CN110016014B - Ezh2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种EZH2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用。本发明EZH2抑制剂的结构如通式Ⅰ所示。本发明还公开了抑制剂的制备方法。本发明通式Ⅰ所示化合物，能有效抑制EZH2蛋白的活性，并能有效抑制EZH2异常的肿瘤细胞的增殖，可作为EZH2抑制剂并应用于抗肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一类喹啉酮骨架的EZH2抑制剂及其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物，以及抗肿瘤治疗中的应用。
背景技术
处于增强子和启动子区域的组蛋白共价修饰的动态调节对调控基因表达起着关键性作用。近年来对人类癌症基因组测序的研究显示，许多编码组蛋白修饰相关的染色质调节蛋白的基因在多种肿瘤中都存在突变(Kim,K.H.；Roberts,C.W.M.,Targeting EZH2incancer.Nat.Med.2016,22(2),128-134；Xu,B.W.；Konze,K.D.；Jin,J.；Wang,G.G.,Targeting EZH2 and PRC2 dependence as novel anticancertherapy.Exp.Hematol.2015,43(8),698-712)。越来越多的研究表明，组蛋白甲基转移酶zeste基因增强子同源物2(EZH2，enhancer of zeste homolog 2)的高表达以及功能获得型或功能缺失型突变与多种肿瘤的发生、发展和恶性程度密切相关。EZH2是构成多梳抑制复合体PRC2(Polycomb repressive complex 2)的核心催化亚基，以复合物形式与EED、SUZ12、以及RbAp46或RbAp48组成PRC2蛋白复合物，主要介导组蛋白H3赖氨酸位点K27的甲基化修饰导致基因沉默。尽管EZH2具有甲基转移酶活性，但是其单独作用并不足够催化组蛋白的甲基化修饰，至少需要与另外2个亚基EED和SUZ12共同组成PRC2核心复合物才能发挥组蛋白甲基转移酶活性。人源EZH2基因含有20个外显子，编码746个氨基酸残基，含有5个功能性结构域，分别为EID结构域(EED-interaction domain)，Domain I和Domain II结构域，CXC结构域(cysteine-rich domain)和SET结构域(suppressor of variegation,enhancer of zeste,trithorax domain)。
EZH2的正常生理功能是通过基因沉默作用调控多种细胞分化和胚胎发育相关基因(如Oct3/4及Hox等)的表达，从而在细胞分化和胚胎发育中发挥作用。然而近来研究发现，EZH2与肿瘤的发生也密切相关，EZH2介导的H3K27me3修饰调控异常导致下游基因的表达水平异常，进而可能促进肿瘤的发生发展。在正常细胞中受H3K27me3修饰调控的基因，其启动子区往往在肿瘤细胞中发生超甲基化，这表明EZH2介导的H3K27me3修饰可能是抑癌基因在肿瘤中从头甲基化的预标记，从而使抑癌基因在H3K27me3修饰和DNA甲基化修饰的双重作用下被深度沉默，从而导致肿瘤的发生。目前已发现EZH2在前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌和自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤等多种肿瘤中呈高表达且与肿瘤的进展和预后密切相关。同时，在多种肿瘤中都存在EZH2的功能获得性型突变。例如，在22％的生发中心(germinal center B cell，GCB)弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large-cell B cell lymphomas，DLBCL)和7～12％的滤泡性淋巴瘤中存在EZH2蛋白C端催化SET结构域641位酪氨酸(Y641)的杂合突变。野生型EZH2主要催化H3K27的一甲基化，而Y641突变型EZH2(Y641F、Y641N、Y641S、Y641C和Y641H)的活性和底物优先性发生变化，更倾向于催化H3K27me1到H3K27me2和H3K27me2到H3K27me3的过程，且Y641突变型EZH2的酶活性增强。野生型和Y641突变型EZH2的共同作用使H3K27三甲基化水平升高从而抑制了下游基因的表达。在1～2％的非霍奇金氏淋巴瘤中存在677位丙氨酸和687位丙氨酸(A677和A687)的突变，也导致H3K27三甲基化水平升高。越来越多的研究表明，通过抑制EZH2或将EZH2抑制剂与传统化疗药物联合用药可有效抑制肿瘤细胞的生长。抑制EZH2能够导致ARID1A突变肿瘤的合成致死，引起体内携带ARID1A突变的卵巢癌的衰退。在具有EGFR/BRG1基因突变的一小类非小细胞性肺癌患者中，EZH2抑制剂与传统化疗药物拓扑异构酶II抑制剂Etoposide有极为显著的协同抗肿瘤作用。目前，EZH2已成为肿瘤治疗的新靶点，靶向EZH2的小分子抑制剂有望成为一类新的表观遗传学抗癌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的靶向EZH2的小分子抑制剂。
本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地选自下组：H、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；
R3为取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的4-10元杂环基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-C(＝O)NR5’R6’、卤素、-OH、-CN，其中R5’、R6’各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R4为卤素、-OH、-CN、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的4-10元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6烷氧基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-(CH2)n’NR7’R8’、-(CH2)n’(4-10元杂环基)R9’、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、-CN、C1-C6烷氧基；
其中，R7’、R8’各自独立地为H、C1-C6烷基、-(CH2)m’NR10’R11’、4-10元杂环基、-(CH2)m’SO2C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R9’为4-10元杂环基上的取代基，数量为1、2或3个，独立选自下组：H、卤素、羟基、Boc、C1-C6烷基、-(CH2)m’NR12’R13’、C1-C6烷氧基、＝O、-(CH2)m’SO2C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-(CH2)m’SO2C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；
R10’、R11’、R12’、R13’各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
各n’独立为0、1、2或3；各m’独立为0、1、2或3。
在另一优选例中，本发明化合物为带有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体或者它们的混合物。在另一优选例中，所述的化合物其构型优选为S构型。
在另一优选例中，R1为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，R2为H、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素。
在另一优选例中，R3为取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-C(＝O)NR5’R6’，其中R5’、R6’各自独立地为H、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1为C1-C4直链烷基。
在另一优选例中，R2为H、-OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R3为取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、吗啉基、取代或未取代的哌啶基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-C(＝O)NR5’R6’，其中R5’、R6’各自独立地为H、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1为Me、nPr、iPr或iBu。
在另一优选例中，R2为H、OMe或Me。
在另一优选例中，R3为Et、nPr、iPr、nBu、secBu、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、吗啉基、或(N-二甲基氨基甲酰基)哌啶基。
在另一优选例中，R4为卤素、取代或未取代的5-8元杂环基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C4炔基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-(CH2)n’NR7’R8’、-(CH2)n’(4-8元杂环基)R9’、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；
其中，R7’、R8’各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)m’NR10’R11’、5-8元杂环基、-(CH2)m’SO2C1-C4烷基；
R9’为4-8元杂环基上的取代基，数量为1或2个，独立选自下组：H、Boc、C1-C4烷基、-(CH2)m’NR12’R13’、C1-C4烷氧基、＝O、-(CH2)m’SO2C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(O)C1-C4烷基、-(CH2)m’SO2C1-C4卤代烷基、-C(O)C1-C4烷基；
R10’、R11’、R12’、R13’各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
各n’独立为0、1、2或3；各m’独立为0、1、2或3。
在另一优选例中，R4为卤素、
取代或未取代的吡唑基、
或
A、A1、A2和A3各自独立地为CH、C(C1-C4烷基)、N、或C(卤素)；
R5的数量为1、2或3个，各自独立为H、卤素、-OH、-NR11R12、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、取代或未取代的乙基胺基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯并吡咯基、或取代或未取代的
n＝1、2或3；
A4为(CH2)m、取代或未取代的胺基、或O，m＝0、1或2；
X为CH或N；
Y和Z各自独立地为O、-CH-、-NR6-、-CH(NR7R8)-、-CR9R10-、或-SO2-；
R6为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基、-Boc、取代或未取代的C1-C3烷基磺酰基、或取代或未取代的C1-C3酰基；
R7和R8各自独立地为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C5环烷基(如环丙烷)；
R9和R10各自独立地为H、取代或未取代的C1-C3直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、或取代或未取代的C3-C8杂环烷基；
R11和R12各自独立地为H、或取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：卤素、三氟甲基、羟基、氨基、取代胺基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C2烷氧基、N-二甲基氨基甲酰基、二(C1-C2烷基)氨基、(C1-C2烷基)磺酰基。
在另一优选例中，R4为Br、
取代或未取代的吡唑基、
或
在另一优选例中，A、A1、A2和A3各自独立地为CH、C(CH3)、N或CF。
在另一优选例中，R5的数量为1或2，各自独立为H、F、-OH、-NR11R12、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、取代或未取代的乙基胺基、取代或未取代的吡咯并吡咯基或取代或未取代的
n＝1、2或3。
在另一优选例中，A4为(CH2)m或NH，m为0或1。
各取代的定义如上所述。
在另一优选例中，R4为Br、
或
A1为CH或C(CH3)；
A2和A3各自独立地为CH、N或CF；
R5为H、F、OH、NH2、OMe、
-NHCH2CH2SO2CH3、或
n＝1～3；
A4为(CH2)m，m＝0～1、NH；
X为CH或N；
Y和Z各自独立地为O、-NR6-、-CH(NR7R8)-、-CR9R10-或SO2；
R6为H、Me、iPr、-Boc、-CH2CF3、-SO2Me、-SO2Et、-COCH3、-SO2CF3或-COCF3；
R7和R8各自独立地为H、Me、Et、iPr或cPr；
R9和R10各自独立地为H、Me、OMe或CH2NH2；
所述取代基的取代基选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、取代胺基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C2烷氧基、N-二甲基氨基甲酰基、二(C1-C2)烷基氨基、(C1-C2)烷基磺酰基。
在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐为实施例制备的任一化合物。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
式I-1化合物与式I-2化合物发生缩合反应得到通式I所示的化合物，
其中，R1、R2、R3和R3的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制备：(i)抑制EZH2蛋白活性的药物；或(ii)预防和/或治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中，所述肿瘤为EZH2蛋白突变或表达异常所引起的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤为含有EZH2酶活激活性突变的肿瘤。
在另一优选例中，所述的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制EZH2酶活激活性突变。
在另一优选例中，所述的化合物或其药学上可接受的盐用作EZH2酶活激活性突变抑制剂。
在另一优选例中，所述肿瘤为与EZH2酶活激活性突变相关的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括但不局限于淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、结肠癌、肺癌、散发性甲状旁腺腺瘤。在另一优选例中，淋巴瘤包括但不局限于弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
本发明的第五方面，提供一种体外抑制肿瘤细胞增殖的方法，向肿瘤细胞培养基中加入如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞为EZH2异常的肿瘤细胞。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出新的靶向EZH2的小分子抑制剂，结构如通式I所示。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本文中，所述的烷基优选为脂肪族烷基，可以是直链烷基、支链烷基、螺环烷基、桥环烷基、烯烷基、炔烷基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧烷基、烷氧酰基烷基、环烷基烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、烯丙基、炔丙基、环丁烯基、环己烯基；形如“C1-C8”的表述意在包括具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的相应基团，例如，“C1-C8烷基”指具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烷基，“C2-C10烯基”指具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烯基。
在本文中，所述烯基优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯乙烯基、苯丙烯基，或类似基团。
在本文中，所述环烷基可以为饱和或者部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基包含3至10个碳原子。单环环烷基非限制实施例包含环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述杂环基指饱和或部分饱和单环或者多环的环状取代基，其中包括4至10元杂环基，且所述的杂环基为其中含有一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或者非饱和的单环、并环、螺环、稠环、桥环等。本文中所述的杂环基包括，但不局限于选自下组的基团：吗啉环，哌啶环，哌嗪环，N-烷基或酰基取代的哌嗪环，高哌嗪环，N-烷基或酰基取代的高哌嗪环，吡咯，四氢吡咯，7H-嘌呤等。
所述芳基指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，且所述的基团具有共轭的π电子体系，例如苯基和萘基。所述芳基环可以与杂环基、杂芳基或环烷基环稠合，非限制性实施例含苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并吡唑、喹啉、苯并吲哚、苯并二氢呋喃。
所述杂芳基指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或者环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的互变异构、光学异构和立体异构形式(如对映异构体、非对映异构体，几何异构体或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体、互变异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体或构象异构体或互变异构体的混合物都属于本发明的范围。
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
在本文中，所述的药学上可接受的盐没有特别的限制，优选包括：无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐；所述无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；所述烷基磺酸盐包括甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；所述芳基磺酸盐包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在本文中，所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物没有特别的限制，优选包括：通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
制备方法
本发明的另一个目的为提供具有通式Ⅰ结构的喹啉酮类化合物的制备方法。
路线一：
其中，R1、R2和R3的定义与上述通式Ⅰ中的定义相同。
原料S64在溶剂DMF中，用氢化钠拔氢后与溴化物R2Br室温或加热反应，得到化合物1。化合物1与IBX和InCl3于乙腈/水中加热反应得到化合物2。化合物2于乙醇中，与TMSCHN2和三乙胺室温反应得到化合物3。化合物3经过水解和酰胺缩合反应得到化合物Ⅰa。
路线二：
其中，R1、R2和R4的定义与上述通式Ⅰ中的定义相同。
化合物3与硼酸酯经过Suzuki反应得到化合物4。化合物4与三溴化硼在二氯甲烷中0℃至室温反应得到化合物5。化合物5和Tf2O和三乙胺在二氯甲烷中0℃反应得到化合物6。化合物6与MeB(OH)2经Suzuki反应得到化合物7。化合物7经过水解和酰胺缩合反应得到化合物Ⅰb。
路线三：
其中，R1、R2、R3、R5、A1、A2、和A3的定义与上述通式Ⅰ中的定义相同。
化合物8与相应的硼酸试剂经过Suzuki反应得到化合物9。化合物9与胺R5在碱性条件下，如K2CO3，与DMSO中加热反应得到化合物10。化合物10经过水解和酰胺缩合反应得到化合物Ⅰc。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例
在下述制备实施例中，NMR用Varian生产的Mercury-Vx 300M仪器测定，NMR定标：δH 7.26ppm(CDCl3)；质谱用Agilent 1200 Quadrupole LC/MS液质联用仪；试剂主要由上海化学试剂公司提供；TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，200-300目。
中间体
中间体1(化合物S2)
将10％Pd/C(324mg)溶于少量的乙酸中，加入原料S1(3.00g,20.25mmol)、AcONa(3.08g,37.55mmol)、PtO2(30mg)及100mL醋酸，在100psi H2下加氢反应。48小时后，硅藻土过滤，旋去溶剂，加入15mL浓盐酸，再过滤，滤液旋干，加入3mL浓盐酸和15mL无水乙醇，冰浴下搅拌，一段时间后有固体析出，2小时后过滤，冷乙醇洗，冷乙醚洗，得黄白色固体S2(3.25g，产率85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(br,1H),8.14(br,3H),5.97(s,1H),3.76(s,2H),2.21(s,3H),2.15(s,3H).
中间体2(化合物S35)
(1)化合物S34：原料氰基乙酰胺(16.5g,196.0mmol)、叔丁醇钾(20g,178.5mmol)溶于300mL DMSO(CaH干燥)，加入3–庚烯–2–酮，室温搅拌30min后，再加入叔丁醇钾(60g,535.5mmol)，加完后氧气置换氩气，反应剧烈放热，反应液逐渐由黄色变成暗红色。60小时后，冰浴下加入80mL H2O，以及120mL 4M HCl溶液，有固体析出，搅拌15min后，过滤，1L H2O洗，真空干燥，得黄色固体S34(8.0g，产率26％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.08(s,1H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,3H),1.76–1.63(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H).
(2)化合物S35：将Raney Ni(1.5g)溶于100mL MeOH中，加入原料S34(3.0g,17.0mmol)以及200mL MeOH–NH3，置于H2(100psi)下反应，48h后，硅藻土过滤，甲醇洗，旋除溶剂，柱层析分离，DCM:MeOH＝10:1至DCM:MeOH–NH3＝3:1，得淡黄色固体S35(2.7g，产率81.6％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.87(s,1H),3.72(s,2H),2.53–2.43(m,2H),2.26(m,3H),1.63–1.50(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
中间体3(化合物S58)
将原料S57(10.0g,55.2mmol)溶于50mL浓硫酸，加入1,3–二溴–5,5–二甲基乙内酰脲(8.6g,30.7mmol)，室温搅拌5小时后，将反应液倒入碎冰中，大量固体析出，过滤，水洗，石油醚洗，干燥得黄白色固体S58(13g，产率90.1％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),2.64(s,3H).
中间体4(化合物S77)
(1)中间体S75：化合物S64(5.0g,1.0eq,0.02mol)、溶于40mL DMF，0℃下缓慢滴加NaH(1.20g,1.5eq,0.03mol)的10mL DMF悬浮液，室温搅拌1小时。于上述反应液中加入Et2CHBr(4.0mL,1.5eq,0.03mol)，60℃搅拌过夜。水淬灭反应，EtOAc萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(PE:EtOAc＝5:1)得化合物S75(3.23g，产率50％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),4.12–4.04(m,1H),3.97(s,3H),1.99–1.71(m,4H),0.74(t,J＝7.5Hz,6H).
(2)中间体S76：化合物S75(117mg,1.0eq,0.364mmol)、IBX(255mg,2.5eq,0.91mmol)和InCl3(8mg,0.1eq,0.036mmol)溶于乙腈/水(1.8mL/0.2mL)混合溶剂，80℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液用EtOAc稀释，依次用水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(PE:EtOAc＝6:1)得化合物S76(70mg，产率54％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),7.30(s,1H),3.99(s,3H),2.08–1.71(m,4H),0.92(t,J＝7.5Hz,6H).
(3)中间体S77：化合物S76(70mg,1.0eq,0.20mmol)、TMSCHN2(0.2mL,2.0eq,0.40mmol)和Et3N(55μL 2.0eq,0.40mmol)溶于5.0mL乙醇，室温反应过夜。反应液浓缩，柱层析分离(PE:EtOAc＝6:1)得化合物S77(31mg，产率39％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.55–2.40(m,1H),2.07–1.88(m,4H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,6H).
中间体5(化合物S82)
化合物S77(578mg,1.0eq,1.46mmol)溶于15mL 1,4–二氧六环，加入6-氟吡啶-3-硼酸(267mg,1.3eq,1.90mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(119mg,0.1eq,0.146mmol)和Na2CO3(465mg,3.0eq,4.38mmol)，氩气置换，100℃搅拌过夜。反应液过滤去除固体，浓缩。柱层析分离(PE:EtOAc＝2:1)得化合物S82(412mg，产率68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.23(s,1H),8.05–7.98(m,2H),7.92(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),2.59–2.49(m,1H),2.24–1.89(m,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例1化合物E51
参照化合物E27的制备方法，以中间体S31为起始原料制备化合物E51(40mg，产率56.4％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.55(s,1H),8.11(d,J＝10.2Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.39(d,J＝0.9Hz,1H),6.68(d,J＝10.2Hz,1H),5.98(s,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.29(q,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2化合物E52
参照化合物E27的制备方法，以中间体S31为起始原料制备化合物E52(61mg，产率84.7％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.70(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(t,J＝5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),6.68(d,J＝9.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),4.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.81–1.57(m,4H),1.07–0.98(m,6H).
实施例3
化合物E53
参照化合物E28的制备方法，以中间体S51为起始原料制备化合物E53(36mg，产率90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝9.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.62(t,J＝5.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.9Hz,1H),5.92(s,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),3.62–3.50(m,8H),2.39(s,3H),2.10(s,3H),1.49(s,9H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例4
化合物E54
参照化合物E29的制备方法，以中间体S53为起始原料制备化合物E54。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝9.9Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),6.12(s,1H),4.58–4.39(m,4H),3.82–3.70(m,4H),3.25–3.17(m,4H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5
化合物E55
参照化合物E29的制备方法，以中间体S31为起始原料制备化合物E55(18mg，产率43.5％)。1H NMR(300MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(d,J＝9.9Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(d,J＝9.9Hz,1H),6.09(s,1H),4.56(s,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.68–3.55(m,4H),3.04–2.93(m,4H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.72–1.58(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例6
化合物E56
参照化合物E29的制备方法，以中间体S31为起始原料制备化合物E56(32mg，产率84％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),6.05(s,1H),4.55(s,2H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.59(s,4H),2.97(s,4H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.85–1.71(m,2H),1.69–1.57(m,2H),1.11–0.94(m,6H).
实施例7
化合物E57
参照化合物E29的制备方法，以中间体S31为起始原料制备化合物E57(28mg，产率86.6％)。1H NMR(300MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.9Hz,1H),7.88(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),6.08(d,J＝0.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.38(t,J＝7.5Hz,2H),3.65–3.53(m,4H),3.02–2.89(m,4H),2.76–2.68(m,2H),2.25(s,3H),1.80–1.58(m,4H),1.55–1.41(m,2H),1.03(t,J＝7.8Hz,3H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例8
化合物E58
(1)中间体S36：原料S28(540mg,2.347mmol)溶于20mL DCE，加入丙酮(341μL,4.694mmol)以及乙酸(805μL,14.082mmol)，室温搅拌15min后，冰浴下加入NaBH(OAc)3(1.5g,7.041mmol)，室温搅拌过夜。饱和NaHCO3调pH至7～8，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析分离，PE:AcOEt＝20:1，得黄色油状物S36(566mg，产率88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.14(s,1H),6.85(s,1H),3.88(s,3H),3.71–3.56(m,2H),1.21(d,J＝6.0Hz,6H).
(2)中间体S37：将中间体S37(250mg,0.922mmol)溶于20mL DCM，加入吡啶(150μL,1.844mmol)及缓慢加入S26(372mg in 5mL DCM,2.767mmol)，室温搅拌过夜。加水稀释，盐酸调pH至酸性，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析分离，PE:AcOEt＝8:1至4:1，得产物S37，黄色油状物(330mg,97％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(t,J＝1.2Hz,1H),7.70(t,J＝1.5Hz,1H),7.49(d,J＝12.0Hz,1H),7.45(t,J＝1.8Hz,1H),5.10–4.97(m,1H),4.76(d,J＝12.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H).
(3)中间体S38和S39：将上一步产物S37(330mg,0.891mmol)溶于5mL浓硫酸中，室温搅拌过夜，次日将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取处理。柱层析分离，得S38和S39的混合物。再次制备板分离得S38(22mg，产率7.6％)和S39(28mg，产率9.7％)。
中间体S38：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝10.2Hz,1H),7.88(s,2H),6.72(d,J＝10.2Hz,1H),5.46(s,1H),3.97(s,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H).
中间体S39：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.15–8.05(m,2H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),5.52(s,1H),4.00(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,6H).
(4)化合物58：参照化合物E15的制备方法，以S38为起始原料制备化合物E58(16mg，产率62.9％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.52(s,1H),4.55(s,2H),3.69–3.62(m,4H),3.08–2.98(m,4H),2.72(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.66(d,J＝6.9Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9
化合物E59
将化合物E58(8mg,0.014mmol)、丙酮(11μL,0.144mmol)以及乙酸(1.6μL,0.028mmol)溶于1mL甲醇，室温搅拌2小时后，冰浴下加入NaBH3CN(3mg,0.0432mmol)室温搅拌36小时后，加入水，NaHCO3调pH至碱性，AcOEt–MeOH萃取处理。DCM:MeOH＝15:1至DCM:MeOH–NH3＝10:1，得黄白色固体E59(9mg，产率100％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.15(d,J＝0.6Hz,1H),5.50(s,1H),4.56(s,2H),3.74(s,4H),3.15–3.03(m,1H),2.96(s,4H),2.78–2.66(m,2H),2.26(s,3H),1.67(d,J＝6.9Hz,6H),1.24(d,J＝6.6Hz,6H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例10
化合物S47
(1)中间体S42：原料S41(880mg,4.73mmol)溶于20mL DCE，加入3–戊酮(815mg,9.46mmol)以及醋酸(1.70g,28.38mmol)，室温搅拌15min后，冰浴下加入NaBH(OAc)3(3.0g,14.29mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中，加入Na2CO3固体调pH至碱性，DCM萃取处理。旋除溶剂得产物S42，紫色液体1.0g。
(2)中间体S43：将中间体S42(1.0g,3.90mmol)溶于20mL DCM，加入吡啶(0.945mL,11.71mmol)及缓慢加入S26(1.05g in 5mL DCM,7.81mmol)，室温搅拌过夜。加水稀释，盐酸调pH至酸性，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析分离，PE:AcOEt＝15:1至12.5:1，得产物S43(874mg，产率63.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝12.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(s,1H),6.86(s,1H),4.90(d,J＝12.3Hz,1H),4.67–4.53(m,1H),3.76(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.49–1.32(m,4H),1.29–1.20(m,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H).
(3)中间体S44和S45：原料S43(874mg,2.47mmol)溶于5mL浓硫酸，室温搅拌4h后，将反应液滴入碎冰中，大量固体析出，乙酸乙酯萃取处理。柱层析分离，PE:AcOEt＝20:1，得S44(328mg，产率43.1％)和S45(384mg，产率50.5％)。
中间体S44：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝9.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.17(s,1H),6.72(d,J＝9.9Hz,1H),5.86–5.54(m,1H),2.53(s,3H),2.06–1.86(m,4H),0.84(t,J＝7.5Hz,6H).
中间体S45：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(s,1H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H),5.87–5.64(m,1H),2.44(s,3H),2.06–1.87(m,4H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H).
(4)中间体S46：原料S44溶于27mL DCM/3mL H2O中，加入Oxone(367mg,2.18mmol)以及KBr(260mg,2.18mmol)反应体系呈棕黄色，置于太阳光下反应，10h后加入DCM和水，饱和Na2SO3溶液洗，水洗，旋除溶剂。将其溶于DMSO/H2O/1,4–二氧六环(3mL:1mL:2mL)，加入NaH2PO4(85mg,0.545mmol)以及NaClO2(98mg in1mL H2O,1.09mmol)，室温搅拌过夜，乙酸乙酯萃取处理后，柱层析分离，得黄色固体。再经酯化、水解纯化得S46，黄白色固体(55mg，产率29.8％)。
(5)化合物S47：参照化合物E14的制备方法，以中间体S46和S35为起始原料制备化合物S47。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.80(s,2H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.34(s,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.75–5.61(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.10–1.85(m,4H),1.70–1.56(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例11
化合物E66
参照化合物E15的制备方法，以中间体S47和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯为原料制备化合物E66。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.57(s,1H),8.10(d,J＝9.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.62–7.48(m,3H),7.47–7.38(m,3H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),5.92(s,1H),5.83–5.67(m,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.75–3.69(m,4H),3.54(s,2H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),2.54–2.42(m,4H),2.12(s,3H),2.08–1.89(m,4H),1.72–1.54(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例12
化合物E60
参照化合物E15的制备方法，以中间体S47为原料制备化合物E60(38mg，产率98.8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.55(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝9.9Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),6.70(d,J＝9.3Hz,1H),6.65(d,J＝9.9Hz,1H),5.94(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),4.27–4.16(m,2H),3.65–3.50(m,8H),2.69(t,J＝7.5Hz,1H),2.28–2.17(m,1H),2.15(s,1H),1.66–1.58(m,2H),1.49(s,9H),1.05–0.96(m,9H).
实施例13
化合物E61
化合物E60溶于3mL 2M HCl/MeOH溶液，室温搅拌1小时。浓缩反应液得化合物E61。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.55(s,2H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),3.69–3.62(m,4H),3.12–2.97(m,4H),2.73–2.66(m,2H),2.25(s,1H),2.23–2.19(m,1H),1.71–1.58(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例14
化合物E62
参照化合物E61的制备方法，以中间体S47为原料制备化合物E62。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.69(d,J＝9.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.16(s,4H),3.55(s,4H),2.99–2.73(m,2H),2.54(s,3H),2.37(s,1H),2.01(s,1H),1.83–1.70(m,2H),1.66(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H).LS–MS:m/z:569.3[M+H]+,285.3[M/2+H]+.
实施例15
化合物E63
参照化合物E61的制备方法，以中间体S47为原料制备化合物E63。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝9.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.59(t,J＝5.7Hz,1H),7.38(s,1H),6.69–6.61(m,2H),5.92(s,1H),5.81–5.65(m,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.67–3.45(m,4H),3.09–2.85(m,4H),2.68(d,J＝7.5Hz,1H),2.12(s,3H),2.08–1.86(m,4H),1.69–1.56(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例16
化合物E64
参照化合物E66的制备方法，以中间体S41为原料制备化合物E64。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.14(d,J＝9.6Hz,1H),7.65–7.37(m,7H),6.67(d,J＝9.9Hz,1H),5.92(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),4.23(d,J＝6.6Hz,2H),3.72(t,J＝4.5Hz,4H),3.55(s,2H),2.70(t,J＝4.5Hz,2H),2.47(t,J＝4.5Hz,4H),2.35–2.19(m,1H),2.11(s,3H),1.69–1.56(m,2H),1.09–0.93(m,9H).LS–MS:m/z:583.4[M+H]+.
化合物E65
参照化合物E66的制备方法，以中间体S41为原料制备化合物E65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),8.09(d,J＝9.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.58–7.48(m,3H),7.46–7.39(m,3H),6.63(d,J＝10.2Hz,1H),5.92(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.84–3.63(m,4H),3.54(s,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.56–2.44(m,4H),2.12(s,3H),2.09–1.93(m,2H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例18
化合物E67
参照中间体S34和S35的制备方法，以氰基乙酰胺和5–甲基–3–己烯–2–酮为起始原料可制备中间体S48和S49。
(1)中间体S48(4.22g，产率26.9％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.13(s,1H),3.31–3.20(m,1H),2.44(s,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H).
(2)中间体S49：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,3H),6.09(s,1H),3.80(s,2H),3.11–3.04(m,1H),2.17(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,6H).
(3)化合物E67：参照化合物E58的制备方法，以中间体S49和S46为原料，经多步反应制备得化合物E67(45mg，产率88.6％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.71(s,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(d,J＝10.2Hz,1H),6.04(s,1H),5.61(s,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),3.61–3.43(s,5H),3.00(s,4H),2.18(s,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H),1.22(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例19
化合物E68
(1)中间体S50的制备：将原料乙酰亚甲基三苯基磷烷(36.96g,0.116mol)、2–甲基丁醛(10g,0.116mol)溶于150mL DCM，室温搅拌过夜。旋去大部分DCM剩余约40mL，加入300mL正戊烷，搅拌、过滤，滤液浓缩，柱层析分离，PE:AcOEt＝4:1，得油状物S50(3.7g，产率25.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.66(dd,J＝16.2,7.8Hz,1H),6.01(d,J＝15.9Hz,1H),2.23(s,3H),1.45–1.33(m,2H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).
(2)按照中间体S34和S35的制备方法，以氰基乙酰胺和S50为起始原料可制备中间体S51和S52。
中间体S51：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.07(s,1H),3.09–2.99(m,1H),2.43(s,3H),1.74–1.52(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H).
中间体S52：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(bs,2H),6.06(s,1H),3.82(s,2H),2.84–2.82(m,1H),2.18(s,3H),1.50–1.47(m,2H),1.11–1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.81–0.77(t,J＝6.6Hz,3H).
(3)化合物E68：参照化合物E58的制备方法，以中间体S52和S46为原料，经多步反应制备得化合物E68。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.04(d,J＝9.9Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.97(s,1H),5.63(br,1H),4.63(d,J＝3.9Hz,2H),3.56(s,4H),3.34–3.19(m,1H),2.98(s,4H),2.16(s,3H),1.72–1.42(m,8H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.8,165.6,162.7,159.7,159.4,146.6,143.6,140.5,139.6,137.4,136.2,135.8,124.7,122.7,121.3,118.7,117.9,114.0,107.0,105.0,46.3(双碳),45.9(双碳),36.9,36.0,29.9,21.0,20.2(双碳),19.2,12.3(双碳).
实施例20
化合物E73
(1)中间体S64：将原料S58(900mg,3.46mmol)溶于6mL DMF，加入DMF–DMA(4.14mL,31.15mmol)，置于115℃反应，18h后，减压蒸馏蒸去溶剂。将其溶于10mL AcOH，在50℃下加入到Fe粉(2.13g,38.07mmol)/15mL AcOH，加完后置于80～90℃下反应。4小时后，硅藻土过滤，滤液倒入冰水中中，乙醚萃取，饱和NaHCO3洗，无水硫酸钠干燥。柱层析分离，PE:AcOEt＝9:1至8:1，得产物S64，黄色固体(370mg，产率42％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.7Hz,1H),3.99(s,3H).
(2)中间体S65：将原料S64(800mg,3.16mmol)溶于10mLDMF，冰浴下加入NaH(253mg,60％in oil,6.32mmol)，加完后20min后，加入碘代异丙烷(731μL,6.32mmol)，加完后置于40℃下反应24h。将反应液倒入水中，盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取出后，柱层析分离，得产物S65(510mg，产率80.6％)，回收原料S64(280mg)。
(3)中间体S66：将原料S65(510mg,1.64mmol)溶于10mL DCM，加入1滴吡啶，-78℃下通臭氧，TLC检测，约3～4min原料反应完全，氮气置换，加入0.5mL二甲硫醚，室温搅拌过夜。旋去溶剂，柱层析分离，得产物S66(200mg，产率35.6％)。
(4)中间体S68：中间体S66(200mg,0.584mmol)溶于2mL 1,4–二氧六环，加入2mL2MNaOH水溶液，LC–MS检测反应，约6小时反应完全。2M盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取处理，旋除溶剂得中间体S67，直接投下一步。将S67、氰基乙酸乙酯(86mg,0.76mmol)、哌啶醋酸盐(17mg,0.117mmol)溶于20mL乙醇，加热回流反应过夜，有固体析出，冷却至室温，过滤，少量乙醇洗得白色固体S68(50mg，产率两步24.5％)。LS–MS:m/z检出349.0[M+H]+，371.0[M+Na]+。
(5)化合物E72：参照化合物E15的合成方法，以S68为原料，制备化合物E72。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.27(s,1H),8.63(s,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.78–7.68(m,3H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.97(s,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),4.22(d,J＝6.6Hz,2H),3.68–3.48(m,8H),2.77–2.64(m,2H),2.27–2.12(m,3H),1.49(s,9H),1.06–0.96(m,9H).
(6)化合物E73：参照化合物E61的制备方法，以化合物E72为原料制备化合物E73。1H NMR(300MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.78(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.80–7.68(m,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.57(s,2H),4.35(d,J＝6.9Hz,2H),3.71–3.58(m,4H),3.03–2.94(m,4H),2.79–2.70(m,2H),2.30–2.21(m,4H),1.73–1.67(m,2H),1.08–0.97(m,9H).
实施例21
化合物E74
参照化合物E66的合成方法，以S69为原料，制备化化合物E74。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),8.68(s,1H),7.73(t,J＝5.7Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.53(s,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),5.98(s,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(d,J＝7.5Hz,2H),3.75–3.70(m,4H),3.56(s,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.53–2.40(m,4H),2.28–2.14(m,4H),1.71–1.57(m,2H),1.07–0.98(m,9H).
实施例22
化合物E75
(1)参照中间体S67的合成方法，以S64为原料制备中间体S70。
(2)中间体S71：将原料S70(69mg,0.22mmol)溶于5mL乙腈，加入DBU(66μL,0.44mmol)以及MeI(41μL,0.66mmol)，室温搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取处理，旋除溶剂，柱层析分离，得黄色油状物S71(50mg，产率69.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.41–3.29(m,1H),1.73–1.48(m,4H),0.99–0.87(m,6H).
(3)中间体S72：LiHMDS(0.469mL,1mol/L)溶于2mL THF，-78℃下缓慢加入甲氧基乙酸甲酯(33μL,0.335mmol)，25min后，同温度下加入S71(50mg in 1mL THF,0.152mmol)，加完后升至室温，3小时后，饱和氯化铵淬灭反应，盐酸调pH至酸性。乙酸乙酯萃取处理，柱层析分离，得产物S72(20mg，产率35.7％)。
(4)化合物E75：参照化合物E14的合成方法，以S72为原料制备化合物E75。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.23(s,1H),7.77(s,1H),7.61(t,J＝5.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),5.99(s,1H),5.85–5.71(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H),2.75–2.64(t,J＝7.8Hz,1H),2.25(s,3H),2.04–1.86(m,4H),1.67–1.54(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H),0.80(t,J＝6.9Hz,6H).LS–MS:m/z:530.2[M+H]+,532.2[M+H]+.
实施例23
化合物E76
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物E76。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.40(s,1H),7.84(s,1H),7.63–7.36(m,7H),5.94(s,1H),5.90–5.78(m,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.75–3.66(m,4H),3.53(s,2H),2.74–2.62(m,2H),2.52–2.42(m,4H),2.15(s,3H),2.08–1.89(m,4H),1.71–1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.88–0.77(m,6H).
实施例24
化合物CE516
参照化合物E75的制备方法，以化合物S64为原料制备化合物CE516。
(1)中间体S73：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.03(d,J＝6.9Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(s,1H),3.95(s,3H),3.57–3.43(m,1H),1.73–1.51(m,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
(2)中间体S74：14mg，产率56％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.79(br,1H),3.87(s,3H),2.27–2.13(m,1H),2.05–1.90(m,2H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.5Hz,3H).
(3)化合物CE516：17mg，产率83％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.54(s,1H),7.40–7.32(m,2H),6.05(s,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.82(s,3H),2.76–2.65(m,2H),2.31(s,3H),2.37–2.25(m,1H),2.04–1.93(m,2H),1.73–1.49(m,5H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例25
化合物CE613
参照化合物E66的制备方法，以化合物CE516为原料制备化合物CE613(11mg，产率85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54–7.36(m,5H),5.92(s,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.76–3.67(m,4H),3.54(s,2H),2.75–2.65(m,2H),2.49–2.47(m,4H),2.10(s,3H),2.07–1.90(m,2H),1.71–1.52(m,5H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例26
化合物CE502
参照化合物E75的制备方法，以化合物S64为原料制备化合物CE502。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),6.07(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.83(s,3H),2.74–2.69(m,2H),2.33(s,3H),1.77–1.53(m,4H),1.02(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例27
化合物XE599
参照化合物E66的制备方法，以化合物CE502为原料制备化合物XE599。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59–7.43(m,6H),5.94(s,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.83(s,4H),3.72(s,2H),2.79–2.52(m,6H),2.17(s,3H),1.91–1.55(m,4H),1.07–1.00(m,6H).
实施例28
化合物XEC611
(1)中间体S78：原料S77(79mg,1.0eq,0.20mmol)、4–(4–吗啉甲基)苯硼酸频哪酯(91mg,1.5eq,0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(33mg,0.2eq,0.04mmol)和Na2CO3(64mg,3.0eq,0.60mmol)溶于2mL DMF，氩气置换3次，100℃搅拌5小时。反应液过滤，滤液浓缩，减压蒸馏蒸去DMF。柱层析分离(依次用PE:EtOAc＝2:1和EtOAc洗脱)得化合物S78(73mg，产率74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.75–3.72(m,4H),3.57(s,2H),2.51–2.48(m,5H),2.06–2.10(m,4H),1.48(t,J＝6.9Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)中间体S80：化合物S78(36mg,1.0eq,0.073mmol)溶于干燥DCM，冰浴冷却至0℃，滴加BBr3(365μL,10.0eq,0.73mmol)，0℃搅拌1小时。反应液浓缩，抽干，得S79粗品。S79粗品溶于1mL干燥DCM，冰浴冷却至0℃，滴加Tf2O(15μL,1.2eq,0.088mmol)和Et3N(12μL,1.2eq,0.088mmol)，0℃搅拌过夜。反应液浓缩，柱层析分离(PE:EtOAc＝1:1)得化合物S80(33mg，产率74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.9Hz,2H),3.76–3.73(m,4H),3.59(s,2H),2.52–2.43(m,5H),2.18–2.05(m,4H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H),0.89(t,J＝6.6Hz,6H).
(3)中间体S81：化合物S80(33mg,1.0eq,0.054mmol)、MeB(OH)2(5mg,1.5eq,0.081mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(9mg,0.2eq,0.011mmol)和Na2CO3(18mg,3.0eq,0.162mmol)溶于1mL DMF，氩气置换3次，110℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，减压蒸馏蒸去DMF。柱层析分离(PE:EtOAc＝1:1)得化合物S81(21mg，产率82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.95(m,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.76–3.72(m,4H),3.59(s,2H),2.52–2.49(m,5H),2.31(s,3H),2.22–2.02(m,4H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H).LC–MS:m/z C29H37N2O4 +，理论值477.3，检出477.4。
(4)化合物XEC611：化合物S81(27mg,1.0eq,0.057mmol)和LiOH·H2O(24mg,10.0eq,0.57mmol)溶于MeOH/H2O(0.5mL/0.5mL)中，室温搅拌4小时。反应液用1M HCl水溶液调pH至3～4，DCM萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得酸粗品。酸粗品溶于1mLDMSO，加入S35(16mg,1.5eq,0.085mmol)、EDCI(17mg,1.5eq,0.085mmol)、HOAt(16mg,2.0eq,0.113mmol)和N–甲基吗啉(23mg,4.0eq,0.227mmol)，室温搅拌2天。反应液用水稀释，DCM萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)得化合物XEC611(18mg，产率52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.42–7.38(m,3H),5.97(s,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,2H),3.72–3.69(m,4H),3.54(s,2H),2.74–2.69(m,2H),2.45(m,5H),2.21(s,3H),2.25–2.15(m,4H),2.14(s,3H),1.64–1.59(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝8.1Hz,6H).LC–MS:m/z C37H47N4O4 +，理论值611.4，检出611.3。
实施例29
化合物XEC516
化合物E75(20mg,1.0eq,0.038mmol)溶于2mL干燥DCM，冰浴冷却至0℃，滴加BBr3(189μL,10.0eq,0.38mmol)，0℃搅拌2小时。加MeOH淬灭反应，0℃搅拌30分钟。EtOAc稀释反应液，依次用饱和NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物XEC516(20mg，产率100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.37(s,1H),5.98(s,1H),4.51(s,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.11–1.92(m,4H),1.66–1.54(m,2H),1.00(t,J＝6.9Hz,3H),0.84–0.77(m,6H).LC–MS:m/zC25H31BrN3O4 +，理论值516.2，检出516.1。
实施例30
化合物XEC613
参照化合物XEC516的制备方法，以E76为原料，制备得到化合物XEC516(8mg，产率69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.68–7.55(m,3H),7.42(s,1H),6.15(s,1H),4.56(d,2H),3.86–3.77(m,6H),2.76–2.65(m,6H),2.25(s,3H),2.10–1.95(m,4H),1.71–1.63(m,2H),1.05(t,J＝6.0Hz,3H),0.89–0.80(m,6H).LC–MS:m/z C36H45N4O5 +，理论值613.3，检出613.3。
实施例31
化合物CE502M
参照化合物E75的制备方法，以中间体S77为原料制备化合物CE502M(80mg，产率43％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.42–7.36(m,2H),5.98(s,1H),4.58(d,J＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),2.50–2.31(m,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),2.10–1.87(m,4H),0.88–0.80(m,6H).
实施例32
化合物CE599M
参照化合物E66的制备方法，以化合物CE502M为原料制备化合物CE599M(23mg，产率87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.53–7.48(m,5H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),5.93(s,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.76–3.63(m,4H),3.53(s,2H),2.52–2.44(m,5H),2.42(s,3H),2.11(s,3H),2.09–1.84(m,4H),0.86–0.81(m,6H).
实施例33
化合物CE585M
参照化合物E16的制备方法，以化合物CE502M为原料制备化合物CE585M(19mg，两步产率73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝2.4H,1H),7.77(s,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.46–7.41(m,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.57–3.54(m,4H),3.01–2.94(m,4H),2.54–2.44(m,1H),2.41(s,3H),2.16(s,3H),2.04–1.99(m,4H),0.84–0.80(m,6H).
实施例34
化合物CE545
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE545(17mg，产率59％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.49(s,2H),7.73–7.65(m,2H),7.35–7.27(m,2H),5.96(s,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,2H),3.84(s,3H),2.76–2.65(m,2H),2.42–2.00(m,5H),2.22(s,3H),1.66–1.58(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.85–0.75(m,6H).
实施例35
化合物CE628
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE628(39mg，产率86％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),7.83–7.79(m,3H),7.64–7.60(m,1H),7.50–7.45(m,2H),5.92(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.77–3.70(m,4H),3.67(s,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.51(m,4H),2.51–2.47(m,1H),2.13(s,3H),2.08–1.97(m,4H),1.70–1.56(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H),0.85–0.83(m,6H).
实施例36
化合物CE615PM
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE615PM(38mg，产率88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,2H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.41–7.37(m,2H),5.94(s,1H),4.62(d,J＝5.1Hz,2H),3.84–3.76(m,11H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.55–2.42(m,1H),2.16(s,3H),2.07–1.84(m,4H),1.69–1.57(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.84–0.82(m,6H).
实施例37
化合物CE529A
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE529A(34mg，产率87％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(s,2H),7.89(s,1H),7.62–7.48(m,5H),5.96(s,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),3.88(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.59–2.43(m,1H),2.18(s,3H),2.02–1.91(m,4H),1.72–1.62(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.82(m,6H).
实施例38
化合物CE529B
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE529B(40mg，产率82％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.61(d,J＝4.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.89–7.71(m,1H),7.61–7.50(m,2H),7.54–7.39(m,2H),5.95(s,1H),4.64(d,J＝5.4Hz,2H),3.89(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.58–2.46(m,1H),2.21(s,3H),2.18–1.98(m,4H),1.71–1.60(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.83(m,6H).
实施例39
化合CE544
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE544(18mg，产率87％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.46(s,1H),7.17(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),4.65(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(s,3H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.56–2.39(m,1H),2.18(s,3H),2.09–1.92(m,4H),1.74–1.71(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.85–0.80(m,6H).
实施例40
化合物CE547A
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE547A(23mg，产率89％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.93(t,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.64–7.61(m,2H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),7.00(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),5.96(s,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),3.88(s,3H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.58–2.42(m,1H),2.16(s,3H),2.08–1.95(m,4H),1.69–1.61(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.80(m,6H).
实施例41
化合物CE547B
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE547B(24mg，产率93
％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.15(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.54–7.46(m,3H),5.93(s,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),3.88(s,3H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.47(m,1H),2.13(s,3H),2.09–1.92(m,4H),1.68–1.61(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.86–0.79(m,6H).
实施例42
化合物CE543
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE543(18mg，产率71％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),5.92(s,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.87(s,3H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.47(m,1H),2.10(s,3H),2.04–1.94(m,4H),1.70–1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.85–0.80(m,6H).
实施例43
化合物CE532
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE532(21mg，产率84％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.71(s,2H),7.61–7.58(m,2H),7.43–7.36(m,2H),5.94(s,1H),4.63(d,J＝5.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.56–2.45(m,1H),2.14(s,3H),2.01–1.98(m,4H),1.68–1.61(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.74(m,6H).
实施例44
化合物CE612A
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE612A(15mg，产率52％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.58–3.52(m,4H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.50(m,1H),2.14(s,3H),2.04–1.96(m,4H),1.70–1.60(m,8H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例45
化合物CE626A
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE626A(20mg，产率68％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.66–7.41(m,4H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.72(s,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.55–2.42(m,1H),2.16(s,3H),2.03–1.92(m,4H),1.75–1.60(m,7H),1.04–0.95(m,6H),0.84–0.79(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例46
化合物CE612B
参照化合物E16的合成方法，以E75为原料制备化合物CE612B(22mg，两步产率78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.62(s,1H),7.51–7.44(m,4H),6.93(d,J＝7.8Hz,2H),5.95(s,1H),4.63(d,J＝5.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.20(s,4H),3.09(s,4H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.44(m,1H),2.16(s,3H),2.04–2.00(m,4H),1.69–1.64(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.85–0.83(t,J＝6.6Hz,6H).
实施例47
化合物CE641
参照化合物E16的合成方法，以E75为原料制备化合物CE641(28mg，两步产率80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.77(s,1H),7.66–7.52(m,2H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),6.69(d,J＝5.4Hz,1H),5.96(s,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,2H),4.37–4.33(m,2H),3.86(s,3H),2.87(t,J＝12.3Hz,2H),2.70–2.68(m,3H),2.51–2.48(m,1H),2.18(s,3H),2.04–1.96(m,4H),1.87–1.83(m,1H),1.68–1.61(m,2H),1.33–1.26(m,4H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0,.82(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例48
化合物CE655
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物(30mg，产率63％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.63–7.61(m,2H),7.44–7.40(m,2H),6.67(d,J＝6.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.61(s,2H),3.84(s,3H),2.86(t,J＝12.6Hz,4H),2.68–2.63(m,2H),2.55–2.45(m,1H),2.30(s,6H),2.09(s,3H),2.03–1.89(m,6H),1.63–1.48(m,4H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.84–0.79(m,6H).
实施例49
化合物CE627A
参照化合物E16的合成方法，以E75为原料制备化合物(23mg，两步产率71％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.71–7.56(m,3H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.03–2.65(m,6H),2.52–2.44(m,1H),2.09(s,3H),2.03–1.88(m,4H),1.85–1.50(m,6H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例50
化合物CE629
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE629(27mg，产率65％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.77(s,1H),7.67–7.57(m,2H),7.46–7.41(m,2H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,3H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.49(m,3H),2.30(s,6H),2.14(s,3H),2.01–1.97(m,4H),1.68–1.60(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例51
化合物CE653
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE653(32mg，产率75％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.78(s,1H),7.69–7.53(m,2H),7.46–7.41(m,2H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.63(d,J＝5.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.63–3.48(m,4H),3.01-2.91(m,1H),2.79–2.49(m,6H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),2.01–1.61(m,9H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.84–0.80(m,6H).
实施例52
化合物CE626B
参照化合物E16的合成方法，以E75为原料制备化合物CE626B(30mg，两步产率85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.60(br,1H),7.49–7.46(m,4H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),5.90(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.50(s,2H),2.89(t,J＝4.5Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.50–2.43(m,5H),2.29–1.98(m,4H),2.07(s,3H),1.68–1.60(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例53
化合物CE627B
参照化合物E16的合成方法，以E75为原料制备化合物CE627B(28mg，两步产率85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.53–7.46(m,3H),7.18(s,1H),6.52(s,1H),5.92(s,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.53(t,J＝5.1Hz,4H),2.99(t,J＝5.1Hz,4H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.44(m,1H),2.21(s,3H),2.13(s,3H),2.04–1.80(m,4H),1.69–1.55(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H),0.80(t,J＝7.5Hz,6H).
化合物CE627C
(1)中间体S83：化合物S82(50mg,1.0eq,0.121mmol)和4-叔丁氧羰基氨基哌啶(27mg,1.1eq,0.133mmol)溶于2mL DMSO,加入K2CO3(34mg,2.0eq,0.242mmol)，100℃搅拌过夜。减压蒸去DMSO，柱层析分离(依次用PE:EtOAc＝2:1和EtOAc洗脱)得化合物S83(45mg，产率63％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.73(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),4.31–4.26(m,2H),3.95(s,3H),3.78–3.68(m,1H),3.06(t,J＝11.4Hz,2H),2.57–2.46(m,1H),2.13–1.98(m,8H),1.47–1.42(m,12H),0.83(t,J＝7.5Hz,6H).
(2)化合物CE727C：化合物S83(45mg,1.0eq,0.076mmol)和LiOH·H2O(32mg,10.0eq,0.76mmol)溶于MeOH/H2O(1mL/1mL)中，室温搅拌4小时。反应液用1M HCl水溶液调pH至3～4，DCM萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得酸粗品。酸粗品溶于2mLDMSO，加入S35(21mg,1.5eq,0.114mmol)、EDCI(22mg,1.5eq,0.114mmol)、HOAt(21mg,2.0eq,0.152mmol)和N–甲基吗啉(34μL,4.0eq,0.304mmol)，室温搅拌2天。反应液用水稀释，DCM萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)得化合物CE727C(40mg，两步产率73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.76(s,1H),7.66–7.59(m,2H),7.43–7.39(m,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),5.92(s,1H),4.61(d,J＝5.1Hz,2H),4.25–4.20(m,2H),3.84(s,3H),3.74–3.66(m,1H),3.01(t,J＝11.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.52–2.43(m,1H),2.13(s,3H),2.05–1.83(m,8H),1.67–1.57(m,2H),1.45(s,9H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝6.9Hz,6H).
(3)化合物CE627C：化合物CE727C(40mg,0.055mmol)溶于3mL 2M HCl/MeOH溶液，室温搅拌1小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸钠溶液调制碱性，用NaCl(s)饱和水相，水相用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相得化合物CE627C(34mg，定量收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),5.92(s,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.26–4.22(m,2H),3.84(s,3H),2.97–2.89(m,3H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.43(m,1H),2.11(s,3H),2.04–1.88(m,8H),1.66–1.58(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.81(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例55
化合物CE683E
(1)化合物CE549
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CE549(60mg,产率91％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.19–3.10(m,1H),2.96–2.86(m,6H),2.56–2.47(m,1H),2.17–1.93(m,6H),1.81–1.64(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.30–1.25(m,6H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)化合物CE683E：参照化合物CE727C的合成方法，以CE549为原料制备化合物CE683(40mg,两步产率73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.75–7.63(m,3H),7.46–7.41(m,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),5.94(s,1H),4.60(s,2H),4.44(d,J＝13.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.29–3.16(m,1H),3.01–2.81(m,6H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.45(m,1H),2.16(s,3H),2.16–1.94(m,6H),1.85–1.54(m,4H),1.34(t,J＝6.6Hz,6H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H),0.82(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例56
化合物CE613HCl
(1)化合物CE579
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CE579(69mg,产率100％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.51(d,J＝9.0Hz,1H),5.93–5.81(m,1H),4.73(br,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.83–3.78(m,1H),3.65–3.63(m,2H),3.44–3.40(m,1H),2.59–2.45(m,1H),2.39–2.27(m,2H),2.23–2.11(m,2H),2.08–1.97(m,4H),1.48–1.43(m,12H),0.84(t,J＝7.5Hz,6H).
(2)化合物CE713
参照化合物CE727C的合成方法，以CE579为原料制备化合物CE713(68mg,两步产率79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.60–7.56(m,2H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.90(s,1H),5.16(br,1H),4.66–4.49(m,2H),4.28(br,1H),3.81(s,3H),3.64–3.59(m,1H),3.49–3.40(m,2H),3.23–3.21(m,1H),2.62–2.44(m,3H),2.28–2.02(m,5H),1.99–1.79(m,4H),1.64–1.57(m,2H),1.42(s,9H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H),0.77(t,J＝7.2Hz,6H).
(3)化合物CE613HCl：化合物CE713(60mg,0.084mmol)溶于3mL 2MHCl/MeOH溶液，室温搅拌1小时。反应液浓缩，抽干，得化合物CE613HCl(61mg，定量收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.84–7.67(m,4H),6.82(s,1H),5.78(s,1H),4.69(s,2H),4.16–3.91(m,3H),3.91(s,3H),3.07–2.94(m,2H),2.64(s,3H),2.57–2.52(m,3H),2.18–1.85(m,4H),1.80–1.63(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),0.88–0.72(m,6H).
实施例57
化合物CE681
(1)化合物CE547
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CE547(69mg,产率41％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.93(s,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),5.94–5.84(m,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),2.91(t,J＝13.2Hz,2H),2.79–2.68(m,1H),2.58–2.46(m,1H),2.39(s,3H),2.28–2.00(m,5H),1.89–1.63(m,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝7.5Hz,6H),0.53–0.46(m,4H).
(2)化合物CE681：参照化合物CE727C的合成方法，以CE547为原料制备化合物CE681(15mg,两步产率36％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.73–7.70(m,2H),7.39–7.35(m,2H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.52(s,1H),4.45(d,J＝11.7Hz,2H),3.79(s,3H),2.91–2.51(m,9H),2.47–2.33(m,1H),2.22(s,3H),1.98–1.88(m,4H),1.59–1.51(m,6H),0.96(t,J＝7.8Hz,3H),0.81–0.75(m,10H).
实施例58
化合物CE655B
(1)化合物CE521
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CE521(74mg,产率51％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),2.95–2.79(m,2H),2.53–2.46(m,4H),2.44(s,6H),2.13–1.83(m,6H),1.57–1.51(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.5Hz,6H).
(2)化合物CE655B：参照化合物CE727C的合成方法，以CE521为原料制备化合物CE681(60mg,两步产率65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.50(s,2H),3.77(s,3H),2.99–2.81(m,4H),2.69–2.55(m,3H),2.58(s,6H),2.48–2.31(m,1H),2.17(s,3H),2.10–1.83(m,8H),1.63–1.53(m,4H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H),0.76–0.71(m,6H).
实施例59
化合物CE641SP
参照化合物CE727C的合成方法，以S82为原料制备化合物CE641SP。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.71–7.68(m,2H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),6.47(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(s,1H),4.52(s,2H),3.79(s,3H),3.89–3.35(m,5H),2.68–2.50(m,8H),2.43–2.31(m,3H),2.23(s,3H),2.15–1.88(m,4H),1.59–1.51(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H),0.75–0.73(m,6H).
实施例60
化合物CE641RP
参照化合物CE727C的合成方法，以S82为原料制备化合物CE641RP。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.72–7.65(m,2H),7.42–7.40(m,2H),6.47(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.54(s,2H),3.81(s,3H),3.91–3.63(m,4H),3.50–3.43(m,1H),2.66(s,6H),2.68–2.59(m,2H),2.45–2.35(m,3H),2.23(s,3H),2.09–1.92(m,4H),1.62–1.52(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例61
化合物CE628SP
(1)化合物CYT494
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CYT494(75mg,产率78％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.67–3.57(m,5H),3.40(s,3H),2.58–2.46(s,1H),2.28–1.93(m,6H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)化合物CE628SP：参照化合物CE727C的合成方法，以CYT494为原料制备化合物CE628SP(73mg,两步产率76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.65–7.60(m,3H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),6.35(d,J＝9.0Hz,1H),5.89(s,1H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.61–3.47(m,5H),3.33(s,3H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.39(m,1H),2.14–1.94(m,6H),2.05(s,3H),1.66–1.54(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H),0.79(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例62
化合物CE627D
(1)化合物CE593D
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CE593D(48mg,产率67％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.89(s,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(m,2H),3.96(s,3H),3.92–3.82(m,1H),3.02–2.94(m,2H),2.58–2.43(m,1H),2.27–1.90(m,6H),1.78–1.63(m,2H),1.47–1.35(m,12H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)化合物CE627D
参照化合物CE627C的合成方法，以CE593D为原料制备化合物CE627D(14mg,三步产率70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.69(s,1H),7.54–7.45(m,2H),7.30(s,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.97(s,1H),4.62(d,J＝4.8Hz,2H),3.93–3.75(m,5H),3.36–3.20(m,2H),2.84–2.70(m,3H),2.52–2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.21–1.93(m,8H),1.69–1.61(m,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例63
化合物CE628A
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE628A(27mg，产率75
％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.46–7.44(m,2H),7.36(s,1H),6.20(d,J＝8.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.82(br,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),4.03–3.75(m,6H),3.49(t,J＝11.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.53–2.43(m,1H),2.15(s,3H),2.10–1.92(m,6H),1.71–1.59(m,2H),1.54–1.42(m,2H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H),0.81(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例64
化合物CE642A
参照化合物CE727C的合成方法，以S82为原料制备化合物CE642A(45mg,三步产率58％)。
(1)化合物CYT480
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.76(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.13–3.99(m,2H),3.96(s,3H),3.57–3.44(m,1H),3.41(s,3H),3.39–3.26(m,2H),2.57–2.44(m,1H),2.13–1.97(m,6H),1.74–1.59(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)化合物CE642A：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.12(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.66–7.60(m,2H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),4.00–3.95(m,2H),3.85(s,3H),3.48–3.40(m,1H),3.38(s,3H),3.31–3.22(m,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.11(s,3H),2.06–1.96(m,6H),1.67–1.60(m,4H),1.01(t,J＝6.9Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例65
化合物CE623Y
参照化合物E66的合成方法，以E75为原料制备化合物CE623Y(23mg，产率62
％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.58–7.56(m,1H),7.48–7.45(m,1H),7.33(s,1H),5.95(s,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.66(s,2H),3.24–2.98(m,8H),2.71–2.66(m,2H),2.53–2.39(m,1H),2.22(s,3H),2.00–1.91(m,4H),1.70–1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例66
化合物CE533
参照化合物E16的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物CE533(45mg,两步产率90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.50–7.40(m,2H),7.32(s,1H),6.16(s,1H),5.96(s,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.53(s,1H),3.25–3.11(m,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.46–2.39(m,3H),2.19(s,3H),2.16–1.83(m,6H),1.68–1.61(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝6.6Hz,6H).
实施例67
化合物CE615F
参照化合物E15的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物CE615F(47mg,产率81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.40(s,1H),7.30(s,1H),6.10–6.03(m,1H),5.98(s,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.37(d,J＝2.4Hz,2H),3.09(q,J＝9.6Hz,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.59–2.51(m,2H),2.51–2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.08–1.90(m,4H),1.66–1.59(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.78(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例68
化合物CE650
参照化合物CE727C的合成方法，以S82为原料制备化合物CE650(24mg,三步产率35％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.71–7.70(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.35(s,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(s,1H),5.47(br,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.84–3.80(m,2H),3.33(t,J＝5.7Hz,2H),2.92(s,3H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.55–2.45(m,1H),2.18(s,3H),2.14–1.91(m,4H),1.69–1.62(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例69
化合物CE617F
化合物CE615F(26mg,0.042mmol)溶于2mL甲醇，加入10％Pd/C(10mg)，氢气置换，室温搅拌过夜。反应液过滤，浓缩，得化合物CE617F(26mg,100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.41–7.31(m,2H),7.12(s,1H),5.97(s,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.10–2.96(m,3H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.51–2.47(m,5H),2.19(s,3H),2.06–1.71(m,8H),1.70–1.57(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.79(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例70
化合物CE691S
参照化合物E16的制备方法，以中间体S77为起始制备化合物CYT479P。
(1)化合物CE529
化合物CYT479P(67mg,1.0eq,0.140mmol)和Et3N(44μL,2.2eq,0.303mmol)溶于4mL DCM，冰浴冷却至0℃，加入ClSO2CH3(11μL,1.06eq,0.146mmol)，升至室温搅拌过夜。反应液用水稀释，DCM萃取，有机相浓缩后，溶于MeOH/H2O(2mL/2mL)，加入LiOH·H2O(59mg,10.0eq,1.4mmol)，室温搅拌2小时。1M盐酸中和，DCM萃取，有机相干燥，浓缩，得化合物CE529(55mg,两步产率74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.761(t,J＝4.2Hz,4H),3.367(t,J＝4.5Hz,4H),2.83(s,3H),2.56–2.43(m,1H),2.25–1.90(m,4H),0.84(t,J＝6.9Hz,6H).
(2)化合物CE691S：参照化合物CE727C的合成方法，以CE529为原料制备化合物CE691S(51mg,两步产率73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.64–7.55(m,1H),7.42–7.39(m,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),5.92(s,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.67(t,J＝5.1Hz,4H),3.30(t,J＝5.1Hz,4H),2.79(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.53–2.43(m,1H),2.10(s,3H),2.14–1.93(m,4H),1.68–1.56(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例71
化合物CE549
N-Boc-4-亚甲基哌啶(89mg,4.0eq,0.452mmol)和9-BBN(904μL,4.0eq,0.452mmol)溶于干燥THF，N2保护下回流1小时。将上述反应液冷却至室温，加入化合物E75(60mg,1.0eq,0.113mmol)、K2CO3(21mg,1.3eq,0.147mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(10mg,0.1eq,0.011mmol)的DMF/H2O(7mL/1mL)溶液，65℃反应3小时。反应液浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)得产物62mg，产率85％。该产物溶于3mL 2M HCl/MeOH中，室温搅拌过夜。反应液用NaHCO3中和，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝4:1)得化合物CE549(50mg，产率95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝5.7Hz,1H),7.37(s,2H),7.03(s,1H),5.94(s,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.01–2.97(m,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.54–2.43(m,5H),2.16(s,3H),2.12–1.87(m,5H),1.65–1.53(m,6H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例72
化合物CE695F
(1)化合物CE561
化合物CYT479P(62mg,1.0eq,0.13mmol)CF3CH2OSO2CF3(42mg,1.4eq,0.18mmol)和Cs2CO3(122mg,2.9eq,0.38mmol)溶于5mL THF，回流搅拌过夜。反应液浓缩，柱层析分离(PE:EtOAc＝1:1)得化合物CE561(24mg,产率33％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,2H),8.23–8.21(m,2H),7.96(s,2H),7.96(s,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,7H),3.09(q,9.3Hz,2H),2.95(s,4H),2.60–2.43(m,1H),2.14–1.85(m,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.91–0.77(m,6H).
(2)化合物CE695F：参照化合物CE727C的合成方法，以化合物CE561为原料制备化合物CE695F(18mg,两步产率60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.77(s,1H),7.70–7.59(m,2H),7.45–7.41(m,2H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),5.93(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.61(t,J＝4.8Hz,4H),3.04(q,J＝9.3Hz,2H),2.79(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.45(m,1H),2.13(s,3H),2.09–1.96(m,4H),1.68–1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例73
化合物CE655C
(1)化合物CYT521AC
参照化合物S83的合成方法，以S82为原料制备化合物CYT521AC(61mg,产率98％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.71–3.58(m,4H),3.54–3.48(m,4H),2.05(s,3H),2.01–1.84(m,4H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)化合物CE655C
参照化合物CE727C的合成方法，以化合物CYT521AC为原料制备化合物CE655C(25mg,两步产率93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.43–7.41(m,2H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),5.93(s,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.77–3.68(m,2H),3.66–3.46(m,6H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.45(m,1H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),2.05–1.83(m,4H),1.69–1.56(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例74
化合物CE745S
(1)化合物CYT611
化合物CYT479P(60mg,1.0eq,0.12mmol)CF3SO2Cl(15μL,1.2eq,0.14mmol)和Et3N(36mg,3.0eq,0.35mmol)溶于4mL干燥DCM，室温搅拌过夜。反应液浓缩，柱层析分离(PE:EtOAc＝1:1)得化合物CYT611(50mg,产率68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(q,J＝7.2,2H),3.97(s,3H),3.84–3.58(m,8H),2.58–2.46(m,1H),2.24–1.92(m,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.88–0.82(m,6H).
(2)化合物CE745S：参照化合物CE727C的合成方法，以CYT611为原料制备化合物CE745S(7mg,两步产率43％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.52–7.41(m,3H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.05(s,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.79–3.48(m,8H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.50–2.39(m,1H),2.25(s,3H),2.13–1.88(m,4H),1.70–1.57(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例75
化合物CE709TF
参照化合物CE691S的合成方法，以CYT479P和三氟醋酸酐为起始原料制备化合物CE709TF(15mg,三步产率23％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.43–7.41(m,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.91–5.77(m,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.81–3.73(m,2H),3.69–3.66(m,2H),3.62–3.55(m,4H),2.76–2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.45(m,1H),2.19(s,3H),2.05–1.88(m,4H),1.69–1.59(m,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例76
化合物CE630F
参照化合物E16的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物CE630F(52mg,两步产率83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.45(s,2H),7.25–7.19(m,2H),6.92(t,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,1H),5.85–5.78(m,1H),4.60(d,J＝4.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.18–2.92(m,8H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.53–2.41(m,1H),2.08(s,3H),2.05–1.82(m,4H),1.68–1.56(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.83–0.81(m,6H).
实施例77
化合物CE705ES
参照化合物CE691S的合成方法，以CYT479P和乙基磺酰氯为起始原料制备化合物CE705ES(20mg,三步产率38％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.56(t,J＝5.4Hz,1H),7.42–7.40(m,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),5.94(s,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.71–3.62(m,4H),3.43–3.35(m,4H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.65(m,2H),2.52–2.41(m,1H),2.14(s,3H),2.06–1.84(m,4H),1.69–1.59(m,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例78
化合物LE584
参照化合物CE613的制备方法，以化合物S64为原料制备化合物LE584。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.62(t,J＝5.4Hz,1H),7.48(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.92(s,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.91–3.81(m,7H),3.20–3.12(m,4H),2.75–2.64(m,2H),2.12(s,3H),1.67(d,J＝6.9Hz,6H),1.66–1.58(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例79
化合物LE613
参照化合物E16的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物LE613(67mg,产率58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.51–7.40(m,3H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),6.01(s,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.69–3.66(m,4H),3.10–3.07(m,4H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.56–2.43(m,1H),2.24(s,3H),2.19–1.96(m,4H),1.71–1.59(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例80
化合物LE626
参照化合物E15的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物LE626(31mg,产率52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.74–7.55(m,3H),7.43(d,J＝14.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),5.92(s,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.63–3.60(m,4H),2.69(t,J＝7.5Hz,1H),2.63–2.44(m,5H),2.36(s,3H),2.11(s,3H),2.09–1.94(d,4H),1.68–1.57(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例81
化合物LE558)
参照化合物E15的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物LE558(6mg,产率14％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.86(s,3H),2.76–2.63(m,2H),2.57–2.43(m,1H),2.15(s,3H),2.06–1.92(s,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.81(m,6H).
实施例82
化合物LE545B
参照化合物E15的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物LE545B(32mg,产率69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.88–7.28(m,6H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),5.94(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.87(s,3H),2.74–2.62(m,2H),2.57–2.42(m,1H),2.16(s,3H),2.08–1.89(m,4H),1.71–1.61(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.85–0.77(m,6H).
实施例83
化合物LE640
(1)化合物LHN410
参照化合物S77的制备方法，以化合物LE338为原料制备化合物LHN410(39mg,产率21％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.98(s,Hz,1H),7.92(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(dd,J＝11.4,4.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.62(td,J＝11.7,1.8Hz,2H),3.05–2.88(m,2H),1.74–1.64(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
(2)化合物LE544
参照化合物E75的制备方法，以化合物LHN410为原料制备化合物LE544(31mg,产率60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77–7.66(m,2H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),5.95(s,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.10(dd,J＝11.1,4.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),2.98–2.80(s,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.66–1.50(m,4H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H).
(3)化合物LE640：参照化合物E66的制备方法，以化合物LE544和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯为原料制备化合物LE640(8mg,产率22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.60–7.36(m,6H),5.93(s,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),4.25–4.10(m,2H),3.86(s,3H),3.76–3.69(m,4H),3.68–3.52(m,4H),3.13–2.87(m,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.44(m,4H),2.17(s,3H),1.75–1.53(s,6H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例84
化合物LE615
(1)化合物LHN480
化合物LE509(103mg,1.0eq,0.20mmol)溶于5mL乙酸乙酯。冰浴冷却，加入2M HCl/EA(0.1mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩，抽干。将上述粗产品溶于4mL干燥DMF，加入Et3N(57μL,2.0eq,0.40mmol)和二甲氨基甲酰氯(22μL,1.4eq,0.28mmol)，室温搅拌过夜。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩得化合物LHN480(79mg，产率81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.98–2.81(m,11H),1.78–1.66(m,4H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
(2)化合物LE615：参照化合物E75的制备方法，以中间体LHN480为原料制备化合物LE615(21mg,两步产率20％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.39-7.38(m,2H),5.97(s,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.95-2.80(m,11H),2.71–2.66(m,2H),2.26(s,3H),1.68–1.65(m,6H),1.4014(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例85
化合物CE711
参照化合物E15的制备方法，以化合物LE615为原料制备化合物CE711。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.61–7.52(m,3H),7.49(s,1H),7.44–7.42(m,4H),5.96(s,1H),4.57(d,J＝5.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.73–3.70(m,4H),3.56(s,2H),2.97–2.89(m,4H),2.85(s,6H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.52–2.43(m,4H),2.22(s,3H),1.89–1.59(m,6H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).LC–MS:m/z C40H51N6O6 +，理论值711.4，检出711.5。
实施例86
化合物LE613A
参照化合物E15的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物LE613A(27mg,产率39％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.84–7.59(m,3H),7.59–7.48(m,2H),7.45–7.42(s,2H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.93–3.82(s,7H),3.56–3.53(m,4H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.58–2.40(m,1H),2.18(s,3H),2.10–1.92(s,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.85–0.80(m,6H).
实施例87
化合物LE654
化合物LE613(8mg,1.0eq,13μmol)溶于1mL甲醇，滴加丙酮(10μL,2.1eq,27μmol)及乙酸(1.6μL,2.0eq,26μmol)，室温反应3小时。0℃下加入氰基硼氢化钠(3.3mg,4.1eq,53μmol)，升至室温搅拌30分钟，加热至50℃，搅拌过夜。反应液用饱和NaHCO3溶液调至pH＝7，EA萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝4:1)得化合物LE654(3mg,产率35％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.00–7.78(m,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.14(s,1H),4.77–4.70(m,2H),3.87(s,3H),3.73–3.68(m,4H),3.04–2.92(m,1H),2.90–2.87(s,4H),2.79–2.67(m,2H),2.58–2.37(m,1H),2.25(s,3H),1.96(s,4H),1.74–1.57(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.85–0.77(m,6H).
实施例88
化合物LE612
参照化合物E15的制备方法，以中间体E75为原料制备化合物LE612(11mg,产率21％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.62–7.37(m,5H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),5.94(s,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.93–3.81(m,7H),3.22–3.15(m,4H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.59–2.41(m,1H),2.15(s,3H),2.04–1.92(s,4H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例89
化合物CE707M
(1)中间体CYT596：参照化合物CYT579的制备方法，以中间体S77为原料制备化合物CYT596(170mg,产率68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.38–7.23(m,2H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.63–3.60(m,4H),3.10–3.07(m,4H),2.57–2.46(m,1H),2.23–1.91(m,4H),1.48(s,9H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H).
(2)化合物CE707M：参照化合物CE691S的制备方法，以中间体CYT596为原料制备化合物CE707M(65mg,四步产率84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.68–7.64(m,2H),7.46–7.43(m,2H),7.24–7.19(m,2H),6.94(t,J＝8.7Hz,1H),5.94(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.43–3.29(m,4H),3.21–3.07(m,4H),2.82(s,3H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.57–2.44(m,1H),2.24–1.86(m,4H),2.14(s,3H),1.73–1.54(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.84–0.82(m,6H).
实施例90
化合物CE701E
参照化合物CE691S的制备方法，以中间体CYT596和氯甲酸乙酯为原料制备化合物CE701E(42mg,四步产率59％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.62–7.58(m,2H),7.42(s,2H),7.23–7.19(m,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69–3.57(m,4H),3.09–2.98(m,4H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.42(m,1H),2.23–1.83(m,4H),2.09(s,3H),1.71–1.54(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H),0.87–0.70(m,6H).
实施例91
CE679M
参照化合物CE691S的制备方法，以中间体CYT596为原料制备化合物CE679M(30mg,四步产率65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.62–7.58(m,2H),7.44(s,2H),7.23–7.19(m,2H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.43–3.32(m,4H),3.20–3.08(m,4H),2.82(s,3H),2.56–2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.12(s,3H),2.21–1.90(m,4H),0.85–0.80(m,6H).
实施例92
CE721E
参照化合物CE691S的制备方法，以中间体CYT596和乙基磺酰氯为原料制备化合物CE721E(25mg,四步产率37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66–7.62(m,2H),7.44–7.42(m,2H),7.24–7.18(m,2H),6.93(t,J＝8.1Hz,1H),5.92(s,1H),4.61(d,J＝5.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.43–3.41(m,4H),3.13–3.10(m,4H),2.98(q,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.56–2.41(m,1H),2.12(s,3H),2.06–1.84(m,4H),1.66–1.59(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.81-0.79(m,6H).
生物实验实施例
实验实施例一：EZH2抑制活性测试实验
1.实验目的：检测化合物对PRC2蛋白复合物的抑制活性
2.实验材料：PRC2复合物(EZH2/EED/SUZ12/RbAp48/AEBP2)，H3K27me3抗体均为BPS BioScience公司产品；反应底物Histone H3(21-44)购自AnaSpec公司；SAM购自Sigma公司；NeutrAvidin Biotin Binding Protein购自Thermo scientific。
3.测试方法：酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)
4.实验步骤
(1)中性亲和素(100nM)包被96孔板；
(2)在包被好的酶标板孔内加入受试样品：
受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于-20℃，临用前用DMSO稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μL反应体系的终浓度为指定浓度。同时设立阳性对照孔，分别加入阳性对照化合物(EZP6438和GSK126)。
(3)加入底物Histone H3(21–44)(终浓度为500nM)，SAM(终浓度为5μM)及EZH2复合物、反应体系总体积为100μL。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
(4)将反应体系置于湿盒内，室温摇床反应1h，反应结束后T-PBST洗板三次。
(5)3％BSA室温封闭10min,将一抗H3K27me3按1：500用BSA稀释，按照每孔50ul加入到96孔板中,室温反应1h,反应结束后T-BST洗板三次。
(6)3％BSA室温封闭10min，加入二抗，二抗为入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG，按1:1000稀释，50μL/孔，室温摇床上反应1h,反应结束后T-BST洗板三次。
(7)OPD用柠檬酸盐缓冲液配制成2mg/mL，100μL/孔，室温避光反应1～10分钟。
(8)加入50μL 2M H2SO4中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A490值。
(9)样品的抑制率通过下列公式求得：
部分化合物实验结果如表1所示。
表1.化合物对野生型EZH2蛋白(WT EZH2)和Y641F突变型EZH2蛋白(Y641F EZH2)的抑制活性
如表1所示，本发明中的化合物对野生型和突变型EZH2蛋白都表现出了较好的抑制活性。其中，若干化合物的对野生型和突变型EZH2蛋白的IC50值都达到了0.020μM以下，与文献化合物EPZ6438和GSK126相当。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (26)
1.一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地选自下组：H、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；
R3为取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-C(＝O)NR5’R6’，其中R5’、R6’各自独立地为H、C1-C4烷基；
R4为卤素、-OH、-CN、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的4-10元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6烷氧基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-(CH2)n’NR7’R8’、-(CH2)n’(4-10元杂环基)R9’、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、-CN、C1-C6烷氧基；
其中，R7’、R8’各自独立地为H、C1-C6烷基、-(CH2)m’NR10’R11’、4-10元杂环基、-(CH2)m’SO2C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R9’为4-10元杂环基上的取代基，数量为1、2或3个，独立选自下组：H、卤素、羟基、Boc、C1-C6烷基、-(CH2)m’NR12’R13’、C1-C6烷氧基、＝O、-(CH2)m’SO2C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-(CH2)m’SO2C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；
R10’、R11’、R12’、R13’各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
各n’独立为0、1；各m’独立为0、1、2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-C(＝O)NR5’R6’，其中R5’、R6’各自独立地为H、C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐为带有手性的化合物或其药学上可接受的盐，其构型是R型或S型。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1-C4直链烷基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H、-OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、吗啉基、取代或未取代的哌啶基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-C(＝O)NR5’R6’，其中R5’、R6’各自独立地为H、C1-C4烷基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为Me、nPr、iPr或iBu。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H、OMe或Me。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为Et、nPr、iPr、nBu、secBu、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、吗啉基、或(N-二甲基氨基甲酰基)哌啶基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为卤素、取代或未取代的5-8元杂环基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C4炔基，所述取代是指基团上的一个或多个氢独立被选自下组的取代基取代：-(CH2)n’NR7’R8’、-(CH2)n’(4-8元杂环基)R9’、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；
其中，R7’、R8’各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)m’NR10’R11’、5-8元杂环基、-(CH2)m’SO2C1-C4烷基；
R9’为4-8元杂环基上的取代基，数量为1或2个，独立选自下组：H、Boc、C1-C4烷基、-(CH2)m’NR12’R13’、C1-C4烷氧基、＝O、-(CH2)m’SO2C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(O)C1-C4烷基、-(CH2)m’SO2C1-C4卤代烷基、-C(O)C1-C4烷基；
R10’、R11’、R12’、R13’各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
各n’独立为0、1；各m’独立为0、1、2。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为卤素、
取代或未取代的吡唑基、
A、A1、A2和A3各自独立地为CH、C(C1-C4烷基)、N、或C(卤素)；
R5的数量为1、2或3个，各自独立为H、卤素、-OH、-NR11R12、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、取代或未取代的乙基胺基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯并吡咯基、或取代或未取代的
n＝1、2或3；
A4为(CH2)m、取代或未取代的胺基、或O，m＝0、1或2；
X为CH或N；
Y和Z各自独立地为O、-CH-、-NR6-、-CH(NR7R8)-、-CR9R10-、或-SO2-；
R6为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基、-Boc、取代或未取代的C1-C3烷基磺酰基、或取代或未取代的C1-C3酰基；
R7和R8各自独立地为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C5环烷基；
R9和R10各自独立地为H、取代或未取代的C1-C3直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、或取代或未取代的C3-C8杂环烷基；
R11和R12各自独立地为H、或取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：卤素、三氟甲基、羟基、氨基、取代胺基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C2烷氧基、N-二甲基氨基甲酰基、二(C1-C2烷基)氨基、(C1-C2烷基)磺酰基。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为Br、
取代或未取代的吡唑基、
15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A、A1、A2和A3各自独立地为CH、C(CH3)、N或CF。
16.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5的数量为1或2，各自独立为H、F、-OH、-NR11R12、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、取代或未取代的乙基胺基、取代或未取代的吡咯并吡咯基或取代或未取代的
n＝1、2或3。
17.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A4为(CH2)m或NH，m为0或1。
18.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为Br、
A1为CH或C(CH3)；
A2和A3各自独立地为CH、N或CF；
R5为H、F、OH、NH2、OMe、
-NHCH2CH2SO2CH3、或
n＝1～3；
A4为(CH2)m，m＝0～1、NH；
X为CH或N；
Y和Z各自独立地为O、-NR6-、-CH(NR7R8)-、-CR9R10-或SO2；
R6为H、Me、iPr、-Boc、-CH2CF3、-SO2Me、-SO2Et、-COCH3、-SO2CF3或-COCF3；
R7和R8各自独立地为H、Me、Et、iPr或cPr；
R9和R10各自独立地为H、Me、OMe或CH2NH2；
所述取代基的取代基选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、取代胺基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C2烷氧基、N-二甲基氨基甲酰基、二(C1-C2)烷基氨基、(C1-C2)烷基磺酰基。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐选自下组：
20.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
式I-1化合物与式I-2化合物发生缩合反应得到通式I所示的化合物，
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述。
21.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
22.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，用于制备：(i)抑制EZH2蛋白活性的药物；或(ii)预防和/或治疗肿瘤的药物。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为含有EZH2酶活激活性突变的肿瘤。
24.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为EZH2蛋白突变或表达异常所引起的肿瘤。
25.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、结肠癌、肺癌、散发性甲状旁腺腺瘤。
26.如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述淋巴瘤选自：弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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