의 생성물을 수득하였다.
단계 5: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{6-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아의 제조
단계 4에서 수득한 N-[3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-다이아민(100 mg, 0.323 mmol), 페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(168 mg, 0.647 mmol) 및 트리에틸아민(100 mg, 0.99 mmol)을 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 32 mg의 백색 고체를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, lH), 9.07 (s, lH), 8.18 (s, lH), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.53-7.55 (d, 1H), 6.80-6.82 (dd, 1H), 6.67-6.68 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.37-2.40 (t, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 476.2 (M + H)+.
실시예 29
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 29)의 제조
Figure 112018097379929-pct00063
화합물 29
Figure 112018097379929-pct00064
단계 1: 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-아닐린의 제조
5-플루오로-2-니트로아닐린(2.5 g, 0.016 mol), N-메틸피페라진(2.4 g, 0.024 mmol, Darui) 및 무수 탄산칼륨(6.8 g, 0.048 mol)을 50 ml DMF 중에서 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(80 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리로 만들어, 황색 고체로 3 g의 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-아닐린을 수득하였다.
단계 2: [5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐]-(4-니트로-페닐)-아민의 제조
질소 분위기 하에서, 단계 1에서 수득한 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-아닐린(2.5 g, 0.011 mmol), p-브로모니트로벤젠(4.28 g, 0.021 mmol), 엑스포스(480 mg), Pd2(dba)3(460 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(2 g, 0.021 mmol)를 80 ml의 톨루엔에 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 100 ml의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 적흑색 고체로서 1.8 g의 [5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐]-(4-니트로-페닐)-아민을 수득하였다.
단계 3: N2-(4-아미노-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-다이아민의 제조
단계 2에서 수득한 [5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐]-(4-니트로-페닐)-아민(1.8 g, 5.04 mmol), 환원된 철 분말(2.26 g, 40.3 mmol) 및 염화 암모늄(2.70 g, 50.4 mmol)을 에탄올(40 ml)/물(10 ml) 중에서 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(150 ml)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 1.3 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
단계 3에서 수득한 N2-(4-아미노-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-다이아민(1.3g, 4.37mmol)을 50 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 1.5 ml의 포름산을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH > 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(60 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 600 mg의 4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 수득하였다.
단계 5: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일) -벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
단계 4에서 수득한 4-[6-4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(100 mg, 0.326 mmol), 페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(127 mg, 0.490 mmol) 및 트리에틸아민(100 mg, 0.99 mmol)을 THF에 용해시키고, 반응 용액을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, lH), 9.08 (s, lH), 8.27 (s, lH), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.03-7.05 (dd, 1H), 6.91-6.92 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.51 ( m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 474.2 (M + H)+.
실시예 30
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 30)의 제조
Figure 112018097379929-pct00065
화합물 30
Figure 112018097379929-pct00066
단계 1: 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-4-올의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실아닐린 대신 2-아미노-3-니트로페놀을 사용하여 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-4-올을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 1-4와 동일하였다.
단계 2: 4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 3-(4-아미노-페닐)-3H-벤즈이미다졸-4-올을 사용하였고, 1-클로로헥산 대신 N-(2-클로로에틸) 모르폴린 염산염을 사용하여 4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 7의 단계 1과 동일하였다.
단계 3: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5의 절차와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.57 (s, lH), 9.04 (s, lH), 8.22 (s, lH), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 1H), 7.15-7.19 (t, 1H), 6.84-6.86 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.06-4.09 (t, 2H), 3.43-3.45 (t, 4H), 2.45-2.47 (t, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 505.2 (M + H)+.
실시예 31
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 31)의 제조
Figure 112018097379929-pct00067
화합물 31
단계 1: 4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 5,6-다이메톡실벤즈이미다졸(Darui)을 사용하여 4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, lH), 9.06 (s, lH), 8.28 (s, lH), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 436.1 (M + H)+.
실시예 32
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 32)의 제조
Figure 112018097379929-pct00068
화합물 32
단계 1: 4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 5,6-다이메틸벤즈이미다졸을 사용하여 4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)
LC-MS (ESI): 403.9 (M + H)+.
실시예 33
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 33)의 제조
Figure 112018097379929-pct00069
화합물 33
Figure 112018097379929-pct00070
단계 1: (5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실아닐린 대신 2-니트로-4-플루오로-6-메틸아닐린(TCI)을 사용하여 (5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 4의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 (5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.64 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62-7.65 (d, 2H), 7.49-7.51 (d, 2H), 7.37-7.40 (dd, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 408.1 (M + H)+.
실시예 34
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 34)의 제조
Figure 112018097379929-pct00071
화합물 34
Figure 112018097379929-pct00072
단계 1: 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-니트로-4-메톡실 아닐린 대신 2-니트로-3-플루오로아닐린을 사용하여 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 4의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 394.1 (M + H)+.
실시예 35
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 35)의 제조
Figure 112018097379929-pct00073
화합물 35
단계 1: 4-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 2-메틸벤즈이미다졸을 사용하여 4-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.46-7.48 (d, 2H ), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 389.9 ( M+H)+.
실시예 36
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 36)의 제조
Figure 112018097379929-pct00074
화합물 36
단계 1: 4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 2-클로로벤즈이미다졸을 사용하여 4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.64 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 3H), 7.50-7.53 (d, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 410.1 (M+H)+.
실시예 37
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 37)의 제조
Figure 112018097379929-pct00075
화합물 37
단계 1: 4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-아닐린의 제조
단계 1에서 p-플루오로니트로벤젠 대신 3-메틸-4-플루오로니트로벤젠(Runjie)을 사용하여 4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-아닐린을 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.61-7.62 (d, 1H), 7.48-7.51 (dd, 1H), 7.35-7.38 (d, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 390.2 (M + H)+.
실시예 38
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 38)의 제조
Figure 112018097379929-pct00076
화합물 38
단계 1: 4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-아닐린의 제조
단계 1에서 p-플루오로니트로벤젠 대신 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠을 사용하여 4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-아닐린을 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.77 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03-8.04 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.60-7.63 (d, 1H), 7.51-7.54 (dd, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.20-7.21 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 410.1 (M + H)+.
실시예 39
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 39)의 제조
Figure 112018097379929-pct00077
화합물 39
단계 1: 4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-아닐린의 제조
단계 1에서 p-플루오로니트로벤젠 대신 3,4-다이플루오로니트로벤젠을 사용하여 4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-아닐린을 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.74 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80-7.84 (dd, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.63-7.67 (t, 1H), 7.30-7.39 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 393.9 (M + H)+.
실시예 40
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 40)의 제조
Figure 112018097379929-pct00078
화합물 40
단계 1: 4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-아닐린의 제조
단계 1에서 p-플루오로니트로벤젠 대신 3,4,5-트리플루오로니트로벤젠을 사용하여 4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-아닐린을 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.91 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.55-7.58 (d, 2H), 7.31-7.35 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 412.1 (M + H)+.
실시예 41
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 41)의 제조
Figure 112018097379929-pct00079
화합물 41
단계 1: 4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-아닐린의 제조
단계 1에서 p-플루오로니트로벤젠 대신 2-클로로-4-플루오로니트로벤젠을 사용하여 4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-아닐린을 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39-8.41 (d, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.67-7.69 (dd, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 410.1 (M + H)+.
실시예 42
1-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 42)의 제조
Figure 112018097379929-pct00080
화합물 42
단계 1: 6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일아민의 제조
단계 1에서 p-플루오로니트로벤젠 대신 2-클로로-5-니트로피리딘을 사용하여 6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일아민을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일아민을 사용하여 1-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 7.89-7.91 (d, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 377.1 (M + H)+.
실시예 43
1-(2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 43)의 제조
Figure 112018097379929-pct00081
화합물 43
Figure 112018097379929-pct00082
단계 1: 1-(5-니트로-피리미딘-2-일)-lH-벤즈이미다졸의 제조
실온에서, 2-클로로-5-니트로피리미딘(118 mg, 1 mmol) 및 벤즈이미다졸(175.5 mg, 1.1 mmol)을 15 ml의 아세토나이트릴에 용해시키고, 무수 칼륨(414 mg, 3mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 다음날, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 황흑색 고체를 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일아민의 제조
단계 2에서 1-(4-니트로-페닐)-lH-벤즈이미다졸 대신 1-(5-니트로-피리미딘-2-일)-lH-벤즈이미다졸을 사용하여 2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일아민을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 2와 동일하였다.
단계 3: 1-(2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일아민을 사용하여 1-(2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.01 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.51-8.53 (d, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 15 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 378.2 (M + H)+.
실시예 44
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인돌-1-일-페닐)-우레아(화합물 44)의 제조
Figure 112018097379929-pct00083
화합물 44
단계 1: 4-인돌-1-일-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 인돌을 사용하여 4-인돌-1-일-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인돌-1-일-페닐)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-인돌-1-일-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인돌-1-일-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.46 (s, lH), 8.66 (s, lH), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.48-7.51 (d, 2H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.69-6.70 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 374.9 (M + H)+.
실시예 45
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인다졸-1-일-페닐)-우레아(화합물 45)의 제조
Figure 112018097379929-pct00084
화합물 45
단계 1: 4-인돌-1-일-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 인다졸을 사용하여 4-인다졸-1일-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인다졸-1-일-페닐)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-인다졸-1-일-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인다졸-1-일-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5의 절차와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88-7.90 (d, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 766-7.71 (m, 4H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 376.0 (M + H)+.
실시예 46
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 46)의 제조
Figure 112018097379929-pct00085
화합물 46
단계 1: 4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 6-플루오로인다졸을 사용하여 4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 394.1 (M + H)+.
실시예 47
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 47)의 제조
Figure 112018097379929-pct00086
화합물 47
단계 1: 4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 7-플루오로인다졸을 사용하여 4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.16-9.17 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.03-8.05 (d, 2H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)
LC-MS (ESI): 394.1 (M + H)+.
실시예 48
1-(4-벤조트리아졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 48)의 제조
Figure 112018097379929-pct00087
화합물 48
단계 1: 4-벤조트리아졸-1-일-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 벤조트리아졸(TCI)을 사용하여 4-벤조트리아졸-1-일-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤조트리아졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-벤조트리아졸-1-일-아닐린을 사용하여 1-(4-벤조트리아졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.65 (s, lH), 8.16-8.18 (d, lH), 8.12 (s, lH), 7.82- 7.85 (d, 2H), 7.73-7.79 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.40 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 376.9 (M + H)+.
실시예 49
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아(화합물 49)의 제조
Figure 112018097379929-pct00088
화합물 49
단계 1: 4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(Runjie)을 사용하여 4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H), 7.80-7.82 (d, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.70-6.71 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 376.2 (M + H)+.
실시예 50
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-우레아(화합물 50)의 제조
Figure 112018097379929-pct00089
화합물 50
Figure 112018097379929-pct00090
단계 1: tert-부틸 [4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트의 제조
2-클로로-3-니트로피리딘(l g, 6.3 mmol, TCI), tert-부틸(4-아미노-페닐)-카바메이트(Darui)(1.6 g, 7.56 mmol) 및 트리에틸아민(3.2 g, 31.5 mmol)을 DMSO(30 ml) 중에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 물(100 mg)에 붓고, 에틸 아세테이트(60 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 1.25 g의 tert-부틸 [4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸[4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트의 제조
tert-부틸 [4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트(1.25 g, 3.81 mol), 환원된 철 분말(1.1 g, 19.05 mmol) 및 염화 암모늄(1.63 g, 30.48 mmol)을 에탄올(40 ml)/물(10 ml) 중에서 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 1 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린의 제조
실온에서, tert-부틸 [4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-페닐]-아미노벤조에이트(l g, 3.33 mmol)를 30 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 1 ml의 포름산을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH> 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하였고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 340 mg의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:9.58 (s, lH), 9.05 (s, lH), 8.85 (s, lH), 8.43-8.44 (dd, 1H), 8.20-8.22 (dd, 1H), 7.85-7.87 (d, 2H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.37-7.41 (q, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 377.2 (M + H)+.
실시예 51
1-[4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아(화합물 51)의 제조
Figure 112018097379929-pct00091
화합물 51
Figure 112018097379929-pct00092
단계 1: tert-부틸 [4-(5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트의 제조
2-클로로-3-니트로-5-브로모피리딘(l g, 4.23 mmol, TCI), tert-부틸 (4-아미노-페닐)-카바메이트(1.06 g, 5.08 mmol, Darui) 및 트리에틸아민(2.14 g, 0.021 mol)을 DMSO(30 ml) 중에서 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mg)에 붓고, 에틸 아세테이트(60 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 700 mg의 tert-부틸 [4-(5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 [4-(3-아미노-5-브로모-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트의 제조
단계 1에서 수득한 tert-부틸 [4-(-5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트(700 mg, 1.72 mol), 환원된 철 분말(480 mg, 8.58 mmol), 염화 암모늄(734 mg, 1.37 mmol)을 에탄올(30 ml)/물(8 ml) 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 550 mg의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린의 제조
단계 2에서 수득한 tert-부틸 [4-(3-아미노-5-브로모-피리딘-2-일아미노)-페닐]-카바메이트(550 mg, 1.45 mmol)를 실온에서 20 ml의 염산(4 mol/L)에 용해시키고, 0.5 ml의 포름산을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 용액을 얼음 욕조에서 암모니아수로 pH > 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 황색 고체로서 230 mg의 4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 수득하였다.
단계 4: 1-[4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 사용하여 1-[4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80-7.82 (d, 2H), 7.67-7.69 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 455.0＼457.0 (M + H)+.
실시예 52
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아(화합물 52)의 제조
Figure 112018097379929-pct00093
화합물 52
Figure 112018097379929-pct00094
단계 1: 4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-클로로-3-니트로-5-브로모피리딘 대신 5-트리플루오로메틸-3-니트로피리딘(Darui)을 사용하여 4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 51의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (d, 20 1H), 8.67 (d, 1H), 7.82-7.84 (d, 2H), 7.69-7.71 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 445.2 (M + H)+.
실시예 53
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아(화합물 53)의 제조
Figure 112018097379929-pct00095
화합물 53
Figure 112018097379929-pct00096
단계 1: 4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-클로로-3-니트로-5-브로모피리딘 대신 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘(TCI)을 사용하여 4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 51의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25-10 8.27 (d, 1H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 411.1 (M + H)+.
실시예 54
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아(화합물 54)의 제조
Figure 112018097379929-pct00097
화합물 54
Figure 112018097379929-pct00098
단계 1: 4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-클로로-3-니트로-5-브로모피리딘 대신 6-메틸-3-니트로피리딘(Darui)을 사용하여 4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 51의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, lH), 9.04 (s, lH), 8.71 (s, lH), 8.05-8.07 (d, 1H), 7.81-7.83 (d, 2H), 7.65-7.68 (d, 2H), 7.23-7.25 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.30 ( s, 9H).
LC-MS (ESI): 391.2 (M + H)+.
실시예 55
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아(화합물 55)의 제조
Figure 112018097379929-pct00099
화합물 55
Figure 112018097379929-pct00100
단계 1: 4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 2-클로로-3-니트로-5-브로모피리딘 대신 2-클로로-3-니트로-4-메틸피리딘(Runjie)을 사용하여 4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 51의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, lH), 9.05 (s, lH), 8.78 (s, lH), 8.28-8.29 (d, 1H), 7.84-7.86 (d, 2H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.21-7.22 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 391.1 (M + H)+.
실시예 56
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아(화합물 56)의 제조
Figure 112018097379929-pct00101
화합물 56
Figure 112018097379929-pct00102
단계 1: 4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 4-아자벤즈이미다졸(Darui)을 사용하여 4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, lH), 9.09 (s, lH), 8.80 (s, lH), 8.51-8.52 (dd, 1H), 8.03-8.05 (dd, 1H), 7.70-7.72 (d, 2H), 7.63-7.66 (d, 2H), 7.35-7.38 (q, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 377.2 (M + H)+.
실시예 57
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-페닐]-우레아(화합물 57)의 제조
Figure 112018097379929-pct00103
화합물 57
Figure 112018097379929-pct00104
단계 1: 4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-아닐린의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 6-메톡실 퓨린(Titan)을 사용하여 4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-아닐린을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, 2H), 7.67-7.69 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 408.1 (M + H)+ .
실시예 58
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실퓨린-9-일)-페닐]-우레아(화합물 58)의 제조
Figure 112018097379929-pct00105
화합물 58
단계 1: 제조 방법은 실시예 57의 단계 1 내지 2와 동일하였고, 실시예 57의 단계 1 내지 2에 상술된 동일한 반응으로부터의 또 다른 생성물이다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 10 1H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 407.9 (M + H)+.
실시예 59
1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-다이메틸아미노-퓨린-7-일)-페닐]-우레아(화합물 59)의 제조
Figure 112018097379929-pct00106
화합물 59
단계 1: [7-(4-아미노-페닐)-7H-퓨린-6-일]-다이메틸-아민의 제조
단계 1에서 벤즈이미다졸 대신 6-다이메틸아미노퓨린(Darui)을 사용하여 [7-(4-아미노-페닐)-7H-퓨린-6-일]-다이메틸-아민을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 1 내지 2와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-다이메틸아미노-퓨린-7-일)-페닐]-우레아의 제조
1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올 대신 [7-(4-아미노-페닐)-7H-퓨린-6-일]-다이메틸-아민을 사용하여 1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-다이메틸아미노-퓨린-7-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 4의 단계 5와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, 2H), 7.64-7.66 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.49 (s, 6H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 421.2 (M + H)+.
실시예 60
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아(화합물 60)의 제조
Figure 112018097379929-pct00107
화합물 60
단계 1: 페닐 티아졸-2-일-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 2-아미노티아졸(TCI)을 사용하여 페닐 티아졸-2-일-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(활성 에스테르) 대신 페닐 티아졸-2-일-카바메이트(활성 에스테르)를 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.65 (s, lH), 9.24 (s, lH), 8.52 (s, lH), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 2H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.39-7.40 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.13-7.14 (d, 1H).
LC-MS (ESI): 336.1 (M + H)+.
실시예 61
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-우레아(화합물 61)의 제조
Figure 112018097379929-pct00108
화합물 61
단계 1: 페닐 (4-메틸-티아졸-2-일)-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 2-아미노-4-메틸티아졸(TCI)을 사용하여 페닐 (4-메틸-티아졸-2-일)-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-우레아의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(활성 에스테르) 대신 페닐 (4-메틸-티아졸-2-일)-카바메이트(활성 에스테르)를 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.50 (s, lH), 9.27 (s, lH), 8.51 (s, lH), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC-MS (ESI): 350.1 (M + H)+.
실시예 62
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[l,3,4]티아다이아졸-2-일-우레아(화합물 62)의 제조
Figure 112018097379929-pct00109
화합물 62
단계 1: 페닐 [1,3,4]티아다이아졸-2-일-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 2-아미노티아다이아졸(Titan)을 사용하여 페닐 [1,3,4]티아다이아졸-2-일-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[l,3,4]티아다이아졸-2-일-우레아의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(활성 에스테르) 대신 페닐 [1,3,4]티아다이아졸-2-일-카바메이트(활성 에스테르)를 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[l,3,4]티아다이아졸-2-일-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 11.10 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 2H).
LC-MS (ESI): 337.1 (M + H)+.
실시예 63
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-우레아(화합물 63)의 제조
Figure 112018097379929-pct00110
화합물 63
단계 1: (5-tert-부틸-[1,3,4] 티아다이아졸-2-일)-페닐 카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 2-아미노-5-tert-부틸 티아다이아졸(Darui)을 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-[1,3,4] 티아다이아졸-2-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-우레아의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트(활성 에스테르) 대신 페닐 (5-tert-부틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-카바메이트(활성 에스테르)를 사용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 11.09 (s, lH), 9.35 (s, lH), 8.56 (s, lH), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.61-7.64 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 393.1 (M + H)+.
실시예 64
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 64)의 제조
Figure 112018097379929-pct00111
화합물 64
Figure 112018097379929-pct00112
단계 1: 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트의 제조
(실시예 1의 단계 2에서 합성된) 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린(l0.0 g, 0.048 mol) 및 피리딘(11.33 g, 0.143 mol)을 100 ml의 THF에 용해시켰다. 페닐 클로로포름산(11.23 g, 0.072 mol)을 얼음 욕조에서 서서히 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 그런 다음, 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르/석유 에테르(1:1)로 슬러리로 만들어, 황색 고체로 14 g의 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트를 수득하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-우레아의 제조
단계 1에서 수득한 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트(100 mg, 0.304 mmol), 트리에틸아민(92 mg, 0.912 mmol) 및 3-아미노-5-메틸피라졸(50.7 mg, 0.365 mmol, TCI)를 10 ml의 THF에 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 40 mg의 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-우레아를, 그리고 10 mg의 화합물 113(실시예 113 참조)을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 11.97 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 20 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
LC-MS (ESI): 333.1 (M + H)+.
실시예 65
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 65)의 제조
Figure 112018097379929-pct00113
화합물 65
단계 2에서 3-아미노-5-메틸피라졸 대신 3-아미노-5-페닐 피라졸(Darui)을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 64와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.80 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 5 1H), 7.71-7.79 (m, 5H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 6.72 (s, lH).
LC-MS (ESI): 395.1 (M + H)+.
실시예 66
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 66)의 제조
Figure 112018097379929-pct00114
화합물 66
Figure 112018097379929-pct00115
단계 2에서 3-아미노-5-메틸피라졸 대신 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아미노(Darui)를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-우레아 및 화합물 114(실시예 114 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 64와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 5.92 20 (s, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H), 0.91-0.95 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
LC-MS (ESI): 359.2 (M + H)+.
실시예 67
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 67)의 제조
Figure 112018097379929-pct00116
화합물 67
Figure 112018097379929-pct00117
단계 2에서 3-아미노-5-메틸피라졸 대신 5-아미노-3-트리플루오로메틸피라졸(Darui)을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 및 화합물 115(실시예 115 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 64와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 13.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.70-7.72 (d, 2H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 6.42 (s, lH).
LC-MS (ESI): 387.1 (M + H)+.
실시예 68
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 68)의 제조
Figure 112018097379929-pct00118
화합물 68
Figure 112018097379929-pct00119
단계 1: 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트의 제조
(실시예 1의 단계 2에서 합성된) 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린(l0.0 g, 0.048 mol) 및 피리딘(11.33 g, 0.143 mol)을 100 ml의 THF에 용해시켰다. 페닐 클로로포름산(11.23 g, 0.072 mol)을 얼음 욕조에서 서서히 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 욕조를 제거하고, 용액을 실온까지 서서히 가온하였고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(l00 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르/석유 에테르(1:1)로 슬러리로 만들어, 황색 고체로 14 g의 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트를 수득하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아의 제조
단계 1에서 수득한 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트(100 mg, 0.304 mmol), 트리에틸아민(92 mg, 0.912 mmol) 및 3-tert-부틸-피라졸-5-아민(50.7 mg, 0.365 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 반응 용액을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 40 mg의 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아를, 그리고 12 mg의 화합물 116(실시예 116 참조)을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.03 10 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 375.2 (M + H)+.
실시예 69
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 69)의 제조
Figure 112018097379929-pct00120
화합물 69
Figure 112018097379929-pct00121
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 22의 단계 1에서 합성된) 4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아 및 화합물 125(실시예 125 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.55-7.60 (m, 4H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 393.1 (M + H)+.
실시예 70
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 70)의 제조
Figure 112018097379929-pct00122
화합물 70
Figure 112018097379929-pct00123
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 23의 단계 1에서 합성된) 4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아 및 화합물 126(실시예 126 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.70-7.72 (d, 2H), 7.64-7.67 (dd, 1H), 7.60-7.63 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 443.1 (M + H)+.
실시예 71
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 71)의 제조
Figure 112018097379929-pct00124
화합물 71
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 4의 단계 3에서 합성된) 4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 25 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.94-6.96 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 405.1 (M + H)+.
실시예 72
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 72)의 제조
Figure 112018097379929-pct00125
화합물 72
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 6의 단계 1에서 합성된) 4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 10 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.44-7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.92-6.95 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.06-4.11 (q, 2H), 1.34-1.38 (t, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 419.2 (M + H)+.
실시예 73
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 73)의 제조
Figure 112018097379929-pct00126
화합물 73
Figure 112018097379929-pct00127
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 7의 단계 1에서 합성된) 4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아 및 화합물 117(실시예 117 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.92-6.95 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.00-4.03 (t, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.87-0.91 (t, 3H).
LC-MS (ESI): 475.2 (M + H)+.
실시예 74
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 74)의 제조
Figure 112018097379929-pct00128
화합물 74
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 8에서 합성된) 4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.91-6.94 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 1.28-1.30 (d, 6H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 433.1 (M + H)+.
실시예 75
1-[4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 75)의 제조
Figure 112018097379929-pct00129
화합물 75
Figure 112018097379929-pct00130
단계 1: 4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린의 제조
(실시예 4의 단계 4에서 제조된) 1-(4-아미노-페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(300 mg, 1.22 mol)을 실온에서 DMF(20 ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(98 mg, 2.44 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하는 중에 고체가 침전되었다. 실온에서, 클로로부탄(TCI)(170 g, 1.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열하였고, 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 100 ml의 물에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(60 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 350 mg의 황흑색 오일 물질을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 페닐 [4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-카바메이트의 제조
단계 1에서 수득한 4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린(350mg, 1.24 mmol) 및 피리딘(294mg, 3.72 mmol)을 THF(100 ml)에 용해시키고, 페닐 클로로포름산(291mg, 1.86 mmol)을 얼음 욕조에서 한 방울씩 첨가하였고, 이 과정 중에 고체가 침전되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 반응시킨 다음, 100 ml의 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(60 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 350 mg의 페닐 [4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-카바메이트를 수득하였다.
단계 3: 1-[4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아의 제조
페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트 대신 [4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-카바메이트를 이용하여 1-[4-(5-sec-부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 68의 단계 2와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.92-6.95 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.25-1.26 (d, 3H), 0.94-0.97 (t, 3H).
LC-MS (ESI): 447.2 (M + H)+.
실시예 76
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-아이소부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 76)의 제조
Figure 112018097379929-pct00131
화합물 76
단계 1에서 클로로부탄 대신 1-클로로-2-메틸프로판(TCI)를 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-아이소부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 75와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.80-3.81 (d, 2H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.00-1.02 (d, 6H).
LC-MS (ESI): 447.3 (M + H)+.
실시예 77
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 77)의 제조
Figure 112018097379929-pct00132
화합물 77
Figure 112018097379929-pct00133
단계 1: 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
실온에서, (실시예 4의 단계 4에서 제조된) 1-(4-아미노페닐)-lH-벤즈이미다졸-5-올(18.0 g, 0.08 mol)을 DMF(200 ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(9.6 g, 0.24 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하는 중에 고체가 침전되었다. 실온에서, 클로로에틸 메틸 에테르(11.34 g, 0.12 mol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 600 ml의 물에 서서히 부었고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 생성된 고체를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 분홍색 고체로서 20.5 g의 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 수득하였다.
단계 2: 페닐 {4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-카바메이트의 제조
단계 1에서 수득한 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(10.0 g, 0.035 mol) 및 피리딘(8.37 g, 0.106 mol)을 THF(100 ml)에 용해시켰다. 페닐 클로로포름산(6.63 g, 0.042 mol)을 얼음 욕조에서 한 방울씩 첨가하였고, 이 과정 중에 고체가 침전되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온까지 가온한 다음, 200 ml의 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100 ml × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 15 g의 페닐 {4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-카바메이트를 수득하였다. LC-MS (ESI): 404.1 (M + H)+.
단계 3: 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아
단계 2에서 페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트 대신 페닐 {4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-카바메이트를 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아 및 화합물 120(실시예 120 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 68의 단계 2와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 20 1H), 7.65-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.48 (d, 1H), 7.30-7.31 (d, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.16 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 449.2 (M + H)+.
실시예 78
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 78)의 제조
Figure 112018097379929-pct00134
화합물 78
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 2-에톡실-클로로에탄을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.50-3.55 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.13-1.17 (t, 3H).
LC-MS (ESI): 463.2 (M + H)+.
실시예 79
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아(화합물 79)의 제조
Figure 112018097379929-pct00135
화합물 79
Figure 112018097379929-pct00136
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 브로모에탄올을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아 및 화합물 121(실시예 121 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.58 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.03-4.06 (t, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 435.2 (M + H)+.
실시예 80
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-3-메톡실-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 80)의 제조
Figure 112018097379929-pct00137
화합물 80
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 1-클로로-3-메톡실-2-프로판올(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-3-메톡실-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.55-7.58 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96-6.99 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.93-4.02 (m, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.27 (s, 9H) .
LC-MS (ESI): 479.1 (M + H)+.
실시예 81
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이메틸아미노-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 81)의 제조
Figure 112018097379929-pct00138
화합물 81
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 N,N-다이메틸아미노클로로프로판 염산염(Titan)을 이용하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, 2H), 7.54-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.94-6.96 (dd, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.04-4.07 (t, 2H), 2.41-2.45 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 476.2 (M + H)+.
실시예 82
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이부틸아미노프로폭시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 82)의 제조
Figure 112018097379929-pct00139
화합물 82
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 N-(3-클로로프로필)-다이부틸아민(Titan)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이부틸아미노프로폭시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.47-7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95-6.97 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.11-4.14 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.29 -1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.88-1.92 (t, 6H).
LC-MS (ESI): 560.2 (M + H)+.
실시예 83
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-시아노메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 83)의 제조
Figure 112018097379929-pct00140
화합물 83
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 클로로아세토나이트릴을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-시아노메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 제조하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.51-7.52 (d, 1H), 7.06-7.08 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 430.2 (M + H)+.
실시예 84
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 84)의 제조
Figure 112018097379929-pct00141
화합물 84
4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 21에서 합성된) 4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.64-7.67 (d, 1H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.32-7.35 (dd, 30 1H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 459.1 (M + H)+.
실시예 85
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아(화합물 85)의 제조
Figure 112018097379929-pct00142
화합물 85
2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 3-클로로메틸-3-메틸옥세탄(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.55-7.58 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.35-7.36 (d, 1H), 6.98-7.01 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52-4.54 (d, 2H), 4.32-4.34 (d, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 475.2 (M + H)+.
실시예 86
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 86)의 제조
Figure 112018097379929-pct00143
화합물 86
Figure 112018097379929-pct00144
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 2-클로로메틸테트라하이드로퓨란(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아 및 화합물 123(실시예 123 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 475.2 (M + H)+.
실시예 87
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 87)의 제조
Figure 112018097379929-pct00145
화합물 87
Figure 112018097379929-pct00146
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 2-(클로로메틸)테트라하이드로피란(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로피란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아 및 화합물 122(실시예 122 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 20 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.89-3.97 (m, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 489.2 (M + H)+.
실시예 88
에틸 (1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-아세테이트(화합물 88)의 제조
Figure 112018097379929-pct00147
화합물 88
Figure 112018097379929-pct00148
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 에틸 클로로아세테이트(Darui)를 이용하여 (1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-에틸 아세테이트 및 화합물 124(실시예 124 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 6.98-7.01 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16-4.21 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.21-1.25 (t, 3H).
LC-MS (ESI): 477.2 (M + H)+.
실시예 89
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 89)의 제조
Figure 112018097379929-pct00149
화합물 89
Figure 112018097379929-pct00150
단계 1: 페닐 {4-[5-(3-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-카바메이트의 제조
(실시예 16의 단계 1에서 합성된) 4-[5-(3-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(300 mg, 0.887 mmol) 및 피리딘(210 mg, 2.66 mmol)을 THF(20 ml)에 용해시키고, 페닐 카바메이트(277.6 mg, 1.74 mmol)를 얼음 욕조에서 한 방울씩 첨가하는 중에 고체가 침전되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50 ml의 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 280 mg의 페닐 {4-[5-(3-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-카바메이트를 수득하였다. LC-MS (ESI): 459.2 (M + H)+.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
페닐 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바메이트 대신 페닐 4-[5-(3-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-카바메이트를 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아 및 화합물 119(실시예 119 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68의 단계 2와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.31-7.32 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 20 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 504.1 (M + H)+.
실시예 90
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 90)의 제조
Figure 112018097379929-pct00151
화합물 90
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.53-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.94-6.96 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.12-4.14 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.49-1.54 (m, 4H), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 502.2 (M + H)+.
실시예 91
1-{4-[5-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 91)의 제조
Figure 112018097379929-pct00152
화합물 91
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 2-(아제파닐) 염화에틸(Runjie)을 이용하여 1-{4-[5-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (s, 20 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.30-7.31 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.12-4.15 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 516.3 (M + H)+.
실시예 92
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아(화합물 92)의 제조
Figure 112018097379929-pct00153
화합물 92
Figure 112018097379929-pct00154
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 1-(3-클로로프로필)-4-메틸피페라진(Runjie)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아 및 화합물 118(실시예 118 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.92-6.95 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.03-4.06 (t, 2H), 2.25-2.46 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 531.3 (M + H)+.
실시예 93
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-플루오로-벤질옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아(화합물 93)의 제조
Figure 112018097379929-pct00155
화합물 93
단계 1에서 2-플루오로에틸 메틸 에테르 대신 3-브롬화 플루오로벤질(Darui)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-플루오로-벤질옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 499.2 (M + H)+.
실시예 94
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아(화합물 94)의 제조
Figure 112018097379929-pct00156
화합물 94
2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 1-사이클로헥실-5-(4-클로로부틸)-테트라졸(Runjie)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 10 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.30-7.31 (d, 1H), 6.93-6.96 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.08-4.11 (t, 2H), 2.99-3.02 (t, 2H), 1.66-1.98 (m, 12H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 597.3 (M + H)+.
실시예 95
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(4-모르폴린-4-일-[1,2,5]티아다이아졸-3-일옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 95)의 제조
Figure 112018097379929-pct00157
화합물 95
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 3-클로로-4-모르폴리닐-1,2,5-티아다이아졸(Runjie)을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(4-모르폴린-4-일-[1,2,5]티아다이아졸-3-일옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75-7.76 (d, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.29-7.32 (dd, 1H), 6.03 25 (s, 1H), 3.76-3.78 (t, 4H), 3.55-3.57 (t, 4H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 560.1 (M + H)+.
실시예 96
4-(1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카복시메틸아민(화합물 96)의 제조
Figure 112018097379929-pct00158
화합물 96
Figure 112018097379929-pct00159
단계 1에서 2-클로로에틸 메틸 에테르 대신 N-메틸-4-클로로-2-피리딘카복사미드(Titan)를 이용하여 4-(1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카복시메틸아민 및 화합물 127(실시예 127 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 77의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51-8.52 (d, 1H), 763-7.72 (m, 6H), 7.39-7.40 (d, 1H), 7.18-7.21 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 2.77-2.79 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 525.2 (M + H)+.
실시예 97
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 97)의 제조
Figure 112018097379929-pct00160
화합물 97
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 33의 단계 1에서 합성된) 4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61-7.64 (d, 2H), 7.45-7.48 (d, 2H), 7.36-7.39 (dd, 1H), 6.93-6.96 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 407.1 (M + H)+.
실시예 98
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아(화합물 98)의 제조
Figure 112018097379929-pct00161
화합물 98
Figure 112018097379929-pct00162
단계 1: 4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린의 제조
단계 5에서 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 염산염 대신 2-클로로에틸 메틸 에테르를 이용하여 4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 27의 단계 1 내지 5와 동일하였다.
단계 2: 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아의 제조
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아 및 화합물 128(실시예 128 참조)을 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.35 (s, 25 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.63-7.65 (d, 1H), 7.56-7.59 (d, 2H), 7.03-7.04 (d, 1H), 6.91-6.94 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 449.1 (M + H)+.
실시예 99
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아(화합물 99)의 제조
Figure 112018097379929-pct00163
화합물 99
Figure 112018097379929-pct00164
단계 1에서 4-벤즈이미다졸-1-일-아닐린 대신 (실시예 31의 단계 1에서 합성된) 4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-아닐린을 이용하여 1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아 및 화합물 129(실시예 129 참조)를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 435.1 (M + H)+.
실시예 100
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 100)의 제조
Figure 112018097379929-pct00165
화합물 100
단계 1: 페닐 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
단계 3에서 3-아미노아이소티아졸 대신 5-아미노-3-tert-부틸-1-메틸피라졸(Darui)을 이용하여 페닐 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일- 카바메이트(활성 에스테르) 대신 페닐 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바메이트(활성 에스테르)를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.17 (s, lH), 8.58 (s, lH), 8.51 (s, lH), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.69-7.72 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 10 3.63 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 389.2 (M + H)+.
실시예 101
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}우레아(화합물 101)의 제조
Figure 112018097379929-pct00166
화합물 101
단계 1: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아
(실시예 77의 단계 1에서 제조된 바와 같은) 4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(107 mg, 0.378 mmol), (실시예 100의 단계 1에서 제조된 바와 같은) 페닐 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바메이트(156.0 mg, 0.571 mmol) 및 트리에틸아민(115 mg, 1.14 mmol)을 10 ml THF에 용해시키고, 반응 용액을 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 56 mg의 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.16 (s, lH), 8.57 (s, lH), 8.43 (s, lH), 7.67-7.69 (d, 2H,), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.94-6.97 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.14-4.16 (t, 2H), 3.68-3.70 (t, 2H ), 3.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
LC-MS: ESI 463.3 (M + H)+.
실시예 102
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-우레아(화합물 102)의 제조
Figure 112018097379929-pct00167
화합물 102
단계 1: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-우레아의 제조
(실시예 16의 단계 1에서 제조된) 4-[5-(2-모르폴린-4-일-메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-아닐린(125 mg, 0.368 mmol), (실시예 100의 단계 1에서 제조된) 페닐 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바메이트(152.0 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민(112 mg, 1.11 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 밤새 환류시켰다. 다음날, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 60 mg의 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67-7.70 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.30-7.31 (d, 1H), 6.94-6.96 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.13-4.16 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.60 (t, 4H), 2.71-2.74 (t, 2H), 2.49-2.51 (m, 4H), 1.22 (s, 9H).
LC-MS: ESI 518.2 (M + H)+ .
실시예 103
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-우레아(화합물 103)의 제조
Figure 112018097379929-pct00168
화합물 103
Figure 112018097379929-pct00169
단계 1: 2-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-에탄올의 제조
2-히드라지노에탄올(6.69 g, 0.088 mol, Titan), 피발로일아세토나이트릴(10 g, 0.08 mol, Darui) 및 진한 염산(0.2 ml)을 80 ml의 에탄올 중에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 오일을 밤새 정치시켰다. 다음날, 고체가 침전되었다. 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리로 만들어, 황백색 고체로서 12 g의 2-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-에탄올을 수득하였다.
단계 2: 5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민의 제조
단계 1에서 수득한 2-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-에탄올(6.6 g, 0.0361 mol), TBDMSCl(6.49 g, 0.0433 mmol) 및 이미다졸(6.13 g, 0.09 mol)을 100 ml의 DMF에 용해시키고, 질소 분위기하의 실온에서 밤새 반응시켰다. 다음날, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 6 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 페닐 {5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-카바메이트의 제조
단계 3에서 3-아미노아이소옥사졸 대신 5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민을 이용하여 페닐 {5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 4: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-{5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-우레아의 제조
단계 4에서 페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트 대신 페닐 {5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-카바메이트를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-{5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
단계 5: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-우레아의 제조
단계 4에서 수득한 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-{5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실록시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-우레아(1.05 g, 1.97 mmol)를 30 ml의 THF에 용해시키고, 3 ml의 TBAF(THF 중 1 M 용액)를 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 930 mg의 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.38 (s, lH), 8.51 (s, lH), 8.50 (s, lH), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.11-5.13 (t, 1H), 4.00-4.02 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 418.9 (M + H)+.
실시예 104
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 104)의 제조
Figure 112018097379929-pct00170
화합물 104
Figure 112018097379929-pct00171
단계 1: 5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민의 제조
2-히드라지노에탄올 대신 페닐히드라진을 이용하여 5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 103의 단계 1과 동일하였다.
단계 2: 페닐 (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-카바메이트의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 이용하여 페닐 (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 3: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-우레아의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트 대신 페닐 (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-카바메이트를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 절차는 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.30 (s, lH), 8.50 (s, lH), 8.50 (s, lH), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.54-7.58 (m, 7H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 1.29 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 451.2 (M + H)+.
실시예 105
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 105)의 제조
Figure 112018097379929-pct00172
화합물 105
단계 1에서 페닐히드라진 대신 4-메틸페닐히드라진을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.29 (s, lH), 8.49 (s, lH), 8.43 (s, lH), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.63-7.66 (d, 2H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.29-7.36 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 465.2 (M + H)+.
실시예 106
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-메톡실-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아(화합물 106)의 제조
Figure 112018097379929-pct00173
화합물 106
단계 1에서 페닐히드라진 대신 4-메톡실 페닐히드라진을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-메톡실-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.63-7.66 (d, 2H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.42-7.46 (d, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.08-7.12 (d, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 481.2 (M + H)+.
실시예 107
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아(화합물 107)의 제조
Figure 112018097379929-pct00174
화합물 107
단계 1에서 페닐히드라진 대신 4-트리플루오로메톡시 페닐히드라진을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 5H), 7.29-7.36 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 535.2 (M H)+.
실시예 108
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아(화합물 108)의 제조
Figure 112018097379929-pct00175
화합물 108
단계 1에서 페닐히드라진 대신 4-플루오로페닐히드라진을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.27 (s, lH), 8.49 (s, lH), 8.47 (s, lH), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.55-7.61 (m, 5H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 1.29 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 469.2 (M + H)+.
실시예 109
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아(화합물 109)의 제조
Figure 112018097379929-pct00176
화합물 109
단계 1에서 페닐히드라진 대신 2-플루오로페닐히드라진을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.17 (s, lH), 8.49 (s, lH), 8.47 (s, lH), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.63-7.65 (d, 2H), 7.55-7.60 (m, 5H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H ), 6.42 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 469.2 (M + H)+.
실시예 110
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 110)의 제조
Figure 112018097379929-pct00177
화합물 110
단계 1에서 페닐히드라진 대신 2-히드라지노 피리딘(Darui)을 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 11.32 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.92-7.94 (d, 1H), 7.77-7.79 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 3H ), 6.65 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 452.2 (M + H)+.
실시예 111
에틸 4-{5-[3-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바미도]-3-tert-부틸-피라졸-1-일}-벤조에이트(화합물 111)의 제조
Figure 112018097379929-pct00178
화합물 111
페닐히드라진 대신 에틸 4-히드라지노-벤조에이트(Darui)를 이용하여 4-{5-[3-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바미도]-3-tert-부틸-피라졸-1-일}-벤조에이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 104의 단계 1 내지 3과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.32 (s, lH), 8.64 (s, lH), 8.49 (s, lH), 8.09-8.11 (d, 2H), 7.75-7.78 (m, 3H), 7.64-7.67 (d, 2H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.32-4.37 (q, 2H), 1.32-1.36 (t, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 523.2 (M + H)+.
실시예 112
1-(2-아크릴-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-우레아(화합물 112)의 제조
Figure 112018097379929-pct00179
화합물 112
단계 1: 1-(2-아크릴-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-우레아의 제조
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아(화합물 68)(150 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(77.4 mg, 0.60 mmol)을 10 ml의 THF에 용해시키고, 염화 아크릴로일(43.4 mg, 0.48 mmol)을 얼음 욕조(0-5℃)에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 30분 동안 교반하고, 반응을 물(30 ml)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50 × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 80 mg의 1-(2-아크릴-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-우레아를 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.36 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.72-7.75 (d, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.48-7.55 (q, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H ), 6.20-6.23 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 429.1 (M + H)+.
실시예 113
3-아미노-5-메틸피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드(화합물 113)의 제조
Figure 112018097379929-pct00180
화합물 113
이 화합물은 실시예 64에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92-7.94 (d, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.62-7.65 (d, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.48 (d, 3H).
LC-MS (ESI): 333.1 (M + H)+.
실시예 114
5-아미노-3-사이클로프로필피라졸-1-포름산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드(화합물 114)의 제조
Figure 112018097379929-pct00181
화합물 114
이 화합물은 실시예 66에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94-7.96 (d, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).
LC-MS (ESI): 359.1 (M + H)+.
실시예 115
5-아미노-3-트리플루오로메틸피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드(화합물 115)의 제조
Figure 112018097379929-pct00182
화합물 115
이 화합물은 실시예 67에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92-7.95 (d, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.68-7.71 (d, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.76 (s, l H).
LC-MS (ESI): 387.0 (M + H)+.
실시예 116
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드(화합물 116)의 제조
Figure 112018097379929-pct00183
화합물 116
이 화합물은 실시예 68에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91-7.94 (d, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 375.0 (M + H)+.
실시예 117
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드(화합물 117)의 제조
Figure 112018097379929-pct00184
화합물 117
이 화합물은 실시예 73에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.49-7.51 (d, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.94-6.96 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.01-4.04 (t, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.31-1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.87-0.91 (t, 3H).
LC-MS (ESI): 475.2 (M + H)+.
실시예 118
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-아미드(화합물 118)의 제조
Figure 112018097379929-pct00185
화합물 118
이 화합물은 실시예 92에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.28 (s, lH), 8.06 (s, lH), 7.78-7.80 (d, 2H), 7.49-7.52 (d, 2H), 7.39-7.41 (d, 1H), 7.34-7.35 (d, 1H), 6.97-7.00 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.10-4.13 (t, 2H), 2.50-2.70 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 531.2 (M + H)+.
실시예 119
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드(화합물 119)의 제조
Figure 112018097379929-pct00186
화합물 119
이 화합물은 실시예 89에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H), 5 7.65-7.67 (d, 2H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 6.96-6.98 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.15-4.17 (t, 2H), 3.59-3.61 (t, 4H), 2.73-2.76 (t, 2H), 2.49-2.51 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 504.2 (M + H)+.
실시예 120
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드(화합물 120)의 제조
Figure 112018097379929-pct00187
화합물 120
이 화합물은 실시예 77에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H), 7.65-7.68 (d, 2H), 7.51-7.53 (d, 1H), 7.31-7.32 (d, 1H), 6.96-6.99 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 449.2 (M + H)+.
실시예 121
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드(화합물 121)의 제조
Figure 112018097379929-pct00188
화합물 121
이 화합물은 실시예 79에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H), 7.65-7.68 (d, 2H), 7.51-7.53 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.97-6.99 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.89-4.92 (t, 1H), 4.04-4.06 (t, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 435.2 (M + H)+.
실시예 122
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드(화합물 122)의 제조
Figure 112018097379929-pct00189
화합물 122
이 화합물은 실시예 87에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89-7.91 (d, 2H), 10 7.65-7.67 (d, 2H), 7.50-7.52 (d, 1H ), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.96-6.98 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.89-3.98 (m, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 489.2 (M + H)+.
실시예 123
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드(화합물 123)의 제조
Figure 112018097379929-pct00190
화합물 123
이 화합물은 실시예 86에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H), 7.65- 7.68 (d, 2H), 7.50-7.53 (d, 1H), 7.31-7.32 (d, 1H), 6.96-6.99 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 1H), 1.67-2.07 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 475.1 (M + H)+.
실시예 124
에틸 (1-{4-[(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카보닐)-아미노]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-아세테이트(화합물 124)의 제조
Figure 112018097379929-pct00191
화합물 124
이 화합물은 실시예 88에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.52-7.54 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99-7.02 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16-4.21 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.21-1.25 (t, 3H)
　LC-MS (ESI): 477.1 (M + H)+.
실시예 125
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드(화합물 125)의 제조
Figure 112018097379929-pct00192
화합물 125
이 화합물은 실시예 69에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91-7.93 (d, 2H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 1.26 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 393.2 (M + H +.
실시예 126
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드(화합물 126)의 제조
Figure 112018097379929-pct00193
화합물 126
이 화합물은 실시예 70에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94-7.96 (d, 2H), 7.80-7.82 (d, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.66-7.68 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 443.1 (M + H)+.
실시예 127
4-(1-{4-[(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카보닐)-아미노]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카복실산 메틸아미드(화합물 127)의 제조
Figure 112018097379929-pct00194
화합물 127
이 화합물은 실시예 96에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.82 (s, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50-8.52 (d, 1H), 7.93-7.95 (d, 2H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.39-7.40 (d, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 2.77-2.79 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 525.1 (M + H)+.
실시예 128
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드(화합물 128)의 제조
Figure 112018097379929-pct00195
화합물 128
이 화합물은 실시예 98에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91-7.93 (d, 2H,), 7.68-7.70 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 449.1 (M + H)+.
실시예 129
5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드(화합물 129)의 제조
Figure 112018097379929-pct00196
화합물 129
이 화합물은 실시예 98에서 동시에 합성되었다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90-7.92 (d, 2H,), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): ESI 435.1 (M + H)+.
실시예 130
3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드(화합물 130)의 제조
Figure 112018097379929-pct00197
화합물 130
단계 2에서 3-tert-부틸-피라졸-5-아민 대신 3-(tert-부틸)-lH-피라졸을 이용하여 3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 68과 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.26 (s, lH), 8.23-8.24 (d, lH), 8.14 (s, lH), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.86-7.88 (d, 2H), 7.54-7.57 (m, 3H), 7.36-7.38 (m, 2H), 6.40-6.41 (d, 1H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 360.1 (M + H)+.
실시예 131
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아(화합물 131)의 제조
Figure 112018097379929-pct00198
화합물 131
단계 1: 페닐 (3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 3,4-다이메틸-5-아미노아이소옥사졸을 이용하여 페닐 (3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아
아이소옥사졸-3-일-페닐 카바메이트 대신 페닐 (3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
LC-MS (ESI): 348.1 (M + H)+.
실시예 132
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-우레아(화합물 132)의 제조
Figure 112018097379929-pct00199
화합물 132
단계 1: 페닐 (3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 3-아이소프로필-5-아미노아이소옥사졸을 이용하여 페닐 (3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-우레아
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트 대신 페닐 (3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.21 (s, lH), 9.13 (s, lH), 8.51 (s, lH), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.70-7.72 (d, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.21-1.23 (d, 6H).
LC-MS (ESI): 362.1 (M + H)+.
실시예 133
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아(화합물 133)의 제조
Figure 112018097379929-pct00200
화합물 133
단계 1: 페닐 (3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트(활성 에스테르)의 제조
3-아미노아이소옥사졸 대신 3-tert-부틸-5-아미노아이소옥사졸을 이용하여 페닐 (3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 3과 동일하였다.
단계 2: 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아(화합물 133)의 제조
페닐 아이소옥사졸-3-일-카바메이트 대신 페닐 (3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-카바메이트를 이용하여 1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아를 수득하였다는 점을 제외하고, 제조 방법은 실시예 1의 단계 4와 동일하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.21 (s, lH), 9.12 (s, lH), 8.51 (s, lH), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.70-7.73 (d, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 376.1 (M + H)+.
실시예 134: 염 형성 시험
(1) 본 발명의 화합물 100 mg 내지 1000 mg을 50 ml의 1구 보틀에 칭량하였다.
(2) 2-12 ml의 메탄올을 첨가하고, 실온에서 교반하여 탁한(cloudy) 분산계를 형성하였다.
(3) 3 당량의 상응하는 산을 소량의 메탄올에 용해시킨 다음, 상기 분산계에 한 방울씩 첨가하였고, 그 동안 분산계는 투명해졌다.
(4) 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다.
(5) 워크업:
1) 고체가 침전된 경우, 에틸 아세테이트를 메탄올의 10배 부피로 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조하여 생성물을 수득하였다.
2) 어떠한 고체도 침전되지 않은 경우, 반응계를 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 소량의 메탄올에 용해시키고(완전히 용해됨), 그런 다음 메탄올 10배 부피의 에틸 아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 한 방울씩 첨가하여 고체를 침전시킨 다음, 1-2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 생성물을 수득하였다.
3) 어떠한 고체도 침전되지 않은 경우, 반응계를 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 소량의 메탄올에 용해시키고(완전히 용해됨), 그런 다음 메탄올 10배 부피의 에틸 아세테이트 또는 메틸 tert-부필 에테르를 한 방울씩 첨가하였다; 어떠한 고체도 침전되지 않거나 고체 특성이 불량한 경우(걸쭉함), 그것을 농축시킨 다음, 오일 펌프로 30분 내지 1시간 동안 펌핑하고, 얻어진 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에테르로 서서히 과립으로 분쇄한 다음, 균일한 분산계로 슬러리화하였다; 그런 다음, 메탄올을 에틸 아세테이트의 1/20의 부피로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다; 고체를 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 생성물을 수득하였다.
실시예 135: 가용성 및 안정성 시험
(1) 가용성 시험
시험 샘플의 미세한 분말을 25℃ ± 2℃의 적당량의 물에 칭량하고, 5분마다 30초 동안 격렬하게 진탕하여, 30분 이내에 완전히 용해시켰다. 가시적인 용질 입자가 관찰되지 않으면, 완전히 용해된 것으로 간주하였다. "쉽게 용해됨"은 시험 샘플 1 g이 1-10 ml의 물에 용해될 수 있음을 의미하고, "가용성"은 시험 샘플 1 g이 10-30 ml의 물에 용해될 수 있음을 의미하며, "약간 용해됨"은 시험 샘플 1 g이 30-100 ml의 물에 용해될 수 있음을 의미하고, “난용성"은 시험 샘플 1 g이 100-1,000 ml의 물에 용해될 수 있음을 의미하며, "거의 불용성 또는 불용성"은 시험 샘플 1 g이 10,000 ml의 물에 완전히 용해될 수 없음을 의미한다.
(2) 안정성 시험
1) 고온 시험
시험 샘플을 10일 동안 60℃에서 노출된 방식으로 통합 약물 안정성 시험 챔버(YSEI)에 넣었다. 샘플을 5일째와 10일째에 취하여, 약물 안정성 시험 지표에 따라 시험하였다.
2) 고습도 시험
시험 샘플을 10일 동안 25℃ 및 상대 습도 90% ± 5%에서 노출된 방식으로 통합 약물 안정성 시험 챔버(YSEI)에 넣었다. 샘플을 5일째와 10일째에 취하여, 약물 안정성 시험 지표에 따라 시험하였다.
3) 강렬한 광(intense light) 시험
시험 샘플을 10일 동안 4500LX ± 500LX의 광 하에서 노출된 방식으로 통합 약물 안정성 시험 챔버(YSEI)에 넣었다. 샘플을 5일째와 10일째에 취하여, 약물 안정성 시험 지표에 따라 시험하였다.
(3) HPLC 검출
적당량의 시험 샘플을 취하여 아세토나이트릴-물(1:1)에 용해시키고, 약 0.3 mg/ml의 용액으로 정량적으로 희석하였다. 20 ul의 용액을 액체 크로마토그래피(Agilent 1260 Infinity)에 주입한 다음, 크로마토그램을 기록하고, 백분율 면적 방법에 따라 계산하였다. 이동상은 인산염 완충액 및 아세토나이트릴 수용액이었고, 그런 다음 기울기 용리(gradient elution)를 수행하였다.
표 1은 본 화합물의 염의 가용성 및 안정성 시험 결과를 나타낸다.
[표 1]
본 화합물의 염의 가용성 및 안정성 시험 결과
Figure 112018097379929-pct00201
*nd: 측정되지 않았음(no determined).
시험예 1
FLT3 야생형 및 내부 직렬 중복(ITD)을 발현하는 세포주에서 본 화합물의 시험관 내 50% 성장 억제 농도(GI 50)의 결정
실험 재료 및 방법
1. 세포주 및 세포 배양
종양 세포주는 종양 세포 성장의 억제 또는 시험관 내 증식을 연구하기에 효과적인 세포 모델이다. 본 발명에서는, 대표적인 종양 세포주를 선택하여 본 화합물의 세포 성장 억제 활성을 결정하였다. 사용된 모든 세포주는 ATCC, DSMZ 및 중국과학원의 세포은행의 세포주였다. 세포 배양 조건 및 방법은 각각의 세포주의 필요조건에 따랐다. 세포를 매회 3 계대 이내로 시험관 내에서 부차배양하였고, 필요에 따라 단일 클론 정제 및 세포주 동정을 수행할 수 있었다.
사용된 세포 배양 배지는 RPMI1640(Gibco), MEM(Gibco), McCOY'S5A(Gibco), 및 IMDM(Gibco)이었다. 5-20% 태아 우아 혈청(Gibco), 1% 이중 항생제(10000 단위(units)/ml 페니실린 및 10000 단위/mL), 2 mM 글루타민 또는 1 mM 피루브산 나트륨 각각을 보충하여 완전 배지를 제조하였다.
(1) FLT3 야생형(WT) 및 내부 직렬 중복(ITD)을 발현하는 세포주
인간 급성 림프구성 단핵구 백혈병 세포주 MV4-11(FLT3 ITD+/+ 돌연변이형, ATCC)는 l× IMDM 및 10% FBS를 포함하는 완전 배지에서 배양하였다. 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MOLM-13(FLT3 ITD+/- 돌연변이형, DSMZ), 인간 급성 림프구성 백혈병 세포주 RS4; 11(FLT3 야생형, ATCC), 인간 만성 과립구성 백혈병 세포주 K562(FLT3 음성 발현, BCR-ABL 융합 단백질의 양성 발현, ATCC), 인간 전골수성 백혈병 세포주 HL-60(FLT3 야생형, ATCC), 인간 B 림프구성 백혈병 세포주 RAMOS(브루톤스 티로신 단백질 키나아제의 양성 발현, ATCC), 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 Kasumi-1(c-Kit N822K 돌연변이형, ATCC), 인간 급성 단핵구성 백혈병 세포주 U937(FLT3 야생형, ATCC), 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 OCI-AML3(NPMc + 돌연변이형, ATCC), 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 KG-1(FGFR1OP2-FGFR1 융합 단백질을 발현함, ATCC)을 각각 1× RPMI1640 및 10% FBS를 포함하는 완전 배지에서 배양하였다.
(2) EGFR 야생형(WT) 또는 돌연변이체 종양 세포주
인간 상피암 세포주 A431(EGFR WT, 증폭 및 고발현, 중국과학원 상하이 세포 은행 및 ATCC), 인간 폐암 세포주 NCI-H292(EGFR WT, 중국 과학원 상하이 세포 은행에서 구입), NSCLC 세포주인 PC-9 및 HCC827(EGFR 엑손19 E746-A750 결실, 두 세포주는 제1세대 EGFR PTK 억제제에 민감함), NSCLC 세포주 NCI-H1975(EGFR L858R/T790M 및 제1세대 EGFR 억제제 내성, ATCC)를 각각 (10% FBS 보충) 1× RPMI1640 완전 배지로 배양하였다.
(3) HER2/ErbB2 유전자 증폭/고발현 또는 돌연변이가 있는 종양 세포주
인간 위암 세포주 NCI-N87(HER2/ErbB2 amp, ATCC), 인간 유방암 세포주 HCC1954(HER2/ErbB2 amp, ATCC) 및 ZR-75-30(HER2/ErbB2 amp, ATCC), 인간 선암 세포주 AU565(HER2/ErbB2 amp, ATCC), 인간 폐 편평상피세포 암종 세포주 NCI-H2170(HER2/ErbB2 amp, ATCC), 인간 기관지폐포 선암 세포주 NCI-H1781(HER2/ErbB2 Ins G776V,C 돌연변이형, ATCC)을 각각 1× RPMI1640 완전 배지(10% FBS)로 배양하였다. 인간 폐 선암 세포주 Calu-3(HER2/ErbB2 amp, ATCC)을 1× MEM, 10% FBS, 1% 이중 항체, 1% NEAA(Gibco), 2 mM 글루타민 및 1 mM 피루브산 나트륨으로 배양하였다. 인간 유방암 세포주 SK-BR-3(HER2/ErbB2 amp, ATCC)은 McCOY'S5A 완전 배지(10% FBS)로 배양하였다.
(4) c-MET 티로신 단백질 키나아제 유전자 증폭/과발현이 있는 종양 세포주
인간 위암 세포주 MKN-45(c-MET amp, ATCC) 및 비 소세포 폐암 세포주 NCI-H1993(c-MET amp, ATCC)를 각각 1× RPMI1640 및 10% FBS를 포함하는 완전 배지에 배양하였다.
(5) ALK 융합 단백질 및 ALK 유전자 돌연변이를 발현하는 종양 세포주
인간 비 소세포 폐암 세포주 NCI-H2228(EML4-ALK 융합 유전자를 발현함, ATCC) 및 인간 역형성 큰세포 림프종 세포주 Karpas-299(NPM-ALK 융합 유전자를 발현함, ATCC)를 각각 1× RPMI1640(10% FBS)을 포함하는 완전 배지에서 배양하였다. 신경모세포종 세포주 SH-SY5Y(ALK F1174L 돌연변이체 단백질을 발현함, 중국과학원 상하이 세포 은행)를 MEM 완전 배지(l× MEM, 10% FBS, 1% NEAA, 1 mM 피루브산 나트륨)에서 배양하였다.
(6) FGFR1 유전자 증폭/고발현이 있는 종양 세포주
인간 비 소세포 폐암 세포 NCI-H1581(FGFR1 amp, ATCC)은 FGFR1 유전자 증폭된/과발현된 종양 세포주이다. 이를 10% FBS와 함께 1× RPMI1640을 포함하는 완전 배지에서 배양하였다.
(7) RAS 및 RAF 돌연변이를 발현하는 종양 세포주
인간 큰세포 폐암 세포 NCI-H460(KRAS G61H 돌연변이형, ATCC), 인간 비 소세포 폐암 세포주 H1299(NRAS Q61K 돌연변이형, ATCC), 인간 흑색종 세포주 A375(BRAF V600E 돌연변이형, 중국과학원 상하이 세포 은행), 인간 결장암 세포주 HCT116(KRAS G13D 돌연변이형, 중국과학원 상하이 세포 은행)을 각각 1× RPMI1640(10% FBS)의 완전 배지에서 배양하였다. 인간 비 소세포 폐암 세포 A549(KRAS G12S 돌연변이형, 중국과학원 상하이 세포 은행)를 10% FBS, 1% 이중 항체 및 2 mM 글루타민이 보충된 l× Ham의 완전 배지에서 배양하였다.
2. 약물 처리
부착 세포를 0.25% 판크레아틴-EDTA(Gibco)로 소화시켰다. 현탁 세포를 원심분리에 의해 수집하였다. 상등액을 버리고, 세포 펠릿을 재현탁시키고 계수하였다. 각 세포주의 성장 주기에 따라 상이한 세포 농도(5-10×104개 세포/mL)를 제조한 다음, 96웰 플레이트(Corning)에 웰당 100 μL를 시딩하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 2일째에 화합물을 세포에 동시에 2웰 씩 첨가하였다. 유기 용매의 최종 농도는 1%를 초과하지 않아야 한다. 세포를 3 내지 5일 동안 계속하여 배양한 다음, MTT 검정을 하였다.
본 발명의 화합물 및 대조 화합물을 각각 98%를 초과하는 순도로, DMSO(Sigma)에 용해시켰다. 화합물을 -20℃에서 10 mM의 농도로 보관하였고, 사용 전에 2배 내지 10배 연속 희석하였다.
본 발명에서는 선택적 FLT3 억제제인 AC220을 대조 화합물로 선택하였고, 원 회사의 제조 방법에 따라 본사가 합성하였다(Chao Q et al., Identification of N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea dihydrochloride (AC220), a uniquely potent, selective, and efficacious FMS-like tyrosine 5 kinase-3 (FLT3) inhibitor. J Med Chem.2009; 52 (23): 7808-16).
3. MTT 검출 및 GI50의 계산
도진도(Dojindo) CCK8 시약 키트를 MTT 검정으로 사용하였다. THERMO MULTISKAN FC 미터를 마이크로플레이트 판독기로 사용하였다.
부착 세포의 경우, 배양 배지를 제거하고, 즉시 10% CCK8 시약을 함유하는 신선하게 제조된 배지로 교체하였다(100 μL/웰). 현탁 세포의 경우, CCK8을 10%의 최종 농도로 직접 첨가하였다. 세포를 1 내지 4시간 동안 연속하여 배양하였다. 암황색이 용매 대조 웰에서 관찰될 수 있을 때, OD 450 nm에서의 흡광도 값을 측정하였고, 세포 성장률을 다음 식에 따라 계산하였다:
세포 성장률(%) = 100*(T - T0)/(C - T0)
T = 약물 처리 세포 웰의 광학 밀도 - 블랭크 대조 웰의 광학 밀도; T0 = 약물 처리 전 세포 웰의 광학 밀도 - 블랭크 대조 웰의 광학 밀도; C = 용매 대조군의 세포 웰의 광학 밀도 - 블랭크 대조 웰의 광학 밀도. 세포 성장을 50% 억제하는 농도 값(GI50)을 약물 농도 및 세포 성장률 곡선에 따라 계산하였다. 실험을 독립적으로 1 내지 3회 반복하였고, 생물학적 통계 분석을 하였다.
4. 실험 결과
표 2는 FLT3-ITD 돌연변이형 및 야생형 백혈병을 발현하는 세포주에서의 본 화합물의 성장 억제 활성에 대한 GI50 농도 범위의 결과를 요약한 것이다. GI50 값이 작을수록 세포 성장 억제 활성이 강하다. FLT3-ITD를 발현하는 세포(MV4-11 및 MOLM-13)에 대해서는 강한 성장 억제 활성(즉, 낮은 GI50)을 갖지만, FLT3 야생형 고발현 세포(예컨대, RS4;11) 또는 저발현 또는 비 발현 세포(예컨대, K562)에 대해서는 약하거나 상대적으로 효과적이지 못한 세포 성장 억제 활성(즉, 높은 GI50 농도)을 갖는 화합물은 이 종류의 화합물이 FLT3-ITD 활성화 돌연변이에 대해 높은 선택성을 가지며, FLT3-ITD 관련 질병의 치료를 위한 잠재적인 개발 가치가 있음을 나타낸다.
[표 2]
FLT3 야생형 및 ITD 돌연변이를 발현하는 세포주에 대한 본 화합물의 성장 억제 활성
Figure 112018097379929-pct00202
Figure 112018097379929-pct00203
Figure 112018097379929-pct00204
Figure 112018097379929-pct00205
Figure 112018097379929-pct00206
Figure 112018097379929-pct00207
위의 표 2로부터, 본 화합물은 FLT3-ITD를 양성으로 발현하는 백혈병 세포인 MV4-11 및 MOLM-13의 성장(또는 세포자멸사 유도)을 효과적으로 억제할 수 있고, 그것의 GI50 값은 서브-나노몰 범위 수준으로 존재할 수 있다. 대조 화합물 AC220과 비교하여, 본 화합물(예를 들어, 화합물 11, 71, 77, 79, 81 및 89)은 MV4-11 및 MOLM-13 세포의 성장에 대해 더 강력한 억제 활성을 갖는다. 나아가, 본 화합물은 FLT3 야생형 고발현 세포(RS4;11) 또는 정상 발현 세포(HL-60, Ramos, U937, Kasumi-1, KG-1 및 OCI-AML3) 또는 비 발현 세포(K562)에 대해 약한 억제 효과를 갖거나 전혀 억제 효과를 갖지 않으며, 이는 본 화합물이 FLT3-ITD 활성화 돌연변이를 발현하는 백혈병 세포에 대해 높은 선택성 및 높은 활성을 가지며, 높은 활성을 갖는 신규한 잠재적인 FLT3-ITD 선택적 억제제의 종류임을 나타낸다.
시험예 2
상이한 종양 세포에 대한 본 화합물의 50% 시험관 내 성장 억제 농도(GI50)의 결정
종양 세포 성장 억제 시험을 대표적인 화합물(본 발명의 화합물 4, 11, 12, 16, 27, 68, 71, 77, 79, 89 및 116)을 선택하여 수행하였다. 화합물의 초기 농도는 5,000 nM이었고, 그 다음 그것을 0.01 nM까지 2배 또는 10배 연속하여 희석하였다. 각 시험 화합물의 GI50 값을 GI50 검정 및 계산 방법에 따라 계산하였다. 실험을 1 내지 3회 반복하였고, 데이터를 대상으로 생물학적 통계 분석을 수행하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
상이한 종양 세포의 시험관 내 성장 억제에 대한 본 화합물의 GI50 값
Figure 112018097379929-pct00208
위의 표 3의 결과는 본 발명의 화합물 12, 16, 27, 68, 71, 77, 89 및 116이 FLT3-ITD 양성 발현 세포주 MV4-11에 대해서는 높은 성장 억제 활성을 가지며, GI50 값이 서브-나노몰 범위(0.039-0.8 nM)이지만, 그것들은 높은 농도하에서 FLT3 야생형 고발현 세포 RS4;11에 대해서는 명백한 억제 효과를 보여주지 않으며, GI50 값이 마이크로몰 범위임을 보여준다. 시험 화합물 4, 11 및 79는 FLT3-ITD 양성 세포주 MV4-11에 대해 강한 성장 억제 효과를 가지며, 또한 FLT3 야생형 고발현 세포 RS4;11에 대해서도 더 높은 억제 농도로 어느 정도 성장 억제 활성을 갖고, 50 - 800 nM 범위의 GI50 값을 갖는다. 표 3의 결과는 본 화합물(화합물 12, 16, 27, 68, 71, 77, 89 및 116)이 각각 EGFR, HER2/ERBB2, FGFR1, RAS, BRAF, cMET 및 ALK 유전자의 비정상적인 발현을 나타내는 종양 세포의 성장에 대해 어떠한 유의미한 억제 효과도 갖지 않음을 추가적으로 보여준다. GI50 값은 마이크로몰 범위이며, 이는 FLT3- ITD 유전자를 발현하는 양성 세포인 MV4-11의 성장 억제 농도 GI50의 1,000배가 넘는다.
시험예 3
생체 내 종양 성장 억제 실험
면역 결핍 마우스에서의 이종 이식은 동물에서 화합물의 생체 내 항종양 활성을 시험하기 위한 효과적인 모델이다. Bab/c 면역 결핍 마우스는 가장 일반적으로 사용되는 종양 세포 이종 이식 중 하나이다. 본 화합물이 양성 FLT3-ITD 발현을 나타내는 백혈병 세포의 생체 내 성장을 효과적으로 억제할 수 있는지를 시험하기 위해, MV4-11 세포 Bab/c 누드 마우스 종양 모델을 시험에 이용하였다. 대수기(Log-phase)의 MV4-11 세포를 50 ml 원심분리 튜브(Corning)에 수집하고, 1,700 rpm에서 3분 동안 원심분리하였고, 상등액을 버렸다. 세포를 50 ml의 1× RPMI 1640 무 혈청 배지에 현탁시키고, 원심 분리하여 상등액을 버리고, 재현탁을 수행하였다. 세포를 계수하고(Countess® 자동화 세포 계수 장치, Invitrogen), 10 × 107개 세포/ml로 준비하여 얼음 위에 놓고, 6-8주령의 암컷 Bab/c 누드 마우스(체중 약 20 g)(상하이 중의약 대학교의 윤리 위원회가 승인한, 상하이 중의약 대학교 동물 센터의 상하이 Sippr-BK 실험동물사로부터 구입)의 오른쪽 등에 10 × 106개 세포(0.2 ml)를 피하 접종하였다. 종양이 100-200 mm3의 크기로 성장했을 때, 동물을 무작위로 그룹화하여 배정하고, 체중을 쟀다. 치료군은 각 군에서 3 내지 6마리의 누드 마우스로 구성하였다. 약물을 용매 PTP 용액(30% 폴리에틸렌 글리콜 400, 0.5% 트윈(Tween)-80, 2.5% 프로필렌 글리콜)과 상이한 농도의 희부연(milky) 현탁액으로 제조하였다. 동물에 0.1 ml/10 g 체중의 농도로 연속적으로 경구용 위관 영양법에 의해 0.1-200 mg/kg의 용량 범위로 투여하였다(본 발명의 시험 화합물의 순도는 99% 이상이었고, 단일 불순물의 비율은 0.1% 이하였다). 대조군에서는 각 군에서 3 - 6마리의 누드 마우스에 동일한 부피(0.1 ml/10 g 체중)의 용매 PTP 용액을 투여하였고, 종양을 주당 3-4회 측정하였다. 대조군의 평균 종양 부피가 1500 mm3에 도달하였거나 투여 28일째에 실험이 종료되면, 종양의 무게를 재고 분자 병리학 분석을 수행하였다.
종양 억제율 = (1 - 치료군의 상대적인 종양 부피 TRTV/대조군의 상대적인 종양 부피 CRTV) × 100%. 종양 부피를 V=1/2 a × b2으로 계산하였으며, 여기서 a는 길이이고, b는 너비이다. 상대적인 종양 부피(RTV)를 측정된 결과를 기반으로 계산하였고, 식은 RTV = Vt /V0였다. 여기서, V0는 분리된 케이지에서 투여될 때(즉, d0) 측정된 종양 부피이고, Vt는 각 측정 시 종양 부피이다. 구체적인 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
생체 내 종양 성장 억제율
Figure 112018097379929-pct00209
*nd: 측정되지 않았음.
위의 표 4의 결과는 본 화합물이 MV4-11 세포에서 생체 내에서 종양에 대해 농도 의존적 및 시간 의존적 성장 억제 활성을 나타냄을 보여준다. 화합물 68의 용량이 ≥25 mg/kg일 때, 종양 성장의 억제율은 투여 후 6일째에 80%를 초과하며, 28일째에는 종양이 완전히 사라진다. 화합물 71은 화합물 68보다 더 강한 종양 성장 억제 활성을 가지며, 1 내지 2.5 mg/kg의 용량에서 명백한 종양 성장 억제 활성을 나타낸다. 또한, 용매 대조군과 비교할 때, 화합물 68과 71은 치료군에서 ≤25 mg/kg의 용량에서 누드 마우스의 체중에 유의미한 영향을 미치지 않으며, 용량이 ≥50 mg/kg일 때, 누드 마우스의 체중은 10%-20% 감소하였다. 시험 화합물 77 및 16은 MV4-11 세포에서 더욱 강력한 생체 내 종양 성장 억제 활성을 나타낸다. 약물 용량이 2.5 mg/kg일 때, 종양은 투여 15일째에 완전히 사라지며, 그것들은 용매 대조군과 비교하여 누드 마우스의 체중에 어떠한 유의미한 영향도 미치지 않는다.
시험예 4
hERG 시험
전 세포 모델 hERG 시험을 대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77로 수행하였고, 30 uM 퀴니딘(Sigma)을 양성 대조군으로 사용하였다.
절차: hERG 칼륨 이온 채널 HEK-293 세포(Krius Biology)를 과발현시키고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 배양 배지는 15% 우태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 DMEM이었다. 안정적으로 형질감염된 세포를 50% 미만의 세포 밀도로 슬라이드에 접종하고, 밤새 배양하였다. 실험 세포를 반전 현미경 플랫폼(Diaphot, Nikon)에 내장된 대략 1 mL 욕조 탱크로 옮기고, 세포 외액을 2.7 mL/분의 관류 속도로 관류시켰다. 5분 동안의 안정화 및 세포의 침전 후에 실험을 시작할 수 있었다. 막 전류는 HEKAEPC-10 패치 클램프 증폭기 및 PATCHMASTER 획득 시스템(HEKA Instruments Inc., D-67466 Lambrecht / Pfalz Germany)으로 기록하였다. 모든 실험을 실온(22-24℃)에서 완료하였다. 실험 도중, P-97 미세 전극 제어 장치(Sutter Instrument Company, One Digital Drive, Novato, CA 94949)를 사용하여 전극(BF150-110-10)을 직선화하였다. 전극의 내경은 1 내지 1.5 mm였고, 액체 충전 후의 유입구 저항(inlet resistance)은 2 내지 4 MQ였다. hERG 칼륨 채널의 전기 생리학적 자극: 먼저, 막 전압을 -80 mV로 고정시키고, 세포에 2s, +20 mV 전압의 연속 자극을 주어 hERG 칼륨 이온 채널을 활성화시키고, 5s 동안 -50 mV로 재분극시켜 외부 말단 전류를 생성하였다. 자극 빈도는 15초당 1회였다. 전류 값은 말단 전류의 최고값이었다. 처리군과 대조군의 최대 전류 값을 측정하여, 처리군의 최대 전류 값 대 대조군의 최대 전류 값의 비율(평균 ± SE)을 계산하고, 시험 농도하에서 hERG 칼륨 이온 채널에 미치는 시험 화합물의 영향을 평가하였다. 실험 데이터의 통계 및 분석은 Origin 8.5(OriginLab Corporation, Northampton, MA)로 수행하였다. 다양한 농도에서 hERG 칼륨 이온 채널을 차단하는 화합물 77의 비율 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112018097379929-pct00210
결과는 본 발명의 화합물 77이 시험 농도 범위 내에서 hERG 칼륨 이온 채널에 어느 정도 차단 효과를 가짐을 보여준다.
시험예 5
랫트의 간세포에서의 본 화합물의 안정성
대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77을 이용하여, 랫트 간세포에 대한 안정성 실험을 수행하였다.
절차: 랫트 간세포 윌리엄 배지 E 혼합 반응 용액(2×106개 세포/ mL, 25 BD Gentest)을 이산화탄소 인큐베이터에 넣고, 일정한 부피의 시험 물질 또는 기준 물질을 반응계에 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 반응계에서, 시험 물질 또는 양성 대조군 테스토스테론의 농도는 둘 다 1 uM이었다. 반응 0, 5, 15, 30, 45, 60 및 120분 후에 샘플을 새로운 원심분리 튜브로 취하였고(각 시점에서 동시에 3 부분씩), 내부 표준물질을 함유하는 얼음 메탄올 용액 3배 부피를 즉시 첨가하여 반응을 종료시킨 다음, 15,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시킨 후, 100 μL의 상등액을 LC-MS/MS 분석(Waters Corp. ACQUITY UPLC, USA Applied Biosystems Inc. 질량 분광분석기 API 400)을 위한 오토샘플러 바이알로 보냈다. 각 시점에서 내부 표준물질의 평균 피크 면적에 대한 화합물 77의 평균 피크 면적의 비율을 계산하였고, 시점 0에서의 비율에 대한 이 비율의 백분율을 계산한 다음,이 비율의 변화를 사용하여 화합물 77의 대사 안정성을 나타내었다. 데이터 처리 시스템은 미국 Applied Biosystems Inc.의 소프트웨어 Analyst 1.5였다.
결과는 화합물 77이 랫트 간세포에서 120분을 초과하는 반감기를 갖는다는 것을 보여준다.
시험예 6
랫트의 간 마이크로솜에서의 본 화합물의 대사 안정성에 대한 연구
대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77을 이용하여, 랫트의 간 마이크로솜에서의 화합물 안정성에 대한 실험을 수행하였다.
절차: 환원성 조효소 II(1 mg/ml, Roche 10621706001), 랫트 간 마이크로솜(0.5 mg/ml, BD Gentest), 인산염 완충액(0.1M) 및 이온수를 함유하는 혼합 반응 용액을 소정의 비율에 따라 제조한 다음, 반응 용액을 37℃ 수조에 넣고, 2분 동안 예열하였다. 일정량의 화합물 77 또는 기준 물질을 제조된 혼합 반응 용액에 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 반응계에서, 화합물 77 또는 양성 대조군 미다졸람(중국 식품약품 검정 연구원)의 농도는 2 uM이었고, 음성 대조군으로서 환원성 조효소 II 대신 물을 사용하였다. 반응 0, 10, 15, 30, 45 및 60분 후에 샘플(50 ul)을 새로운 원심분리 튜브로 취하였으며, 각 시점에서 동시에 2부분씩 취하였고, 그 후 내부 표준물질을 함유하는 얼음 메탄올 용액 3배 부피에 즉시 첨가하여 반응을 종료시킨 다음, 15,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시킨 후, 100 μL의 상등액을 LC-MS/MS 분석(Waters Corp. ACQUITY UPLC, USA Applied Biosystems Inc. 질량 분광분석기 API 400)을 위한 오토샘플러 바이알로 보냈다. 각 시점에서 내부 표준물질의 평균 피크 면적에 대한 화합물 77의 평균 피크 면적의 비율을 계산하였고, 시점 0에서의 비율에 대한 이 비율의 백분율을 계산한 다음, 이 비율의 변화를 사용하여 화합물 77의 대사 안정성을 나타내었다. 데이터 처리 시스템은 미국 Applied Biosystems Inc.의 소프트웨어 Analyst 1.5였다.
결과는 랫트 간 마이크로솜에서 화합물 77의 안정성의 맞춤 곡선은 y = -0.0031 × -2.3407 (R2=0.9454)이었고, 제거 속도 상수는 0.0031이고, 반감기는 224분임을 보여준다.
시험예 7
랫트의 혈장 단백질에 대한 본 화합물의 결합률 시험
2 uM의 랫트 혈장 농도에서 혈장 단백질에 대한 본 발명의 화합물 77의 결합률을 투석법으로 평가하였다.
절차: 화합물 77(10 mM) 또는 양성 대조군 프로프라놀롤(USP)의 DMSO 스톡 용액을 500 uL의 블랭크 혈장에 첨가하였다. 혈장에서 시험 물질의 최종 농도는 2 uM이었고, 양성 대조군의 최종 농도는 3 반복처리에서 l uM이었다. 300 uL의 준비된 혈장 샘플을 혈장 챔버에 첨가하였고, 500 uL의 투석 완충액을 완충액 챔버(인산염 완충 용액 PBS은 100 mM 인산나트륨 및 150 mM 염화나트륨을 함유함, pH 7.2)에 첨가하고, 밀봉하고 100 rpm, 37℃에서 진탕하면서 4시간 동안 배양하였다. 배양 후, 혈장 챔버 및 완충액 챔버로부터 샘플을 취하고, 50 uL의 PBS를 혈장 챔버 샘플에 첨가하고, 50 uL의 블랭크 혈장을 완충액 챔버 샘플에 첨가하였다. 즉시, 내부 표준물질을 함유하는 3배의 메탄올 용액을 첨가하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 원심분리 후, LC/MS/MS 분석을 위해 상등액을 취하였다. 다음 식에 따라 혈장 단백질 결합률을 계산하였다: % 유리 상태 = (완충액 챔버에서 피크 면적 비율/혈장 챔버에서 피크 면적 비율) × %, % 결합 상태 = 100% - % 유리 상태. 랫트에서 화합물 77 및 프로프라놀롤의 혈장 단백질 결합률을 표 6에 나타내었다.
[표 6]
랫트에서 화합물 77 및 프로프라놀롤의 혈장 단백질 결합률
Figure 112018097379929-pct00211
결과는 랫트 혈장 단백질에 대한 화합물 77의 결합률은 99.54%이고, 랫트 혈장 단백질에 대한 양성 대조군 프로프라놀롤의 결합률은 90.11%임을 보여준다.
시험예 8
본 발명의 화합물에 의한 P450 효소 억제 활성의 결정
대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77을 이용하여, 인간 간 마이크로솜의 여덟 가지 시토크롬 p450 효소 억제 반응을 수행하였다.
주요 반응계 및 절차: 37℃의 수조에서, 시험 화합물(7가지 농도, 0, 0.25, 0.5, 5, 10, 25 및 50 uM; 최종 메탄올 농도는 계에서 1%였음), 인간 간 마이크로솜(BD Gentest)(0.5 mg/mL) 및 환원성 조효소 II(Roche 10621706001)(1 mg/mL) 및 상응하는 시토크롬 p450 효소 프로브 기질을 5 내지 20분 동안 공동 배양하였다. 그 중에서도, (1) CYP1A2에 대한 프로브 기질은 페나세틴(20 pM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제인 알파-나프토플라본(2 uM)(Sigma)은 양성 대조군으로서 병렬 검출을 위한 것이었으며, 그것들을 20분 동안 배양하였다. (2) CYP2b6에 대한 프로브 기질은 부프로피온(40 uM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제인 티클로피딘(10 uM)(Sigma)은 양성 대조군으로서 병렬 검출을 위한 것이었으며, 그것들을 20분 동안 배양하였다. (3) CYP2C8에 대한 프로브 기질은 아모디아퀸(1 uM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제인 몬테루카스트(10 uM)(Sigma)는 양성 대조군으로서 병렬 검출을 위한 것이었으며, 그것들을 20분 동안 배양하였다. (4) CYP2C9에 대한 프로브 기질은 디클로페낙(2.5 uM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제인 설파페나졸(10 uM)(Sigma)은 양성 대조군으로서 병렬 검출을 위한 것이었으며, 그것들을 20분 동안 배양하였다. (5) CYP2C19에 대한 프로브 기질은 메페니토인(40 uM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제인 티클로피딘(10 uM)(Sigma)은 양성 대조군으로서 병렬 검출을 위한 것이었으며, 그것들을 20분 동안 배양하였다. (6) CYP2D6에 대한 프로브 기질은 덱스트로메토르판(5 uM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제인 퀴니딘(10 uM)(Sigma)은 양성 대조군으로서 병렬 검출을 위한 것이었으며, 그것들을 20분 동안 배양하였다. (7) CYP3A4-T 및 CYP3A4-M에 대한 프로브 기질은 각각 테스토스테론(5 uM)(Sigma) 및 미다졸람(5 uM)(Sigma)이었고, 선택적 억제제는 케토코나졸(1 uM)(Sigma)이었으며, 그것들을 양성 대조군으로서 동시에 검출하였고, 5분 동안 배양하였다. 상응하는 내부 표준물질을 함유하는 메탄올을 첨가하여 반응계를 퀀칭하였다. 내부 표준물질 화합물은 톨부타미드(Sigma)였다. 상응하는 대사물질의 농도를 LC/MS/MS로 결정하였다. 데이터 분석을 위해, 용매 대조군 샘플의 대사산물의 피크 면적과 비교하여 대한 화합물 77의 첨가 후 샘플의 대사산물의 피크 면적 감소를 사용하여 IC50(50% 억제에서의 시험 물질의 농도)을 계산하였다. 용매 대조군 피크 면적과 비교하여 상이한 농도의 화합물 77 및 선택적인 억제제 첨가 후 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, 15CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4-T 및 CYP3A4-M 프로브 물질의 대사산물의 피크 면적의 백분율을 표 7에 나타내었다.
[표 7]
상이한 농도의 화합물 77 및 양성 대조군 및 용매 대조군의 피크 면적의 평균 면적 백분율
Figure 112018097379929-pct00212
표 7에 나타난 바와 같이, 상기 여덟 가지 효소의 양성 대조군에서의 대사 산물의 피크 면적은 용매 대조군의 그것보다 유의미하게 낮아, 효소 활성이 억제되었음을 시사한다. 화합물 77의 농도가 50 uM일 때, CYP3A4-T 및 CYP3A4-M에 대해서는 어떠한 유의미한 억제 효과도 관찰되지 않았다. CYP1A2, CYP2C19 및 CYP2D6의 절반 억제 농도(IC50)는 >50 uM이고, CYP2C8의 IC50은 50 uM보다 크거나 이와 가깝다. CYP2B6의 절반 억제 농도(IC50)는 38.98 uM인 반면, CYP2C9의 절반 억제 농도(IC50)는 41.56 uM이다.
시험예 9
Caco -2 단층 세포 모델에서 화합물의 양방향 막관통 운반 및 P- gp 유출 특성에 대한 연구
대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77을 이용하여, Caco-2 세포 운반 실험을 수행하였다.
주요 절차: Caco-2 세포(ATCC, HTB-37)를 10% 태아 우아 혈청(GIBCO) 및 페니실린-스트렙토마이신(각각 100 단위/mL)(Sigma)을 함유하는 고-글루코스 DMEM 배양 배지(Hyclone)에서 배양하였다. 세포를 5% CO2를 함유하는 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 운반 실험에서, Caco-2 세포를 2 × 105개 세포/웰(Coming Costar, 카탈로그 #3401, 1.12 cm2, 공극 크기 0.4 um)의 밀도로 12-웰 트랜스웰 플레이트의 필터에 접종하였다. 접종 후, Caco-2 세포는 21일 후에 P-gp 유출 운반체 발현 및 상피세포 통과 저항(transepithelial cell resistance, TEER) 형성을 포함한 온전한 세포 단층을 형성할 것이다. 이 기간 동안, 배양 배지는 이틀에 한 번 교체하였다. 트랜스웰 막 정상측(Apical Side, A)과 기저측(Basolateral Side, B)의 배양 배지의 부피는 각각 0.5 mL과 1.5 mL이었다. 운반 실험(21일) 전, 예열된 HBSS 완충액((137 mM NaCl, 4.17 mM NaHCO3, 0.34 mM Na2HPO4, 5.37 mM KCl, 0.44 mM KH2PO4, 1.26 mM CaCl2, 0.49 mM MgCl2, 0.41 mM MgSO4, 5.55 Mm D-글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4)을 먼저 사용하여 Caco-2 세포 단층을 3회 세척하고, 30분 동안 배양하기 위해 37℃에 둔 다음, 세포 저항계(Millicell-ERS2)를 이용하여 TEER 값을 측정하여 세포 단층의 온전성 및 조밀성을 확인하였다. 트랜스막 A측 또는 B측의 HBSS 완충 용액을 시험 화합물로 교체할 때, 운반 실험을 개시하였다. 최종적으로, 2시간 동안 37℃에서 배양한 후, 운반 실험을 종결시키고, 50 uL의 샘플 용액을 트랜스웰 필터 막의 양측으로부터 별도로 취하고, 내부 표준물질 화합물을 포함하는 100 μL의 아세토나이트릴에 첨가하여 잘 혼합한 다음, 10분 동안 13000 rpm, 4℃에서 원심분리하였고, 최종적으로 10 μL(또는 특정 부피)의 상등액을 LC-MS/MS 샘플 분석에 이용하였다. 각 화합물에 대해, A-B 및 B-A 방향으로의 운반 실험은 3 반복하여 이루어졌다. 즉, n=3.
LC-MS/MS 샘플 분석: 본 연구에 사용된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템은 두 개의 펌프(Shimadzu LC-20AD)와 오토샘플러(Shimadzu SIL-20AC)로 이루어져 있었다. HPLC 시스템은 API 4000 3중 4극 질량 분광분석기(Applied Biosystems)와 연속하여 연결하였다. API 4000 3중 4극 질량 분광분석기에는 전기 분무 이온화(ESI) 공급원이 구비되었다. 각각 20 L/h, 55 L/h, 65 L/h, 및 6 L/hr의 유속의 커튼 기체(curtain gas) GAS 1, GAS 2 및 충돌 기체로서 초정제된 질소를 사용하였다. 이온 공급원의 분무화 온도를 500℃로 설정하였다. 소프트웨어 Analyst 1.5를 이용하여 데이터를 수집하였다.
데이터 분석: 겉보기 투과 계수(apparent permeability coefficient, Papp)는 화합물이 Caco-2 세포의 단층을 투과하는 속도에 의해 계산할 수 있다. 그 값은 생체 내에서 화합물의 흡수와 관련된다. 그런 다음, A측과 B측의 농도를 LC-MS/MS로 결정하였고, A-B 또는 B-A 방향의 Papp 값을 다음 식에 따라 계산하였다:
Papp(A→B) 또는 Papp(B→A) = (dQ/dt)/(A*C0) = (C2h*V) / (t*πr2*C0)
위의 식에서, dQ/dt는 투과 속도, 즉, dt 시간에 투과된 화합물의 양이고, C0는 투약 측에서의 약물의 초기 농도이며, A는 세포 단층의 표면 영역, 즉 막 영역이다. 화합물의 Papp(A→B) 및 Papp(B→A) 값을 획득한 후, 화합물의 유출 비율(Efflux Ratio, ER)을 다음 식으로 계산할 수 있었다:
유출 비율(ER) = Papp(B→A)/Papp(A→B).
유출 비율이 > 2일 때, 화합물을 유출 운반체의 기질로 간주할 수 있었다.
[표 8]
시험 화합물 77의 Papp 및 유출 비율(ER)
Figure 112018097379929-pct00213
결론: (1) 대조 화합물 디곡신은 Caco-2 단층 세포 모델에서 더 낮은 투과도를 보이며(Papp(A→B) 값이 1 × 10-6 cm/s 미만임), P-gp의 유출 기질로서 ER 값은 321.9이며, 이는 본 연구의 정확도를 확인해 준다. (2) 화합물 77은 Caco-2 단층 세포 모델에서 중간 정도의 막관통 투과도를 보이며(Papp(A→B) 값이 1-10 × 10-6 cm/s의 범위임), P-gp 유출 운반체에 대한 기질이다(ER 값은 P-gp 억제제인 GF120918 첨가 없이 5.8이지만, P-gp 억제제 GF120918 첨가 후 1.1이다).
시험예 10
랫트에서의 본 화합물의 생체 내 약물동력학 연구
대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77을 이용하여, 랫트에서의 약물동력학 실험을 수행하였다.
절차: 6 마리의 SD 랫트(약 200 g, 상하이 Sippr-BK 실험동물 주식회사로부터 구입)를 선택하고, 실험 설계표(표 9)에 따라 두 개의 군으로 나누었다. 동물에 정맥 내 및 경구 투여하였다. 투약은 처치일에 1회 수행하였고, 용량은 각각 5 mg/kg 및 10 mg/kg이었다.
약물 제형법: 필요한 양의 시험 샘플을 소정 부피의 40% (HP-β-CD) 수용액에 첨가한 다음, 용해될 때까지 가열 하(온도 25-45℃)에 교반한 다음, 동일한 부피의 탈이온수를 첨가하고, NaOH로 pH 5로 조정하여, 20% HP-β-CD 투명한 수용액을 제조하였다.
[표 9]
랫트에서 화합물 77의 약물동력학의 실험 설계
Figure 112018097379929-pct00214
* 경구 투여 전에, 모든 동물을 밤새 금식시켰고(10-14시간), 투약 4시간 후에 급이하였다.
정맥 내 투여군의 경우, 투여 전과 투여 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에 경정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 경구 투여군의 경우, 투여 전과 투여 5분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간 후에 경정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 수집된 혈액 샘플을 원심분리하여 30분 이내에 혈장으로부터 분리하였다(원심분리 조건: 8000 rpm, 6분 2-8℃). 혈장 샘플을 분석 전에 냉동고에 -80℃에 보관하였다. 혈장 샘플을 LC-MS/MS 방법 개발 및 샘플 시험에 사용하였다.
WinNonlin Professional v5.2(Pharsighl USA)를 이용하여 약물동력학 파라미터(AUC(0-t), AUC(0-∞), T1/2, MRT(0-∞), Cmax, Tmax 및 F)를 계산하였다. 또한, 생체 이용률(F)을 다음 식으로 계산하였다.
Figure 112018097379929-pct00215
랫트에 화합물 77의 메탄설폰산염을 투여한 후의 약물동력학 파라미터를 표 10 및 표 11에 나타내었다.
[표 10]
랫트에 정맥 내 투여된 화합물 77의 메탄설폰산염의 약물동력학 파라미터
Figure 112018097379929-pct00216
[표 11]
SD 랫트에 경구 투여된 화합물 77의 메탄설폰산염의 약물동력학적 파라미터
Figure 112018097379929-pct00217
결과는, SD 랫트에 5 mg/kg의 화합물 77의 메탄설폰산염을 정맥 내 투여한 후 Cmax는 18688 ng/mL이고, AUC(0-t)는 14409 h*ng/mL이며, SD 랫트에 10 mg/kg의 화합물 77의 메탄설폰산염을 경구 투여한 후 Cmax는 1051 ng/mL이고, AUC(0-t)는 6771 h*ng/mL이며, 생체 이용률은 23.50%임을 보여준다.
시험예 11
혈액 세포에 대한 본 화합물의 효과
대표적인 예로서 본 발명의 화합물 77을 이용하여, 마우스에서 장기적인 경구 독성에 대한 연구를 수행하였다.
절차: 상하이 Sippr-BK 실험동물 주식회사로부터 구입한 6주령의 ICR 마우스를 절반은 수컷, 절반은 암컷으로 선택하였고, 동물을 무작위로 각 군 당 6마리로 나누었다. 시험군과 대조군 각각에 연이어 40일간 1일 1회 경구 제공하였다. 마우스의 체중과 생리적 특징 및 병리학적 특징을 관찰하고 매일 기록하였다. 시험군의 약물 용량은 각각 20% HP-β-CD 투명한 수용액 중 화합물 77의 메탄설폰산염 500 mg/kg, 350 mg/kg 및 250 mg/kg이었고(제형법은 시험예 10의 제형법과 동일하였음), 대조군은 20% HP-β-CD 수용액이었다.
결론: 화합물 77의 메탄설폰산염을 40번째 날까지 연속으로 투여한 후, 500 mg/kg, 350 mg/kg, 및 250 mg/kg의 세 가지 약물 용량의 치사율은 각각 66.7%, 16.7% 및 0%이다. 대조군과 비교하여, 체중은 각각 34.7%, 23.1% 및 8.2% 감소한다. 혈액 세포 파라미터 분석 결과, 화합물 77의 메탄설폰산염은 망상 적혈구에는 영향을 미치지만(10% 내지 30% 감소됨), 다른 혈액 세포의 수에는 유의미한 영향을 나타내지 않는다.

Claims (23)

  1. 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022002455868-pct00226

    여기에서,
    Figure 112022002455868-pct00227
    기는 하기 구조
    Figure 112022002455868-pct00228
    이고,
    R5 1 및 R5 2 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    W 및 Z는 각각 독립적으로 N 및 C-BR1으로부터 선택되고;
    R1의 부재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C5-C7 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -RuORx, -RuC(O)ORx, -RuN(Ry)(Rz), -C(O)N(Ry)(Rz), -RuS(O)nN(Ry)(Rz), -RuS(O)nRx로 이루어지는 군으로부터 선택되고; C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C5-C7 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 하이드록시알콕시, 아미도, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C5-C7 아릴, C5-C7 할로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬-5- 내지 7-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고; R4는 수소 및 C1-C10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, R4 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    R2가 수소일 때, G는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 5-원 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, -C(O)R (여기서, R은 C1-C6 알킬), C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭, C5-C7 아릴 및 5- 내지 7-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되며, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭, C5-C7 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 및 -C(O)OR (여기서, R은 C1-C6 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되거나; 또는
    R2가 수소가 아닐 때, G 및 R2는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 5-원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 아미노, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C5-C7 아릴 및 5- 내지 7-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되며, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C5-C7 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 및 -C(O)OR (여기서, R은 C1-C6 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    R3은 수소이고;
    Ru는 결합 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고;
    Rx는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    -RuORx의 산소는 그것에 부착된 Ru 및 Rx와 함께 산소를 함유하는 3-7원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 이는 선택적으로 1개 이상의 Q 기로 치환되고;
    Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는,
    Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    Q는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 선택적으로 하이드록시, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    n은 0 내지 2의 정수임.
  2. 제1항에 있어서,
    W, Z는 다음의 네 가지 방식으로부터 선택되며:
    a) W 및 Z는 CQ이고;
    b) W 및 Z는 N이고;
    c) W는 CQ이고, Z는 N이고;
    d) Z는 CQ이고, W는 N이다;
    이때, Q는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, C1-C10 알킬은 선택적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴, C5-C7 할로아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴 기, C3-C6 사이클로알킬-5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    5 내지 7원 헤테로사이클릴 기는 산소 또는 질소를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기로부터 선택되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    C5-C7 아릴 또는 C5-C7 할로아릴은 페닐 또는 할로페닐인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -RuORx로부터 선택되며, 이때 Ru는 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고, Rx는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 및 -NR4-로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -C(O)N(Ry)(Rz)로부터 선택되며, 이때 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 6원 헤테로사이클릴 기를 형성하는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항에 있어서,
    Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 또는 -NR4-로부터 선택되고, R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -RuN(Ry)(Rz)로부터 선택되며, 이때 Ru는 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고; Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    Ry 및 Rz는 그것들에 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐을 형성하는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 또는 -NR4-로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -RuC(O)ORx로부터 선택되며, Ru는 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고; Rx는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R1의 부재하에서, B는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1의 존재하에서, B는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 -O- 또는 -NR4-로부터 선택되고; R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 페닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 이들은 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬 기, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기 및 아미도 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고;
    R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제3항에 있어서,
    R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는
    R4 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R4 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R2가 수소일 때, G는
    Figure 112021078620448-pct00229
    로부터 선택되고,
    이는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C(O)R (여기서, R은 C1-C6 알킬), C3-C7 사이클로알킬, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴 및 5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되고; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 C(O)OR (여기서, R은 C1-C6 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되거나; 또는
    R2가 수소가 아닐 때, G 및 R2는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 형성하고; 이는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, C3-C7 사이클로알킬, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 기, C5-C7 아릴 기 및 5 내지 7원 헤테로아릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 더 치환되는 것인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-하이드록시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[2-(2-하이드록시-에톡실)-에톡실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
    1-{4-[3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-카바미도]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일모르폴린-4-카복실레이트;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-{4-[5-(2-아자사이클로헵탄-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[5-(2-다이메틸아미노-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오르-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-{6-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(4-플루오르-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(2-클로로벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-메틸-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-3,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-2-클로로-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(2-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-5-일)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인돌-1-일-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-인다졸-1-일-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-인다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(4-벤조트리아졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-우레아;
    1-[4-(6-브로모-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(5-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-7-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-메톡실-퓨린-9-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-아이소옥사졸-3-일)-3-[4-(6-다이메틸아미노-퓨린-7-일)-페닐]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[1,3,4]티아다이아졸-2-일-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오르-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-에톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-아이소프로폭시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-[4-(5-sec-부톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-아이소부톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-에톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-하이드록시-3-메톡실-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이메틸아미노-프로폭실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-다이부틸아미노프로필옥실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-시아노메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤즈이미다졸 -1-일]-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    에틸 (1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-아세테이트;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-{4-[5-(2-아자사이클로헵탄-1-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(3-플루오로-벤질옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-{5-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-벤즈이미다졸-1-일}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(4-모르폴린-4-일-[1,2,5]티아다이아졸-3-일옥시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    4-(1-{4-[3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카바미도]-페닐}-lH-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카복실산 메틸아민;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5-플루오로-7-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐] 우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-메톡실)- 벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-메톡실-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-[5-tert-부틸-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    4-{5-[3-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-카바미도]-3-tert-부틸-피라졸-1-일}-벤조에이트;
    1-(2-아크릴-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-우레아;
    3-아미노-5-메틸피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
    5-아미노-3-사이클로프로필피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
    5-아미노-3-트리플루오로메틸피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-헥실옥실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭실]-벤즈이미다졸-1-일}페닐)-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(2-하이드록시-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[5-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
    (1-{4-[(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카보닐)-아미노]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일옥실)-아세트산;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
    4-(1-{4-[(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카보닐)-아미노]-페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일옥실)-피리딘-2-카복실산 메틸아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 {4-[6-(2-메톡실-에톡실)-벤즈이미다졸-1-일]-페닐}-아미드;
    5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 [4-(5,6-다이메톡실-벤즈이미다졸-1-일)-페닐]-아미드;
    3-tert-부틸-피라졸-1-카복실산 (4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-아미드;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3,4-다이메틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-아이소프로필-아이소옥사졸-5-일)-우레아;
    1-(4-벤즈이미다졸-1-일-페닐)-3-(3-tert-부틸-아이소옥사졸-5-일)-우레아.
  18. 다음 단계를 포함하는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112021078620448-pct00230

    용매 중 염기의 존재하에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
    용매는 THF, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 염기는 트리에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, DMAP 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    X, Y, A, A1, Z, W, R1, B, R2, G, R3은 제1항에 정의된 바와 같음.
  19. 다음 단계를 포함하는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112021078620448-pct00231

    용매 중 염기의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
    용매는 THF, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어지는 군으로 선택되고, 염기는 트리에틸아민, N,N-다이아이소프로필아민, DMAP 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    X, Y, A, A1, Z, W, R1, B, R2, G, R3은 제1항에 정의된 바와 같음.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    암은 비 고형 종양 및 고형 종양을 포함하는 것인 약학 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    암은 피부암, 흑색종, 폐암, 위암, 유방암, 췌장암, 간암 및 결장암을 포함하는 것인 약학 조성물.
  23. 삭제
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