EA038639B1 - 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов - Google Patents

6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA038639B1
EA038639B1 EA202090255A EA202090255A EA038639B1 EA 038639 B1 EA038639 B1 EA 038639B1 EA 202090255 A EA202090255 A EA 202090255A EA 202090255 A EA202090255 A EA 202090255A EA 038639 B1 EA038639 B1 EA 038639B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
oxyphenyl
fluoropropyl
dihydro
benzo
Prior art date
Application number
EA202090255A
Other languages
English (en)
Other versions
EA202090255A2 (ru
EA202090255A3 (ru
Inventor
Монсиф Буабула
Морис Бролло
Виктор Серталь
Юссеф Эль-Амад
Брюно Филош-Ромме
Франк Алле
Гари Маккорт
Лоран Шио
Мишель Табар
Коринн Террье
Фабьенн Томсон
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA202090255A2 publication Critical patent/EA202090255A2/ru
Publication of EA202090255A3 publication Critical patent/EA202090255A3/ru
Publication of EA038639B1 publication Critical patent/EA038639B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)где R1 и R2 представляют собой атомы водорода или дейтерия; R3 представляет собой атом водорода или -COOH-, -OH- или -OPO(OH)2-группу; R4 представляет собой атом водорода или атом фтора; R5 представляет собой атом водорода или -OH-группу; где по меньшей мере один из R3 или R5 является отличным от атома водорода; при этом, если R3 представляет собой -COOH-, -OH- или -OPO(OH)2-группу, то R5 представляет собой атом водорода; если R5 представляет собой -OH-группу, то R3 и R4 представляют собой атомы водорода; и R6 выбран из необязательно замещенной фенильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы. Настоящее изобретение также относится к получению и вариантам терапевтического применения соединений формулы (I) в качестве ингибиторов и средств разрушения эстрогеновых рецепторов, применимых, в частности, в лечении рака.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннуленовым соединениям, способам их получения, а также вариантам их терапевтического применения, в частности, в качестве противораковых средств посредством селективного антагонизма и разрушения эстрогеновых рецепторов.
Эстрогеновые рецепторы (ER) принадлежат к суперсемейству стероидных/ядерных рецепторов, участвующих в регуляции экспрессии генов эукариот, пролиферации клеток и дифференцировке в тканях-мишенях. ER находятся в двух формах: эстрогеновый рецептор альфа (ERa) и эстрогеновый рецептор бета (ERe), кодируемые соответственно генами ESR1 и ESR2. ERa и ERe представляют собой лиганд-активируемые факторы транскрипции, которые активируются с помощью гормона эстрогена (наиболее эффективным эстрогеном, вырабатываемым в организме, является 17β-эстрадиол). В отсутствие гормона ER главным образом располагаются в цитозоле клетки. Когда гормон эстроген связывается с ER, ER мигрируют из цитозоля к ядру клетки, образуют димеры и затем связываются со специфическими геномными последовательностями, называемыми элементами отклика эстрогена (ERE). Комплекс ДНК/ER взаимодействует с корегуляторами с модулированием транскрипции генов-мишеней.
ERa главным образом экспрессируется в тканях органов репродуктивной системы, таких как ткань матки, яичника, молочной железы, костная ткань и белая жировая ткань. Аномальная передача сигнала ERa приводит к развитию ряда заболеваний, таких как формы рака, метаболические и сердечнососудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, воспалительные заболевания и остеопороз.
ERa экспрессируется не более чем в 10% нормального эпителия молочной железы, но примерно в 50-80% опухолей молочной железы. Такие опухоли молочной железы с высоким уровнем ERa классифицируются как ERa-положительные опухоли молочной железы.
Этиологическая роль эстрогена при раке молочной железы хорошо известна, и модулирование передачи сигнала ERa остается главным направлением лечения рака молочной железы для большинства ERa-положительных опухолей молочной железы. В настоящее время существует несколько стратегий ингибирования действия эстрогена при раке молочной железы, включающих: 1-блокирование синтеза эстрогена с помощью ингибиторов ароматазы, которые применяются для лечения пациентов с ERaположительным раком молочной железы на ранней и поздней стадиях; 2-антагонистическое воздействие лигандов эстрогена в отношении связывания ERa с помощью тамоксифена, который применяется для лечения пациентов с ERa-положительным раком молочной железы как в пред-, так и в постменопаузный период; 3-антагонистическое воздействие и понижающая регуляция уровней ERa с помощью фулвестранта, который применяется для лечения пациентов с раком молочной железы, прогрессирующим, несмотря на воздействие эндокринных терапевтических средств, таких как тамоксифен или ингибиторы ароматазы.
Хотя такие эндокринные терапевтические средства в значительной степени способствовали снижению развития рака молочной железы, у приблизительно более чем одной трети пациентов с ERaположительным диагнозом наблюдалась резистентность de novo или развившаяся со временем резистентность к таким существующим средствам терапии. Описано несколько механизмов для объяснения резистентности к таким гормональным терапевтическим средствам. Например, гиперчувствительность ERa к низкому уровню эстрогена при лечении с помощью ингибиторов ароматазы, переключение эффектов тамоксифена от антагонистических до агонистических эффектов при способах лечения с использованием тамоксифена или множественных путях передачи сигнала рецепторов факторов роста. Затем приобретенные мутации в ERa, возникающие после начала применения гормональных средств терапии, могут играть некоторую роль в неудачном исходе лечения и прогрессировании рака. Определенные мутации в ERa, в частности, идентифицированные в лигандсвязывающем домене (LBD), обеспечивают в результате способность к связыванию с ДНК при отсутствии лиганда и придают гормональную независимость клеткам, несущим такие мутантные рецепторы.
Большинство идентифицированных механизмов резистентности к эндокринным средствам терапии связано с ERa-зависимой активностью. Одной из новых стратегий противодействия такой резистентности является блокирование сигнального пути ERa посредством удаления ERa из опухолевых клеток с использованием селективных средств разрушения эстрогеновых рецепторов (SERD). Данные клинических и доклинических исследований показали, что значительное количество путей резистентности можно обойти путем применения SERD.
Все еще существует потребность в обеспечении SERD с хорошей эффективностью разрушения.
G.M. Anstead et al. описали 2,3-диарилиндены и 2,3-диарилинденоны в качестве средств связывания эстрогеновых рецепторов (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 7, p. 1316-1326).
R. McCague et al. описали аналоги (Z)- и (Е)-4-гидрокситамоксифена и тестировали их аффинности связывания с эстрогеновыми рецепторами (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 31, No. 7, p. 12851290).
Целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, способных оказывать селективное антагонистическое и разрушительное воздействие в отношении эстрогеновых рецепторов (со
- 1 038639 единений SERD), для применения в лечении рака.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 и R2 представляют собой независимо атом водорода или атом дейтерия;
R3 представляет собой атом водорода, -COOH-группу, -OH-группу или -ОРО(ОН)2-группу;
R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
R5 представляет собой атом водорода или -ОН-группу;
где по меньшей мере один из R3 или R5 является отличным от атома водорода;
если R3 представляет собой -COOH-группу, -ОН-группу или - ОРО(ОН)2-группу, то R5 представляет собой атом водорода;
если R5 представляет собой -ОН-группу, то R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R6 выбран из:
фенильной группы или гетероарильной группы, содержащей от 3 до 9 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом указанные фенильная и гетероарильная группы являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из:
(С1-С6)-алкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -ОН-группы; (С1-С6)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной 5 атомами фтора или (C1-C6)-алкильными группами, замещенными двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; сульфонил-(С1-С6)-алкильной группы, где указанная (С1-С6)алкильная группа является незамещенной или замещенной двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; силановой группы, замещенной 3 (С1-С6)-алкильными группами; аминогруппы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (С1-С6)-алкильными группами; амидной группы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (С1-С6)-алкильными группами; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; или гетероарильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и при этом она является незамещенной или замещенной оксогруппой;
циклоалкильной группы или гетероциклоалкильной группы, содержащей от 4 до 9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, при этом указанные циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы являются насыщенными или частично насыщенными и являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из:
атома фтора; -ОН-группы; (С1-С6)-алкильной группы; -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С6)-алкильную группу; или оксогруппы.
Соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, более конкретно один асимметричный атом углерода при пирролидинильной группе. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров. Эти энантиомеры составляют часть настоящего изобретения. В частности, углерод 3 пирролидинильной группы, связанный с атомом кислорода формулы (I), может находиться в абсолютной конфигурации (R) или (S). Углерод 3 пирролидинильной группы преимущественно находится в абсолютной конфигурации (S).
Соединения формулы (I) могут присутствовать также в виде таутомерных форм и являются частью настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований, кислот, цвиттер-иона или солей присоединения кислот или оснований. Такие соли присоединения, основания, кислоты и цвиттер-ион составляют часть настоящего изобретения.
Следовательно, настоящее изобретение относится, inter alia, к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям.
- 2 038639
Эти соли можно получать с использованием фармацевтически приемлемых кислот или оснований, хотя соли других кислот или оснований, которые применимы, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
В контексте настоящего изобретения термины, указанные ниже, имеют следующие определения, если в настоящем описании не указано иное:
атом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;
оксо: группа =O;
цианогруппа: группа -C+N;
аминогруппа: атом азота, незамещенный или замещенный одной или несколькими (Ci-C6)алкильными группами;
амидная группа: -C(O)NH2-группа, где атом азота может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими (С1-С6)-алкильными группами;
силановая группа: атом кремния, замещенный 3 (С1-С6)-алкильными группами;
алкильная группа: линейная или разветвленная насыщенная алифатическая углеводородная группа, содержащая, если не указано иное, от 1 до 6 атомов углерода (обозначена (С1-С6)-алкил). В качестве примеров могут быть упомянуты без ограничения метильная, этильная, пропильная, н-пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, гексильная и изогексильная группы и т.п.;
алкоксигруппа: -O-алкильная группа, где алкильная группа определена ранее. В качестве примеров могут быть упомянуты без ограничения метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, линейные, вторичные или третичные бутокси-, изобутокси-, пентокси- или гексоксигруппы и т.п.;
циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, содержащая, если не указано иное, от 3 до 6 атомов углерода, насыщенных или частично ненасыщенных и незамещенных или замещенных. В качестве примеров могут быть упомянуты без ограничения циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогексеновая группы и т.п.;
гетероциклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, содержащая, если не указано иное, от 3 до 6 атомов углерода и содержащая 1 или 2 гетероатома, таких как кислород, азот или сера. Такой атом азота может быть замещен атомом кислорода с целью образования связи -N-O. Такая связь -N-O может находиться в форме N-оксида (-N+-O-). Такая гетероциклоалкильная группа может быть насыщенной или частично насыщенной и незамещенной или замещенной, и может быть моноциклической или бициклической.
В качестве примеров моноциклических гетероциклоалкильных групп могут быть упомянуты без ограничения тетрагидропиридинильная, дигидропиридинильная, дигидропирановая, тетрагидропирановая группы и т.п.
Бициклическая гетероциклоалкильная группа означает фенильную группу, конденсированную с моноциклической гетероциклоалкильной группой, как определено выше. В качестве примеров бициклических гетероциклоалкильных групп могут быть упомянуты без ограничения тетрагидрохинолинильная, индолинильная, бензодиоксолильная, дигидробензодиоксинильная, дигидробензоксазинильная, бензофуранильная группы, при этом все они необязательно замещены, как указано выше, и т. п.
Гетероарильная группа: циклическая ароматическая группа, содержащая от 4 до 9 атомов углерода и содержащая от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Такой атом азота может быть замещен атомом кислорода с целью образования связи -N-O. Такая связь -N-O может находиться в форме N-оксида (-N+-O-). Указанная гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической. В качестве примеров гетероарильных групп могут быть упомянуты без ограничения изоксазольная, пиридиновая, пиримидиновая, бензотриазольная, бензоксазольная, пирроло[2,3-Ь]пиридиновая, бензимидазольная, бензоксадиазольная, бензотиазольная, бензотиадиазольная, бензофурановая, индольная, хинолильная, индазольная, бензизоксазольная, бензизотиазольная группы и т.п.;
Цвиттер-ион: в целом нейтральная молекула с положительным и отрицательным электрическим зарядом и содержащая кислотную группу и основную группу. В качестве примеров могут быть упомянуты без ограничения соединения согласно настоящему изобретению, содержащие R3, который представляет собой -COOH-группу или -OPO(ОН)2-группу.
В одном варианте осуществления в соединениях формулы (I) R1 и R2 представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R1 и R2 представляют собой атомы дейтерия.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R3 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R3 представляет собой -COOHгруппу.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R3 представляет собой -ОН-группу.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R3 представляет собой -COOHгруппу или -ОН-группу.
- 3 038639
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R3 представляет собой -ОРО(ОН)2группу.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы! (I) R4 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R4 представляет собой атом фтора.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы! (I) R5 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы! (I) R5 представляет собой -ОН-группу.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы! (I) R6 выбран из фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)-алкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -OH-группы; (C1-C6)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной 5 атомами фтора или (С1-С6)-алкильными группами, замещенными двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; сульфонил-(C1-C6)-алкильной группы, где указанная (C1-C6)-aлкильная группа является незамещенной или замещенной двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; силановой группы, замещенной 3 (C1-C6)-алкильными группами; аминогруппы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (C1-C6)-алкильными группами; амидной группы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (C1-C6)-алкильными группами; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; или гетероарильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и при этом она является незамещенной или замещенной оксогруппой.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из: (Cl-C6)-алкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -OH-группы; (C1-C6)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной 5 атомами фтора или (C1-C6)-алкильными группами, замещенными двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; сульфонил-(Cl-C6)-алкильной группы, где указанная (C1-C6)-aлкильная группа является незамещенной или замещенной двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; силановой группы, замещенной 3 (С1-С6)-алкильными группами; амидной группы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (С1-С6)-алкильными группами; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или гетероарильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и при этом она является незамещенной или замещенной оксогруппой.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из (Cl-Cз)-aлкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -OH-группы; (C1-Cз)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например 1, 2 или 3) атомами фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной 5 атомами фтора или (Cl-Cз)-алкильными группами, замещенными двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; сульфонил-(Cl-Cз)-алкильной группы, где указанная (Cl-Cз)-aлкильная группа является незамещенной или замещенной двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; силановой группы, замещенной 3 (Cl-Cз)-алкильными группами; амидной группы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (Cl-Cз)-алкильными группами; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или гетероарильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и при этом она является незамещенной или замещенной оксогруппой.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из: метильной группы; этильной группы; изопропильной группы; трет-бутильной группы; -CHF2-группы; -CFз-группы; -CF2CHз-группы; атома хлора; атома фтора; -ОН-группы; -OCH3 группы; -ОСН2СН3-группы; -ОСН2СН2Е-группы; -OCHF2-группы; -OCH2CHF2-группы; -OCFз-группы; -OCH2CFз-группы; цианогруппы; -SCHF2-группы; -SCFз-группы; -SF5-группы; -SO2CHз-группы; -SO2CFз-группы; -Si(CH3)3группы; оксетановой группы; пиперидиновой группы; морфолиновой группы; пирролидиновой группы или триазолоновой группы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из незамещенной или замещенной фенильной группы, выбранной из следующего списка:
- 4 038639
- 5 038639
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из гетероарильной группы, содержащей от 3 до 9 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)-алкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -ОН-группы; N-оксида (-N+-O-), (C1-C6)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной 5 атомами фтора или (C1-C6)-алкильными группами, замещенными двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; сульфонил-(C1-C6)-алкильной группы, где указанная (C1-C6)-алкильная группа является незамещенной или замещенной двумя или более (например, 2 или 3) атомами фтора; силановой группы, замещенной 3 (C1-C6)-алкильными группами; аминогруппы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (C1-C6)-алкильными группами; амидной группы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (C1-C6)-алкильными группами; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; или гетероарильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и при этом она является незамещенной или замещенной оксогруппой.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из гетероарильной группы, содержащей от 3 до 9 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)-алкильной группы, незамещенной или
- 6 038639 замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -OH-группы; (C1-C6)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора, или аминогруппы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (C1-C6)-алкильными группами.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из гетероарильной группы, содержащей от 3 до 9 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из (C1-C3)-алкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора; атома галогена; -OH-группы; (C1-C3)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) атомами фтора, или аминогруппы, незамещенной или замещенной одной или несколькими (например, 1 или 2) (C1-C3)-алкильными группами.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из гетероарильной группы, содержащей от 3 до 9 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из метильной группы; -CF3-группы; атома хлора; атома фтора; -ОН-группы; -ОСН3-группы; ОСН2СН3-группы; -OCHF2-группы или -NH2-группы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из незамещенной или замещенной гетероарильной группы, выбранной из следующего списка:
- 7 038639
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из (С1-С6)циклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной и незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома фтора; -ОН-группы; (С1-С6)-алкильной группы; -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-Сб)-алкильную группу; или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из (С1-С6)циклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной и незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из: атома фтора; -ОН-группы; (С1-С3)-алкильной группы; -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С3)-алкильную группу; или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из (С1-С6)циклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома фтора или -ОН-группы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из замещенной (С1-С6)циклоалкильной группы, выбранной из следующего списка:
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из гетероциклоалкильной группы, содержащей от 4 до 9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбран ных из кислорода, азота или серы, при этом указанная гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома фтора; -ОН-группы; (С1-С6)-алкильной группы; -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С6)-алкильную группу; или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из:
моноциклической (С1-С6)-гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, при этом указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)-алкильной группы или -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С6)-алкильную группу, или бициклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 8-9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, при этом указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома фтора; (С1-С6) -алкильной группы; -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С6)-алкильную группу; или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из:
моноциклической (С1-С6)-гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, при этом указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа явля
- 8 038639 ется насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)-алкильной группы или -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С4)-алкильную группу, или бициклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 8-9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, при этом указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома фтора; (С1-C3)-алкильной группы; -COOR7-группы, где R7 представляет собой (С1-С4)-алкильную группу; или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из:
моноциклической (C1-C6)-гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, при этом указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа явля ется насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из: метильной группы или -COO-трет-бутильной группы, или бициклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 8-9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, при этом указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома фтора; метильной группы; этильной группы; -COO-трет-бутильной группы; или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из моноциклической (Ср С6)-гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, при этом указанная моноциклическая (С1-С6)-гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метильной группы или -COO-трет-бутильной группы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из незамещенной или замещенной моноциклической (С1-С6)-гетероциклоалкильной группы, выбранной из следующего списка:
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из бициклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 8-9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, при этом указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома фтора; метильной группы; этильной группы; -COOтрет-бутильной группы или оксогруппы.
В другом варианте осуществления в соединениях формулы (I) R6 выбран из незамещенной или замещенной бициклической гетероциклоалкильной группы, выбранной из следующего списка:
Любая комбинация определенных выше вариантов осуществления в отношении R1, R2, R3, R4, R5 и R6 друг с другом составляет часть настоящего изобретения.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектом настоящего изобретения, можно отметить, в частности, следующие соединения:
- 9 038639
- 5- [4 - [ (3S) —1-(3-фторпропил) пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-3-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (3-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-3-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1Н-индол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-3-ол;
- 6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-3-ол;
- 6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (3-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-хлор-З-фторфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1Н-индол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлор-З-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (З-фтор-4-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 10 038639
- 6-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлор-З-фторфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (lH-индол-6-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1Н-индол-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4-[ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 индолин-5-ил-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 6-(2-хлор-4-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- трет-бутил-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1-метил-З,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 6-(4-этокси-2-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 11 038639
- 6-(бензофуран-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-метил-1Н-индол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2,3-диметилфенил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-фтор-2-метилфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- (6-этокси-3-пиридил)-5-[4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-фтор-4-метилфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(1,1-дидейтерио-З-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-(2-фтор-4-метилфенил)-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-хлор-4-метилфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(3,4-дихлорфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-хлор-2-фторфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3
- 12 038639 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-фтор-2-метоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-этокси-2-фторфенил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-хлор-4-этоксифенил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-метокси-2-метилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 1-фтор-б-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-этокси-2-метилфенил)-1-фтор-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(2,4-дихлорфенил)-1-фтор-5- [4— [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- б-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(4-фтор-З-метоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(2,4-дихлорфенил)-5- [4— [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- б-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н- 13 038639 бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлор-З-фторфенил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 6- (1,З-бензоксазол-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[ (3S) -1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-изопропилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (о-толил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-хлорфенил)-5-[4-[ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 2-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]
2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6-ил]-5метоксибензонитрил;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[2(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[ (3S) -1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 6-(4-этокси-2,5-дифторфенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[ (3S) -1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-метокси-2-метилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2карбоновой кислоты гидрохлорид;
- 6-(2,4-диметоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S) -1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 14 038639
- 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[4-[ (3S)-1- (3· фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6·
[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6·
[6 —(трифторметил)-3-пиридил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 6-[4-(дифторметокси)фенил]-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- (6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 6-(3-этоксифенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин·
3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4 —(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-метоксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (3-метоксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4 —(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н- 15 038639 бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(5-хлор-6-этокси-З-пиридил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-этилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-1-фтор-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-метоксипиримидин-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[ 2 — (трифторметил)пиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 2-фтор-4-[5-[4-[(ЗЭ)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6ил]бензонитрил;
- 6-(5-хлор-З-пиридил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[6-(дифторметокси)-3-пиридил]-5-[4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (5-фтор-З-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (6-метокси-4-метил-3-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-метокси-2,5-диметилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2- 16 038639 о л;
- 6-(2,З-дифтор-4-метоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 [4 —(трифторметилсульфанил)фенил]- 8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 6-(З-хлор-4-этоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (5-метил-З-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (6-метокси-2-метил-3-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 6-(2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(5-хлор-6-метокси-З-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-этокси-2,5-диметилфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (6-метокси-5-метил-3-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 6-(5-фтор-6-метокси-З-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(3-хлор-4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-фтор-6-метокси-З-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 17 038639
- б-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(1-этилиндолин-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-этоксипиримидин-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (6-метокси-З-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-метокси-4-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- (6-этокси-5-метил-З-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(З-фтор-4-метоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2,4-дифтор-З-метоксифенил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлор-З-метилфенил)-1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 1-фтор-5-[4-[(33)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 1-фтор-5-[4-[(33)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[4-(дифторметокси)-2-фторфенил]-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен- 18 038639
2-ол;
- 6-(2,6-дихлор-З-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 [4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 6-(4-этокси-З,5-дифторфенил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлор-2-фторфенил)-1-фтор-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-хлор-З-фторфенил)-1-фтор-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 1-фтор-5-[4-[(33)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 1-фтор-5-[4-[(33)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметил)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- (6-этокси-2-метил-3-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1-метилиндол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- ( 6-хлор-3-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 2-фтор-4-[5-[4-[(33)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6-ил]-Nметилбензамид;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[2-фтор-6-(трифторметил)-3-пиридил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 19 038639
- 6-[4-(2-фторэтокси)фенил]-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-этокси-2,3-диметилфенил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[б-этокси-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-[4 —[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-метил-2,З-дигидро-1,4-бензоксазин-7-ил)-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 4-этил-б-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-б-ил]1,4-бензоксазин-З-он;
- б-[2-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(4-трет-бутилфенил)-1-фтор-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(б-этокси-4-метил-3-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(3-хлор-4-этокси-5-фторфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 20 038639
- 6-[4-(дифторметил)фенил]-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[4-(дифторметокси)фенил]-1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-[3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенил]-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-[4-(дифторметокси)-2-метилфенил]-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б
[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б- [5-[4-[ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил] 2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-б-ил]-4-метил-1,4бензоксазин-3-он;
- б- [5-[4-[ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил] 2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-б-ил]-4Н-1,4бензоксазин-3-он;
- б-(2,З-дихлор-4-этоксифенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б
[З-метил-4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-[З-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б (5-хинолил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-(4-((33)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б (4-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б (3-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 21 038639
- 6-[2-хлор-6-(трифторметил)-3-пиридил]-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- трет-бутил-6-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6-ил]2,З-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат;
- 6-[4-(дифторметилсульфанил)фенил]-5-[4—[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2карбоновая кислота;
- 1-фтор-5-[4-[ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметилсульфанил)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- б-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- [5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б
[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ил] дигидрофосфат;
- 5- [4 - [ (3S)—1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б (5-метилизоксазол-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- б-[4-(дифторметокси)-2-фторфенил]-1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-б
[4-(трифторметилсульфонил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-ол;
- б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3
- 22 038639 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ола гидрохлорид;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-карбоновая кислота;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 изоксазол-4-ил-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- (6-этокси-5-фтор-З-пиридил)-5- [4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-фтор-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6ил]пиридин-2-ол;
- 6- (6-трет-бутил-2-фтор-4-пиридил)-5-[4-[ (3S)-1-(3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-триметилсилилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид;
- 6-(1,З-бензотиазол-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4-(трифторметилсульфанил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен2-карбоновая кислота;
- 6-(1,3-бензотиазол-6-ил)-5-[4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (З-метилбензотриазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[2-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1-фтор-5-[4-[ (3S) -1
- 23 038639 (3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-трет-бутил-2-метилфенил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (З-метилизоксазол-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4-(пентафторсульфанил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-морфолинофенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-(2,2-дифторэтокси)-2-фторфенил]-5-[4—[(3S) -1-(3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1-метилбензимидазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6- (1,2-бензоксазол-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-пирролидин-1-илфенил)- 8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-метил-1,З-бензоксазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2-метил-1,3-бензоксазол-6-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2ол;
- 6- (2,1,З-бензоксадиазол-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 24 038639
- 6-(2,1,З-бензотиадиазол-5-ил)-5-[4-[ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6
[4-(оксетан-3-ил)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (2,2,3,З-тетрафтор-1,4-бензодиоксин-6-ил)-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(1,2-бензотиазол-5-ил)-5- [4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-[2,3-дифтор-4-(1-пиперидил)фенил]-5- [4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(1,3-бензоксазол-6-ил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(1,2-бензоксазол-6-ил)-5- [4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-(1,1-дифторэтил)фенил]-5- [4 - [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5- [4- [ (3S)-1- (3 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 тетрагидропиран-4-ил-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (4-гидроксициклогексил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 5- [4 - [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6 (З-метилбензимидазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 4- [4- [5- [4- [ (3S)-1- (3-фторпропил)пирролидин-3 ил]оксифенил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-6ил]фенил]-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
- 6-(4,4-дифторциклогексен-1-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3
- 25 038639 фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4,4-дифторциклогексил)-5- [4— [ (3S)-1- (3- фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(4-хлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3- ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 6-(2-хлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3- ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 6- (2,4-дихлорфенил)-1-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3- фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 6-(4-хлор-2-фторфенил)-1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3- фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 6-(2-хлор-4-фторфенил)-1-фтор-5-[4-[ (3S)-1- (3- фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота;
- 9-(4-{ [ (3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-
8-фенил-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-ол;
- 5-[4-[(3S)-l - (3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6- (1Н-индазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол;
- 6-(2-хлор-3-фторфенил)— 5—{4 — [ (S)-1-(3- фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Нбензоциклогептен-2-карбоновая кислота;
- 5-{4 - [ (S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-6- фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновая кислота;
- 6-бензоксазол-5-ил-5-{4 —[ (S)-1-(3-фторпропил)пирролидин3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновая кислота и
- 6-(4-(1,1-дифторэтил)фенил]-5-{4-[(S)-1-(3- фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Нбензоциклогептен-2-карбоновая кислота.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение, выбранное из вышеуказанного списка, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии, в частности, в качестве ингибитора и средства разрушения эстрогеновых рецепторов.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение, выбранное из вышеуказанного списка, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, в частности рака молочной железы.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту, в частности человеку, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из вышеуказанного списка, или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в
- 26 038639 качестве активного вещества эффективную дозу соединения, выбранного из вышеуказанного списка, или его фармацевтически приемлемой соли, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) можно получать следующими способами.
Соединения формулы (I) и другие родственные соединения, содержащие различные заместители, синтезируют с использованием методик и материалов, описанных ниже, или иным способом, известным специалисту в данной области. Кроме того, растворители, значения температуры и другие условия реакции, представленные ниже, могут изменяться, как считает целесообразным специалист в данной области.
Общие способы получения соединений согласно настоящему изобретению, приведенные ниже, необязательно модифицируют путем применения подходящих реагентов и условий введения различных фрагментов, находящихся в формуле (I), как описано ниже.
Использовали следующие сокращения и эмпирические формулы.
AcOEt этилацетат
AlCl3 трихлорид алюминия Boc трет-бутилоксикарбонил P(Ph)2-(СН2)3-Р(Ph)2 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан Ph3P=O трифенилфосфиноксид Cs2CO3 карбонат цезия СО монооксид углерода DCM дихлорметан
DMF N,N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид EDCI 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид Et3N триэтиламин EtOH этанол
Et2O диэтиловый эфир Hal атом галогена HCl хлористый водород HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография K2CO3 карбонат калия LCMS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия LiAlD4 алюмодейтерид лития Лутидин 2,6-диметилпиридин МеОН метанол MgSO4 сульфат магния NaOH гидроксид натрия NaCl хлорид натрия NaHCO3 бикарбонат натрия Na2SO4 сульфат натрия NH4H2PO4 дигидрофосфат аммония NH4Cl хлорид аммония NH4OH гидроксид аммония Pd(OAc)2 ацетат палладия
Pd(dppf)Cl2 [1,1 'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) Tf2O трифторметансульфоновый ангидрид THF тетрагидрофуран °С градусы Цельсия RT комнатная температура мин. минута(ы) мл миллилитр(ы) ммоль миллимоль(и) мкмоль микромоль(и) мкМ микромолярный нМ наномолярный ppm части на миллион SCX сильная катионообменная смола
HIC колонка со смолой для гидрофобных взаимодействий
- 27 038639
Схема 1. Получение соединений формулы (I) - общий способ
СТАДИЯ 2
Реагент (1)
СТАДИЯ 1
Пиридин, Tf2O
DCM
F
С^СОз Pd(dppfJCI2
Диоксан, Н2О
Промежуточное соединение (А)
Промежуточное соединение (В)
Промежуточное соединение (С)
Промежуточное соединение (D)
СТАДИЯ 4
R В „„О R R' = Н
CS2CO3 Pd(dppf)Cl2 Диоксан, Н2О
Формула (I)
Согласно схеме 1, в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены, как описано выше, промежуточное соединение (А), замещенный 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен, превращают на стадии 1 в соответствующее промежуточное соединение (В), енолтрифлат, путем обработки, например, с помощью трифторметансульфонового ангидрида (Tf2O) в растворе в дихлорметане (DCM) в присутствии основания, например пиридина, при комнатной температуре. Это промежуточное соединение (В) подвергают на стадии 2 реакции сочетания Сузуки с реагентом (1), ((S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидином), с использованием, например, комплекса [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (Pd(dppf)Cl2) с DCM в качестве катализатора в смеси диоксана и воды и в присутствии основания, например карбоната цезия (Cs2CO3), при комнатной температуре или путем нагревания до температуры возврата флегмы. Получение реагента (1) описывается в данном документе на схеме 2.
Полученное промежуточное соединение (С) бромируют на стадии 3 с использованием, например, трибромида пиридиния в DCM или тетрагидрофуране (THF) при комнатной температуре. Это промежуточное соединение (D), представляющее собой бромсодержащее производное, затем подвергают на стадии 4 второй реакции сочетания Сузуки с подходящим бороновым реагентом R6B(OR')2, где -B(OR')2 представляет собой бороновую кислоту или пинаколатный сложный эфир и R6 определен выше, с использованием, например, комплекса Pd(dppf)Cl2 с DCM в качестве катализатора в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs2CO3, при комнатной температуре или путем нагревания до температуры возврата флегмы.
В описанных выше реакциях может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, тио- или карбоксильные группы, где эти группы являются необходимыми в конечном продукте, для избежания их нежелательного участия в реакциях. Можно применять традиционные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 2006.
- 28 038639
Если R3 или R5 представляют собой -ОН-группу, то эта -ОН-группа защищена, например, в виде пивалоилового сложного эфира. Снятие защиты можно осуществлять сразу после стадии 3 или после стадии 4 путем обработки раствора пивалоилового сложного эфира в метаноле (MeOH) с помощью 2 н. водного раствора гидроксида натрия (NaOH) при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2 н. водного раствора хлористого водорода (HCl).
Если R3 представляет собой -COOH-группу, то эта -COOH-группа защищена, например, в виде метилового сложного эфира. Снятие защиты осуществляют сразу после стадии 4 путем обработки раствора метилового сложного эфира в MeOH с помощью 2 н. водного раствора гидроксида натрия (NaOH) при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2 н. водного раствора HCl.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения может быть преимущественным применение варианта схемы 1, называемого схемой 1а, изображенной ниже, которая состоит в преобразовании промежуточного соединения (D) в боронатное производное, которое участвует в реакции сочетания Сузуки с галогенированным производным R6-Hal, где R6 определен выше, и Hal представляет собой атом галогена, выбранный из атома хлора, брома или йода. Снятие защиты с -ОН-группы или -COOH-группы в R3 или R5 можно осуществлять до или после стадии 1 или стадии 2 схемы 1а, как объяснялось выше.
Схема 1а
Стадия 1 приведенной выше схемы 1а включает осуществление реакции промежуточного соединения (D) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2-диоксабороланом) с использованием, например, комплекса Pd(dppf)Cl2 с DCM в качестве катализатора в смеси диоксана и воды и в присутствии основания, например Cs2CO3, при приблизительно 80°С. Полученное промежуточное соединение (D') участвует в стадии 2 приведенной выше схемы 1а в реакции сочетания Сузуки с R6-Hal, где R6 и Hal определены выше, с использованием, например, комплекса Pd(dppf)Cl2 с DCM в качестве катализатора в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs2CO3, при приблизительно 70°С.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения может быть преимущественным, если соединения согласно настоящему изобретению являются такими, что R3 представляет собой -COOHгруппу, с применением варианта схемы 1, называемого схемой 1b, изображенной ниже.
- 29 038639
Схема 1b. Если R3 представляет собой -COOH-группу
На приведенной выше в данном документе схеме 1b описывается синтез соединений формулы (1b), где R3 представляет собой -COOH-группу, путем образования -COOH-группы из -ОН-группы R3 соединений формулы (Ia), где R1, R2, R4 и R6 определены выше в формуле (I). На стадии 1 схемы 1b -ОНгруппу R3 в соединениях формулы (Ia) преобразуют в трифлатную группу с помощью, например, Tf2O в DCM с основанием, например пиридином, при комнатной температуре.
Полученное промежуточное соединение (K) затем карбонилируют на стадии 2 схемы 1b при 2-10 бар монооксида углерода (СО) при приблизительно 70°С в смеси MeOH и N,N-диметилформамида (DMF) с использованием, например, ацетата палладия (Pd(OAc)2) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (Р(Ph)2-(СН2)3-Р(Ph)2) в качестве каталитической системы.
Затем осуществляют снятие защиты с полученного метилового сложного эфира формулы (1b), как определено выше, таким образом, чтобы получить соединения формулы (I), где R1, R2, R4 и R6 определены выше в формуле (I), и R3 представляет собой -COOH-группу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения также может быть преимущественным, если R3 представляет собой -COOH-группу, применение варианта схемы 1, называемого схемой 1с, изображенной ниже. Данная схема 1с является альтернативным способом приведенной выше схемы 1b.
- 30 038639
Схема 1с. Если R3 представляет собой -COOH-группу и R6 представляет собой атом водорода
На приведенной выше в данном документе схеме 1с описывается синтез промежуточных соединений (С'), как определено выше, путем образования -COOMe-группы из -ОН-группы промежуточных соединений (С), где R1, R2 и R4 определены выше в формуле (I). На стадии 1 схемы 1с -ОН-группу преобразуют в трифлатную группу с помощью, например, Tf2O в DCM с основанием, например, пиридином, при комнатной температуре.
Затем полученное промежуточное соединение (С') карбонилируют на стадии 2 схемы 1с при 2-10 бар СО при приблизительно 70°С в смеси MeOH и DMF с использованием, например, Pd(dppf)Cl2 или Pd(OAc)2 и Р(Ph)2-(СН2)3-Р(Ph)2 в качестве каталитической системы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если R1 и R2 одновременно представляют собой атом дейтерия и R3 является отличным от -COOH-группы, предпочтительный способ синтеза соединений формулы (Ic) описан ниже на схеме 1d, которая является вариантом общей схемы 1.
- 31 038639
Схема 1d. Если R1 и R2 оба представляют собой атомы дейтерия и R3 является отличным от COOH-группы.
Промежуточное Формула (1с) соединение(J)
Согласно схеме 1d промежуточное соединение (В), представляющее собой замещенный енолтрифлат, полученное в соответствии со стадией 1 схемы 1, подвергают на стадии 1 схемы 1d реакции сочетания Сузуки с соединением (с), (трет-бутил-(3S)-3-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилатом), с использованием, например, комплекса Pd(dppf)Cl2 с DCM в качестве катализатора в диоксане и в присутствии основания, например Cs2CO3, при комнатной темпера туре.
Затем полученное промежуточное соединение (Е) бромируют на стадии 2 схемы 1d с использованием, например, трибромида пиридиния в DCM или THF при комнатной температуре.
Это полученное промежуточное соединение (F), представляющее собой бромсодержащее производное, затем подвергают на стадии 3 схемы 1d второй реакции сочетания Сузуки с подходящим бороновым реагентом R6B(OR')2, где -В(OR')2-группа представляет собой бороновую кислоту или пинаколатный сложный эфир и R6 определен выше, с использованием, например, комплекса Pd(dppf)Cl2 с DCM в качестве катализатора в смеси диоксана и воды и в присутствии основания, например Cs2CO3, при комнатной температуре или путем нагревания до температуры возврата флегмы.
Осуществляют снятие защиты с N-группы этого полученного промежуточного соединения (G) на стадии 4 схемы 1d с использованием, например, 4 н. раствора HCl в диоксане при комнатной температуре.
Полученное NH-пирролидиновое промежуточное соединение (H) амидируют на стадии 5 схемы 1d с использованием, например, 3-фторпропионовой кислоты в DMF при комнатной температуре с использованием, например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) в качестве средства для реакции сочетания.
- 32 038639
Наконец, карбонильную группу полученного затем амидного промежуточного соединения (J) восстанавливают на стадии 6 схемы 1d до дейтерированного амина формулы (Ic) с помощью, например, алюмодейтерида лития (LiAlD4) в эфире (Et2O) при комнатной температуре.
Если R3 или R5 представляет собой -ОН-группу, то эта -OH-группа защищена, например, в виде пивалоилового сложного эфира. Снятие защиты осуществляют на последней стадии 6, например, путем восстановления с помощью LiAlD4.
Схема 2. Получение реагента (1) схемы 1
СТАДИЯ 1
СТАДИЯ 2
НС1 / диоксан
МеОН
Соединение (а) Соединение (с)
Согласно приведенной выше схеме 2 коммерчески доступное соединение (а) (4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол) конденсируют на стадии 1 схемы 2 в THF при комнатной температуре с (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидином с использованием N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида в ка честве средства для реакции сочетания.
Осуществляют снятие защиты с N-группы полученного таким образом соединения (с) на стадии 2 схемы 2 в MeOH при комнатной температуре с использованием кислотного средства, например 4 н. раствора HCl в диоксане.
Затем осуществляют алкилирование азота пирролидина на стадии 3 схемы 2 путем введения в реакцию соединения (d) с соответствующим 1,1-дизамещенным 1-галоген-3-фторпропаном, например 1-йод3-фторпропаном в ацетонитриле, в присутствии карбоната калия (K2CO3) при приблизительно 40°С.
Новое промежуточное соединение (А10), где R3 представляет собой -COOMe-группу, R4 представляет собой атом фтора и R5 представляет собой атом водорода, можно получать согласно схеме реакции 3, продемонстрированной ниже.
Схема 3. Получение промежуточного соединения (А10)
СТАДИЯ 1
А1С13 / толуол
90°С
Промежуточное соединение (Аб)
СТАДИЯ 2
Лутидин / ТС О / DCM
Промежуточное соединение (А7)
Промежуточное Промежуточное соединение (А9) соединение (АЮ)
Согласно схеме 3 промежуточное соединение (А6), (1-фтор-2-метокси-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5H-бензо[7]аннулен), превращают на стадии 1 в соответствующее фенольное промежуточное соединение (А7) путем обработки, например, трихлоридом алюминия (AlCl3) в толуоле при приблизительно 90°С.
Затем -ОН-группу преобразуют на стадии 2 схемы 3 в трифлатную группу путем обработки с помощью основания, например 2,6-диметилпиридина (лутидина), с использованием, например, Tf2O в
- 33 038639
DCM при комнатной температуре с получением промежуточного соединения (А9).
Полученное затем промежуточное соединение (А9), наконец, карбонилируют на стадии 3 схемы 3 в присутствии основания, например триэтиламина (Et3N), и катализатора, например Pd(OAc)2, при 2-10 бар CO в смеси DMF и MeOH при приблизительно 70°С с получением промежуточного соединения (А10), метилового сложного эфира (1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен 2-карбоновой кислоты).
В приведенных выше схемах 1, 1a, 1b, 1c, 1d, 2 и 3 исходные соединения и реагенты, если их получение не описано в данном документе, являются коммерчески доступными, например, от Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar и т.п., или описаны в литературе, или могут быть получены способами, которые являются известными специалисту в данной области.
В других своих аспектах настоящее изобретение также предусматривает соединения, описанные ниже, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в формуле (I) выше, которые являются применимыми в качестве промежуточных соединений или реагентов в синтезе соединений формулы (I), определенных выше, или их солей.
R4 R4 (G) (Н) (J)
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению описаны с их структурой, названием, способом получения и данными анализа в приведенной ниже табл. 1, которая является только иллюстративной и не ограничивает объем настоящего изобретения.
Способы получения А, В и С, упомянутые в табл. 1, соответственно описаны в примерах 1, 51 и 48 ниже.
Примеры с номерами, указанными жирным шрифтом в табл. 1, дополнительно подробно описаны далее в данном документе.
Получение спектров 1H ЯМР при 400 и 500 МГц осуществляли на спектрометре Bruker Avance DRX-400 и Bruker Avance DPX-500 соответственно, со значениями химического сдвига (5 в ppm) в растворителе диметилсульфоксид-d6 (d6-DMSO), приведенными при 2,5 ppm при температуре 303 K. Значения константы взаимодействия (J) приведены в герцах.
Данные жидкостной хроматографии/масс-спектры (LC/MS) получали на приборе UPLC Acquity Waters, испарительном детекторе светорассеяния Sedere и масс-спектрометре SQD Waters с использованием УФ-детектора DAD 210<1<400 нм и колонки Acquity UPLC CSH C18 1,7 мкм, размер 2,1x30 мм,
- 34 038639 подвижная фаза Н2О+0,1% HCO2H/CH3CN+0,1% HCO2H.
Таблица 1
Прим еры Структура Название Спосо б ЯМР Масса LC/MS (масс а/зар яд, МН+) :
1 Р^ он о 0 хо 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,98 (m, 474
- 35 038639
ил]оксифе нил]- 6- (4гидроксиф енил)- 8,9- дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-3ол 2 Н) ; 2,20 (т, 3 Н) ; 2,39 (т, 1 Н) ; 2,48 (т, 2 Н) ; 2,54 (т, 1 Н) ; 2,63 (т, 3 Н) ; 2,8 0 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,19 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 6,55 (т, 3 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,04 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 8,98 (s, 1 Н) ; 9,28 (s, 1 Н)
2 P^ Ха TO 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (3гидроксиф енил)- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,99 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,35- 2,68 (m, 7 Η) ; 2,80 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 0 474
- 36 038639
8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-3ол и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (m, 1 Н) ; 6,20 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 6, 48-6, 55 (т, 3 Н) ; 6,58 (dd, J=2,5 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 6,74 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 6,96 (t, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,06 (d, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 9,00 (s, 1 Н) ; 9,19 (s, 1 Н)
3 s 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (1Ниндол-5ил)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-3ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,00 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,69 (m, 2 Η) ; 2,78 (dd, = 6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 497
- 37 038639
(td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,70 (m, 1 Н) ; 6,21 (d, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 6,29 (t, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 6,58 (т, 3 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,85 (dd, J=l,7 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,07 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,16 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,25 (t, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 7,34 (s, 1 Н) ; 8,99 (s, 1 Н) ; 10,97 (т, 1 Н)
4 ϊ 6- (2хлор-4фторфенил )-5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,15 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (dd, J= 3,2 и 10,4 Η z, 510
- 38 038639
ннулен-3- ОЛ 1 Н) ; 2,62 (т, 1 Н) ; 2,69- 2,82 (т, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,20 (d, J=2,7 Гц, 1 Н) ; 6,62 (dd, J=2,7 и 8,3 Гц, 1 Н ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J= 8,8 Η ζ, 2 Η) ; 7,04 (dt, J=2,7 и 9,0 Гц, 1 Η) ; 7,10 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 7,17 (dd, J=6, 4 и 8,9 Гц, 1 Η) ; 7,40 (dd J=2,7 и 8,9 Гц, 1 Η) ; 9,07 (s, 1 Η)
5 Xs ° 6- (2хлор-4фторфенил )-5-(4((3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9- А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) 508
- 39 038639
дигидро- 7Η- бензо[7]а ннулен-2ол ; 2,61-2,83 (т, 4 Н) ; 4,47 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (т, 3 Н) ; 7,02 (dt, J=2,6 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7,17 (dd, J=6,4 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7,39 (dd, J=2,6 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
6 / δ ( Λ ΜΌ S 5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (3гидроксиф енил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,66 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) 474
- 40 038639
; 4,73 (m, 1 Н) ; 6, 48-6, 55 (т, 5 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,94 (t, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 9,15 (s, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
7 / ν S 6- (3хлор-2метилфени л)-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,012,23 (m, 5 Η) ; 2,20 (s, 3 Η) ; 2,35 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2, 60-2,82 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (т, 1 Η) ; 6,57 (d, J=l,5 Гц, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,66 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,71 (t, J=l,5 Гц, 1 Η) 506
- 41 038639
; 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,03 (t, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
8 ---' 6- (2хлор-3фторфенил )-5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,78 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,60 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,99 (m, 1 Η) ; 7,20 (m, 2 Η) ; 9,46 (s, 1 Η) 510
- 42 038639
9 6-(2φτορ-4метилфени л)-5-[4- [ (3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,12- 2,22 (m, 3 Η) ; 2,23 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,63 (m, 1 Η) ; 2,49 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,3 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (s, 1 Η) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,82 (d, J=8,0 Гц, 1 Η) ; 6,87 (d, J=ll,3 Гц, 1 Η) ; 7,00 (t, J=8,0 Гц, 1 Η) ; 9,41 (s, 1 Η) 490
- 43 038639
10 δ δχγ > ° / 6- (2φτορ-4гидроксиф енил)-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,13 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,70 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,40 (dd, J=2,6 и 11,9 Гц, 1Н) ; 6,42 (dd, J=2,6 и 8,7 Гц, 1H) ; 6,54 (m, 2 H) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 H) ; 6,69 (s, 1 H) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 H) ; 6,89 (t, J=8,7 Гц, 1 H) ; 9,39 (s, 1 H) 492
- 44 038639 ; 9,70 (s, 1 Η)
11 P^- Р=л /он Р0 5- [ 4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (4- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J= 3,2 и 10,4 Η z, 1 Η) ; 2,63 (m, 3 Η) ; 2,8 0 (dd, J=6,4 и 474
ХХр НО л—А гидроксиф енил)8,9- дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,52 (m, 4 Η) ; 6,60 (d, J= 8,8 H z, 2 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 H) ; 6,91 (d, J=8,8 Гц, 2 H) ; 9,23 (s, 1 H) ; 9,32 (s, 1 H)
12 Х'Ъ Р 5- [4- [(3S)-1- (3фторпропи л)пирроли А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 H) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 497
- 45 038639
дин-3ил]оксифе нил]- 6- (1Ниндол-5ил)-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол 2 Н) ; 2,03 (т, 2 Н) ; 2,15 (т, 1 Н) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,37 (т, 1 Н) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,51 (т, 1 Н) ; 2,61 (т, 1 Н) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,77 (dd, J= 6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,69 (т, 1 Н) ; 6,28 (t, J=2,8 Гц, 1 Н) ; 6,53 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,55 (т, 2 Н) ; 6,68 (d, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,84 (dd, J=l,8 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,13 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,23 (t, J=2,8 Гц, 1 Н) ; 7,32 (d, J=l,8 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н) ; 11,90 (t,
- 46 038639
J=2,8 Гц, 1 Н)
13 Xp Cl Q Q_ xo 6- (4хлор-3метилфени л)-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,00- 2,23 (m, 4 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 5 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 7,01 (d, J=8,5 Гц, 1 Η) ; 7,09 (dd, J=2,4 и 8,5 Гц, 1 Η) ; 7,18 (d, =2,4 Гц, 1 Η) ; 9,39 (s, 1 Η) 506
14 C> F ό fj jCx; 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 H) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 477
- 47 038639
дин-3ил]оксифе нил]-6(3-фтор- 4- пиридил)8,9- дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол 2 Н) ; 2,05 (т, 2 Н) ; 2,20 (т, 3 Н) ; 2,38 (т, 1 Н) ; 2,45 (t, J=7,3 Гц, 2 Н) ; 2,53 (т, 1 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,1 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,59 (т, 2 Н) ; 6,63 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,73 (т, 3 Н) ; 7,25 (dd, J=5, 0 и 6,4 Гц, 1 Н) ; 8,24 (dd, J=l,7 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 8,37 (d, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 9,50 (s, 1 Н)
15 Ar 6- (4хлор-2фторфенил )-5- [4[ (33)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,24 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 510
- 48 038639
нил]-8,9дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол Гц, 2 Н) ; 2,53 (m, 1 Н) ; 2,73 (т, 1 Н) ; 2,70 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,3 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,58 (s, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,11 (dd, J=2,2 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 7,18 (t, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,27 (dd, J=2,2 и 9,9 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
16 P'-, Cl 6- (4хлор-3фторфенил )-5-(4((3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,152,19 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,55 (m, 1 Η) ; 2,68 (m, 3 Η) ; 510
- 49 038639
7H- бензо[7]a ннулен-2ОЛ 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (m, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,94 (dd, J=2,0 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,13 (dd, J=2,0 и 11,0 Гц, 1 Н) ; 7,34 (t, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
17 ( V у -Ί jPQ 4 6- (4фтор-2метилфени л)-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[ 7 ] а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,022,24 (m, 5 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,59 - 2, 82 (т, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 490
- 50 038639
47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,74 (dt, J=3,l и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,93 (dd, J=3,1 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 7,02 (dd, J=6,6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 9,34 (s, 1 Н)
18 Ь<п, C γγ и Yr ? -Π 6- (2,4дихлорфен ил)-5-[4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,69-2,82 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (т, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 526
- 51 038639
(s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 7,23 (dd, J=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,54 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
19 Гей 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (1Ниндол-6ил)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,15 (m, 1 Η) ; 2,,25- 2,40 (m, 3 Η) ; 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,69 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,77 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (m, 1 Η) ; 6,30 (t, J=2,8 Гц, 1 Η) ; 6,53 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,73 (d, 497
- 52 038639
J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,79 (dd, J=l,6 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,15 (s, 1 Н) ; 7,24 (t, J=2,8 Гц, 1 Н) ; 7,31 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,35 (s, 1 Н) ; 10,89 (t,J=2,8 Гц, 1 Н)
20 QfA X d 5- [4- [(3S)-i(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (1Ниндол-4ил)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,62 (m, 1 Η) ; 1,77 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,00 (m, 2 Η) ; 2,13 (m, 1 Η) ; 2,31 (m, 3 Η) ; 2,41 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,57 (m, 2 Η) ; 2,74 (m, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,65 (m, 1 Η) ; 6,25 (d, J=3,0 Гц, 1 Η) ; 6,44 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,72 (m, 3 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,89 (t, 497
- 53 038639
J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,15 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,22 (7, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н) ; 11,00 (m, 1 Н)
21 f ШагО \ / о I 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- индолин5-ил-8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,01 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,42- 2,57 (m, 3 Η) ; 2,61 (m, 3 Η) ; 2,82-2,92 (m, 3 Η) ; 3,38 (m, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 5,39 (s, 1 Η) ; 6,24 (d, J=8,0 Гц, 1 Η) ; 6,51 (s, 2 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,64 (т, 2 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,81 (s, 1 Η) ; 9,30 (s, 1 Η) 499
- 54 038639
22 8 5- [4[(3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (1Нпирроло[2 , з- Ь]пиридин -5-ил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,ΙΟ- Ι, 40 (m, 3 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,32 (dd, J=2,0 и 2,9 Гц, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,38 (t, J=2,9 Гц, 1 Η) ; 7,77 (d, J=2,9 Гц, 1 Η) ; 7,89 (d, J=2,9 Гц, 1 Η) ; 9,39 (s, 1 Η) 498
- 55 038639
; 11,49 (t, J=2,9 Гц, 1 Н)
23 X XX / -η 6- (2хлор-4метилфени л)-5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,112,22 (m, 3 Η) ; 2,23 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,58-2,83 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,92 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 6,99 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 7,21 (s, 1 Η) ; 9,41 (s, 1 Η) 506
24 > трет- бутил-4- [5- [4- [(3S)-1- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,38 (s, 9 H) ; 1,70- 563
- 56 038639
(з- фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-2- гидрокси8, 9- дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]-3,6дигидро2Н- пиридин1- карбоксил ат 2,08 (m, 9 Н) ; 2,24 (т, 1 Н) ; 2,40 (т, 1 Н) ; 2,45-2,57 (т, 4 Н) ; 2,60 (dd, J=3,01 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,67 (т, 1 Н) ; 2,83 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,24 (т, 2 Н) ; 3,71 (т, 2 Н) ; 4,49 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,80 (т, 1 Н) ; 5,48 (т, 1 Н) ; 6,52 (т, 2 Н) ; 6,64 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,91 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,34 (s, 1 Н)
25 Ху хо 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (1-метил- 3, 6- дигидро- 2Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,69-1,89 (т, 3 Η) ; 1,93-2,08 (т, 6 Η) ; 2,14 (s, 3 Η) ; 2,20-2,32 (m, 3 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,46-2,55 (m, 4 Η) ; 2,60 (dd, J=3,0 и 10,4 477
- 57 038639
пиридин- 4-ил)- 8,9- дигидро- 7H- бензо [ 7]а ннулен-2ол Гц, 1 Н) ; 2,69 (m, 1 Н) ; 2,75 (m, 2 Н) ; 2,84 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,49 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,81 (m, 1 Н) ; 5,42 (т, 1 Н) ; 6,51 (s, 2 Н) ; 6,63 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,91 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
26 p^' Q 0 Гр) 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6(1,2,3,6тетрагидр опиридин4-ил)8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,70-1,89 (т, 5 Η) ; 1, 93-2,08 (т, 4 Η) ; 2,15 (т, 1 Η) ; 2,25 (т, 1 Η) ; 2,40 (т, 1 Η) ; 2,45-2,55 (т, 4 Η) ; 2,60 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (т, 3 Η) ; 2,83 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,11 (т, 2 Η) ; 4,48 (td, J= 6,1 и 4 7,5 Гц, 2 Η) ; 4,81 434
- 58 038639
(m, 1 Н) ; 5,44 (т, 1 Н) ; 6,51 (s, 2 Н) ; 6,53 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
27 / \r i 6- (4этокси-2метилфени л)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,29 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 1,99-2,23 (m, 5 Η) ; 2,08 (s, 3 Η) ; 2,35 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 4 Η) ; 3,94 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (т, 1 Η) ; 6,55 (т, 4 Η) ; 6,59 (dd, J=2,5 и 8,7 Гц, 1 Η) ; 6,6 6 (т, 3 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,90 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 9,36 516
- 59 038639
(s, 1 Н)
28 δ Χο< Ош 2 6- (бензофур ан-5-ил)5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,20 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,35-2,80 (m, 6 Η) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,58 (m, 4 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,82 (dd, J=l,l и 2,5 Гц, 1 Η) ; 7,05 (d, J=2,0 и 8,7 Гц, 1 Η) ; 7,37 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1 Η) ; 7,91 (d, J=2,5 Гц, 1 Η) ; 9,39 (s, 1 Η) 498
29 / ‘4, °ΆΑ θ £ 6- (2фтор-4метоксифе нил)-5- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 H) ; 1,7 9 506
- 60 038639
[4- [ ( 3S) - 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Н) ; 2,03 (т, 2 Н) ; 2,15 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,20 (т, 1 Н) ; 2,39 (т, 1 Н) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,53 (т, 1 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,71 (s, 3 Н) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,60 (т, 3 Н) ; 6, 65-6, 73 (т, 4 Н) ; 7,02 (t, J=8,9 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
30 5- [4- [(3S)-1- (зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6- (2-метил1Н-индол5-ил)8,9- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,61-1,87 (т, 3 Η) ; 2,02 (т, 2 Η) ; 2,15 (т, 1 Η) ; 2,22-2,80 (т, 13 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (т, 1 Η) ; 5,95 (s, 1 Η) ; 511
- 61 038639
дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 6,52 (m, 4 Н) ; 6, 65-6, 79 (т, 4 Н) ; 7,02 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,16 (s, 1 Н) ; 9,31 (s, 1 Н) ; 10,76 (т, 1 Н)
31 At; 6- (2,3диметилфе нил)-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,982,22 (m, 5 Η) ; 2,10 (s, 3 Η) ; 2,19 (s, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,59-2,70 (m, 2 Η) ; 2,72 (m, 2 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (т, 1 Η) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,79 (d, J=7,8 Гц, 1 Η) ; 6,77 (t, 486
- 62 038639
J=7,8 Гц, 1 Н) ; 6,92 (d, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
32 8 Йй) -п 6- (4хлор-2метилфени л)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,00- 2,24 (m, 5 Η) ; 2,13 (s, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 7,02 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 7,10 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 7,19 (s, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 506
- 63 038639
33 Χρ- H0ZXX\> 6- (3φτορ-2метилфени л) -5-(4- ((3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,00- 2,23 (m, 5 Η) ; 2,03 (s, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,59-2,80 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,88 (d, J=7,8 Гц, 1 Η) ; 6,92 (m, 1 Η) ; 7,16 (m, 1 Η) ; 9,41 (s, 1 Η) 490
34 / к U/vO 0 ΆΧ θ 6- (6этокси-3пиридил)- 5- [4- ((3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли А 1Η ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,26 (t, J=7,l Гц, 3 H) ; 1,70 (m, 1 H) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 H) ; 2,05 (m, 2 H) 503
- 64 038639
дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол ; 2,15-2,28 (т, 3 Н) ; 2,38 (т, 1 Н) ; 2,47 (t, J=7,l Гц, 2 Н) ; 2,55 (т, 1 Н) ; 2,66 (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6,5 и 10,5 Гц, 1 Н) ; 4,20 (q, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,76 (т, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,43 (dd, J=2,4 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 7,84 (d, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
35 8 Χύ> 1 τι 6- (3фтор-4метилфени л)-5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (m, 2 Η) ; 2,13 (s, 3 Η) ; 2,17- 2,27 (m, 3 Η) ; 490
- 65 038639
ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 2,39 (m, 1 Н) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,66 (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,76 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,84 (т, 2 Н) ; 7,04 (t, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
36 δ о \=/ ГА-С д? 3 -η 5— [4 — [ (33)-1(1,1дидейтери о-Зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6(2-фтор4- метилфени л) -8,9- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,77 (td, J=6,3 и 25,6 Гц, 2 Η) ; 2,04 (т, 2 Η) ; 2,12-2,23 (т, 3 Η) ; 2,24 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,63 (m, 1 Η) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) 492
- 66 038639
дигидро- 7Η- бензо [ 7]а ннулен-2ол ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,3 и 47,7 Гц, 2 Н) ; 4,72 (m, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,82 (d, J=8,l Гц, 1 Н) ; 6,88 (d, J=ll,6 Гц, 1 Н) ; 7,00 (t, J=8,l Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
37 δ СгШ A ) -Π 6- (3хлор-4метилфени л)-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,28 (m, 3 Η) ; 2,21 (s, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,2 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,65 (т, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) 506
- 67 038639
; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,76 (m, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,64 (d, J=9, 0 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 6,98 (dd, J=l,9 и 8,0 Гц, 1 Н) ; 7,10 (d, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
38 г, хо 6- (3,4дихлорфен ил)-5-[4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,4 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,26 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,5 Гц, 1 Η) ;2,67 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l 526
- 68 038639
и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (m, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 s, 1 Н) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,09 (dd, J=2,2 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,32 (d, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,40 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,47 (s, 1 Н)
39 δ /^\_Ο Co? A 6- (3хлор-2фторфенил )-5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,38- 2,58 (m, 4 Η) ; 2,60-2,81 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (т, 3 Η) ; 7,05 (t, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 7,13 (т, 1 Η) 510
- 69 038639
; 7,36 (m, 1 Н) ; 9,48 (s, 1 Н)
40 δ 0 AVc, ору up у 6- (4φτορ-2метоксифе нил)-5[4-[(3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,95- 2,23 (m, 5 Η) ; 2,31-2,55 (m, 4 Η) ; 2,60-2,72 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,72 (s, 3 Η) ; 4,45 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72(т, 1 Η) ; 6,48-6,61 (т, 5 Η) ; 6,71 (т, 3 Η) ; 6,83 (т, 2 Η) ; 9,37 (s, 1 Η) 506
41 δ /==\ О ΟχΧ A / m 6- (3фтор-2метоксифе нил)-5[4- [ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро- А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,24 (m, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 506
- 70 038639
7H- бензо[7]а ннулен-2ол (m, 1 Н) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,74 (s, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,57 (т, 2 Н) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,78 (dd, J=2,0 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 6,85 (td, J=5,0 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 7,03 (ddd, J=2,0 и 8,2 и 12,2 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
42 I 6- (4этокси-2фторфенил )-5-[4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,3 8 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,10-2,24 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,42- 2,58 (m, 3 Η) ; 520
- 71 038639
7H- бензо[7]а ннулен-2ол 2,59-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (т, 1 Н) ; 6,98 (q, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6, 62-6, 76 (т, 9 Н) ; 7,00 (t, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
43 о A jXP нет --/ 6- (2хлор-4этоксифен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,2 6 (t, J=7,3 Гц, 3 Η) ; 1,66 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,02-2,25 (m, 5 Η) ; 2,35 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,59-2,82 (m, 4 Η) ; 3,98 (q, J=7,3 Гц, 2 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (т, 1 Η) ; 6,54 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (т, 4 Η) ; 6,93 (d, 536
- 72 038639
J=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,99 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
44 P— °— ο ρχ ίρ; 5- [4- [(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6- (4- метокси2метилфени л)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,982,22 (m, 5 Η) ; 2,08 (s, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,43 (m, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,59-2,82 (m, 4 Η) ; 3,68 (s, 3 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,50-6,71 (m, 9 Η) ; 6,91 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 9,36 (s, 1 Η) 502
45 / PC A ryC ° a ri s 1-фтор-6(2-фтор- 4- метилфени л)-5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 H) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,03 (m, 2 H) ; 2,19 (m, 3 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,38 (m, 1 H) ; 2,47 (t, 508
- 73 038639
ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,53 (m, 1 Н) ; 2,63 (т, 1 Н) ; 2,79 (т, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,40 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,74 (t, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,83 (d, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 6,89 (d, J=ll,2 Гц, 1 Н) ; 7,oi (t, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 9,83 (s, 1 Н)
46 Αχ ? к 6- (4этокси-2метилфени л) -1 — фтор-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,28 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,67 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,00-2,23 (m, 5 Η) ; 2,10 (s, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) 534
- 74 038639
бензо [ 7]а ннулен-2ол ; 2,74-2,85 (т, 3 Н) ; 3,93 (q, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (т, 1 Н) ; 6,49 (d, J=9, 0 Гц, 1 Н) ; 6,56 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,59 (dd, J=2, 6 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,65 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 6,68 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 6,71 (t, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 6,90 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,80 (s, 1 Н)
47 8 6- (2,4 — дихлорфен ил)-1фтор-5- [4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,0 6 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,64 (m, 1 Η) ; 2,70-2,83 (m, 2 Η) ; 2,98 (m, 544
- 75 038639
ннулен-2- ОЛ 1 Н) ; 4,4 8 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (m, 1 Н) ; 6,40 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (т, 3 Н) ; 7,17 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,25 (dd, J=l,5 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,58 (d, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 9,89 (s, 1 Н)
48 0 ¢4 6- (2φτορ-4метилфени л)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота С 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07- 2,22 (m, 5 Η) ; 2,25 (s, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,64 (m, 1 Η) ; 2,89 (dd, J=6,3 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,83 (t, J=6, 8 Гц, 2 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (т, 1 Η) ; 518
- 76 038639
6,62 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,80-6,89 (m, 2 Н) ; 6,91 (dd, J=l,7 и 11,4 Гц, 1 Н) ; 7,05 (t, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,72 (dd, J=l,9 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,89 (d, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 12,90 (т, 1 Н)
49 I о +/ /=+ о QV а О / 6- (2,3дигидро1,4бензодиок сип-6- ил)-5-[4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,15 (s, 4 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 6, 50-6, 65 (т, 516
- 77 038639
7 Н) ; 6,67 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,37 (s, 1 Н)
50 А чо ' я я! 6- (4фтор-3метоксифе нил)-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,61-2,70 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,59 (s, 3 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,57 (m, 2 Η) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,68 (m, 1 Η) ; 6,70 (d, J=2,4 Гц, 1 Η) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,83 (dd, 506
- 78 038639
J=2,4 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 6,98 (dd, J=8,7 и 11,8 Гц, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
51 ci 6- (2,4дихлорфен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07- 2,23 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,55-2,89 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,63 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,71 (m, 3 Η) ; 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1 Η) ; 8,26 (dd, J=2,0 и 8,4 Гц, 1 Η) ; 7,58 (d, J=2,0 Гц, 1 Η) ; 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η) ; 7,7 9 (s, 1 Η) ; 12,3 (m, 1 Η) 554
- 79 038639
52 6- (4этокси- 2,3дифторфен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,31 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,18 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,71 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,09 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,80-6,91 (m, 2 Η) ; 9,41 (s, 1 Η) 538
- 80 038639
53 6- (4хлор-3фторфенил )-5-[4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,10 (m, 2 Η) ; 2,17- 2,28 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,2 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,66 (m, 1 Η) ; 2,80 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (m, 1 Η) ; 6,68 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,73 (m, 1 Η) ; 6,76 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,99 (dd, J=2,3 и 8,4 Гц, 1 Η) ; 7,2 0 (dd, J=2,3 и 10,8 Гц, 1 Η) ; 7,39 (t, J=8,4 Гц, 1 Η) ; 7,6 6 (d, J=8,5 Гц, 1 Η) ; 7,80 (s, 1 Η) ; 12,90 (m, 1 Η) 538
- 81 038639
54 p^ Λα О 03 Гл) Hq/APP--/ 6- (1,3бензоксаз ол-5-ил)5- [4[(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,ΙΟ- Ι, 39 (m, 3 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,77 (dd, J=6,2 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,55 (m, 4 Η) ; 6,69 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,19 (dd, J=1,6 и 8,8 Гц, 1 Η) ; 7,54 (m, 2 Η) ; 8,65 (s, 1 Η) ; 9,39 (s, 1 Η) 499
55 1 N o' F ,k 0H yxf 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- В 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 502
- 82 038639
ил]оксифе нил]-6- (4гидроксиф енил)- 8,9- дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2карбонова я кислота 2 Н) ; 2,20 (т, 3 Н) ; 2,38 (т, 1 Н) ; 2,47 (т, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,64 (т, 1 Н) ; 2,73-2,83 (т, 3 Н) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,56 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,77 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,95 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,68 (dd, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,82 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 9,36 (s, 1 Н) ; 12,80 (т, 1 Н)
56 У 5- [4- [(3S)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 0,70 (d, J=6,8 Гц, 3 Η) ; 1,0 9 (d, J=6,8 Гц, 3 Η) ; 1,63 (m, 1 Η) 500
- 83 038639
НИЛ]- 6(2изопропил фенил)8,9дигидро7Нбензо [7]а ннулен-2ол ; 1,77 (dm, J=25,3 Гц, 2 Н) ; 2,05 (m, 2 Н) ; 2,17 (т, 3 Н) ; 2,35 (т, 1 Н) ; 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,50 (т, 1 Н) ; 2,61 (т, 1 Н) ; 2,69-2,78 (т, 3 Н) ; 3,11 (т, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (т, 1 Н) ; 6, 52-6, 60 (т, 4 Н) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,02-7,20 (т, 4 Н) ; 9,36 (s, 1 Н)
57 8 -η 5- [4- [ (33)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (о — толил)- 8,9- дигидро- А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,012,22 (m, 5 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,35 (m, 1 Η) ; 2,44 (m, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,59-2,82 (m, 4 472
- 84 038639
7Н- бензо[7]а ннулен-2ол Н) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,70 (m, 1 Н) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,99-7,11 (т, 4 Н) ; 9,37 (s, 1 Н)
58 ( αχ ч 6- (2хлорфенил )-5-[4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,69-2,85 (m, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (т, 1 Η) ; 6,57 (т, 4 Η) ; 6,71 (т, 3 Η) ; 7,08-7,20 (т, 3 Η) ; 7,39 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 492
- 85 038639
59 A 2-[5- [ 4[ (3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-2гидрокси8, 9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]-5метоксибе нзонитрил А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,09 (m, 2 Η) ; 2,14- 2,2 6 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (m, 1 Η) ; 2,80 (m, 3 Η) ; 3,7 6 (s, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,57 (m, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (s, 1 Η) ; 7,17 (dd, J=2,8 и 8,6 Гц, 1 Η) ; 7,21 (d, J=2,8 Гц, 1 Η) ; 7,33 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 9,44 (s, 1 Η) 513
- 86 038639
60 8 VA /М-о ΟΡΌ -Π 5- [4- [(3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[2- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,022,27 (m, 5 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,58-2,69 (m, 2 Η) ; 2,77 (m, 1 Η) ; 2,85 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (m, 1 Η) ; 6,57 (m, 4 Η) ; 6,70 (m, 3 Η) ; 7,14 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 7,32-7,45 (m, 2 Η) ; 7,69 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 526
61 8 ΥΎ /Μ qC” а vCt ? -η 5- [4- [(3S)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4-фтор- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (m, 1 H) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,03- 2,24 (m, 5 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; 2,46 (t, J=7,2 544
- 87 038639
2- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол Гц, 2 Н) ; 2,54 (m, 1 Н) ; 2,63 (т, 2 Н) ; 2,73-2,80 (т, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (т, 1 Н) ; 6,55 (т, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 7,20 (dd, J=6, 0 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,32 (dt, J=2,8 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,60 (dd, J=2,8 и 9,6 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
62 л Шу 6- (4этокси- 2,5дифторфен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,30 (t, J=7,0 Гц, 3 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,11-2,23 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,60-2,71 (m, 538
- 88 038639
бензо[7]а ннулен-2ол 3 Н) ; 2,8 0 (dd, J=6,4 и 10,5 Гц, 1 Н) ; 4,04 (q, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,48 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 Н) ; 4,74 (m, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,92 (dd, J=7,4 и 11,2 Гц, 1 Н) ; 7,00 (dd, J=7,0 и 11,8 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
63 ciX \ Q A о 5- [4- [(3S)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (4- метокси2- метилфени л) -8,9дигидро7Н- бензо[7]а В 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,92-2,30 (т, 8 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,89 (m, 2 Η) ; 3,09-3,40 (m, 4 Η) ; 3,67 (m, 2 Η) ; 3,7 0 (s, 3 Η) ; 4,52 (td, J=5,7 и 47,0 Гц, 2 Η) ; 4,95-5, 08 (т, 1 Η) ; 6,63 (dd, J=2,6 и 8,5 Гц, 1 Η) ; 6,68 (d, 530
- 89 038639
ннулен-2карбоново й кислоты гидрохлор ид J=9,0 Гц, 2 Н) ; 6,70 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 6,73 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 6,84 (d, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 6,97 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,84 (dd, J=l,9 и 8,0 Гц, 1 Н) ; 7,90 (d, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 10,30 (s, 0,5 Н) ; 10,64 (s, 0,5 Н) ; 12,86 (s, 1 Н)
4 ex TCP 6- (2,4диметокси фенил)-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,99 (m, 2 Η) ; 2,09 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,59-2,71 (m, 3 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,70 (s, 6 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 518
- 90 038639
и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,29 (dd, J= 2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,49 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 6,54 (d, J=l,5 Гц, 2 Н) ; 6,56 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,68 (t, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,75 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,30 (s, 1 Н)
65 I о Ям MJ 5- [ 4- [ OS)-ι(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[4- метокси2- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,00- 2,25 (m, 5 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 2 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,72-2,81 (m, 2 Η) ; 3,78 (s, 3 Η) ; 4,45 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (т, 1 Η) ; 6,55 556
- 91 038639
ол (s, 2 Н) ; 6,59 (d, J= 8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J= 8,8 Гц, 2 Н) ; 7,00 (dd, J=2,8 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 7,17 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 7,27 (d J=2,8 Гц, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
66 6- [4(дифторме токси)-3фторфенил ]-5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,152,28 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,68 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) 542
- 92 038639
; 6,96 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,07-7,18 (т, 2 Н) ; 7,19 (t, J=73,8 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
67 РШ: пр jOo' 5- [4- [(3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- [2-метил4- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,01- 2,25 (m, 5 Η) ; 2,21 (s, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 4 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (т, 1 Η) ; 6,58 (т, 4 Η) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (s, 1 Η) ; 7,22 (dd, J=3, 0 и 8,6 Гц, 1 Η) ; 7,38 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 7,47 (s, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 540
- 93 038639
68 ΡΆ 5— [ 4 — [(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[6- (трифторм етил)-3пиридил]8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,31 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ;2,65 (m, 1 Η) ; 2,70 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,59 (s, 2 Η) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (s, 1 Η) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,72 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 7,83 (dd, J=2,5 и 8,2 Гц, 1 Η) ; 8,40 (d, J=2,5 Гц, 1 Η) ; 9,50 (s, 1 Η) 527
- 94 038639
69 p^ A. o^/F p p X X)]) 6- [ 4- (дифторме токси)фен ил]-5-[4- [ OS) -1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,052,29 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,79 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,55 (d, J=l,5 Гц, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,73 (s, 1 Η) ; 6,97 (d, J=8,5 Гц, 2 Η) ; 7,25 (d, J=8,5 Гц, 2 Η) ; 7,29 (t, J=74,5 Гц, 1 Η) ; 9,38 (s, 1 Η) 524
70 Xpj a 6- (2,2диметилин долин-бил) -5-[4- [ (3S)-1- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,13 (m, 2 H) ; 1,18 (s, 6 H) ; 1,65- 527
- 95 038639
(зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 1,88 (т, 3 Н) ; 2,01 (т, 2 Н) ; 2,20 (т, 3 Н) ; 2,33-2,70 (т, 7 Н) ; 2,79 (т, 1 Н) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 5,34 (s, 1 Н) ; 6,19 (d, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 6,48-6,75 (т, 9 Н) ; 9,28 (s, 1 Н)
71 / и ''X 6- (6этокси-2фтор-3пиридил)5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 0,77 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,71 (m, 1 Η) ; 1,81 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,17 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,22 (m, 1 Η) ; 2,35-2,93 (m, 6 Η) ; 2,68 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 4,18 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (т, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,59 521
- 96 038639
(d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,58 (dd, J=8,3 и 10,2 Гц, 1 Н) ; 9,42 (S, 1 Н)
72 Ας 6- (4- третбутилфени л)-5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,21 (s, 9 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,55 (m, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) 514
- 97 038639
; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,03 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,18 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 9,35 (s, 1 Н)
73 A 5- [ 4- [(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6(1,2,3,4тетрагидр охинолин6-ил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,65-1,88 (m, 5 Η) ; 2,00 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,43-2,52 (m, 4 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,59-2,69 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,10 (m, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 5,52 (s, 1 Η) ; 6,17 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 6,52 (m, 2 Η) ; 6, 59-6, 66 (m, 5 Η) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 9,28 (s, 1 Η) 513
- 98 038639
74 I о О % 9 < °Ί ' 6- (3этоксифен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,20 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,66 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,82 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,55 (m, 2 Η) ; 6,59-6,71 (m, 6 Η) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,07 (t, J=8,0 Гц, 1 Η) ; 9,37 (s, 1 Η) 502
75 о Q г а/ Up А о / и 5- [4- [(3S)-1- (3- фторпропи А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,28 (t, J=7,0 Гц, 6 Η) 542
- 99 038639
л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4(трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол ; 1,70 (m, 1 Н) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 Н) ; 2,10 (т, 2 Н) ; 2,20 (т, 1 Н) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,41 (т, 1 Н) ; 2,48 (т,, 2 Н) ; 2,57 (т, 1 Н) ; 2,68 (т, 1 Н) ; 2,78 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,82 (т, 1 Н) ; 4,17 (т, 4 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,76 (т, 1 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,03 (ddd, J=1,3 и 2,8 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,16 (d, J=2,8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 7,28 (d, J=8,9 Гц, 2 Н)
- 100 038639
76 А-s 0— p Д XO 5- [ 4- [(3S)-i- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (4метоксифе нил)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,23 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,69 (s, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,54 (s, 2 Η) ; 6,60 (d, J=8,7 Гц, 2 Η) ; 6,68 (s, 1 Η) ; 6,72 (m, 4 Η) ; 7,04 (d, J=8,7 Гц, 2 Η) ; 9,31 (s, 1 Η) 488
77 s p% 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 488
- 101 038639
ил]оксифе нил]-6- (3метоксифе нил)-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол 2 Н) ; 2,19 (т, 1 Н) ; 2,26 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,39 (т, 1 Н) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,49 (s, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6, 62-6, 70 (т, 4 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,08 (т, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
78 ό d' 5- [4- [(33)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4- (трифторм А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,29 (m, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48- 526
- 102 038639
етил)фени л] -8,9дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 2,55 (т, 3 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (т, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,57 (т, 2 Н) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (т, 3 Н) ; 7,32 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,52 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
79 δ rV \ 6- [4- (дифторме токси)-3фторфенил ]-1-фтор5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (т, 1 Η) ; 2,79 (т, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (т, 1 Η) ; 560
- 103 038639
6,40 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (t, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,98 (dd, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,10- 7,18 (m, 2 Н) ; 7,19 (t, J=73,5 Гц, 1 Н) ; 9,87 (т, 1 Н)
80 p—, О О хо 6- (5хлор-6этокси-3пиридил)- 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,29 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,15-2,18 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,57 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ;2,67 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,30 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 537
- 104 038639
47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (m, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,60 (d, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,80 (d, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
81 jQC)/ ---' 6- (2этилфенил )-5-(4((3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,0 8 (t, J=7,6 Гц, 3 Η) ; 1,65 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,01-2,22 (m, 5 Η) ; 2,35 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,58-2,82 (m, 6 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (т, 1 Η) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,98-7,05 486
- 105 038639
(m, 2 Н) ; 7,11 (т, 1 Н) ; 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 9,35 (s, 1 Н)
82 A > । ГР Pp ° Ά/ he 6-(6этокси-2φτορ-3пиридил)1-фтор-5[4- [ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,28 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,13-2,25 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,63 (т, 1 Η) ; 2,79 (т, 3 Η) ; 4,19 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 6,40 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 6,60 (dd, J=l,4 и 8,3 Гц, 1 Η) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,74 (т, 3 Η) ; 7,59 (dd, J=8,3 и 10,2 539
- 106 038639
Гц, 1 Н) ; 9,89 (m, 1 Н)
83 8 Зар τι 5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6- (2- метоксипи римидин5-ил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,16- 2,30 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,56 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,68 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,86 (s, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (т, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 8,31 (s, 2 Η) ; 9,46 (s, 1 Η) 490
84 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67-1,8 6 (m, 3 H) ; 2,10 (m, 2 H) ; 2,21 528
- 107 038639
дин-3ил]оксифе нил]- 6[2- (трифторм етил)пири мидин-5ил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол (m, 1 Н) ; 2,30-2,58 (т, 6 Н) ; 2,61-2,82 (т, 4 Н) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,79 (т, 1 Н) ; 6,59 (s, 2 Н) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (s, 1 Н) ; 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 8,74 (s, 2 Н) ; 9,56 (s, 1 Н)
85 δ -Π 2-фтор-4[5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-2гидрокси8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]бензон итрил А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,55 (m, 1 Η) ; 2,79 (m, 3 Η) ; 2,80 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (т, 1 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 501
- 108 038639
Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,10 (d, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,28 (d, J=ll,5 Гц, 1 Н) ; 7,68 (t, J=8,l Гц, 1 Н) ; 9,50 (s, 1 Н)
86 P^' xo 6- (5хлор-3пиридил)5- [4- [(3S)-i(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd,,J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,61-2,72 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (m, 1 Η) ; 6,59 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J= 8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 493
- 109 038639
(s, 1 Н) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,70 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 8,18 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 8,31 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,49 (s, 1 Н)
87 ь Л AO 6- [ 6(дифторме токси)-3пиридил]5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,56 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,68 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,7 6 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,78 (d, 525
- 110 038639
J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,62 (t, J=73,l Гц, 1 Н) ; 7,68 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,96 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 9,46 (s, 1 Н)
88 6- (2,5 — дифтор-4метоксифе нил)-5[4- [ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,15 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,72 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,79 (s, 3 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 524
- 111 038639
Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,93 (dd, J=7,3 и 11,2 Гц, 1 Н) ; 6,99 (dd, J=7,l и 12,1 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
89 I 6- (2хлор-4метоксифе нил)-5[4- [ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,12- 2,23 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,70-2,82 (m, 3 Η) ; 3,71 (s, 3 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,7 0 (s, 1 Η) ; 6,72 (dd, J=2,6 и 8,8 Гц, 1 Η) ; 6,73 (d, 522
- 112 038639
J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,97 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
90 Яу О I 5- [4- [(3S)-ι- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (5-фтор- 3- пиридил)- 8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,09 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,l и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,61-2,72 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,7 6 (m, 1 Η) ; 6,58 (m, 2 Η) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,52 (td, J=2,9 и 10,4 477
- 113 038639
Гц, 1 Н) ; 8,09 (t, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 8,27 (d, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,48 (s, 1 Н)
91 / / ? ν ° (/ 5- [4- [ OS)-i- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (6- метокси- 4-метил- 3- пиридил)8,9- дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,032,23 (m, 5 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (m, 2 Η) ; 2,79 (m, 2 Η) ; 3,75 (s, 3 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,57 (s, 1 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 7,71 (s, 1 Η) ; 9,39 (s, 1 Η) 503
- 114 038639
92 5- [ 4- [(33)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (4- метокси- 2,5диметилфе нил) -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, 1=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,98- 2,22 (m, 5 Η) ; 2,01 (s, 3 Η) ; 2,04 (s, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, 1=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, 1=7,0 Гц, 2 Η, 1 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,71 (s, 3 Н) ; 4,46 (td, 1=6,1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,55 (d, 1= 8,8 Гц, 2 Н) ; 6,61 (s, 1 Н) ; 6,68 (d, 1= 8,8 Гц, 2 Н) ; 6,81 (s, 1 Н) ; 9,34 (s, 1 Н) 516
93 Jr 6- (2,3дифтор-4метоксифе нил)-5- [4- [ (3S) - А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, 1=2 5,3 Гц, 524
- 115 038639
1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 2 Н) ; 2,05 (т, 2 Н) ; 2,14- 2,25 (т, 3 Н) ; 2,39 (т, 1 Н) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,61-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,82 (s, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,57 (т, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,80-6,94 (т, 2 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
94 A ? XI d 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4- (трифторм етилсульф А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, 558
- 116 038639
анил)фени л] -8,9дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,25 (d, J=8,4 Гц, 2 Н) ; 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2 Н) ; 9,46 (s, 1 Н)
95 ζ И ϊ 6- (3хлор-4этоксифен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,31 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,15-2,27 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,l и 10,4 536
- 117 038639
ннулен-2ол Гц, 1 Н) ; 2,66 (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,03 (q, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,03 (dd, J=2,6 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,11 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
96 0 ,χ 5- [ 4- [(33)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (5-метил- 3- пиридил)- 8,9- дигидро- 7Н- А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,20 (s, 3 Η) ; 2,26 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, 473
- 118 038639
бензо[7]а ннулен-2ол J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,61-2,71 (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,57 (т, 2 Н) ; 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,42 (t, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 8,01 (d, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 8,10 (d, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
97 Λ Хд) 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (6- метокси- 2-метил- 3- пиридил)- 8,9- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03- 2,24 (m, 5 Η) ; 2,20 (s, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,2 Гц, 2 503
- 119 038639
дигидро- 7H- бензо[7]a ннулен-2ол Н) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,77 (s, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (m, 1 Н) ; 6,51 (d, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=9, 0 Гц, 2 Н) ; 6,69 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
98 Xp xo 6- (2,2диметилЗНбензофура н-5-ил)5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,35 (s, 6 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,71 (т, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,84 528
- 120 038639
(s, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,7 6 (m, 1 Н) ; 6,47 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,54 (т, 2 Н) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,68 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,81 (dd, J=2,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,91 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,33 (s, 1 Н)
99 ό у ГА) 6- (5хлор-6метокси- 3- пиридил)5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,33 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,3 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,2 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,61-2,70 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,l и 10,5 Гц, 1 Η) ; 3,86 523
- 121 038639
100 δ Al XX ? Г ' 6- (4этокси- 2,5диметилфе нил)-5- [4- [ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
(s, 3 Н) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,79 (m, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,69 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,79 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 7,61 (dd, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 7,82 (d, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,31 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,01 (s, 6 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,10 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,61 (т, 1 Η) ; 2,70 (т, 2 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 530
- 122 038639
3,95 (m, 2 Н) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (т, 1 Н) ; 6,53 (s, 2 Н) ; 6,55 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,60 (s, 1 Н) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (t, J=l,0 Гц, 1 Н) ; 6,80 (s, 1 Н) ; 9,33 (s, 1 Н)
101 Y I 5— [4 — [(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (6- метокси5-метил- 3пиридил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (s, 3 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (т, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,79 (s, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,76 503
- 123 038639
(m, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,32 (d, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 7,67 (d, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
102 I 6- (5φτορ-6метокси- 3- пиридил) 5- [4- [ (3S)-ι- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,28 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,68 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,8 6 (s, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (т, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 507
- 124 038639
Н) ; 6,79 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,42 (dd, J=2,0 и 11,9 Гц, 1 Н) ; 7,68 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
103 6- (3хлор-4этокси-2фторфенил )-5-[4[ (3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,81 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,16-2,23 (m, 3 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ;2,63 (m, 1 Η) ; 2,68 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,10 (q, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,56 (m, 2 Η) ; 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2 554
- 125 038639
Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,83 (d, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,03 (t, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
104 0g о I 6-(2фтор-6метокси- 3- пиридил)5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,l и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,71 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,78 (s, 3 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,74 (d, 507
- 126 038639
J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,59 (dd, J=8,2 и 10,1 Гц, 1 Н) ; 9,44 (s, 1 Н)
105 Jy xo 6-(3,5 — дифтор-4метоксифе нил)-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,21 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,2 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,66 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,2 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 3,85 (s, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,79 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,83 (d, J=10,0 Гц, 2 Η) ; 9,44 (s, 1 Η) 524
- 127 038639
106 6- (1этилиндол ин-5-ил)5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,07 (t, J=7,4 Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,00 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (m, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,74 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,02 (q, J=7,4 Гц, 2 Η) ; 3,22 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,25 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 6,52 (s, 2 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,65 (s, 1 Η) ; 6,73 (m, 3 Η) ; 6,81 (s, 1 Η) ; 9,29 (s, 1 Η) 527
- 128 038639
107 δ Sap Q Н 6- (2этоксипир имидин-5ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
108 Ад о I 5- [4- [ (33)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6(6- метокси- 3-
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,28 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1, 65-1, 88 (m, 3 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,16- 2,29 (m, 3 Η) ; 2,35-2,58 (m, 4 Η) ; 3,68 (m, 3 Η) ; 2,80 (m, 1 Η) ; 4,27 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 8,2 9 (s, 2 Η) ; 9,46 (s, 1 Η) 504
А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 H) ; 1,8 0 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 H) ; 2,05 (m, 2 H) ; 2,15- 2,27 (m, 3 H) ; 2,38 (m, 1 H) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 H) ; 2,54 489
- 129 038639
пиридил)8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,65 (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,3 Гц, 1 Н) ; 3,78 (s, 3 Н) ; 4,4 8 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,63 (т, 3 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,45 (dd, J=2,5 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 7,89 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
109 δ qRa У / 5— [4 — [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (2- метокси- 4- пиридил)- 8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,27 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,64 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) 489
- 130 038639
ннулен-2- ОЛ ; 3,7 6 (s, 3 Н) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (m, 1 Н) ; 6,51 (s, 1 Н) ; 6,57 (т, 2 Н) ; 6,67 (т, 3 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,92 (d, J=5,4 Гц, 1 Н) ; 9,47 (s, 1 Н)
110 a cP jCa) 6- (6этокси-5метил-3пиридил)5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,3 6 (t, J=7,3 Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (s, 3 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,15-2,25 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,l и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,66 (т, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,22 (q, J=7,3 Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 517
- 131 038639
47,5 Гц, 2 Н) ; 4,7 6 (m, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,79 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,32 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 7,62 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
111 4.x --' 6- (3фтор-4метоксифе нил)-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,27 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, dd, J=3, 0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,77 (s, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,76 (т, 1 Η) ; 6,54 (s, 2 Η) ; 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2 506
- 132 038639
Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6, 86, 85-6, 92 (m, 2 Н) ; 6,95 (t, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
112 'Я ° (У о I 6- (2,4 — дифтор-3метоксифе нил)-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,69 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,74 (s, 3 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (т, 1 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (m, 3 Η) ; 6,90 (ddd, J=6,2 и 8,5 и 9,0 Гц, 1 524
- 133 038639
Н) ; 6,98 (ddd, J=2,2 и 9,0 и 11,0 Гц, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
113 F о / Q AXj Ли e 6- (4хлор-3метилфени л) -1фтор-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 1 Η) ; 2,20 (s, 3 Η) ; 2,26 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 1 Η) ; 2,73-2,82 (m, 3 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,40 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (t, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,91 (dd, J=2,5 и 8,5 Гц, 524
- 134 038639
114 _j Хл/ 1-фтор-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
1 Н) ; 7,13 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,18 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,80 (m, 1 Н)
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,63 (т, 1 Η) ; 2,79 (т, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (т, 1 Η) ; 6,40 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (m, 3 Η) ; 7,15 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 7,23 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 9,79 (s, 1 Η) 560
- 135 038639
115 F Ср 1-фтор-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-6[4-фтор2- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 3 Η) ; 2,99 (s, 1 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,40 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 6,60 (d, J= 8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (d, J= 8,8 Гц, 2 Η) ; 6,74 (t, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 7,21 (dd, J=6, 0 и 8,9 Гц, 1 Η) ; 7,32 (dt J=3,0 и 8,9 Гц, 1 Η) ; 7,60 (dd, J=3,0 и 9,5 Гц, 1 Η) ; 9, 80 (s, 1 Η) 562
- 136 038639
116 3 1 лГ 6- [ 4- (дифторме токси)-2фторфенил ]-5- [4[ (33)-1(3- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,12- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,59-2,72 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,56 (m, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,87 (dd, J=2,7 и 8,7 Гц, 1 Η) ; 6,97 (dd, J=2,7 и 10,7 Гц, 1 Η) ; 7,20 (t, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 7,23 (t, J=73,8 Гц, 1 Η) ; 9,43 (s, 1 Η) 542
- 137 038639
117 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[2-фтор4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,63 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (s, 1 Η) ; 7,08 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 7,22 (d, J=10,2 Гц, 1 Η) ; 7,29 (t, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 9,44 (s, 1 Η) 560
- 138 038639
118 6-(2,6дихлор-3пиридил)5- [4- [ (33)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
119 Г t А 5- [4- [ (33)-1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4-
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, d ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03- 2,17 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,63 (m, 1 Η) ; 2,78 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,41 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 7,68 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 9,99 (s, 1 Η) 527
А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 (m, 1 H) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,02 (m, 2 H) ; 2,13- 2,27 (m, 3 H) ; 2,40 (m, 1 H) ; 556
- 139 038639
(2,2,2трифторэт окси)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол 2,48 (m, 2 Н) ; 2,55 (т, 1 Н) ; 2,65 (т, 3 Н) ; 2,80 (т, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,68 (q, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,85 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 7,08 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 9,34 (s, 1 Н)
120 Ρ' СЮ 6- (4этокси3,5дифторфен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,34 (t, J=7,2 Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,27 - 2,37 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,56 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,67 538
- 140 038639
ннулен-2- ОЛ (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,09 (q, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,82 (d, J=9,9 Гц, 2 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
121 A >__ Cl jCx/ 6- (4хлор-2фторфенил )-1-фтор5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,63 (т, 1 Η) ; 2,79 (т, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 4 7,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (т, 1 Η) ; 6,42 (d, J=8,0 528
- 141 038639
Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (т, 3 Н) ; 7,12 (dd, J=2,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (t, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,29 (dd, J=2,2 и 9,8 Гц, 1 Н ) ; 9,87 (s, 1 Н)
122 Хл?1 6- (2хлор-3фторфенил )-1-фтор5- [4[(33)-1(з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,77 (m, 2 Η) ; 2,99 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (т, 1 Η) ; 6,41 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,75 (t, 528
- 142 038639
J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,00 (m, 1 Н) ; 7,20 (т, 2 Н) ; 9,87 (s, 1 Н)
123 F о С/F 1-φτορ-5[4- [ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[2-метил4- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 3 Η) ; 2,22 (s, 3 Η) ; 2,35 (m, 1 Η) ; 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,51 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,77 (m, 1 Η) ; 2,87 (m, 2 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (т, 1 Η) ; 6,41 (d, J=8,8 Гц, 1 Η) ; 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,75 (t, J=8,8 Гц, 1 Η) ; 7,22 (dd, J=3,l и 7,9 Гц, 1 Η) ; 7,38 (d, J=7,9 Гц, 1 Η) ; 7,48 (s, 1 Η) 558
- 143 038639
; 9,82 (s, 1 Н)
124 pt О fy Ηθ/γ\Υ F 1-φτορ-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[4- (трифторм етил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,63 (m, 1 Η) ; 2,79 (m, 3 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,41 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,74 (t, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,35 (d, J=8,7 Гц, 2 Η) ; 7,53 (d, J=8,7 Гц, 2 Η) ; 9,88 (s, 1 Η) 544
- 144 038639
125 P^r jOx 6- (6этокси-2метил-3пиридил)5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,2 5 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,03-2,23 (m, 5 Η) ; 2,15 (s, 3 Η) ; 2,33- 2,58 (m, 4 Η) ; 2,60-2,73 (m, 4 Η) ; 4,2 0 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,48 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 7,32 (d, J=8,7 Гц, 1 Η) ; 9,38 (s, 1 Η) 517
126 к ' Хю zNx ΟςΟ ίίΎ) 5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (m, 1 H) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,02 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 511
- 145 038639
нил]-6(i- метилиндо л-5-ил)- 8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 1 Н) ; 2,31 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,37 (m, 1 Н) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,52 (т, 1 Н) ; 2,61 (т, 1 Н) ; 2,69 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,76 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,71 (s, 3 Н) ; 4,45 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,69 (т, 1 Н) ; 6,27 (d, J=3,2 Гц, 1 Н) ; 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,65 (s, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,93 (dd, J=l,8 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,19 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,22 (d, J=3,2 Гц, 1 Н) ; 7,32 (d, J=l,8 Гц, 1 Н) ; 9,32 (s, 1 Н)
- 146 038639
127 P^' Cl Ο 6- (6хлор-3пиридил)5- [4- [(3S)-i(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,21 (m, 1 Η) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,35-2,59 (m, 4 Η) ; 2,69 (m, 3 Η) ; 2,81 (m, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J= 8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,34 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 7,62 (dd, J=2,6 и 8,3 Гц, 1 Η) ; 8,08 (d, J=2,6 Гц, 1 Η) ; 9,46 (s, 1 Η) 493
128 s A/// A a 0 ХА 2-фтор-4[5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- А 1H ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,15- : 533
- 147 038639
ил]оксифе нил]-2гидрокси8, 9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]-Nметилбенз амид 2,30 (т, 3 Н) ; 2,39 (т, 1 Н) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,67 (т, 3 Н) ; 2,74 (d, J=4,8 Гц, 3 Н) ; 2,80 (dd, =6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,77 (т, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,98 (dd, J=l,6 и 4,8 Гц, 1 Н) ; 7,01 (s, 1 Н) ; 7,42 (t, J=8,l Гц, 1 Н) ; 8,09 (т, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
129 δ Ам. Ad T1 -П 5- [4- [ (3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,10 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,26 (t, 545
- 148 038639
[2-фтор- 6- (трифторм етил)-3пиридил]- 8,9- дигидро- 7Н- бензо [7]а ннулен-2ол J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,40 (m, 1 Н) ; 2,48 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,54 (т, 1 Н) ; 2,66 (т, 1 Н) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,79 (т, 1 Н) ; 4,4 7 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,59 (s, 2 Н) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,74 (s, 1 Н) ; 7,74 (dd, J=17 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 8,02 (t, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 9,50 (s, 1 Н)
130 IP xo 6- [4- (2фторэтокс и)фенил]- 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,27 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 520
- 149 038639
7Η- бензо[7]а ннулен-2ол 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,64 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,16 (dm, J=30,3 Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,69 (dm, J=48, 6 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,68 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,76 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 7,04 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
131 σ' / XF Ji Τ ) ноΤζ,Α 6- (4этокси- 2,3диметилфе нил)-5- [4-[ (3S) - 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 0,8 0 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (m, 2 Η) ; 2,03 (s, 3 Η) ; 2,10 (s, 3 Η) ; 2,12-2,22 (m, 3 Η) ; 2,25- 2,58 (m, 4 Η) ; 530
- 150 038639
7Η- бензо [ 7]а ннулен-2ол 2,63 (m, 2 Н) ; 2,79 (т, 2 Н) ; 3,92 (т, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,59 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,30 (s, 1 Н)
132 6- [ 6этокси-5(трифторм етил)-3пиридил]5- [4- [(33)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[ 7 ] а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,28 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,71 (т, 3 571
- 151 038639
Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,37 (q, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,79 (m, 1 Н) ; 6,58 (т, 2 Н) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (т, 1 Н) ; 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,68 (d, J=2,7 Гц, 1 Н) ; 8,15 (d, J=2,7 Гц, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
133 \ RA /-. . лл P 5— [4 — [(3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (4-метил2,3дигидро1,4- бензоксаз ин-7-ил)8,9дигидро7Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 (т, 1 Η) ; 1,81 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,00 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,56 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,71 (т, 3 Η) ; 2,7 6 (s, 3 Η) ; 2,81 (dd, J=6,4 и 10,4 529
- 152 038639
бензо [ 7]а ннулен-2ол Гц, 1 Н) ; 3,17 (m, 2 Н) ; 4,12 (т, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,42 (d, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 6,47 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,52 (s, 2 Н) ; 6,53 (dd, J=2,2 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,65 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,28 (s, 1 Н)
134 6- (2,2дифтор1,3бензодиок сол-5- ил)-5-[4[ (33)-1(3- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,61-2,71 (т, 3 Η) ; 2,79 (dd, 538
- 153 038639
ол J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (m, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (dd, J=2,0 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,28 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
135 A 4-этил-6[5- [4[(3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-2гидрокси8, 9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]-1,4бензоксаз ин-3-он А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 0,8 0 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2, 60-2, 72 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 557
- 154 038639
10,4 Гц, 1 Н) ; 3,67 (q, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,55 (s, 2 Н) ; 4,73 (m, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,82 (s, 1 Н) ; 6,85 (s, 2 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
136 A, ° F F 0 Л xtr 6- [2хлор-4(трифторм етокси)фе нил]-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 3 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,78 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (т, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 576
- 155 038639
Н) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 7,19 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,25 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,50 (s, 1 Н) ; 9,45 (s, 1 Н)
137 p~'· Я 6- [ 4- (дифторме токси)3,5дифторфен ил]-5-[4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,16 - 2,28 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,67 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,4 8 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (s, 1 Η) ; 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,99 (d, 560
- 156 038639
J=8,4 Гц, 2 Н) ; 7,19 (t, J=72,5 Гц, 1 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
138 χ 6- (4третбутилфени л)-1фтор-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,22 (s, 9 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,65 (m, 1 Η) ; 2,77 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,39 (d, J=8,5 Гц, 1 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (m, 3 Η) ; 7,04 (d, J=8,5 Гц, 2 Η) ; 7,19 (d, J=8,5 Гц, 2 Η) ; 9,74 (s, 1 Η) 532
- 157 038639
139 8Ύ X \ ν-/ л о Αχ; но^^^Х-А 6- (6этокси-4метил-3пиридил)5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,2 5 (t, J=7,2 Гц, 3 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,01-2,25 (m, 5 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,35- 2,88 (m, 8 Η) ; 4,19 (m, 2 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,54 (s, 2 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 7,70 (s, 1 Η) ; 9,38 (s, 1 Η) 517
140 РП ΧίΛ АА) но^^^х-А 6- (3хлор-4этокси-5фторфенил )-5- [4[(33)-1(3- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе А 1Η ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3 H) ; 1,70 (m, 1 H) ; 1,81 (dm, J=25,3 Гц, 2 H) ; 2,05 (m, 2 H) ; 2,15-2,17 (m, 3 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 2,46 (t, 554
- 158 038639
нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
141 5 Sap у ) 6- (2аминопири мидин-5ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро-
J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,65 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (т, 1 Н) ; 6,56 (т, 2 Н) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,68 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,97 (dd, J=2,5 и 12,5 Гц, 1 Н) ; 6,99 (t, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,17- 2,2 6 (m, 3 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,57 (dd, J=3,0 и 475
- 159 038639
7H- бензо [ 7]a ннулен-2ол 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,65 (т, 3 Н) ; 2,82 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (т, 1 Н) ; 6,43 (s, 2 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,68 (s, 1 Н) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,95 (s, 2 Н) ; 9,34 (s, 1 Н)
142 PA- Q ζγ АО 6- [4(дифторме тил)фенил ]-5-[4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,55 (m, 1 Η) ; 2,68 (m, 3 Η) ; 2,80 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (т, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,61 508
- 160 038639
143 0f Q 05 6- [ 4(дифторме токси)фен ил]-1фтор-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
(d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (t, J=56, 1 Гц, 1 Н) ; 7,24 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,36 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,26 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 1 Η) ; 2,78 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,40 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 6, 61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,73 (d, 542
- 161 038639
J=8,8 Гц, 3 Н) ; 6,98 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,18 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,19 (t, J=74,3 Гц, 1 Н) ; 9,80 (s, 1 Н)
144 pit < Я djyO °Я ΖΛ S 6-[3,5дифтор-4(трифторм етокси)фе нил]-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,67 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,79 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,69 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) 578
- 162 038639
; 7,10 (d, 1=9,8 Гц, 2 Н) ; 9,48 (s, 1 Н)
145 8 Υ / 6- [ 4- (дифторме токси)-2метилфени л]-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, 1=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,02- 2,23 (m, 5 Η) ; 2,12 (s, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, 1=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,58 (d, 1=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,65 (d, 1=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (s, 1 Η) ; 6,83 (dd, 1=2,5 и 8,7 Гц, 1 Η) ; 6,91 (d, 1=2,5 Гц, 1 Η) ; 7,05 (d, 1=8,7 Гц, 1 Η) ; 7,15 (t, 1=74,5 Гц, 1 Η) ; 9,38 (s, 1 Η) 538
- 163 038639
146 δ ΧΎ /=Х-о ATP ) лР -Π 5- [4- [(3S)-i(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[2-метил4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,022,13 (m, 5 Η) ; 2,16 (s, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ;2,54 (m, 1 Η) ; 2,59-2,81 (m, 4 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,55 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 7,01 (d, J=9, 1 Гц, 1 Η) ; 7,10 (d, J=2,8 Гц, 1 Η) ; 7,12 (dd, J=2,9 и 9,1 Гц, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 556
147 Jp 6-[5- [4- [(33)-1- (з- фторпропи л)пирроли А 1H ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 543
- 164 038639
дин-3ил]оксифе нил]-2гидрокси8, 9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]-4метил- 1, 4бензоксаз ин-3-он 2 Н) ; 2,04 (т, 2 Н) ; 2,20 (т, 1 Н) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,39 (т, 1 Н) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (т, 1 Н) ; 2,68 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,00 (s, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,59 (s, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,58 (т, 2 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (т, 1 Н) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,79 (т, 2 Н) ; 6,82 (s, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
148 A JCO 6-[5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-2- гидрокси- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, 529
- 165 038639
8, 9дигидро7H- бензо[7]а ннулен-6ил]-4Н1,4бензоксаз ин-3-он J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,65 (т, 3 Н) ; 2,80 (d, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,51 (s, 2 Н) ; 4,75 (т, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,64 (s, 1 Н) ; 6, 68-6, 76 (т, 5 Н) ; 9,38 (s, 1 Н) ; 10,51 (s, 1 Н)
149 О) Cl Η(/Ύ\___7 6- (2,3дихлор-4этоксифен ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,31 (t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,12-2,25 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,42- 2,56 (m, 3 Η) ; 2,60-2,85 (m, 4 Η) ; 4,08 (m, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 570
- 166 038639
Гц, 2 Н) ; 4,72 (m, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) ; 7,02 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
150 PA X A A О χΧ 5- [ 4- [(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- [3-метил4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,13 (s, 3 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,2 6 (m, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, 556
- 167 038639
J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,00 (dd, J=2,3 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,17 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,25 (d, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
151 X A ϊ 6- [3хлор-4(трифторм етокси)фе нил]-5- [4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,67 (m, 3 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,58 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,74 576
- 168 038639
(d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,19 (dd, J=2,2 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,34 (qd, J=l,6 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,36 (d, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 9,44 (s, 1 Н)
152 J О 3/==/ \\ ίΎ) 5- [4- [(3S)-ι- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]- 6- (5- хинолил)- 8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,57 (m, 1 Η) ; 1,75 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 3 Η) ; 2,21 (m, 1 Η) ; 2,31 (m, 1 Η) ; 2,3 62,52 (m, 4 Η) ; 2,58 (m, 1 Η) ; 2,69 (m, 1 Η) ; 2,79 (m, 1 Η) ; 2,90 (m, 1 Η) ; 4,43 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,61 (m, 1 Η) ; 6,43 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,61 (m, 4 Η) ; 6,75 (d, J=2,5 Гц, 1 Η) ; 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1 Η) ; 7,48 (dd, J=4,5 и 8,5 Гц, 509
- 169 038639
1 Н) ; 7,59 (т, 1 Н) ; 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 8,30 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) ; 8,84 (dd, J=2,0 и 4,5 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
153 δ Q гм QVD ο / 5- [4- [(3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (4пиридил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,63 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,7 6 (т, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,73 (d, 459
- 170 038639
J=8,8 Гц, 2 Н)
; 7,08 (d,
J=6,3 Гц, 2 Н)
; 8032 (d,
J=6,3 Гц, 2 Н)
; 9,48 (s, 1 Н)
5- [4[ (3S)-1(3фторпропи
л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6(3пиридил)дигидро7Нбензо [ 7]а ннулен-2ол
91Н
МГц, ppm) :
J=3, 0 и 10,4
Гц, 1 Ь I) ;
2, 60-: 2,72 (т, 3
Н) ; 2, 80 (dd,
J=6, 4 и 10,4
Гц, 1 Н) Г 4,47
(td, 1 =6, 1 и
47,5 Гц, 2 Н) г
4,74 (т, 1 Н) ;
6, 57 (s, 2 Н) ;
6, 62 (d f J=8, 8
Гц, 2 Н) г 6,71
(s, 1 Н) г 6, 74
(d, J = 8, 8 Гц, 2
Н) ; 7, 22 (dd,
J=5, 0 и 8, 3 Гц,
- 171 038639
1 Н) ; 7,57 (td, J=2,3 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 8,23 (d, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 8,27 (dd, J=2,3 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,44 (s, 1 Н)
155 A Χφ 6- [2хлор-6(трифторм етил)-3пиридил]5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,0 6- 2,31 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,64 (m, 1 Η) ; 2,79 (m, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,59 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J= 8,8 Гц, 2 Η) ; 6,73 (m, 3 Η) ; 7,78 (d, J=9, 0 Гц, 1 Η) ; 7,89 (d, J=9,0 Гц, 1 Η) ; 9,49 (s, 1 Η) 561
- 172 038639
156 ......‘л о. > / / третбутил-6[5- [4[ OS)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-2гидрокси8, 9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-6ил]-2,3дигидро1, 4- бензоксаз ин-4карбоксил ат
157 0^F q F 00S5 £Ύ^) НоЯЯ 6- [4- (дифторме тилсульфа нил)фенил ]-5- [4-
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,34 (s, 9 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,27 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,71 (t, J=4,5 Гц, 2 Η) ; 4,15 (t, J=4,5 Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,54 (m, 2 Η) ; 6, 58-6, 65 (m, 4 Η) ; 6,68 (s, 1 Η) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,58 (s, 1 Η) ; 9,32 (s, 1 Η) 615
А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 540
- 173 038639
[(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 2 Н) ; 2,04 (т, 2 Н) ; 2,19 (т, 1 Н) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,38 (т, 1 Н) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (т, 1 Н) ; 2,66 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,20 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,36 (d, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,42 (t, J=56, 1 Гц, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
158 / A о A 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,66-1,88 (т, 5 Η) ; 2,01 (т, 2 Η) ; 2,15 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,21 (m, 1 Η) ; 2,39 (m, 1 513
- 174 038639
(1,2,3,4тетрагидр охинолин7-ил)8,9дигидро7Н- бензо [7]а ннулен-2ол Н) ; 2,43-2,79 (m , 8 Н) ; 2,80 (т, 1 Н) ; 3,10 (т, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 5,40 (s, 1 Н) ; 6,15 (d, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,25 (s, 1 Н) ; 6,53 (s, 2 Н) ; 6, 55-6, 62 (т, 3 Н) ; 6,67 (s, 1 Н) ; 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
159 ό fAX 5- [4- [ (3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,12 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,5 Гц, 1 Η) ;2,65 (m, 1 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 570
- 175 038639
10,4 Гц, 1 Н) ; 2,84 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,75 (m, 1 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 7,19 (d, J=8,5 Гц, 2 Н) ; 7,28 (d, J=8,5 Гц, 2 Н) ; 7,74 (dd, J=l,9 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,90 (d, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 12,84 (т, 1 Н)
160 8 A Uu A YA A 4 1-φτορ-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[2-фтор4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,03- 2,24 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,1 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,63 (т, 1 Η) ; 578
- 176 038639
7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 2,79 (т, 3 Н) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,41 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,75 (t, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 7,09 (dd, J=3,0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,23 (dd, J=3,0 и 10,3 Гц, 1 Н) ; 7,30 (t, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,89 (т, 1 Н)
161 1А Т1 1-фтор-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[4(трифторм етилсульф анил)фени л]-8,9дигидро7Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 2,64 576
- 177 038639
бензо[7]а ннулен-2ол (m, 1 Н) ; 2,79 (т, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (т, 1 Н) ; 6,41 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (t, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 7,28 (d, J=8,4 Гц, 2 Н) ; 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2 Н) ; 9,82 (т, 1 Н)
162 Q OV° /X Οχ Я Αχ ι “Π 6- (2,4дихлор-5фторфенил )-5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,12- 2,14 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,86 (т, 4 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 6,57 544
- 178 038639
(s, 2 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,29 (d, J=9,9 Гц, 1 Н) ; 7,73 (d, J=7,l Гц, 1 Н) ; 9,47 (s, 1 Н)
163 YcXO [5- [4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ил] дигидрофо сфат 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,82-2,11 (m, 5 Η) ; 2,27 (m, 3 Η) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,80-3,30 (m, 6 Η) ; 4,50 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,83 (m, 1 Η) ; 6,57 (d, J=8,8 Гц, 1 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,90 (dd, J=3,3 и 8,8 Гц, 1 Η) ; 7,10 (d, J=3,3 Гц, 1 Η) ; 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,23 (d, J=8, 8 Гц, 2 Η) 622
- 179 038639
164 f г у 0 Гл? 5- [ 4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (5- метилизок сазол-4ил)—8,9 — дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,67-1,90 (m, 3 Η) ; 1,81 (s, 3 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,12 (m, 2 Η) ; 2,22 (m, 1 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,58 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,59-2,71 (m, 3 Η) ; 2,81 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,80 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 8,39 (s, 1 Η) ; 9,42 (s, 1 Η) 463
165 буй F 6- [4(дифторме токси)-2фторфенил ]-1-фтор5- [4- [(3S)-1- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 H) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,05 (m, 2 H) ; 2,19 (m, 560
- 180 038639
(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 3 Н) ; 2,38 (т, 1 Н) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,63 (т, 1 Н) ; 2,79 (т, 3 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,40 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,74 (t, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,89 (dd, J=2,5 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 6,99 (dd, J=2,5 и 10,8 Гц, 1 Н) ; 7,22 (t, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 7,25 (t, J=73,8 Гц, 1 Н) ; 9,83 (s, 1 Н)
166 О x ) 0° - 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 590
- 181 038639
нил]-6[4- (трифторм етилсульф онил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 1 Н) ; 2,30- 2,40 (т, 3 Н) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,60-2,72 (т, 3 Н) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,59 (s, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (s, 1 Н) ; 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,90 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,55 (s, 1 Н)
167 / 8 XjA αΧ Я Ул a 6- (3,4дигидро2Н-1,4бензоксаз ин-6-ил)5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,92-2,60 (т, 8 Η) ; 2,62 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 3,11-4,00 (m, 8 Η) ; 4,11 (m, 2 Η) ; 4,53 (td, J=6, 1 и 4 7,5 Гц, 2 Η) ; 5,03 (т, 0,5 Η) ; 5,09 (т, 0,5 515
- 182 038639
нил]-8,9дигидро- 7H- бензо[7]а ннулен-2ола гидрохлор ид Н) ; 6,31 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,47 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6, 50-6, 58 (т, 3 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,38 (т, 1 Н) ; 10,50 (т, 0,5 Н) ; 11,03 (т, 0,5 Н)
168 I Q OXa лад л.· 5- [4[(33)-1(3- фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[2-фтор4- (трифторм етокси)фе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,10- 2,23 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,42-2,55 (m, 3 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,85 (т, 2 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,86 (d, 588
- 183 038639
J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,11 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,29 (d, J=10,2 Гц, 1 Н) ; 7,35 (t, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,73 (dd, J=2,0 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 7,89 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 12,96 (m, 1 Н)
169 τ РУ лх-о оу л '°' / -п 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- изоксазол -4-ил8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,75-1,90 (т, 3 Η) ; 2,11 (т, 2 Η) ; 2,27 (т, 3 Η) ; 2,38-2,55 (т, 4 Η) ; 2,60 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,62-2,75 (m, 2 Η) ; 2,85 (m, 1 Η) ; 4,4 9 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,85 (т, 1 Η) ; 6,55 (т, 2 Η) ; 6,69 (d, J=l,5 Гц, 1 Η) ; 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,55 (s, 1 Η) 449
- 184 038639
; 8,74 (s, 1 Н) ; 9,43 (s, 1 Н)
170 ργ Ο УС хо 6- (6этокси-5фтор-3пиридил)5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,30 t, J=7,l Гц, 3 Η) ; 1,70 (m, 1 Η) ; 1,80 (dm, J=25,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,15-2,18 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,56 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,72 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,30 (q, J=7,l Гц, 2 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,78 (m, 1 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,78 (d, J=8,6 Гц, 2 Η) ; 7,43 (dd, J=2,l и 11,9 Гц, 1 Η) ; 7,65 (d, J=2,l Гц, 1 Η) ; 9,44 (s, 1 521
- 185 038639
Н)
171 τ ΥΎ Μ οχυ τι 6-φτορ-5[5- [4[ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-2гидрокси8, 9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-6ил]пириди н-2-ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,15 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,67 (m, 3 Η) ; 2,80 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,40 (dd, J=l,5 и 8,2 Гц, 1 Η) ; 6,56 (m, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 7,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,48 (dd, J=8,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 9,42 (s, 1 Η) ; 11,11 (m, 1 Η) 493
- 186 038639
172 δ Ο Cry 0 у 1 6- (6- третбутил-2фтор-4пиридил)- 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,01 (s, 9 Η) ; 1,67 (m, 1 Η) ; 1,77 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,51 (m, 1 Η) ; 2,60-2,70 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,45 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (m, 1 Η) ; 6,57 (m, 2 Η) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,78 (s, 1 Η) ; 6,81 (s, 1 Η) ; 9,51 (s, 1 Η) 533
173 δ оу 0 Уд ) л / 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 0,20 (s, 9 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 530
- 187 038639
дин-3ил]оксифе нил]-6- (4- триметилс илилфенил ) -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Н) ; 2,02 (т, 2 Н) ; 2,19 (т, 1 Н) ; 2,26 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,27 (т, 1 Н) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (т, 1 Н) ; 2, 62-2,70 (т, 3 Н) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,11 (d, J=8,0 Гц, 2 Н) ; 7,30 (d, J=8,0 Гц, 2 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
174 CIH ___/ \ N—' (/ V \ NH 0 о yr 6- (2,2диметилин долин-Бил) -5- [ 4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли в 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,18 (s, 6 Η) ; 1,703,00 (m, 12 Η) ; 2,22 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,58 (s, 2 Η) 555
- 188 038639
дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбоново й кислоты гидрохлор ид ; 2,79 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,50 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,89 (m, 1 Н) ; 5,51 (s, 1 Н) ; 6,20 (d, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 6,65-3,73 (т, 3 Н) ; 6,79 (т, 3 Н) ; 6,82 (d, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,70 (dd, J=2,5 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 7,85 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 12,79 (s, 1 Н)
175 / 1 а Ач) -=7 r\ s 6-(1,3бензотиаз ол-5-ил)5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, бррт) : 1,65 (т, 1 Н) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Н) ; 2,07 (т, 2 Н) ; 2,17 (т, 1 Н) ; 2,34 (т, 3 Н) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,52 (т, 1 Н) ; 2,62 (т, 1 Н) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ,· 2,7 6 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,46 515
- 189 038639
(td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,58 (т, 4 Н) ; 6,71 (s, 1 Н) ; 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,23 (dd, J=1,8 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,83 (d, J=l,8 Гц, 1 Н) ; 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 9,31 (s, 1 Н) ; 9,41 (s, 1 Н)
176 ο .Ci АЭ 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (2-метил1Нбензимида зол-Бил) -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,41 (s, 3 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,69 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,78 (dd, J=6,5 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,46 512
- 190 038639
(td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,70 (m, 1 Н) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,89 (dd, J=l,7 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,10- 7,28 (т, 2 Н) ; 9,38 (s, 1 Н) ; 12,00 (т, 1 Н)
177 X Xi 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6[4- (трифторм етилсульф анил)фени л] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,11 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,65 (m, 1 Η) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,83 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 586
- 191 038639
(m, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,83 (d, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,31 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,53 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,72 (dd, J=l,9 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,88 (d, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 12,90 (т, 1 Н)
178 xFQ r\ s 6-(1,3бензотиаз ол-6-ил)5- [4[(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,16 (m, 1 Η) ; 2,35 (m, 3 Η) ; 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,76 (dd, J=6,3 и 10,5 Гц, 1 Η) ; 4,45 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 515
- 192 038639
4,71 (m, 1 Н) ; 6, 55-6, 62 (т, 4 Н) ; 6,71 (d, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 7,25 (dd, J=l,8 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,94 (d, J=l,8 Гц, 1 Н) ; 9,29 (s, 1 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
179 Jr 5- [4- [ (3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6- (3метилбенз отриазол5-ил)- 8,9- дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,31- 2,53 (m, 6 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,72 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,77 (dd, J=6,1 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,2 0 (s, 3 Η) ; 4,46 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (т, 1 Η) ; 6,57 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,59 (s, 2 Η) 513
- 193 038639
; 6,71 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 7,05 (dd, J=l,5 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 7,68 (s, 1 Н) ; 7,70 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 9,42 (s, 1 Н)
180 ϊ 6- [2хлор-4- (трифторм етокси)фе нил]-1фтор-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03- 2,28 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,70-2,81 (m, 2 Η) ; 2,99 (m, 1 Η) ; 4,45 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,42 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,75 (t, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 7,20 (d, 594
- 194 038639
J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,27 (dd, J=2,l и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,51 (d, J=2,l Гц, 1 Н) ; 9, 85 (s, 1 Н)
181 0 cP XCr 6- (4третбутил-2метилфени л)-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,21 (s, 9 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,00- 2,24 (m, 5 Η) ; 2,11 (s, 3 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,69-2,80 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (m, 1 Η) ; 6,53 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,92 (dd, J=3,3 и 8,1 Гц, 1 Η) ; 7,04 (d, J=8,l Гц, 1 Η) ; 7,09 (s, 1 Η) 528
- 195 038639
; 9,33 (s, 1 Н)
182 8 Q Ср о 6- (2фтор-4метилсуль фонилфени л)-5- [4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,12- 2,2 6 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,3 Гц, 2 Η) ; 2,79 (dd, J=6,1 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,22 (s, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,59 (s, 2 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (m, 3 Η) ; 7,47 (t, J=8,0 Гц, 1 Η) ; 7,59 (dd, J=1,8 и 8,0 Гц, 1 Н) ; 7,62 (dd, J=1,8 и 9,1 Гц, 1 Н) ; 9,49 (s, 1 Н) 554
- 196 038639
183 p-x хсГ 5- [ 4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (3- метилизок сазол-4ил)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
184 8 Ry л τι Т| 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6[4- (пентафто
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,64 (s, 3 Η) ; 1,71 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,15 (m, 2 Η) ; 2,21 (m, 1 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,49 (m, , 2 Η) ; 2,53-2,71 (m, 4 Η) ; 2,82 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,0 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,80 (m, 1 Η) ; 6,58 (m, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,81 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 8,72 (s, 1 Η) ; 9,42 (s, 1 Η) 463
А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 H) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,05 (m, 2 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,29 (t, J=7,0 Гц, 2 H) ; 2,39 (m, 1 H) 584
- 197 038639
рсульфани л)фенил]8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,55 (m, 1 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,7 6 (т, 1 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,31 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 7,68 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 9,46 (s, 1 Н)
185 δ О Α-ί. 5- [4- [ (3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (4- морфолино фенил)- 8, 9- дигидро- 7Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,01 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,2 6 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (т, 3 Η) ; 543
- 198 038639
бензо[7]a ннулен-2ол 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,05 (m, 4 Н) ; 3,70 (т, 4 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,67 (s, 1 Н) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,74 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 6,98 (d, J=9,0 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
186 So S~f xXp 6- [4(2,2дифторэто кси)-2фторфенил ]-5- [4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [7]а ннулен-2- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,13- 2,23 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,62 (т, 1 Η) ; 2,69 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 556
- 199 038639
ол 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,29 (dt, J=3,7 и 14,8 Гц, 2 Н) ; 4,4 7 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,72 (m, 1 Н) ; 6,35 (tt, J=3,7 и 54,5 Гц, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (dd, J=2,7 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,79 (dd, J=2,7 и 11,9 Гц, 1 Н) ; 7,07 (t, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
187 я Ок χνΟ ° /Я s 5- [4- [(3S)-ι- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- (1- метилбенз имидазол5-ил)8,9- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (т, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,32 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,48 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) 512
- 200 038639
дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол ; 2,61 (m, 1 Н) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,78 (s, 3 Н) ; 4,45 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,70 (т, 1 Н) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 7,40 (s, 1 Н) ; 8,07 (s, 1 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
188 ΗΟ^^Α^Χ^Α 6- (1,2бензоксаз ол-5-ил)5- [4- [ (33)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,21 (m, 3 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,3 Гц, 2 Η) ; 2,56 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 499
- 201 038639
бензо[7]а ннулен-2ол (т, 3 Н) ; 2,80 (dd, J=6, 3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,78 (т, 1 Н) ; 6,54 (s, 2 Н) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,79 (d, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,20 (dd, J=2,0 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7,27 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 9,35 (s, 1 Н) ; 11,00 (т, 1 Н)
189 5 у / У >ο or -π 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (1- оксидопир идин-1ий-4-ил)- 8,9- дигидро- А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,07 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,58 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,66 475
- 202 038639
7Η- бензо[7]а ннулен-2ол (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,82 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,79 (m, 1 Н) ; 6,57 (s, 2 Н) ; 6,70 (т, 3 Н) ; 6,80 (t, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,08 (d, J=7,3 Гц, 2 Н) ; 7,97 (d, J=7,3 Гц, 2 Н) ; 9,45 (s, 1 Н)
190 δ Ο Οχ Cr^'Q / 5- [4- [ (3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (4- пирролиди н-1- илфенил)8,9- дигидро- 7Н- бензо [7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,90 (m, 4 Η) ; 2,00 (m, 2 Η) ; 2,14- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,62 (т, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 3,14 (т, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 527
- 203 038639
Гц, 2 Н) ; 4,73 (m, 1 Н) ; 6,32 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,52 (d, J=l,5 Гц, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,66 (t, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
191 Г vS Ρ-γ о I 5- [4- [ (33)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6- (2-мeτил1,3- бензоксаз ол-5-ил)8,9- дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,15 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,36 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,53 (s, 3 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,45 513
- 204 038639
(td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,58 (d, J= 8,8 Hz, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) ; 7,10 (dd, J=l,8 и 8,5 Гц, 1 Η) ; 7,38 (d, J=l,8 Гц, 1 Η) ; 7,41 (d J=8,5 Гц, 1 Η) ; 9,38 (s, 1 Η)
192 Jr 5- [4[(3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6- (2-метил1,3бензоксаз ол-6-ил)8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 1 Η) ; 2,30 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,37 (m, 1 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,54 (s, 3 Η) ; 2,60-2,73 (m, 3 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 513
- 205 038639
и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,08 (dd, J=l,6 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,40 (т, 2 Н) ; 9,39 (s, 1 Н)
193 P^' X ЗУ О X \ )-ν ΗΟ'ΥΡχΧ 6- (2,1,3бензоксад иазол-5ил)-5-[4- [ (33)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,09 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,31- 2,40 (m, 3 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (m, 1 Η) ; 2,60-2,72 (m, 3 Η) ; 2,78 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,75 (т, 1 Η) ; 6,60 (s, 2 Η) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,73 500
- 206 038639
(s, 1 Н) ; 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,20 (dd, J=l,3 и 9,4 Гц, 1 Н) ; 7,72 (dd, J=l,3 и 9,4 Гц, 1 Н) ; 7,83 (t, J=l,3 Гц, 1 Н) ; 9,52 (s, 1 Н)
194 δ Ярц 6- (2,1,3бензотиад иазол-5ил)-5-[4- [(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,09 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 1 Η) ; 2,30- 2,52 (m, 6 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,70-2,80 (m, 3 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 6,59 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (s, 1 Η) ; 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,40 (dd, J=2,0 и 9,2 Гц, 1 Η) ; 7,80 (d, J=9,2 Гц, 1 Η) ; 7,89 (d, 516
- 207 038639
J=2,0 Гц, 1 Н) ; 9,48 (s, 1 Н)
195 О У) ААо (НА Х/ 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-6[4(оксетан3- ил)фенил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,02 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,24 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,3 Гц, 1 Η) ; 4,17 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,5 6 (dd, J=5, 9 и 6,9 Гц, 2 Η) ; 4,72 (m, 1 Η) ; 4,8 9 (dd, J=5,9 и 8,5 Гц, 2 Η) ; 6,55 (s, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,12 (d, 514
- 208 038639
196 я X 5- [4- [(3S)-i- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6(2,2,3,3тетрафтор -1,4- бензодиок син-6- ил)-8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол
J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,19 (d, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 9,38 (s, 1 Н)
А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,66 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,66 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,74 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,07 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1 Η) ; 7,15 (d, J=2,0 Гц, 1 Η) 588
- 209 038639
; 7,24 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,44 (s, 1 Н)
197 IL Ζ·__ ( -Q \ PL·- I 6- (1,2бензотиаз ол-5-ил) 5- [4- [ (3S)-i(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,65 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,34 (m, 3 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,73 (m, 3 Η) ; 4,4 6 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,70 (m, 1 Η) ; 6,58 (m, 4 Η) ; 6,71 (s, 1 Η) ; 6,75 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,32 (dd, J=l,8 и 8,6 Гц, 1 Η) ; 7,97 (d, J=8,6 Гц, 1 Η) ; 7,99 (d, J=l,8 Гц, 1 Η) ; 8,97 (s, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 515
- 210 038639
198 (++/ +р 6-[2,3дифтор-4(1- пиперидил )фенил]5- [4[(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,50 (m, 2 Η) ; 1,60 (m, 4 Η) ; 1,69 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,12- 2,25 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,70 (m, 3 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,94 (m, 4 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,74 (m, 1 Η) ; 6,56 (s, 2 Η) ; 6,61 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,66 (s, 1 Η) ; 6,70 (s, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,83 (dt, J=2,0 и 8,6 Гц, 1 Η) ; 9,41 (s, 1 Η) 577
- 211 038639
199 6¼0 °ΆΖ / 6- (1,3бензоксаз ол-6-ил)5- [4- [(3S)-i- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,67 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,4 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,18 (m, 1 Η) ; 2,30- 2,40 (m, 3 Η) ; 2,44 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,70 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,78 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,57 (d, J=l,5 Гц, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,70 (t, J=l,5 Гц, 1 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,14 (dd, J=l,7 и 8,3 Гц, 1 Η) ; 7,51 (d, J=l,7 Гц, 1 Η) ; 7,55 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 8,62 (s, 1 Η) ; 9,40 (s, 1 Η) 499
- 212 038639
200 Os χνΟ 6- (1,2бензоксаз ол-б-ил)5- [4- [ OS) -1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 3 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (m, 3 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,57 (s, 2 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,67 (s, 1 Η) ; 6, 70-6, 78 (m, 4 Η) ; 7,37 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 9,43 (s, 1 Η) ; 10,82 (m, 1 Η) 499
201 8 Of Qm Ό ЧД 6- [4- (1,1дифторэти л)фенил]- 5- [4- [(3S)-1- А 1Η ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 H) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 1,91 (t, 522
- 213 038639
(зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [7]а ннулен-2ол J=18,8 Гц, 3 Н) ; 2,04 (m, 2 Н) ; 2,20 (т, 1 Н) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,38 (т, 1 Н) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,54 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,60-2,71 (т, 3 Н) ; 2,79 (dd, J=6,3 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,55 (s, 2 Н) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,21 (d, J=8,5 Гц, 2 Н) ; 7,35 (d, J=8,5 Гц, 2 Н) ; 9,40 (s, 1 Н)
202 ρ^ Q 0 fA)7 6-(3,6дигидро2Н-пиран4-ил)-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70-1,89 (т, 3 Η) ; 1,92 (т, 2 Η) ; 1,98-2,09 (т, 4 Η) ; 2,25 (т, 1 464
- 214 038639
л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол Н) ; 2,41 (m, 1 Н) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,55 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,60 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,68 (т, 1 Н) ; 2,83 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,53 (t, J=5,4 Гц, 2 Н) ; 3,98 (т, 2 Н) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,81 (т, 1 Н) ; 5,51 (т, 1 Н) ; 6,52 (т, 2 Н) ; 6,64 (s, 1 Н) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
203 ό 0 JLA/ 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]- 6- тетрагидр опирай-4- А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,40 (т, 2 Η) ; 1,65 (т, 2 Η) ; 1,731,89 (т, 5 Η) ; 2,05 (т, 2 Η) ; 2,25 (т, 1 Η) ; 2,40-2,72 (т, 8 Η) ; 2,86 (dd, 466
- 215 038639
ил-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 3,14 (m, 2 Н) ; 3,84 (т, 2 Н) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,82 (т, 1 Н) ; 6,42 (d, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,48 (dd, J=2,6 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,62 (d, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 9,22 (s, 1 Н)
204 P— Аф θΗ Орл Гр) 5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6(4гидроксиц иклогекси л)-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): транс- диаксиальный изомер: 0,97 (т, 2 Н) ; 1,38-1,58 (т, 4 Н) ; 1,72-1,89 (т, 5 Н) ; 2,02 (т, 2 Н) ; 2,28 (т, 2 Н) ; 2,32 (т, 1 Н) ; 2,48-2,55 (т, 6 Н) ; 2,61 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ;2,69 (т, 1 Н) ; 2,87 (dd, J=6,4 и 480
- 216 038639
10,4 Гц, 1 Н) ; 3,32 (m, 1 Н) ; 4,40 (d, J=4,9 Гц, 1 Н) ; 4,49 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,83 (m, 1 Н) ; 6,41 (d, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,48 (dd, J=2,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,61 (d, J=2,7 Гц, 1 Н) ; 6,81 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 6,89 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 9,20 (s, 1 Н)
205 δ cXc В t 5- [4- [ (3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]- 6- (3- метилбенз имидазол5-ил)8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,06 (m, 2 Η) ; 2,17 (m, 1 Η) ; 2,37 (m, 3 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,61 (m, 1 Η) ; 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,77 (dd, J=6, 4 и 10,3 Гц, 1 Η) ; 3,71 (s, 3 Η) ; 4,47 510
- 217 038639
(td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,71 (m, 1 Н) ; 6,67 (т, 4 Н) ; 6,70 (d, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,91 (dd, J= 1, 6 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,35 (т, 2 Н) ; 8,08 (s, 1 Н) ; 9,36 (s, 1 Н)
206 χ, ЯГ Ό 4-[4-[5[4-((33)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-2гидрокси8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-6ил]фенил] -1Н1,2,4триазол5-он А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,05 (m, 2 Η) ; 2,2 0 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,47 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,60-2,71 (т, 3 Η) ; 2,80 (dd, J= 6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 541
- 218 038639
6,56 (s, 2 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,69 (s, 1 Н) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,22 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,49 (t, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 8,31 (s, 1 Н) ; 9,40 (s, 1 Н) ; 11,92 (s, 1 Н)
207 7 Ъ U гуО 6- (4,4дифторцик логексен1-ил)-5[4-[ (3S) 1- (3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,70-1,95 (m, 5 Η) ; 1,98-2,09 (m, 4 Η) ; 2,15 (m, 2 Η) ; 2,23 (m, 1 Η) ; 2,37-2,58 (m, 7 Η) ;2,60 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,69 (m, 1 Η) ; 2,82 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,81 (m, 1 Η) ; 5,35 (m, 1 Η) ; 6,53 (s, 2 Η) ; 6,63 (s, 1 Η) ; 6,73 (d, J=8,9 Гц, 2 498
- 219 038639
Н) ; 6,92 (d, J=8,9 Гц, 2 Н) ; 9,31 (s, 1 Н)
208 δ Ο οχ Ο “Π 6- (4,4дифторцик логексил) -5-[4[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2ол А 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,55 - 1,90 (m, 11 Η) ; 1,95-2,10 (m, 4 Η) ; 2,25 (m, 1 Η) ; 2,42 (m, 1 Η) ; 2,4 6- 2,52 (m, 3 Η) ; 2,56 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,62 (dd, J=3,0 и 10,3 Гц, 1 Η) ; 2,69 (m, 1 Η) ; 2,86 (dd, J=6,3 и 10,6 Гц, 1 Η) ; 4,4 9 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,83 (m, 1 Η) ; 6,42 (d, J=8,4 Гц, 1 Η) ; 6,49 (dd, J=2,6 и 8,4 Гц, 1 Η) ; 6,62 (d, J=2,6 Гц, 1 Η) ; 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,93 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 9,23 (s, 1 Η) 500
- 220 038639
209 6- (4хлорфенил )-5-(4((3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,10 (m, 2 Η) ; 2,15- 2,28 (m, 3 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,2 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 1 Η) ; 2,81 (m, 3 Η) ; 4,48 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,77 (m, 1 Η) ; 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,81 (d, J=8,l Гц, 1 Η) ; 7,18 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,71 (dd, J=l,9 и 8,1 Гц, 1 Η) ; 7,87 (d, J=l,9 Гц, 1 Η) ; 12,05 (m, 1 Η) 520
- 221 038639
210 —\—\ Со γΟυ ” 6- (2хлорфенил )-5-(4((3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08- 2,24 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,45 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,62 (m, 1 Η) ; 2,79 (m, 1 Η) ; 2,93 (m, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,71 (m, 1 Η) ; 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,88 (d, J=8,5 Гц, 1 Η) ; 7,13-7,25 (m, 3 Η) ; 7,41 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 7,75 (dd, J=2,0 и 8,5 Гц, 1 Η) ; 7,90 (d, J=2,0 Гц, 1 Η) ; 12,67 (m, 1 Η) 520
- 222 038639
211 I N—\ o' Cl KA Mr 6- (2,4дихлорфен ил) -1фтор-5[4-[ (3S)1- (3фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-8,9дигидро7Н- бензо [ 7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5, 3 Гц, 2 Η) ; 2,09- 2,27 (m, 5 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,2 и 10,6 Гц, 1 Η) ; 2,65 (m, 1 Η) ; 2,81 (m, 2 Η) ; 3,04 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,7 6 (m, 1 Η) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (d, J=7,8 Гц, 1 Η) ; 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,21 (d, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 7,30 (dd, J=2,2 и 8,3 Гц, 1 Η) ; 7,60 (d, J=2,2 Гц, 1 Η) ; 7,65 (t, J=7,8 Гц, 1 Η) 572
- 223 038639
212 Cl Oy ΎΜ F 0 F 6- (4хлор-2фторфенил )-1-фтор5- [4- [ (3S)-ι(зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил] -8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,69 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,08- 2,2 6 (m, 5 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,54 (dd, J=2,8 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,64 (m, 1 Η) ; 2,80 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,87 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 4,48 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 Η) ; 4,76 (m, 1 Η) ; 6,67 (d, J=8,8 Гц, 3 Η) ; 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,18 (dd, J=2,l и 8,3 Гц, 1 Η) ; 7,24 (t, J=8,3 Гц, 1 Η) ; 7,32 (dd, J=2,l и 9,8 Гц, 1 Η) ; 7,60 (t, J=8,0 Гц, 1 Η) ; 12,40 (m, 1 Η) 556
- 224 038639
213 Г n—\ 4 0F F 0 F 6- (2хлор-4фторфенил )-1-фтор5- [4- [(3S)-1(зфторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе пил]-8,9дигидро7Н- бензо[7]а ннулен-2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (m, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,4 Гц, 2 Η) ; 2,04- 2,25 (m, 5 Η) ; 2,38 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,52 (m, 1 Η) ; 2,63 (m, 1 Η) ; 2,79 (m, 2 Η) ; 3,00 (m, 1 Η) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,51 (d, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 6,62 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 6,73 (d, J=8,9 Гц, 2 Η) ; 7,08 (dt, J=2,7 и 8,7 Гц, 1 Η) ; 7,21 (dt, J=6,4 и 8,7 Гц, 1 Η) ; 7,32 (t, J=8,2 Гц, 1 Η) ; 7,40 (dd, J=2,7 и 8,7 Гц, 1 Η); 12,00 (m, 1 Η) 556
- 225 038639
214 δ 4) AVo Οχ Ό -η 9- (4{[(3S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3ил]окси}ф енил)-8фенил- 6, 7- дигидро5Н- бензо[7]а ннулен-3ол А 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (m, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,04 (m, 2 Η) ; 2,19 (m, 1 Η) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,40 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,55 (m, 1 Η) ; 2,60-2,71 (m, 3 Η) ; 2,80 (m, 1 Η) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,73 (m, 1 Η) ; 6,56 (m, 2 Η) ; 6,59 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,69 (s, 1 Η) ; 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 7,05-7,19 (m, 5 Η) ; 9,37 (s, 1 Η) 457
215 Li_ Ζ.__ Οχ χνΟ ° ΖΑ 5- [4- [(3S)-1- (з- фторпропи л)пирроли дин-3- ил]оксифе нил]-6- (1Н- А 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,66 (m, 1 H) ; 1,78 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 H) ; 2,06 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 1 H) ; 2,2 9- 2,40 (m, 3 H) ; 498
- 226 038639
индазол- 5-ил)- 8,9- дигидро- 7Н- бензо[7]а ннулен-2ол 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,53 (m, 1 Н) ; 2,61 (т, 1 Н) ; 2,70 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 2,77 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 4,47 (td, J=6,l и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,70 (т, 1 Н) ; 6,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,56 (s, 2 Н) ; 6,70 (s, 1 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,09 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 7,30 (d, J=8,7 Гц, 1 Н) ; 7,52 (s, 1 Н) ; 7,91 (s, 1 Н) ; 9,35 (s, 1 Н) ; 12,90 (s, 1 Н)
216 ? X ° χΧ 6- (2хлор-3фторфенил )-5-{4[(S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3илокси]фе В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm) : 1,68 (т, 1 Η) ; 1,7 9 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,10- 2,25 (m, 5 Η) ; 2,18 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,53 538
- 227 038639
пил}-8,9дигидро7Hбензоцикл огептен- 2карбонова я кислота (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Н) ; 2,63 (m, 1 Н) ; 2,79 (т, 1 Н) ; 2,93 (t, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,46 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,73 (т, 1 Н) ; 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,89 (d, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,05 (т, 1 Н) ; 7,24 (т, 2 Н) ; 7,77 (dd, J=2,0 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7,91 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 12,60 (т, 1 Н)
217 ГА ° ГА 5-{4[(S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3илокси]фе пил}-6фенил- 8, 9- дигидро7Нбензоцикл В 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,8 0 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 2,11 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,27 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,41 (m, 1 Η) ; 2,48 (m, 2 Η) ; 2,58 (dd, J=3,0 и 10,4 486
- 228 038639
огептен- 2- карбонова я кислота Гц, 1 Н) ; 2,67 (m, 1 Н) ; 2,83 (т, 3 Н) ; 4,48 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Н) ; 4,74 (т, 1 Н) ; 6,62 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 6,89 (d, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,10 -7,25 (т, 5 Н) ; 7,73 (dd, J=2,0 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7,89 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 12,84 (т, 1 Н)
218 о Сер Ό 6бензоксаз ол-5-ил5-{4- [(S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3илокси]фе нил}-8,9дигидро7Нбензоцикл огептен2карбонова В 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,90-2,08 (т, 4 Η) ; 2,14 (т, 2 Η) ; 2,32 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,90 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 3,00-3,40 (m, 6 Η) ; 4,51 (td, J=6, 1 и 47,5 Гц, 2 Η) ; 4,98 (т, 1 Η) ; 6,70 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2 Η) ; 6,88 (d, 527
- 229 038639
я кислота J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,25 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,60 (т, 2 Н) ; 7,77 (dd, J=2,0 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7,92 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 8,69 (s, 1 Н) ; 9,92 (т, 1 Н) ; 12,85 (т, 1 Н)
219 ΓΧ °Х 6- [4(1,1дифторэти л)фенил]5-{4- [(S)-1(3фторпропи л)пирроли дин-3илокси]фе нил]-8,9дигидро7Нбензоцикл огептен2карбонова я кислота В 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,70 (т, 1 Η) ; 1,79 (dm, J=2 5,3 Гц, 2 Η) ; 1,92 (t, J=19,0 Гц, 3 Η) ; 2,11 (m, 2 Η) ; 2,20 (m, 1 Η) ; 2,28 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 2,39 (m, 1 Η) ; 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 Η) ; 2,55 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1 Η) ;2,65 (m, 1 Η) ; 2,79 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1 Η) ; 2,84 (t, J=7,0 Гц, 2 Η) ; 4,47 (td, J=6, 1 и 550
- 230 038639
В следующих примерах описывается получение некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением. Номера соединений, представленных в качестве примеров ниже, совпадают с таковыми, приведенными в табл. 1 выше. Все реакции осуществляли при инертной атмосфере, если не указано иное.
Промежуточные соединения
Соединение (с). Трет-бутил-(3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (а) (82,7 г, 364,51 ммоль) в THF (2 л) добавляли в атмосфере аргона (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидин (b) (84,43 г, 4 37,41 ммоль) с последующим добавлением N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида (99,1 г, 546,77 ммоль). Прозрачная реакционная смесь становилась оранжевой, и добавляли трифенилфосфин (143,41 г, 546,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, при этом образовывался осадок трифенилфосфиноксида (Ph3P=О). Реакционную смесь выливали в воду (1,5 л) и экстрагировали с помощью этилацетата (AcOEt) (3x1,5 л). Собранные органические фазы высушивали над сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отбирали в диизопропиловый эфир (1,5 л) и образованное твердое вещество (Ph3P=О) фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью гептана с AcOEt (90/10; об./об.) с получением 145 г (100%) трет-бутил-(3S)-3-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилата (с) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s: 12H); 1,39 (s: 9H); 2,05 (m: 1H); 2,14 (m: 1H); 3,37 (3H); 3,55 (m,: 1H); 5,05 (s: 1H); 6,94 (d, J=8,4 Гц: 2Н); 7,61 (d J=8,4 Гц: 2Н).
Соединение (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина гидрохлорид
К раствору (S)-трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидин-1карбоксилата (с) (80 г, 195,23 ммоль) в MeOH (450 мл) медленно добавляли 4 н. HCl в диоксане (250 мл).
Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали в Et2O с перемешиванием с получением твердого вещества, которое затем фильтровали и высушивали под вакуумом с получением соединения (d) 61,8 г (95%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,28 (s: 12H); 2,10 (m: 1H); 2,21 (m: 1H); 3,31 (3H); 3,48 (m,:
- 231 038639
1H); 5,19 (m: 1H); 6,97 (d J=8,4 Гц: 2H); 7,63 (d, J=8,4 Гц: 2H); 9,48 (s: 1H); 9,71 (s: 1H).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 290
Реагент (1). (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин
К суспензии (S)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина гидрохлорида (d) (20 г, 61,42 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли K2CO3 (21,22 г, 153,54 ммоль) и 1-йод3-фторпропан (12,15 г, 61,42 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали в DCM, и образованное твердое вещество фильтровали и промывали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали с получением реагента (1) 21,5 г (100%) в виде желтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s: 12H); 1,77 (m: 2H); 1,84 (m: 1H); 2,27 (m: 1H); 2,41 (m: 1H); 2,49 (2H); 2,62 (dd, J=2,6 и 10,4Hz: 1H); 2,69 (m: 1H); 2,83 (dd, J=6,2 и 10,4 Гц: 1H); 4,47 (td, J=6,2 и 47 Гц: 2H); 4,99 (m: 1H); 6,77 (d, J=8,4 Гц: 2Н); 7,58 (d, J=8,4 Гц: 2Н).
LC/Ms (масса/заряд, МН+): 350
Промежуточное соединение (A1). 9-Оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 3-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-она (2,42 г, 13,73 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли K2CO3 (1,90 г, 13,73 ммоль) и пивалоилхлорид (1,69 мл, 13,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана в AcOEt (от 100/0 до 85/15, об./об.) с получением 2,62 г (73%) 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (А1), который применяли без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение (В1). 9-(Трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (А1) (2,6 г, 10 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,26 мл, 14,98 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3,39 мл, 19,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и добавляли лед (200 г) и DCM (200 мл). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии с элюированием градиентом гептана в AcOEt (от 100/0 до 90/10, об./об.) с получением 3,65 г (93%) 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (В1) в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,30 (s, 9Н); 1,98 (m, 2Н); 2,26 (m, 2Н); 2,72 (m, 2Н); 6,46 (t, J=6,2 Гц, 1H); 7,10-7,14 (m, 2Н); 7,38 (m, 1Н).
Промежуточное соединение (С1). 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноат
- 232 038639
К раствору 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (В1) (600 мг, 1,53 ммоль) и (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидина (1) (534 мг, 1,53 ммоль) в диоксане (24 мл) и воде (6 мл) добавляли в атмосфере аргона Cs2CO3 (1,05 г, 3,21 ммоль), а затем Pd(dppf)Cl2 (124,87 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 0 мин при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (40 мл) и DCM (200 мл). После декантации органическую фазу высушивали над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 4%; об./об.) с получением 0,7 г (98%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил2,2-диметилпропаноата (С1).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,24 (s, 9 Н); 1,70-1,92 (m, 5Н); 2,11 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2H); 2,52-2,74 (m, 4Н); 2,85 (dd, J=6,2 и 10,4 Гц, 1H); 4,49 (td, J=6,1 и 47,5 Гц, 2H); 4,85 (m, 1H); 6,39 (t, J=7,4 Гц, 1H); 6,59 (d, J=2,6 Гц, 1H); 6,84 (d, J=8,8 Гц, 2H); 6,97 (dd, J=2,6 и 8,2 Гц, 1H); 7,11 (d, J=8,8 Гц, 2Н); 7,35 (d, J=8,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение (D1). 8-Бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (С1) (700 мг, 1,50 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трибромид пиридиния (481 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (20 мл) и рН доводили до 7 с помощью концентрированного раствора NaHCO3. Добавляли DCM (60 мл). Водную фазу промывали с помощью DCM 3 раза и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 5%; об./об.) с получением 0,667 г (82%) 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (D1).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,21 (s, 9Н); 1,71-1,91 (m, 3H); 2,18-2,33 (m, 3H); 2,42 (m, 1H); 2,48 (t, J=7,2 Гц, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,62 (dd, J=3,0 и 10,4 Гц, 1H); 2,65-2,77 (m, 3H); 2,86 (dd, J=6,2 и 10,4 Гц, 1H); 4,49 (td, J=6,1 и 47,5 Гц, 2H); 4,87 (m, 1H); 6,44 (d, J=2,6 Гц, 1H); 6,88 (d, J=8,8 Гц, 2H); 6,97 (dd, J=2,6 и 8,2 Гц, 1H); 7,10 (d, J=8,8 Гц, 2Н); 7,34 (d, J=8,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение (D2). 8-Бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (D1) (665 мг, 1,22 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли NaOH (5 н., 2 мл, 10,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре и добавляли 2 мл 5 н. раствора HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении.
Остаток поглощали AcOEt. Фазы разделяли и водную фазу промывали с помощью AcOEt. Органические фазы объединяли и высушивали над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали при пони
- 233 038639 женном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 3%; об./об.) с получением 0,4 г (72%) 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 -ил] окси} фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7] аннулен-2-ола (D2).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71-1,89 (m, 3H); 2,14 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,38-2,55 (m, 5Н); 2,58-2,72 (m, 4Н); 2,87 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1H); 4,49 (td, J=6,1 и 47,5 Гц, 2H); 4,85 (m, 1H); 6,20 (d, J=2,7
Гц, 1H); 6, 60 (dd, J=2,7 и 8,2 Гц, 1H); 6,87 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,18 (d, J=8,8 Гц, 3Н); 9,11 (s, 1H)
LC/MS (масса/заряд, МН): 460
Промежуточное соединение (А2). 2-Гидрокси-6,7,8,9-теΊрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он
К раствору 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (15 г, 78,85 ммоль) в толуоле (400 мл) добавляли AlCl3 (25 г, 187,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 91°С (температура бани) в течение 45 мин, охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед (900 г). Взвесь перемешивали в течение 20 мин и образованное твердое вещество фильтровали, промывали водой (200 мл) и диизопропиловым эфиром (200 мл), а затем высушивали с получением 14,1 г (100%) 2-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (А2) в виде бежевого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 10,1 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 6,68 (dd, 1H); 6,62 (d, 1H); 2,84 (t, 2H); 2,52 (t, 2H); 1,65 (q, 2H); 1,55 (q, 2H).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 177
Промежуточное соединение (A3). 5-Оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (А2) (1,52 г, 8,63 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли K2CO3 (1,19 г, 8,63 ммоль) и пивалоилхлорид (1,06 мл, 8,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана в AcOEt (от 100/0 до 85/15, об./об.) с получением 1,55 г (69%) 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Hбензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (A3) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 7,65 (d, 1H); 7,10-7,04 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 1,851,65 (m, 4H). LC/MS (масса/заряд, МН+): 261.
Промежуточное соединение (В2). 9-(Трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]анну лен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (A3) (15 г, 57,62 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (7,28 мл, 86,43 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (19,58 мл, 115,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли лед (200 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 22 г (97%) 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилnропаноата (В2) в виде белого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, МН-): 391.
Промежуточное соединение (С2). 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
- 234 038639 ¢/ F О ήΑθΧλ—/
К раствору 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилnропаноата (В2) (22 г, 56,07 ммоль) и (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]пирролидина (1) (20,56 г, 58,87 ммоль) в диоксане (420 мл) и воде (120 мл) добавляли в атмосфере аргона Pd(dppf)Cl2 (2,75 г, 3,36 ммоль) и Cs2CO3 (36,57 г, 112,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разделяли между водой и DCM. Водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 5%; об./об.) с получением 31 г (100%) 9-(4-{[(3S)-1-(3фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (С2).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 466
Промежуточное соединение (D3). 8-Бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат с/ F
О Вг о
—/
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (С2) (11 г, 22,44 ммоль) в THF (250 мл) добавляли трибромид пиридиния (7,98 г, 22,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли 100 мл воды, а затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (NaHCO3) до достижения рН 7. Водную фазу промывали с помощью DCM 3 раза и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 4%; об./об.) с получением 9,2 г (75%) 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D3).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 545
Промежуточное соединение (D4). 8-Бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7 -дигидро-5 H-бензо [7] аннулен-3 -ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторnропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D3) (9,2 г, 16,90 ммоль) в MeOH (250 мл) добавляли NaOH (2 н., 50 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре и добавляли 22 мл водного 5 н. раствора HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток поглощали в DCM. Фазы разделяли и водную фазу промывали с помощью DCM и AcOEt. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 05%; об./об.) с получением 6,03 г (78%) 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (D4).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71-1,89 (m, 3Н); 2,19 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,39-2,52 (m, 5Н);
- 235 038639
2,59-2,72 (m, 4Н); 2,87 (dd, J=6,4 и 10,4 Гц, 1H); 4,49 (td, J=6,1 и 47,5 Гц, 2Н); 4,83 (m, 1Н); 6,52 (s, 2Н); 6, 68 (s, 1H); 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2Н); 7,07 (d, J=8,8 Гц, 2Н); 9,50 (s, 1H).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 461
Промежуточное соединение (А4). 5-Оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-2-илтрифторметансульфонат
К раствору 2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (А2) (18,5 г, 105 ммоль) в DCM (185 мл) и лутидине (13,35 мл, 113,505 ммоль), охлажденному при 5°С в потоке аргона, добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (20,22 мл, 123,29 ммоль), при этом поддерживая температуру от 10 до 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем при комнатной температуре в течение 1 ч.
Затем добавляли лед (200 г) и взвесь разделяли между водой и DCM. Органическую фазу промывали водным раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана/AcOEt от 100 до 90/10 с получением 28,2 г (87%) 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен2-ил-трифторметансульфоната (А4) в виде оранжевого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 309
Промежуточное соединение (А5). Метил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилат
К раствору 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-трифторметансульфоната (А4) (5,03 г, 16,32 ммоль) в DMF (24 мл) и MeOH (12 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (754 мг, 0,98 ммоль) и диизопропилэтиламин (6 мл). Черную суспензию карбонилировали в автоклаве при 70°С в атмосфере CO при 5 бар в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между AcOEt и водой. Органическую фазу промывали водой (2x75 мл) и 0,5 н. водным раствором HCl, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана/AcOEt от 100/0 до 90/10 с получением 3,4 г (95%) метил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Hбензо[7]аннулен-2-карбоксилата (А5) в виде бесцветного масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 219
Промежуточное соединение (B3). Метил-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо [7] аннулен-3 -карбоксилат
К раствору метил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (А5) (18,19 г, 83,34 ммоль) в DCM (500 мл) и безводном пиридине (11 мл, 130,56 ммоль), охлажденному до 5°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (30 мл, 176,54 ммоль). Реакционную смесь, густую суспензию, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли лед и разделяли между водой и DCM. Органическую фазу высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 29 г (100%) метил-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (B3) в виде желтой смолы.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 351
Промежуточное соединение (С3). Метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
- 236 038639
К раствору метил-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (B3) (29 г, 82,9 ммоль), (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина (1) (28,9 г, 82,9 ммоль) в диоксане (225 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 в атмосфере аргона, в комплексе с DCM (3,73 г, 4,57 ммоль) и 1,5 М водным раствором Cs2CO3 (111,12 мл, 166,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в смесь воды (500 мл) и AcOEt (400 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали на целите и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 23 г (65%) метил 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (С3) в виде коричневой смолы.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 424
Промежуточное соединение (D5). Метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромид ,НВг с--—, о о
\ Вг
К раствору метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (С3) (13,93 г, 32,89 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли в атмосфере аргона трибромид пиридиния (15,78 г, 44,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (200 мл), органическую фазу затем высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 16,4 г (85%) метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (D5) в виде желтой меренги.
LC/Ms (масса/заряд, МН+): 502
Промежуточное соединение (С4). 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ол
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (С2) (24,8 г, 53,26 ммоль) в MeOH (300 мл) в атмосфере аргона добавляли 5 М NaOH (23 мл, 115,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем рН доводили до 7 путем добавления 6 н. водного раствора HCl. MeOH концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли DCM. Органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии с элюированием градиентом DCM/ MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 18,8 г (93%) 9(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (С4) в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 382
Промежуточное соединение (С5). 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7- 237 038639 дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфонат
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (С4) (20,6 г, 54,00 ммоль) в DCM (200 мл) и пиридине (6,55 мл, 81,00 ммоль), охлажденному до 5°С (ледяная баня), добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (18,93 мл, 108,00 ммоль) в атмосфере аргона и температуру реакции поддерживали <15°С. Ледяную баню удаляли и коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли лед (200 г) и DCM (2 00 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 24,7 г (89,1%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфоната (С5) в виде коричневого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 514
Промежуточное соединение (С3). Метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфоната (С5) (10,1 г, 19,67 ммоль) в DMF (66 мл) и MeOH (33 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (909 мг, 1,18 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,21 мл). Черную суспензию карбонилировали в автоклаве при 70°С в атмосфере CO при 5 бар в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между AcOEt и водой. Органическую фазу промывали водой (2x100 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/ MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 7,13 г (86%) метил-9-(4-{[(3S)-1-(3фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)- 6,7-дигидро-5H-бензо[7]aннулен-3-кaрбоксилaтa (С3) в виде коричневой смолы.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 424
Промежуточное соединение (A6). 1-Фтор-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он
Стадия 1. Этил-5-(2-фтор-3-метоксифенил)пент-4-еноат
К раствору бромида [3-(этоксикарбонил)пропил]трифенилфосфония (30 г, 65,5 ммоль) в THF (300 мл), охлажденному при -78°С, добавляли бис(триметилсилил)амид калия (16 г, 8 0,45 ммоль) за 5 мин.
Оранжевую суспензию перемешивали 1 ч при -78°С и добавляли 2-фтор-3-метоксибензальдегид (10 г, 65 ммоль). Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры на протяжении ночи при перемешивании. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, остаток поглощали в AcOEt (300 мл), промывали дважды бисульфитом натрия, 10% (вес/об.) водный раствор (50 мл).
Органическую фазу высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием смесью AcOEt/циклогексана 10/90 с получением 9 г (55%) (E)-этил-5-(2-фтор-3-метоксифенил)пент-4-еноата в
- 238 038639 виде желтого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 253, смесь изомеров E/Z 69/31%
Стадия 2. Этил-5-(2-фтор-3-метоксифенил)пентаноат
К раствору (Е)-этил-5-(2-фтор-3-метоксифенил)пент-4-еноата (9 г, 35,67 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 10% Pd/C (100 мг). Черную суспензию гидрогенизировали в автоклаве при комнатной температуре в атмосфере водорода при 10 бар в течение 24 ч. Взвесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 8,9 г (98%) этил-5-(2-фтор-3-этоксифенил)пентаноата в виде бесцветного масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 255
Стадия 3. 5-(2-Фтор-3-метоксифенил)пентановая кислота
К раствору этил-5-(2-фтор-3-метоксифенил)пентаноата (8,9 г, 35,00 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли воду (12 мл) и NaOH 32% (6 мл, 72 ммоль). Затем белую суспензию перемешивали в течение 2 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 100 г льда и реакционную смесь подкисляли водным раствором HCl до рН 3. Полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением 7,9 г (100%) 5-(2-фтор-3-метоксифенил)пентановой кислоты в виде белого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, МН-): 225
Стадия 4. 1-Фтор-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он (A6)
Добавляли 5-(2-фтор-3-метоксифенил)пентановую кислоту (4,8 г, 21,22 ммоль) к трифторметансульфоновой кислоте (19 мл, 212 ммоль), охлажденной при 5°С. Коричневый раствор перемешивали при 5°С в течение 1 ч, добавляли лед (100 г) и AcOEt (100 мл), а затем водный раствор NaHCO3 до тех пор, пока рН не стал 7. Органическую фазу высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,4 г (99%) 1-фтор-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Hбензо[7]аннулен-5-она (A6) в виде коричневого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 209
Промежуточное соединение (А7). 1-Фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он
К раствору 1-фтор-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (A6) (6,2 г, 29,8 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли AlCl3 (4,76 г, 35,7 ммоль). Коричневую суспензию перемешивали в течение 1 ч при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры горячую смесь выливали в 900 г ледяной воды. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, 0,1 н. водным раствором HCl и высушивали с получением 5,3 г (92%) 1-фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрaгидро-5H-бензо[7]aннулен-5-онa (А7) в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 195
Промежуточное соединение (А8). 1-Фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2диметилпропаноат
К раствору 1-фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-она (А7) (5,3 г, 27,3 ммоль)
- 239 038639 в ацетоне (150 мл) добавляли K2CO3 (3,77 г, 27,29 ммоль) и пивалоилхлорид (2,29 г/3,36 мл, 27,3 ммоль). Оранжевую суспензию перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли AcOEt (100 мл) и воду. Органическую фазу высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 7,2 г (95%) 1фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (А8) в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 279
Промежуточное соединение (В4). 4-Фтор-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо [7]аннулен-3 -ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (А8) (2,05 г, 7,37 ммоль) в DCM (50 мл) по каплям добавляли пиридин (0,93 мл, 11,05 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,5 мл, 14,73 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли лед (100 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием DCM с получением 2,5 г (83%) 4-фтор-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил2,2-диметилпропаноата (В4) в виде желтого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 411
Промежуточное соединение (С6). 4-Фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
Γ,Ν—
О A7 F о
и ° j
К раствору 4-фтор-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2диметилпропаноата (В4) (700 мг, 1,71 ммоль) и (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (595,72 мг, 1,71 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (0,5 мл) добавляли Cs2CO3 (1,17 г, 3,58 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (139 мг, 0,171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разделяли между водой и AcOEt. Водную фазу промывали с помощью AcOEt и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием DCM/MeOH/NH4OH 28% 93/6,3/0,07 с получением 0,55 г (67%) (4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3фторпропил)пирролидин-3 -ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (С6).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 484
Промежуточное соединение (D6). (8-Бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору (4-фтор-9-(4-{ [(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (С6) (550 мг, 1,14 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трибромид пиридиния (404 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной
- 240 038639 температуре. Добавляли раствор дигидрофосфата аммония (NH4H2PO4) и AcOEt. Водную фазу промывали с помощью AcOEt и собранную органическую фазу высушивали над MgSO4 и фильтровали. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 0,63 г (98%) 8-бром-4-фтор-9-(4{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D6).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 562
Промежуточное соединение (D7). 8-Бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ол j4/N— cr F
О Вг jOi/
F
К раствору 8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D6) (640 мг, 1,14 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли NaOH (2 н., 2,84 мл, 5,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли 2 мл 2 н. водного раствора HCl и рН доводили до 5 с помощью водного раствора хлорида аммония (NH4Cl). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток поглощали в AcOEt. Фазы разделяли и водную фазу промывали с помощью AcOEt. Органические фазы объединяли и высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием DCM/MeOH: 95/05 с получением 0,47 г (86%) 8бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (D7) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ ppm): 1,71-2,00 (m, 3 Н); 2,20 (m, 2H); 2,25-3,15 (m, 11 Н); 4,50 (td, J=6,1 и 47,5 Гц, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,38 (d, J=8,5 Гц, 1H); 6,71 (t, J=8,5 Гц, 1H); 6,88 (d, J=8,8 Гц, 2Н); 7,10 (d, J=8,8 Гц, 2H); 9,93 (s, 1H); 10,03 (m, 1H).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 478
Промежуточное соединение (А9). 1-Фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-трифторметансульфонат
О % ° jOO
Fp—S-О γΛΛ F о F
К раствору 1-фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (А7) (5,5 г, 28,32 ммоль) в DCM (35 мл) и лутидине (6,66 мл, 56,64 ммоль), охлажденному при 5°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (9,30 мл, 56,64 ммоль), при этом поддерживая температуру от 10 до 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч.
Добавляли лед (50 г) и взвесь разделяли между водой и DCM. Органическую фазу промывали водным раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием DCM с получением 7,05 г (76%) 1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрaгидро-5H-бензо[7]aннулен-2-ил-трифторметaнсульфонaтa (А9) в виде коричневого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 326
Промежуточное соединение (А10). Метил-1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2карбоксилат
К раствору 1 -фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-трифторметансульфоната (А9) (7 г, 21,46 ммоль) в DMF (20 мл) и MeOH (40 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (991,51 мг, 1,29 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,5 мл). Черную суспензию карбонилировали в автоклаве при 70°С в атмосфере СО при 5 бар в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли AcOEt и воду. Органическую фазу про
- 241 038639 мывали водой и 0,5 н. водным раствором HCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием DCM с получением 3,4 г (67%) метил-1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (А10) в виде бесцветного масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 237
Промежуточное соединение (В5). Метил-4-фтор-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-карбоксилат °грО
О F
К раствору метил-1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (А10) (1,15 г, 4,87 ммоль) в THF (25 мл), охлажденному при -10°С, добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид калия (1,94 г, 9,74 ммоль), а затем Н,Кбис(трифторметилсульфонил)анилин (1,95 г, 5,35 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -10°С и 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду (500 мл) и AcOEt (200 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием DCM с получением 1,25 г (69%) метил-4-фтор-9(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (В5) в виде масла, которое применяли без очистки на следующей стадии.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 369
Промежуточное соединение (С7). Метил-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору метил-4-фтор-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (В5) (1,53 г, 4,15 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидина (1) (1,60 г, 4,57 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (0,5 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(dppf)Cl2 в комплексе с DCM (191,98 мг, 0,25 ммоль) и Cs2CO3 (2,85 г, 8,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в смесь воды (20 мл) и AcOEt (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали на целите и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием простым изопропиловым эфиром/MeOH 95/05 с получением 0,7 г (39%) метил-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (С7) в виде желтого масла.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 442
Промежуточное соединение (D8). Метил-8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин3 -ил] окси }фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3 -карбоксилата гидробромид
К раствору метил-4-фтор-9-(4- {[(3S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил] окси}фенил)-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (С7) (900 мг, 2,04 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли трибромид пиридиния (880,11 мг, 2,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли воду (30 мл), затем органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученную меренгу очищали с помощью флэшхроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 0,8 г (63%) ме
- 242 038639 тил-8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (D8) в виде оранжевой меренги.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 520
Примеры
Пример 1. 5-[4-[(3 S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3 -ил]оксифенил]-6-(4-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо [7] аннулен-3 -ол
Способ А.
К раствору 8-бром-9-(4- {[(3 S)-1 -(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]окси} фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-2-ола (D2) (80 мг, 173,8 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 4 мл) добавляли 4гидроксифенилбороновую кислоту (23,97 мг, 173,77 мкмоль), Cs2CO3 (119,02 мг, 364,92 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (8,51 мг, 10,43 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 30 мин и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0% до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 58 мг (71%) 5-[4-[(3S)-1-(3фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-3-ола.
Пример 3. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1Н-индол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7] аннулен-3 -ол
К раствору 8-бром-9-(4- {[(3 S)-1 -(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]окси} фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-2-ола (D2) (80 мг, 173,8 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 4 мл) добавляли 5индолилбороновую кислоту (30,77 мг, 191,15 мкмоль), Cs2CO3 (119,02 мг, 364,92 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (8,51 мг, 10,43 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 30 мин и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 12 мг (14%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]оксифенил]-6-(1Н-индол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-3-ола.
Пример 4. 6-(2-Хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-3 -ол
К раствору 8-бром-9-(4- {[(3 S)-1 -(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]окси} фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-2-ола (D2) (80 мг, 173,8 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 4 мл) добавляли 2-хлор4-фторфенилбороновую кислоту (23,10 мг, 132,50 мкмоль), Cs2CO3 (119,02 мг, 364,92 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (8,51 мг, 10,43 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 30 мин и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом
- 243 038639
MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 50 мг (74%) 6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4[(3S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3 -ил] оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7] аннулен-3-ола.
Пример 5. 6-(2-Хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7] аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (60 мг, 130,33 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 3 мл) добавляли 2хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (23,43 мг, 130,33 мкмоль), Cs2CO3 (89,26 мг, 273,69 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (6,39 мг, 7,82 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 1 ч и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом метанола в дихлорметане (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 52 мг (78,2%) 6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 9. 6-(2-Фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7] аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (60 мг, 130,33 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 3 мл) добавляли 2фтор-4-метилфенилбороновую кислоту (22,99 мг, 143,36 мкмоль), Cs2CO3 (89,26 мг, 273,69 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (6,39 мг, 7,82 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 52 мг (82%) 6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 11. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксифенил)-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (60 мг, 130,33 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 3 мл) добавляли (4гидроксифенил)бороновую кислоту (17,98 мг, 130,33 мкмоль), Cs2CO3 (89,26 мг, 273,69 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (6,39 мг, 7,82 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С
- 244 038639 в течение 40 мин и выливали в воду. Водную фазу промывали раствором DCM/MeOH (95/5; об./об.) и органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 52 мг (41%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6(4-гидроксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 21. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-индолин-5-ил-8,9-дигидро7Н-бензо[7] аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-((3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (50 мг, 108,61 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 3 мл) добавляли 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин (26,62 мг, 108,61 мкмоль), Cs2CO3 (74,39 мг, 228,07 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (5,32 мг, 6,52 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 45 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 32 мг (59%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-индолин-5-ил-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 25. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-((3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (139,3 мг, 302,58 мкмоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 1-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (81,01 мг, 363,09 мкмоль), Cs2CO3 (197,17 мг, 605,15 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (13,28 мг, 18,15 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 82°С в течение 1,5 ч и разделяли между водой и DCM. Водную фазу промывали с помощью DCM и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0% до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 63,7 мг (44,2%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 26. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (пример 24, 78,2 мг, 138,97 мкмоль) в MeOH (1,5 мл) добавляли HCl (120 мкл, 4 н. раствор
- 245 038639 диоксана). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 60,9 мг (94,7%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 29. 6-(2-Фтор-4-метоксифенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-((3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (125,5 мг, 272,60 мкмоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 2-фтор4-метоксифенилбороновую кислоту (66,73 мг, 384,80 мкмоль), Cs2CO3 (177,64 мг, 545,20 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (11,97 мг, 16,36 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч и разделяли между водой и DCM. Водную фазу промывали с помощью DCM и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в простом диизопропиловом эфире (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 78 мг (56,6%) 6-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 36. 5-[4-[(3S)-1-(1,1 -дидейтерио-3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(2-фтор-4метилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол.
Стадия 1. Трет-бутил-(3S)-3-(4-{3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен9-ил}фенокси)пирролидин-1 -карбоксилат (Е1)
К раствору 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (В2) (6,56 г, 16,72 ммоль) в диоксане (45 мл) добавляли трет-бутил-(3S)-3-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат (с) (6,51 г, 16,72 ммоль), Cs2CO3 (23 мл, 34,50 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,44 г, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и разделяли между водой и AcOEt. Водную фазу экстрагировали с помощью AcOEt и органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью гептана и DCM (60/40; об./об.) с получением 7,188 г (85%) трет-бутил-(3S)-3-(4-{3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (Е1).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 507
Стадия 2. Трет-бутил-(3S)-3-(4-{8-бром-3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6,7-дигидро-5H-бензо [7] аннулен-9-ил}фенокси)пирролидин-1 -карбоксилат (F1)
- 246 038639
К раствору трет-бутил-(3S)-3(4-{3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен9-ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (Е1) (7,18 г, 14,20 ммоль) в THF (60 мл) добавляли трибромид пиридиния (5,00 г, 15,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и разделяли между водой и AcOEt. Водную фазу экстрагировали с помощью AcOEt и органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM и MeOH (9 6/4; об./об.) с получением 3,4 3 г (41,3%) трет-бутил-(3S)-3-(4-{8-бром-3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-9-ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (F1).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 484 и 486 (М-ВОС)
Стадия 3. Трет-бутил-(3S)-3-(4-{3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-8-(2-фтор-4-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилат (G1) _ О
ФХ (S /Л
К раствору (3 S)-3-(4-{ 8-бром-3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (F1) (500 мг, 855,37 мкмоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2фтор-4-метилфенилбороновую кислоту (150,89 мг, 940,91 мкмоль), Cs2CO3 (2,5 мл, 3,75 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (65,88 мг, 85,54 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и разделяли между водой и AcOEt. Водную фазу экстрагировали с помощью AcOEt и органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью гептана и DCM (50/50; об./об.) с получением 285 мг (54,3%) трет-бутил-(3S)-3-(4-{3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-8-(2-фтор-4-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (G1).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 614
Стадия 4. 8-(2-Фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата гидрохлоридная соль (H1)
К раствору трет-бутил-(3S)-3-(4-{3-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-8-(2-фтор-4-метилфенил)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил}фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (G1) (295 мг, 480,65 мкмоль) в MeOH (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (4 н., 1,20 мл, 4,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и высушивали с получением 221 мг (59,5%) 8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-пирролидин-3-ил]окси}фенил)6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата в виде гидрохлоридной соли (H1).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 514
- 247 038639
Стадия 5. 8-(2-Фтор-4-метилфенил)-9-(4- {[(3S)-1 -(3 -фторпропаноил)пирролидин-3 -ил]окси}фенил)6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат (J1)
К раствору 8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (H1) (163 мг, 317,34 мкмоль) в DMF (3 мл) добавляли 3фторпропановую кислоту (30,76 мг, 317,34 мкмоль), 4-диметиламинопиридин (121,15 мг, 952,02 мкмоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (76,84 мг, 380,81 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разделяли между водой и AcOEt. Водную фазу экстрагировали с помощью AcOEt и органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM и MeOH (97/3; об./об.) с получением 180 мг (96,5%) 8-(2-фтор-4метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (J1).
LC/MS (масса/заряд, МН+): 588
Стадия 6. 5-[4-[(3S)-1-(1,1-дидейтерио-3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(2-фтор-4метилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол (Ic)
К раствору 8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4- {[(3 S)-1 -(3 -фторпропаноил)пирролидин-3 -ил] окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (J1) (180 мг, 306,28 мкмоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли алюмодейтерид лития (39,36 мг, 918,84 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли с помощью DCM и добавляли раствор бис-тартрата натрия-калия (1 н.). Образованное твердое вещество фильтровали и фильтрат высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM и MeOH (97/3; об./об.) с получением 36 мг (23,9%) 5-[4-[(3S)-1-(l,1-дидейтерио-3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(2-фтор-4-метилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола (Ic).
Пример 39. 6-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3 S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол.
Стадия 1. 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ол (D')
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (2,03 г, 4,41 ммоль) в диоксане (25 мл) и воде (10 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,34 г, 5,29 ммоль), Cs2CO3 (2,88 г, 8,82 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (203,77 мг, 264,56 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 45 мин и раз
- 248 038639 деляли между DCM и водой. Фазы разделяли и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток сначала очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением неочищенного твердого вещества, которое дополнительно отделяли на Chiralpak AD 20 мкм с элюированием смесью гептана, этанола и триэтиламина (90/9,9/0,1; об./об./об.) с получением 967 мг (43%) 5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пuрролидин-3-илокси]фенил}-6(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола (D').
LC/MS (масса/заряд, МН+): 509
Стадия 2. 6-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пuрролидин-3-ил]оксифенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола (D') (100,3 мг, 197,66 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 3-хлор-2-фторйодбензол (60,83 мг, 237,19 мкмоль), Cs2CO3 (128,93 мг, 395,31 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,68 мг, 11,86 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч и разделяли между DCM и водой. Водную фазу промывали с помощью DCM и органические фазы сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 18 мг (18%) 6-(3-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3 S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]оксифенил] -8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 45. 1-Фтор-6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пuрролuдин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-3-ола (D7) (60 мг, 125,43 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2фтор-4-метилфенилбороновую кислоту (22,12 мг, 137,97 мкмоль), Cs2CO3 (81,73 мг, 250,85 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (6,15 мг, 7,53 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин и образованное твердое вещество фильтровали и промывали диоксаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 45 мг (71%) 1-фтор-6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо [7]аннулен-2-ола.
Пример 48. 6-(2-Фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3 S)-1 -(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил] оксифенил] -8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота
Способ С
Стадия 1. 8-(2-Фтор-4-метилфенил)-9-(4-{ [(3S)-1-(3-фторпропил)пирролuдин-3-ил]окси}фенил)-6,7дигuдро-5H-бензо[7]аннулен-3 -ил-трифторметансульфонат
- 249 038639
К раствору 8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (пример 9, 840 мг, 1,60 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли пиридин (387,4 мкл, 4,79 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (839,5 мкл, 4,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выливали на лед и разделяли между водой и DCM. Водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 860 мг (86,6%) неочищенного 8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигuдро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфоната.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 622
Стадия 2. Метил-8-(2-фтор-4-метилфенuл)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигuдро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору 8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-uл-Ίрифторметансульфоната (860 мг, 1,35 ммоль) в DMF (10 мл) и MeOH (5 мл) добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(OAc)2 (60,52 мг, 269,54 мкмоль) и 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) (115,80 мг, 269,54 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в атмосфере СО (2 бара) в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью циклогексана и AcOEt (80/20; об./об.) с получением 400 мг (55,8%) метил-8-(2-фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пuрролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 532
Стадия 3. 8-(2-Фтор-4-метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоновая кислота
К раствору метил-8-(2-фтор-4-метилфенuл)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигugро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (390 мг, 733,59 мкмоль), MeOH (20 мл) добавляли раствор NaOH (5 н., 1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (25 мл) и подкисляли с помощью водного HCl (5 н., 1,5 мл) и образованное твердое вещество промывали водой и высушивали под вакуумом. Остаток очищали с помощью растирания в диизопропиловом эфире с получением 180 мг (47,4%) 8-(2-фтор-4
- 250 038639 метилфенил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоновой кислоты.
Пример 51. 6-(2,4-Дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота.
Способ В
Стадия 1. Сложный метиловый эфир 6-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3илокси] фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты
К раствору метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (D5) (150 мг, 298,56 мкмоль) в диоксане (12 мл) и воде (2 мл) добавляли 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (62,67 мг, 328,41 мкмоль), Cs2CO3 (204,48 мг, 626,97 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (14,63 мг, 17,91 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч и разделяли между AcOEt и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (96/2/2; об./об./об.) с получением 80 мг (47%) сложного метилового эфира 6-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[1-(3фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 568
Стадия 2. 6-(2,4-Дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота
К раствору сложного метилового эфира 6-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты (80 мг, 140,72 мкмоль) в MeOH (5 мл) добавляли раствор NaOH (562,88 мкл, 5 М) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (10 мл) и добавляли водный раствор HCl (5 М) до достижения рН 7. Взвесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (90/5/5; об./об./об.) с получением 60 мг (77%) 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты.
Пример 63. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-метокси-2-метилфенил)8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Стадия 1. Сложный метиловый эфир 6-(4-метокси-2-метилфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты
- 251 038639
К раствору метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (D5) (250 мг, 497,60 мкмоль) в диоксане (12 мл) и воде (2 мл) добавляли 4-метокси-2-метилфенилбороновую кислоту (90,85 мг, 547,36 мкмоль), Cs2CO3 (340,81 мг, 1,04 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (24,38 мг, 29,86 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч и разделяли между AcOEt и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (96/2/2; об./об./об.) с получением 280 мг (100%) неочищенного сложного метилового эфира 6-(4-метокси-2метилфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2карбоновой кислоты.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 544
Стадия 2. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пuрролuдин-3-ил]оксифенuл]-6-(4-метокси-2-метилфенил)8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
К раствору сложного метилового эфира 6-(4-метокси-2-метилфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты (280 мг, 543,668 мкмоль) в MeOH (10 мл) добавляли раствор NaOH (5 М, 1,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (25 мл) и добавляли водный раствор HCl (5 М) до достижения рН 7. Взвесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (90/5/5; об./об./об.) с получением твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в диизопропиловом эфире с безводной HCl (2 М в диэтиловом эфире) с получением твердого вещества, которое фильтровали и высушивали с получением 134 мг (46%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-метокси-2-метилфенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорида.
Пример 70. 6-(2,2-Диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол.
Стадия 1. 1-[5-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пuрролuдин-3-илокси]фенuл}-2-гuдрокси-8,9-дигuдро7Н-бензоциклогептен-6-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил]этанон
- 252 038639
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (D4) (93,8 мг, 203,75 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 1-(2,2диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-ил)этанон (64,72 мг, 205,32 мкмоль), Cs2CO3 (132,90 мг, 407,49 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,98 мг, 12,22 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 45 мин и разделяли между DCM и водой. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 77 мг (67%) 1-[5-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил]этанона.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 569
Стадия 2. 6-(2,2-Диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил] 8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору (S)-1-(5-(9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-3-гидрокси-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-8-ил)-2,2-диметилиндолин-1-ил)этанона (73 мг, 128,36 мкмоль) в диоксане (1,9 мл) добавляли водный раствор HCl (1 н., 1,5 мл) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 39 мг (58%) 6(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 73. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 6-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кисло ты.
- 253 038639
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (93,4 мг, 202,88 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли третбутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)карбоксилат (85,18 мг, 237,09 мкмоль), Cs2CO3 (132,33 мг, 405,75 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,94 мг, 12,17 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 45 мин и разделяли между DCM и водой. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 75 мг (60,3%) сложного трет-бутилового эфира 6-(5-{4-[(S)-1-(3фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 613
Стадия 2. 6-(2,2-Диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]8,9-дигидро-7Н-бензо[7] аннулен-2-ол
К раствору сложного трет-бутилового эфира 6-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в DCM (2,4 мл) добавляли HCl (1M в простом диэтиловом эфире, 1,17 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 57,3 мг (95,1%) 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 75. 5-[4-[(3S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3-ил] оксифенил] -6-[4-(трифторметокси)фенил] 8,9-дигидро-7Н-бензо[7] аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (92,9 мг, 201,79 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 4(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (54,12 мг, 254,93 мкмоль), Cs2CO3 (131,63 мг, 403,58 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,89 мг, 12,11 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 45 мин и разделяли между DCM и водой. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 71,3 мг (61,4%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 76. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-метоксифенил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
- 254 038639
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (74,9 мг, 162,69 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 4метоксифенилбороновую кислоту (34,49 мг, 222,45 мкмоль), Cs2CO3 (131,91 мг, 404,45 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,91 мг, 12,13 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 45 мин и разделяли между DCM и водой. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 63,9 мг (64,8%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-метоксифенил)-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 82. 6-(6-Этокси-2-фтор-3-пиридил)-1-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-3-ола (D7) (60 мг, 125,43 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 6этокси-2-фторпиридин-3-ил-бороновую кислоту (25,52 мг, 137,97 мкмоль), Cs2CO3 (171,05 мг, 525,0 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,66 мг, 12,54 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и разделяли между водой и AcOEt. Водную фазу промывали с помощью AcOEt и органические экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии с элюированием сначала смесью диизопропилового эфира/MeOH (90/10; об./об.) и смесью DCM/MeOH (98/2) с получением 38 мг (56,3%) 6-(6-этокси-2-фтор-3пиридил)-1-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]aннулен-2-ола.
Пример 107. 6-(2-Этоксипиримидин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (74,9 мг, 162,69 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2этоксипиримидин-5-ил-бороновую кислоту (30,06 мг, 178,96 мкмоль), Cs2CO3 (106,12 мг, 325,38 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (7,97 мг, 9,76 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 1 ч, разделяли между водой и DCM и фазы разделяли на разделительной колонке для гидрофобной хроматографии.
Органические растворители концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получе
- 255 038639 нием твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 47,3 мг (57,7%) 6-(2-этоксипиримидин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 108. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (90 мг, 195,49 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 4 мл) добавляли 2метокси-5-пиридинбороновую кислоту (37,77 мг, 234,59 мкмоль), Cs2CO3 (133,89 мг, 410,53 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,58 мг, 11,73 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 90°С в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 4%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 59 мг (61,8%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-8,9-дигидро7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 109. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (90 мг, 195,49 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об.; 4 мл) добавляли 2метоксипиридин-4-бороновую кислоту (36,99 мг, 234,59 мкмоль), Cs2CO3 (133,89 мг, 410,53 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (9,58 мг, 11,73 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 90°С в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 4%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой с получением 60 мг (62,8%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 114. 1-Фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5Н-бензо[7]аннулен-3-ола (D7) (60 мг, 125,43 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 4(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (29 мг, 137,97 мкмоль), Cs2CO3 (81,73 мг, 250,85 мкмоль) и
- 256 038639
Pd(dppf)Cl2 (6,15 мг, 7,53 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин и твердое вещество фильтровали и промывали диоксаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 45 мг (71%) 1-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторnропил)пuрролидин-3-ил]оксифенил]-6[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 163. [5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ил] дигидрофосфат.
Стадия 1. Дuэтил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторnропил)пuрролидин-3-ил]окси}фенил)-8-[4-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-фосфат
К раствору 5-[4-[(3S)-1-(3-фторnропил)пирролидин-3-ил]оксифенuл]-6-[4-трифторметокси)фенил]8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола (пример 75, 312 мг, 576,10 мкмоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли триэтиламин (353,1 мкл, 2,54 ммоль) и диэтилхлорфосфат (249,76 мкл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 256 мг (65,6%) дuэтил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-uл]окси}фенил)-8-[4-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-фосфата.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 678
Стадия 2. [5-[4-[(3S)-1-(3-фторnропил)пuрролидин-3-ил]оксифенuл]-6-[4-(трифторметокси)фенил]8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ил]дигидрофосфат
К раствору диэтил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторnропил)пuрролидин-3-ил]окси}фенил)-8-[4-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-фосфата (256 мг, 377,77 мкмоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли йодтриметилсилан (277,12 мкл, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с сильной катионообменной смолой (SCX) и колоночной хроматографии с обращенной фазой с элюированием градиентом ацетонитрила в воде (от 20 до 80%) с получением 167 мг (70,3%) [5[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-uл]оксифенuл]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ил] дигидрофосфата.
Пример 174. 6-(2,2-Диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторnропил)пuрролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Стадия 1. Метил-8-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксuлат
- 257 038639
К раствору метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (D5) (500 мг, 845,91 мкмоль) в диоксане (12 мл) и воде (2 мл) добавляли 1-(2,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-ил)этанон (279,98 мг, 888,21 мкмоль), Cs2CO3 (744,91 мг, 2,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (41,45 мг, 50,75 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 1 ч, добавляли DCM и органическую фазу промывали насыщенным раствором NH4Cl. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (96/2/2; об./об./об.) с получением 250 мг (48,4%) метил-8-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 611
Стадия 2. 6-(2,2-Диметилиндолин-5 -ил)-5-[4-[(3 S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]оксифенил] 8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
К раствору метил-8-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (240 мг, 392,95 мкмоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaOH (15,72 мг, 392,95 мкмоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (15 мл), добавляли HCl (5 М, 1 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор NaOH добавляли до достижения рН 7 и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и высушивали с получением 211 мг (90,8%) 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорида.
Пример 189. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1-оксидопиридин-1-ий-4ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол.
Стадия 1. 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)- 6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D3) (1 г, 1,84 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (5 мл) до
- 258 038639 бавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (559,65 мг, 2,20 ммоль), Cs2CO3 (1,20 г, 3,67 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (84,87 мг, 110,19 мкмоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч и разделяли между DCM и водой. Водную фазу промывали с помощью DCM и собранную органическую фазу высушивали, пропуская через разделительную колонку для гидрофобной хроматографии, и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM и MeOH (98/2; об./об.) с получением 426 мг (39,2%) 9-(4{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 592 (М+Н)
Стадия 2. [9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-3-гидрокси-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-8-ил]бороновая кислота
К раствору 9-(4-{[(3S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (426 мг, 720,13 мкмоль) в MeOH (10 мл) добавляли NaOH (2 н., 2,16 мл, 4,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и добавляли HCl (2 н., 2,2 мл). Водные фазы промывали с помощью DCM и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью DCM и MeOH (95/5, об./об.), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мг (32,7%) неочищенной [9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-3-гидрокси-6,7-дигидро-5Нбензо[7]аннулен-8-ил]бороновой кислоты.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 426 (М+Н)
Стадия 3. 5-[4-[(3S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3-ил] оксифенил]-6-( 1 -оксидопиридин-1 -ий-4-ил)8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору [9-(4-{[(3S)-1-(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил] окси} фенил)-3 -гидрокси-6,7-дигидро5H-бензо[7]аннулен-8-ил]бороновой кислоты (100 мг, 235,12 мкмоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли 4-бромпиридин-1-оксид (57,28 мг, 329,17 мкмоль), Cs2CO3 (161,04 мг, 493,76 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (11,52 мг, 14,11 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0% до 4%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 21 мг (18,8%) 5-[4-[(3S)1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 203. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-тетрагидропиран-4-ил-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
- 259 038639
К раствору 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола (пример 202, 110 мг, 237,28 мкмоль) в AcOEt (3 мл) и этаноле (5 мл) добавляли палладий на угле (10%, 2,53 мг, 23,73 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (5 бар) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали на целите, промывали с помощью MeOH и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM и MeOH (90/10; об./об.) с получением 61 мг (55%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-тетрагидропиран-4-ил-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 204. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксициклогексил)8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
Стадия 1. 6-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (500 мг, 1,09 ммоль) в диоксане/воде (80/20; об./об., 25 мл) добавляли сложный пинакоиловый эфир 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты (412,93 мг, 1,52 ммоль), Cs2CO3 (743,85 мг, 2,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (53,22 мг, 65,16 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 4%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 485 мг (85,9%) 6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 520
Стадия 2. 6-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторфенил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол
К раствору 6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола (485 мг, 933,31 мкмоль) в AcOEt (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли палладий на угле (10%, 9,93 мг, 93,33 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (5 бар) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 487 мг (100%) неочищенного 6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 522
Стадия 3. 4-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Нбензоциклогептен-6-ил)циклогексанон
- 260 038639
К раствору неочищенного 6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ола (487 мг, 933,53 мкмоль) в ацетоне (2 мл) добавляли концентрированный водный раствор HCl (1,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и DCM и фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью MeOH в DCM (3/97; об./об.) с получением 390 мг (87,5%) 4-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил)циклогексанона.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 478.
Стадия 4. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксициkлогексил)-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 4-(5-{4-[(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-2-гидрокси-8,9-дигидро-7Нбензоциклогептен-6-ил) циклогексанона (200 мг, 418,74 мкмоль) в MeOH (4 мл) добавляли борогидрид натрия (147,3 мг, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней и добавляли воду. Образующееся твердое вещество фильтровали, промывали водой и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0% до 10%) с получением 28 мг (14%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксициkлогексил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 207. 6-(4,4-Дифторциклогексен-1-ил)-5-[4-[(3 S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3-ил] оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
К раствору 8-бром-9-(4- {[(3S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3 -ил] окси}фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (200 мг, 434,42 мкмоль) в диоксане/воде (80/20; об./об., 10 мл) добавляли 2(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (127,24 мг, 521,30 мкмоль), Cs2CO3 (297,53 мг, 912,28 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (20,08 мг, 26,07 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 95 мг (44%) 6-(4,4-дифторциkлогексен-1-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 208. 6-(4,4-Дифторциkлогексил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
- 261 038639
К раствору 6-(4,4-дифторциклогексен-1 -ил)-5-[4-[(3S)-1 -(З-фторпропил)пирролидин-З-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола (95 мг, 190,92 мкмоль) в AcOEt (3 мл) и этаноле (5 мл) добавляли палладий на угле (10%, 2,03 мг, 19,09 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (5 бар) в течение 2 ч и фильтровали на целите, промывали с помощью MeOH и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью MeOH в DCM (3/97; об./об.) с получением 70 мг (73,4%) 6-(4,4дифторциклогексил)-5- [4-[(3S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3-ил] оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Пример 213. 6-(2-Хлор-4-фторфенил)- 1-фтор-5- [4-[(3 S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3 -ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил-8-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору метил-8-бром-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (D8) (200 мг, 332,60 мкмоль) в диоксане (15 мл) добавляли 2-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (69,59 мг, 399,12 мкмоль), Cs2CO3 (465,64 мкл, 698,46 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (15,37 мг, 19,96 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 5%) с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 170 мг (89,7%) метил-8-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-9-(4- {[(3 S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата.
LC/MS (масса/заряд, МН+): 570
Стадия 2. 6-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -фтор-5- [4-[(3S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3 -ил] оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота
К раствору метил-8-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (170 мг, 298,22 мкмоль) в MeOH (150 мл) добавляли 5 М NaOH (238,58 мкл, 1,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч, добавляли водный раствор HCl (5 н.) и очищали на колонке с сильной катионообменной смолой (SCX) с получением 65 мг (39,2%) 6-(2-хлор-4-фторфенил)-1-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты.
Пример 215. 5-[4-[(3S)-1 -(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-( 1 Н-индазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол
- 262 038639
К раствору 8-бром-9-(4-((3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5Hбензо[7]аннулен-3-ола (D4) (306,6 мг, 665,97 мкмоль) в диоксане (4 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (201 мг, 823,43 мкмоль), Cs2CO3 (557 мг, 1,71 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (70 мг, 8 5,72 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 4 ч и разделяли между водой и DCM. Фазы разделяли на колонке со смолой для гидрофобных взаимодействий и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10%) с получением 26 мг (8%) 5[4-[(3 S)-1 -(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил] оксифенил] -6-( 1 Н-индазол-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ола.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению подвергали фармакологическим тестам для определения их антагонистического эффекта и эффекта разрушения в отношении эстрогеновых рецепторов.
Тест А. Биохимическая антагонистическая активность в отношении эстрогеновых рецепторов дикого типа (WT) и мутантных эстрогеновых рецепторов
Тест А предусматривает измерение in vitro антагонистической активности соединений по настоящему изобретению в отношении эстрогеновых рецепторов.
Измерения показателей антагонистической активности выполняли с использованием анализа с коактиватором эстрогеновых рецепторов, как описано ниже в данном документе.
Антагонистическую эффективность соединений оценивали с использованием анализа TR-FRET с коактиватором ERa LanthaScreen® (ThermoFisher) с модификациями. Он представляет собой конкурентный анализ, в котором связывание тестируемого соединения с комплексом, состоящим из (i) белка His6ERa298-554, представляющего лигандсвязывающий домен ERa, (ii) меченного Tb антитела к His6, (iii) меченного флуоресцеином пептида коактиватора PGC1a (EAEEPSLLKKLLLAPANTQ) и (iv) эстрадиола, приводит к снижению сигнала TR-FRET из-за диссоциации пептида коактиватора. Белки His6-ERa298554 экспрессировали в виде белков WT или мутантов D538G или Y537S в Е. coli и очищали с помощью аффинной хроматографии. Данный анализ осуществляется в гомогенном формате смешивай-исчитывай. В типичном эксперименте 4 мкл смеси из 0,5 нМ His6-ERa298-554, 0,5 нМ меченного Tb антитела к His6, 250 нМ пептида PGC1a и 3 нМ эстрадиола в 100 мМ фосфата калия, рН 7,4, 0,01% Tween20, 0,02% NaN3, 5 мМ DTT, добавляли к 40 нл тестируемого соединения в DMSO и инкубировали на протяжении ночи при комнатной температуре. Рассчитывали отношение излучения TR-FRET при 520:495 нм, и его применяли для определения значения IC50 из кривой доза-эффект, аппроксимированной к 4параметрическому логистическому уравнению.
Антагонистическая активность применительно к эстрогеновым рецепторам в данном тесте описывается концентрацией, которая ингибирует 50% активности эстрогеновых рецепторов (или IC50) в нМ.
В табл. 2 ниже указаны биохимические результаты антагонистической активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении эстрогеновых рецепторов WT и мутантных эстрогеновых рецепторов, и продемонстрировано, что протестированные соединения обладают антагонистической активностью, связанной с эстрогеновыми рецепторами.
- 263 038639
Таблица 2
Примеры Антагонизм в отношении WT, IC50 (нМ) Антагонизм в отношении D538G, IC50 (нМ) Антагонизм в отношении Y537S, IC50 (нМ)
Пример 1 7 32 22
Пример 2 5 30 22
Пример 3 37 268 139
Пример 4 19 117 68
Пример 5 7 21 21
Пример 6 2 4 3
Пример 7 5 36 19
Пример 8 3 15 8
Пример 9 3 20 10
Пример 10 2 5 3
Пример 11 2 4 3
Пример 12 3 18 10
Пример 13 4 19 11
Пример 14 3 15 7
Пример 15 5 37 24
Пример 16 14 109 63
Пример 17 3 24 15
Пример 18 5 28 21
Пример 19 8 49 26
Пример 2 0 2 12 9
Пример 21 7 30 26
Пример 22 7 45 26
Пример 2 3 3 9 4
Пример 2 4 152 759 475
Пример 2 5 284 937 726
Пример 2 6 199 443 341
- 264 038639
Пример 27 3 10 6
Пример 28 2 5 4
Пример 29 2 4 2
Пример 30 5 20 9
Пример 31 2 19 12
Пример 32 3 32 24
Пример 33 3 41 24
Пример 34 2 18 11
Пример 35 12 244 134
Пример 36 3 90 50
Пример 37 14 309 241
Пример 38 39 652 651
Пример 39 4 76 53
Пример 40 16 289 224
Пример 41 10 177 133
Пример 42 2 55 33
Пример 43 0, 8 14 11
Пример 44 1 16 12
Пример 45 2 40 23
Пример 46 1 21 16
Пример 47 2 31 23
Пример 48 44 1119 549
Пример 49 1 11 6
Пример 50 10 208 113
Пример 51 15 389 221
Пример 52 2 49 29
Пример 53 244 3541 2857
Пример 54 1 8 5
Пример 55 23 635 338
Пример 56 15 389 204
Пример 57 3 56 39
Пример 58 2 37 24
Пример 59 2 57 34
Пример 60 3 68 39
- 265 038639
Пример 61 10 178 99
Пример 62 20 337 178
Пример 63 6 132 72
Пример 64 6 149 88
Пример 65 2 38 25
Пример 66 12 217 127
Пример 67 5 145 85
Пример 68 12 184 109
Пример 69 5 172 90
Пример 70 2 36 22
Пример 71 1 28 18
Пример 72 31 895 498
Пример 73 4 59 40
Пример 74 2 28 26
Пример 75 56 1295 679
Пример 76 2 40 23
Пример 77 1 19 13
Пример 78 17 298 185
Пример 79 9 182 113
Пример 80 13 389 203
Пример 81 7 128 93
Пример 82 1 24 16
Пример 83 51 842 648
Пример 84 74 1464 964
Пример 85 58 1111 735
Пример 86 12 313 172
Пример 87 9 150 93
Пример 88 5 139 78
Пример 89 1 12 8
Пример 90 13 263 190
Пример 91 2 35 18
Пример 92 34 840 504
Пример 93 2 29 24
Пример 94 25 485 322
- 266 038639
Пример 95 12 243 150
Пример 96 20 307 196
Пример 97 9 127 78
Пример 98 1 18 12
Пример 99 18 804 280
Пример 100 83 1329 1014
Пример 101 14 269 163
Пример 102 5 123 71
Пример 103 4 86 55
Пример 104 2 30 17
Пример 105 8 129 81
Пример 106 15 524 607
Пример 107 42 977 507
Пример 108 1 33 19
Пример 109 1 29 17
Пример 110 14 274 168
Пример 111 4 120 67
Пример 112 4 76 46
Пример 113 34 633 434
Пример 114 21 346 242
Пример 115 6 86 71
Пример 116 2 37 25
Пример 117 12 238 163
Пример 118 17 245 164
Пример 119 62 953 714
Пример 120 38 585 357
Пример 121 4 76 56
Пример 122 2 40 24
Пример 123 4 72 46
Пример 124 13 215 170
Пример 125 8 154 106
Пример 126 33 661 541
Пример 127 30 603 347
Пример 128 89 2046 1692
- 267 038639
Пример 129 23 474 290
Пример 130 3 59 44
Пример 131 15 387 253
Пример 132 77 1371 1249
Пример 133 20 384 190
Пример 134 2 28 28
Пример 135 59 1077 1226
Пример 136 11 201 134
Пример 137 28 595 363
Пример 138 50 697 323
Пример 139 2 43 28
Пример 140 52 996 685
Пример 141 27 475 436
Пример 142 5 117 64
Пример 143 4 100 57
Пример 144 46 759 645
Пример 145 2 44 28
Пример 146 9 152 67
Пример 147 54 982 583
Пример 148 62 1037 916
Пример 149 5 114 72
Пример 150 91 1768 2148
Пример 151 122 1641 >4000
Пример 152 8 268 132
Пример 153 4 74 47
Пример 154 10 191 117
Пример 155 11 231 141
Пример 156 90 885 1006
Пример 157 3 84 53
Пример 158 5 106 63
Пример 159 241 3816 2563
Пример 160 15 266 110
Пример 161 23 396 169
Пример 162 16 290 159
- 268 038639
Пример 163 N/A* N/A* N/A*
Пример 164 8 191 121
Пример 165 2 47 27
Пример 166 13 560 299
Пример 167 3 42 33
Пример 168 228 3844 >4000
Пример 169 46 868 787
Пример 170 6 143 89
Пример 171 2 33 20
Пример 172 95 1632 1072
Пример 173 154 2346 1495
Пример 174 31 707 429
Пример 175 1 20 14
Пример 176 33 873 435
Пример 177 289 >4000 2911
Пример 178 2 52 29
Пример 179 46 755 538
Пример 180 7 133 78
Пример 181 14 260 187
Пример 182 10 176 120
Пример 183 9 180 125
Пример 184 49 991 459
Пример 185 67 1545 981
Пример 186 6 118 75
Пример 187 28 476 321
Пример 188 1 23 16
Пример 189 183 2973 2414
Пример 190 37 623 444
Пример 191 0 6 4
Пример 192 1 18 11
Пример 193 57 939 516
Пример 194 4 66 38
Пример 195 2 56 34
Пример 196 15 354 198
- 269 038639
Тест В. Анализ пролиферации/жизнеспособности клеток на клеточной линии MCF7 (клетки опухоли молочной железы) WT и мутантных клеточных линиях
Тест В предусматривает измерение in vitro активности пролиферации под действием соединений по настоящему изобретению с помощью анализа жизнеспособности опухолевых клеток.
Измерения жизнеспособности проводили с использованием анализа жизнеспособности на клетках рака молочной железы, как описано ниже в данном документе.
Клетки MCF7, экспрессирующие мутантные эстрогеновые рецепторы Tyr 537 Ser или Asp 538 Gly (и зависимые от них), получали с помощью трансфекции исходных клеток MCF7 (АТСС) векторами экспрессии, кодирующими различные мутантные эстрогеновые рецепторы Tyr 537 Ser или Asp 538 Gly. Клетки сначала отбирали с помощью антибиотика (в зависимости от вектора экспрессии) и затем отбирали по зависимости их роста от эстрогенового рецептора, исходя из их способности расти in vitro в отсутствие эстрадиола (исходная клеточная линия погибает в отсутствие эстрадиола).
Клетки MCF7 (АТСС) или клетки MCF7, экспрессирующие мутантные эстрогеновые рецепторы Tyr 537 Ser или Asp 538 Gly (и зависимые от них), высевали в 384-луночный микропланшет при концентрации 1000 клеток/30 мкл на лунку в среде MEM без фенолового красного, содержащей 5% FBS, очищенной на активированном угле-декстране. На следующий день к клеткам добавляли 9 серийных разведений 1:5 каждого соединения в 20 мкл при конечных концентрациях в диапазоне 3-0,000001 мкМ. После 7 дней воздействия соединения к клеткам добавляли 50 мкл CellTiter-Glo (Promega) и определяли условные единицы относительной люминесценции (RLU) с помощью планшет-ридера для определения люминесценции (Envision device). CellTiter-Glo добавляли к 50 мкл среды без клеток, чтобы определить фоновый сигнал.
Процент жизнеспособности каждого образца определяли следующим образом:
(RLU образца - RLU фона/RLU необработанных клеток-RLU фона)х100=% жизнеспособности.
Активность жизнеспособности применительно к эстрогеновым рецепторам в данном тесте описывается концентрацией, которая ингибирует 50% активности жизнеспособности (или IC50) в нМ.
В табл. 3 ниже указаны результаты анализа пролиферации/жизнеспособности клеток на клеточной линии MCF7 (клетки опухоли молочной железы) WT и мутантных клеточных линиях под действием соединений согласно настоящему изобретению, и продемонстрировано, что протестированные соединения обладают значительной антипролиферативной активностью в отношении эстрогеновых рецепторов.
- 270 038639
Таблица 3
Примеры Пролиферация MCF7 (WT) , IC50 (нМ) Пролиферация MCF7 D538G, IC50 (нМ) Пролиферация MCF7 Y537S, IC50 (нМ)
Пример 1 0, 6 0, 1 3
Пример 2 1 0, 1 6
Пример 3 9 0,2 17
Пример 4 5 0,2 11
Пример 5 0,3 0,2 2
Пример 6 3 0, 1 3
Пример 7 0,2 0,3 1
Пример 8 4 0, 1 6
Пример 9 0,4 1 5
Пример 10 7 0,4 15
Пример 11 3 0,2 7
Пример 12 28 2 35
Пример 13 0,5 0,4 5
Пример 14 2 0, 1 2
Пример 15 0,2 0,4 4
Пример 16 3 0,4 7
Пример 17 0,2 0,3 2
Пример 18 0,7 1 5
Пример 19 5 0,4 19
Пример 2 0 5 0, 1 14
Пример 21 23 2 36
Пример 22 6 30 306
Пример 2 3 0,2 1 4
Пример 2 4 63 7 71
Пример 2 5 48 5 67
Пример 2 6 25 4 31
Пример 2 7 0,2 1 8
Пример 2 8 0,2 1 7
Пример 2 9 0,5 1 3
Пример 3 0 36 2 39
- 271 038639
Пример 31 4 0,3 6
Пример 32 0,3 1 3
Пример 33 0,3 1 3
Пример 34 0,2 0,4 2
Пример 35 0,2 1 5
Пример 3 6 0,3 0,4 4
Пример 37 0,5 1 7
Пример 38 0, 6 1 9
Пример 39 0,2 1 4
Пример 4 0 0,2 0,4 4
Пример 41 0,2 1 4
Пример 42 0,4 1 6
Пример 43 0,4 1 5
Пример 44 0,2 1 3
Пример 45 0,7 2 14
Пример 4 6 0, 6 1 8
Пример 47 0,3 0,3 3
Пример 4 8 0,7 2 13
Пример 4 9 0,4 1 5
Пример 50 0,2 0,3 4
Пример 51 0,4 1 10
Пример 52 0,3 1 5
Пример 53 10 21 112
Пример 54 0, 1 0,2 2
Пример 55 2 4 39
Пример 56 0,5 2 10
Пример 57 0,2 0,3 3
Пример 58 0,3 1 4
Пример 59 0, 1 0,5 3
Пример 60 0,4 0,3 5
Пример 61 0,3 1 4
Пример 62 0,4 1 7
Пример 63 0,4 1 5
Пример 64 0,3 0,4 4
- 272 038639
Пример 65 0, 1 1 2
Пример 6 6 0,4 1 6
Пример 67 0,2 0,4 3
Пример 68 0,2 0,3 2
Пример 69 0,3 1 5
Пример 7 0 0,2 1 8
Пример 71 0,2 0,4 4
Пример 7 2 0, 6 1 14
Пример 7 3 0, 9 2 15
Пример 7 4 0, 1 0,3 2
Пример 7 5 0,5 1 7
Пример 7 6 0,2 0,3 3
Пример 7 7 0, 1 0,3 2
Пример 7 8 0,4 0,4 6
Пример 7 9 6 0, 6 12
Пример 8 0 0,5 1 11
Пример 81 0,2 0,2 4
Пример 82 0, 8 1 8
Пример 8 3 1 1 14
Пример 8 4 0,7 1 13
Пример 8 5 0, 8 1 9
Пример 8 6 0,4 1 5
Пример 8 7 0, 1 0,4 2
Пример 8 8 0,2 0,3 4
Пример 8 9 0,2 0,3 3
Пример 90 0,4 0,3 6
Пример 91 0, 1 0,2 1
Пример 92 0,5 1 8
Пример 93 0,2 1 4
Пример 94 0,7 1 7
Пример 95 0,5 1 10
Пример 9 6 0, 8 1 5
Пример 97 0,2 0, 1 1
Пример 98 0,4 0,3 2
- 273 038639
Пример 99 0,4 1 3
Пример 100 1 2 15
Пример 101 0, 8 1 6
Пример 102 0, 1 0,3 1
Пример 103 0,5 1 5
Пример 104 0, 1 о, 1 1
Пример 105 0,3 0,3 4
Пример 106 1 3 54
Пример 107 0,5 1 12
Пример 108 0,2 о, 1 1
Пример 109 0,2 о, 1 2
Пример 110 0,4 1 9
Пример 111 0,2 0,2 3
Пример 112 0,2 0,2 4
Пример 113 0, 6 2 11
Пример 114 0,4 1 5
Пример 115 0,3 1 5
Пример 116 0, 1 1 2
Пример 117 0,5 1 6
Пример 118 0,2 0,2 2
Пример 119 0,7 2 8
Пример 120 0,3 1 6
Пример 121 0,3 1 2
Пример 122 0,2 1 2
Пример 123 0,2 1 5
Пример 124 0,3 1 4
Пример 125 0,2 1 3
Пример 126 1 3 30
Пример 127 0, 1 0,4 1
Пример 128 8 17 96
Пример 129 0, 1 0,3 5
Пример 130 0,2 1 5
Пример 131 0,4 1 11
Пример 132 0,7 2 19
- 274 038639
Пример 133 1 2 29
Пример 134 0, 1 0,3 3
Пример 135 1 3 21
Пример 136 0,2 1 5
Пример 137 0,2 1 7
Пример 138 0, 8 3 19
Пример 139 0, 1 1 3
Пример 140 1 3 24
Пример 141 0,3 1 5
Пример 142 0,2 0,2 2
Пример 143 0,7 1 5
Пример 144 2 2 25
Пример 145 0,3 0,4 3
Пример 146 0,4 1 4
Пример 147 2 2 20
Пример 148 2 2 11
Пример 149 0,7 1 6
Пример 150 3 2 18
Пример 151 0, 9 1 16
Пример 152 0,4 0,3 4
Пример 153 0, 1 о, 1 1
Пример 154 0,4 0,3 4
Пример 155 0, 1 0,2 2
Пример 156 2 4 11
Пример 157 0, 6 0,2 2
Пример 158 0,5 1 5
Пример 159 8 11 112
Пример 160 0,7 1 6
Пример 161 0, 8 1 7
Пример 162 0, 6 1 3
Пример 163 N/A* N/A* N/A*
Пример 164 2 0,2 2
Пример 165 0,4 0,3 4
Пример 166 0, 8 1 12
- 275 038639
Пример 167 0, 4 1 3
Пример 168 4 5 33
Пример 169 10 1 1
Пример 170 3 0,3 0,3
Пример 171 0, 9 0, 1 0,1
Пример 172 30 2 4
Пример 173 5 11 177
Пример 174 1 3 40
Пример 175 0,2 1 10
Пример 176 5 12 108
Пример 177 11 18 187
Пример 178 0, 5 2 15
Пример 179 1 3 35
Пример 180 2 3 39
Пример 181 2 4 52
Пример 182 0, 3 1 15
Пример 183 1 1 9
Пример 184 1 2 36
Пример 185 41 77 1000
Пример 186 0, 9 2 26
Пример 187 19 34 1000
Пример 188 0, 1 0, 1 3
Пример 189 12 27 246
Пример 190 7 15 148
Пример 191 0, 5 2 19
Пример 192 0, 6 2 17
Пример 193 0, 6 1 20
Пример 194 0, 3 1 8
Пример 195 0,2 0,2 4
Пример 196 1 5 43
Пример 197 0,2 1 6
Пример 198 3 11 79
Пример 199 0,2 1 2
Пример 200 78 108 1000
Пример 201 0,02 1 4
Пример 202 0,3 1 6
Пример 203 0,1 1 4
Пример 204 0,1 0,3 1
Пример 205 8 28 119
Пример 206 1 8 26
Пример 207 0,3 1 3
Пример 208 0,1 0,3 1
Пример 209 8 25 68
Пример 210 0,5 2 8
Пример 211 0,7 2 10
Пример 212 4 14 112
Пример 213 1 2 8
Пример 214 0,1 1 2
Пример 215 1 18 51
Пример 216 1 6 19
Пример 217 0,3 12 23
Пример 218 1 13 29
Пример 219 1 9 36
N/A*: не применимо. Пролекарство примера 75
- 276 038639
Тест С. Активность разрушения эстрогеновых рецепторов
Тест С предусматривает измерение in vitro активности разрушения соединений по настоящему изобретению.
Измерения активности разрушения проводили с использованием клеток ERa рака молочной железы в вестерн-анализе на основе клеток, как описано ниже в данном документе.
Клетки MCF7 (АТСС) высевали в 384-луночный микропланшет (покрытый коллагеном) при концентрации 10000 клеток/30 мкл на лунку в среде MEM-альфа без фенолового красного (Invitrogen), содержащей 5% FBS, очищенной на активированном угле-декстране. На следующий день к клеткам добавляли 9 серийных разведений 1:5 каждого соединения в 2,5 мкл при конечных концентрациях в диапазоне 3-0,000018 мкМ или 0,1 мкМ в случае фулвестранта (с использованием в качестве положительного контроля). Через 4 ч после добавления соединений клетки фиксировали с помощью добавления 25 мкл формалина (конечная концентрация 5% формалина, содержащего 0,1% Triton) на 10 мин при комнатной температуре, а затем промывали дважды с помощью PBS. Затем в планшет добавляли 50 мкл блокирующего буфера LI-COR, содержащего 0,1% Triton, на 30 мин при комнатной температуре. Блокирующий буфер LI-COR удаляли и клетки инкубировали на протяжении ночи в холодильной камере с 50 мкл моноклонального антитела кролика к ER (Thermo scientific MA1-39540), разведенного из расчета 1:1000 в блокирующем буфере LI-COR, содержащем 0,1% Tween-20. Лунки, которые обрабатывали блокирующим буфером, но не обрабатывали антителом, применяли в качестве фонового контроля. Лунки промывали дважды с помощью PBS (0,1% Tween-20) и инкубировали при 37°С в течение 60 мин в LI-COR (0,1% Tween-20), содержащем антитело козы к антителу кролика, конъюгированное с Alexa 488 (1:1000), и ДНК-краситель Syto-64 (конечная концентрация 2 мкМ). Затем клетки промывали 3 раза в PBS и сканировали в ACUMEN explorer (TTP-Labtech). Измеряли интегральные интенсивности зеленой флуоресценции и красной флуоресценции для определения уровней ERa и ДНК соответственно.
Активность разрушения применительно к эстрогеновым рецепторам в данном тесте описывается концентрацией, которая разрушает 50% эстрогеновых рецепторов (или IC50), в нМ. % снижения уровней ERa определяли следующим образом:
% ингибирования=100х(1-(образец-фулвестрант: DMSO фулвестрант)).
В табл. 4 ниже указаны результаты активности разрушения эстрогеновых рецепторов для соединений согласно настоящему изобретению и продемонстрировано, что протестированные соединения обладают значительной активностью разрушения в отношении эстрогеновых рецепторов.
Таблица 4
Примеры Разрушение, IC50 (нМ) % разрушения при 3 мкМ
Пример 1 0,4 88
Пример 2 0,4 97
- 277 038639
- 278 038639
- 279 038639
- 280 038639
- 281 038639
- 282 038639
Пример 173 9 85
Пример 174 0,7 92
Пример 175 0,2 88
Пример 176 2 81
Пример 177 8 92
Пример 178 0,2 94
Пример 179 0, 9 94
Пример 180 3 91
Пример 181 3 94
Пример 182 0,2 93
Пример 183 0,7 98
Пример 184 2 95
Пример 185 9 80
Пример 186 0, 9 87
Пример 187 15 90
Пример 188 0,2 91
Пример 189 22 90
Пример 190 7 80
Пример 191 0,5 89
Пример 192 0,3 88
Пример 193 0,2 88
Пример 194 0, 8 90
Пример 195 0,2 87
Пример 196 8 86
Пример 197 0, 6 92
Пример 198 3 81
Пример 199 0,2 95
Пример 200 15 85
Пример 201 0,3 90
Пример 202 0,2 84
Пример 203 0,2 81
Пример 204 0,2 82
Пример 205 4 88
Пример 206 1 85
Пример 207 0,2 86
Пример 208 0,2 94
Пример 209 8 91
Пример 210 1 91
Пример 211 0,3 95
Пример 212 2 94
Пример 213 0,2 96
Пример 214 0,5 92
Пример 215 1,5 80
Пример 216 3 90
Пример 217 2 90
Пример 218 3 92
Пример 219 1 89
N/A*: не применимо. Пролекарство примера 75
Следовательно, является очевидным, что соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью и активностью разрушения в отношении эстрогеновых рецепторов, а также антипролиферативной активностью. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для получения лекарственных препаратов, в частности лекарственных препаратов, которые являются антагонистами и средствами разрушения эстрогеновых рецепторов.
- 283 038639
Соответственно, в других своих аспектах настоящее изобретение обеспечивает лекарственные препараты, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), определенным выше, или их фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии, в частности, в качестве ингибиторов и средств разрушения эстрогеновых рецепторов.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), определенным выше, или их фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении овуляторной дисфункции, рака, эндометриоза, остеопороза, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или воспаления.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше, или их фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении рака.
В одном варианте осуществления рак представляет собой гормонозависимый рак.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов, в частности рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов α.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с эстрогеновыми рецепторами дикого типа.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с разрегулированной функцией эстрогеновых рецепторов, связанной без ограничений по меньшей мере с одним эпигенетическим и генетическим изменением эстрогеновых рецепторов, таким как мутация, амплификация, вариант сплайсинга.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с мутированными эстрогеновыми рецепторами.
В другом варианте осуществления мутации эстрогеновых рецепторов могут включать без ограничения новые или известные мутации, такие как Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn, Asp538Gly.
В другом варианте осуществления рак представляет собой эстрогенчувствительный рак.
В другом варианте осуществления рак выбран из рака молочной железы, яичника, эндометрия, предстательной железы, матки, шейки матки и легкого или их метастаза.
В другом варианте осуществления метастаз представляет собой метастаз в головной мозг.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В частности, рак молочной железы представляет собой положительный по эстрогеновым рецепторам рак молочной железы (ERa-положительный рак молочной железы).
В другом варианте осуществления рак является резистентным к антигормональному лечению.
В дополнительном варианте осуществления антигормональное лечение представляет собой монотерапию или комбинацию с другими средствами, такими как ингибиторы CDK4/6 или PI3K.
В дополнительном варианте осуществления антигормональное лечение включает лечение с помощью по меньшей мере одного средства, выбранного из тамоксифена, фулвестранта, стероидного ингибитора ароматазы и нестероидного ингибитора ароматазы.
Согласно другому из своих аспектов настоящее изобретение также относится к способу лечения патологических состояний, указанных выше, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В варианте осуществления этого способа лечения субъект является человеком.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата, применимого в лечении любого из патологических состояний, указанных выше, более конкретно, применимого в лечении рака.
Согласно другому из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение согласно настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Указанные вспомогательные вещества выбирают в соответствии с фармацевтической формой и требуемым способом введения из обычных вспомогательных веществ, которые известны специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения активное вещество формулы (I) выше или его основание, кислоту, цвиттер-ион или его соль можно вводить в форме единичного введения в смеси с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами животным и людям для лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Подходящие формы единичного введения включают формы для перорального применения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального применения, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного и интраназального, формы для ингаляционного, местного, трансдермального, подкожного,
- 284 038639 внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. В случае местного введения возможно применять соединения согласно настоящему изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера форма единичного введения соединения согласно настоящему изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты, мг:
Соединение согласно настоящему изобретению 50,0
Маннит 223,75
Кроскармеллоза натрия6,0
Кукурузный крахмал15,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза2,25
Стеарат магния3,0
Могут иметь место частные случаи, в которых являются уместными более высокие или более низкие дозировки; при этом такие дозировки попадают в объем настоящего изобретения. Согласно обычной практике дозировку, которая подходит для каждого пациента, определяет врач в соответствии с режимом введения, а также весом и ответом указанного пациента.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I)
    где R1 и R2 представляют собой независимо атом водорода или атом дейтерия;
    R3 представляет собой атом водорода, группу -COOH, группу -ОН или группу -ОРО(ОН)2;
    R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
    R5 представляет собой атом водорода или группу -ОН;
    где по меньшей мере один из R3 или R5 является отличным от атома водорода;
    если R3 представляет собой группу -COOH, группу -ОН или группу -ОРО(ОН)2, то R5 представляет собой атом водорода;
    если R5 представляет собой группу -ОН, то R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
    R6 выбран из:
    фенильной группы или гетероарильной группы, содержащей от 3 до 9 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом указанные фенильная и гетероарильная группы являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из:
    (C1-C6)-алкильной группы, незамещенной или замещенной двумя или тремя атомами фтора; атома галогена; группы -ОН; (C1-C6)-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной от одного до трех атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной 5 атомами фтора или (C1-C6)-алкильными группами, замещенными двумя или тремя атомами фтора; сульфонил-(C1-C6)-алкильной группы, где указанная (C1-C6)-алкильная группа является незамещенной или замещенной двумя или более атомами фтора; силановой группы, замещенной 3 (C1-C6)-алкильными группами; аминогруппы, незамещенной или замещенной одной или двумя (C1-C6)-алкильными группами; амидной группы, незамещенной или замещенной одной или двумя (C1-C6)-алкильными группами; гетероциклоалкильных групп, насыщенных или частично насыщенных, содержащих от 3 до 5 атомов углерода и содержащих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или гетероарильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и при этом она является незамещенной или замещенной оксогруппой;
    циклоалкильной группы или гетероциклоалкильной группы, содержащей от 4 до 9 атомов углерода и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, при этом указанные циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы являются насыщенными или частично насыщенными и являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными
    - 285 038639 из:
    атома фтора; группы -ОН; (С1-С6)-алкильной группы; группы -COOR7, где R7 представляет собой (С1-С6)-алкильную группу; или оксогруппы;
    или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что соединение формулы (D) или его соль F1\/R2 о
    \ Вг
    R5 т т )
    R4 (D) где R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше, и если R3 представляет собой группу -COOH или -ОН или если R5 представляет собой группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 защищена, подвергают сочетанию Сузуки с бороновым реагентом R6B(OR')2, где -B(OR')2 представляет собой бороновую кислоту или пинаколатный сложный эфир, и где R6 такой, как определено выше, с последующей стадией снятия защиты, если R3 или R5 представляет собой защищенную группу.
  2. 2. Способ по п.1, где если R3 представляет собой защищенную группу -COOH, то указанная группа находится в форме метилового эфира, и если R3 или R5 представляет собой защищенную группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 находится в форме сложного эфира пивалоила.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что способ включает стадию бромирования соединения формулы (С):
    zA1><R2 о о
    R4 (С) с получением соединения формулы (D), как определено в п.1, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1, и если R3 представляет собой группу -COOH или -ОН или если R5 представляет собой группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 защищена.
  4. 4. Способ по п.3, где если R3 представляет собой защищенную группу -COOH, то указанная группа находится в форме метилового эфира, и если R3 или R5 представляет собой защищенную группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 находится в форме сложного эфира пивалоила.
  5. 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что способ включает стадию сочетания Сузуки соединения формулы (В) с реагентом формулы (1):
    с получением соединения формулы (С), где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1, и если R3 представляет собой группу -COOH или -ОН или если R5 представляет собой группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 защищена.
  6. 6. Способ по п.5, где если R3 представляет собой защищенную группу -COOH, то указанная группа находится в форме метилового эфира, и если R3 или R5 представляет собой защищенную группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 находится в форме сложного эфира пивалоила.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6 для получения соединения формулы 51 или его фармацевтически приемлемой соли
    - 286 038639
    где соединение формулы (D) представляет собой соединение формулы (D5)
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что способ включает стадию бромирования соединения формулы (С3)
    с получением соединения формулы (D5), как определено в п.7.
  9. 9. Способ получения соединения формулы 51, определенного в п.7, включающий стадию снятия защиты с метилового эфира 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторnропил)пирролидин-3ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты формулы
  10. 10. Соединение формулы (Ib)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R4 и R6 определены в п.1.
    - 287 038639
  11. 11. Соединение формулы (Ib) по п.10, где соединение представляет собой метиловый эфир 6-(2,4дихлорфенил)-5-[4-[(38)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты формулы
  12. 12. Соединение, выбранное из следующих формул:
    где R1, R2, R3, R4 и R5 определены в п.1, и если R3 представляет собой группу -COOH или -ОН или если R5 представляет собой группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 защищена.
  13. 13. Соединение по п.12, где если R3 представляет собой защищенную группу -COOH, то указанная группа находится в форме метилового эфира, и если R3 или R5 представляет собой защищенную группу -ОН, то указанная группа R3 или R5 находится в форме сложного эфира пивалоила.
  14. 14. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой:
    5-[4-[(38)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(Ш-индол-5-ил)-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-3-ол формулы
    5-[4-[(38)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-индолин-5-ил-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-ол формулы
    5-[4-[(38)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол формулы
    - 288 038639
    6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7Нбензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту формулы
    5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол формулы
    6-(6-этокси-2-фтор-3 -пиридил)-1 -фтор-5-[4-[(3 S)-1 -(3 -фторпропил)пирролидин-3 -ил]оксифенил] 8,9-дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ол формулы
    6-(2-этоксипиримвдин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигвдро7Н-бензо[7]аннулен-2-ол формулы
    [5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9дигидро-7Н-бензо[7]аннулен-2-ил] дигидрофосфат формулы
    или
    5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксициклогексил)-8,9-дигидро7Н-бензо[7]аннулен-2-ол формулы
    - 289 038639
    или его фармацевтически приемлемую соль.
EA202090255A 2016-02-15 2017-02-14 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов EA038639B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16305174 2016-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA202090255A2 EA202090255A2 (ru) 2020-05-31
EA202090255A3 EA202090255A3 (ru) 2020-07-31
EA038639B1 true EA038639B1 (ru) 2021-09-28

Family

ID=55398242

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202090255A EA038639B1 (ru) 2016-02-15 2017-02-14 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов
EA201891841A EA034994B1 (ru) 2016-02-15 2017-02-14 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891841A EA034994B1 (ru) 2016-02-15 2017-02-14 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов

Country Status (37)

Country Link
US (6) US9714221B1 (ru)
EP (2) EP3524600B1 (ru)
JP (4) JP6425852B1 (ru)
KR (2) KR20180105759A (ru)
CN (2) CN108884079B (ru)
AR (1) AR107616A1 (ru)
AU (2) AU2017221083B2 (ru)
BR (1) BR112018016490A2 (ru)
CA (1) CA3014424A1 (ru)
CL (1) CL2018002290A1 (ru)
CO (1) CO2018009534A2 (ru)
CR (1) CR20180442A (ru)
CY (1) CY1125165T1 (ru)
DK (2) DK3416962T3 (ru)
DO (1) DOP2018000184A (ru)
EA (2) EA038639B1 (ru)
EC (1) ECSP18069466A (ru)
ES (2) ES2906208T3 (ru)
HR (1) HRP20211043T1 (ru)
HU (2) HUE057892T2 (ru)
IL (2) IL261099B (ru)
LT (1) LT3416962T (ru)
MA (2) MA44226B1 (ru)
MX (2) MX2020011469A (ru)
MY (1) MY196486A (ru)
PE (1) PE20181893A1 (ru)
PH (1) PH12018501679A1 (ru)
PL (1) PL3416962T3 (ru)
PT (1) PT3416962T (ru)
RS (1) RS62132B1 (ru)
SG (2) SG10202106024XA (ru)
SI (1) SI3416962T1 (ru)
TN (1) TN2018000285A1 (ru)
TW (3) TWI779621B (ru)
UY (1) UY37124A (ru)
WO (1) WO2017140669A1 (ru)
ZA (1) ZA201805137B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884079B (zh) 2016-02-15 2021-03-05 赛诺菲 作为雌激素受体调节剂的6，7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物
WO2018091153A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
TW201835064A (zh) 2017-02-10 2018-10-01 美商G1治療公司 苯并噻吩雌激素受體調節劑
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
KR20210046031A (ko) 2018-08-17 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 유방암 치료를 위한 진단 및 치료 방법들
AR116300A1 (es) * 2018-09-07 2021-04-21 Sanofi Sa Proceso para la preparación de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo
EP3699167A1 (en) * 2019-02-22 2020-08-26 Sanofi Process for preparing methyl 1-benzosuberone-7-carboxylate
JP2022531898A (ja) * 2019-05-09 2022-07-12 サノフイ 転移性または進行性乳房がん患者において使用するための６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸
KR102058384B1 (ko) * 2019-09-06 2019-12-24 강원대학교산학협력단 2h-벤조[7]에눌렌 화합물 및 이의 제조방법
US20230115865A1 (en) 2019-10-01 2023-04-13 Sanofi Novel Substituted 6,7-Dihydro-5H-Benzo[7]Annulene Compounds, Processes for Their Preparation and Therapeutic Uses Thereof
TW202138346A (zh) 2019-12-09 2021-10-16 法商賽諾菲公司 ７ｈ－苯並［７］輪烯－２－羧酸衍生物之晶形
TW202146007A (zh) * 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
CN113896669A (zh) * 2020-06-22 2022-01-07 江苏先声药业有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
US20230242507A1 (en) * 2020-06-28 2023-08-03 Medshine Discovery Inc. Indazole-fused cyclic compound
EP4228758B1 (en) 2020-10-19 2024-07-24 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
US20240101512A1 (en) 2020-10-19 2024-03-28 Sanofi Substituted 6,7-Dihydro-5H-Benzo[7]Annulene Compounds and Their Derivatives, Processes for Their Preparation and Therapeutic Uses Thereof
JP2023551192A (ja) 2020-11-23 2023-12-07 サノフイ 乳がんにおける内分泌療法のモニタリングに使用するためのｅｒ制御遺伝子のパネル
IL303041A (en) * 2020-11-23 2023-07-01 Sanofi Sa Combinations containing abamciclib, and 6-(2,4-DICHLOROPHENYL)-5-[4-[(3S)-1-(3-FLUOROPROPYL)PYRROLIDIN-3-YL]OXYPHENYL]-8,9-DIHYDRO-7H-BENZO [7]ANNULENE-2-CARBOXYLIC ACID
WO2022166879A1 (zh) * 2021-02-04 2022-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 苯并七元环类双功能化合物及其应用
TW202304424A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 法商賽諾菲公司 包含依維莫司和安森司群的組合
TW202304425A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 法商賽諾菲公司 包含瑞博西尼和安森司群（ａｍｃｅｎｅｓｔｒａｎｔ）的組合
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用
WO2023287938A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of amcenestrant
WO2023125700A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 南京明德新药研发有限公司 四氢环庚吲唑化合物的盐型、晶型
TW202400136A (zh) 2022-03-13 2024-01-01 法商賽諾菲公司 以安森司群(amcenestrant)治療乳癌
WO2023187086A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Sanofi Amorphous solid form of amcenestrant
WO2023198905A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198901A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted 4-amino-4-oxo-but-2-enyl derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198903A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine and n‑propyl-azetidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198907A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198879A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198904A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024006776A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024042163A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024042187A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted benzothiophene-6-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024042157A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted quinoline and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2024042185A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted tetrahydroisoquinoline-6- carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof.
WO2024042152A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted 2-carbonyl-benzothiophene-6- carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024052518A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Sanofi Substituted tetrahydrocyclohepta[e]indole derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024153025A1 (zh) * 2023-01-16 2024-07-25 南京明德新药研发有限公司 取代的苯并七元环化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068284A2 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Baylor University Efficient method for preparing functionalized benzosuberenes

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015579A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
DE19833786A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ATE286893T1 (de) 2001-01-24 2005-01-15 Chiesi Farma Spa 2h-1-benzopyran-derivative, prozesse zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
CZ2004220A3 (cs) 2001-08-11 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Název neuveden
WO2003091239A1 (en) 2002-04-24 2003-11-06 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
AU2003292625B2 (en) * 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
MXPA06002310A (es) * 2003-08-29 2006-05-25 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de enlazarse al receptor s1p y uso farmaceutico del mismo.
EP1765803B1 (en) * 2004-06-25 2016-03-09 Janssen Pharmaceutica NV Quaternary salt ccr2 antagonists
US20050288238A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Pfizer Inc Benzocyclodecane derivatives with antitumor activity
DE102005014090A1 (de) * 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag 5H-Benzocycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1896391B1 (en) 2005-06-14 2015-08-12 Baylor University Combretastatin analogs with tubulin binding activity
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
EP2090579A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
DE102010030538A1 (de) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
TW201329025A (zh) * 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
DE102011087987A1 (de) * 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
KR20150039705A (ko) 2011-12-30 2015-04-13 켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드 신규 아릴알켄 유도체 및 이의 선택성 에스트로겐 수용체 조절제에 있어서의 응용
CN102584687A (zh) 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
BR112015019811A2 (pt) * 2013-02-19 2017-07-18 Bayer Pharma AG 2,3-benzodiazepinas bicíclicas e 2,3-benzodiazepinas espirocíclicas substituídas
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US9845291B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
MY198354A (en) 2014-12-18 2023-08-28 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2016256470B2 (en) 2015-04-29 2020-10-15 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
CN106924210A (zh) 2015-12-29 2017-07-07 北京新领先医药科技发展有限公司 一种含有帕布昔利布的胶囊剂及其制备方法
CN108884079B (zh) 2016-02-15 2021-03-05 赛诺菲 作为雌激素受体调节剂的6，7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物
WO2018091153A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068284A2 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Baylor University Efficient method for preparing functionalized benzosuberenes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MCCAGUE R. ET AL: "Nonisomerisable analogues of (Z)- and (E)-4-hydroxytamoxifen. Synthesis and endocrinological properties of substituted diphenylbenzocycloheptanes", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 31, no. 7, July 1988, pages 1285-1290, abstract, compounds 5, 6,14 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3524600A1 (en) 2019-08-14
AU2021225215A1 (en) 2021-09-30
US20180079720A1 (en) 2018-03-22
JP2019031537A (ja) 2019-02-28
SG11201806829TA (en) 2018-09-27
IL277750B (en) 2022-06-01
PE20181893A1 (es) 2018-12-11
US11214541B2 (en) 2022-01-04
UY37124A (es) 2017-09-29
SG10202106024XA (en) 2021-07-29
CY1125165T1 (el) 2023-06-09
IL277750A (en) 2020-11-30
CN108884079A (zh) 2018-11-23
DOP2018000184A (es) 2019-01-31
JP6868142B2 (ja) 2021-05-12
EA201891841A1 (ru) 2019-01-31
MA44226B1 (fr) 2021-07-29
TWI737681B (zh) 2021-09-01
TW202138349A (zh) 2021-10-16
IL261099A (en) 2018-10-31
DK3416962T3 (da) 2021-07-26
TW202138348A (zh) 2021-10-16
JP6476343B2 (ja) 2019-02-27
US10570090B2 (en) 2020-02-25
EA202090255A2 (ru) 2020-05-31
EA202090255A3 (ru) 2020-07-31
TWI779620B (zh) 2022-10-01
AU2021225215B2 (en) 2023-05-25
TN2018000285A1 (en) 2020-01-16
ZA201805137B (en) 2023-09-27
JP6425852B1 (ja) 2018-11-21
CN108884079B (zh) 2021-03-05
US20170233340A1 (en) 2017-08-17
KR20180105759A (ko) 2018-09-28
ES2906208T3 (es) 2022-04-13
PL3416962T3 (pl) 2021-11-22
ECSP18069466A (es) 2018-09-30
PT3416962T (pt) 2021-07-23
EP3416962A1 (en) 2018-12-26
JP2020128385A (ja) 2020-08-27
KR20220098057A (ko) 2022-07-08
LT3416962T (lt) 2021-07-12
AR107616A1 (es) 2018-05-16
HUE057892T2 (hu) 2022-06-28
AU2017221083B2 (en) 2021-06-24
MX2018009908A (es) 2018-09-07
MA46479A (fr) 2019-08-14
US9714221B1 (en) 2017-07-25
CA3014424A1 (en) 2017-08-24
JP2018537406A (ja) 2018-12-20
HUE055107T2 (hu) 2021-10-28
US20200392081A1 (en) 2020-12-17
WO2017140669A1 (en) 2017-08-24
CN112979524B (zh) 2024-09-10
PH12018501679A1 (en) 2019-06-10
TW201741285A (zh) 2017-12-01
RS62132B1 (sr) 2021-08-31
JP6695457B2 (ja) 2020-05-20
CO2018009534A2 (es) 2018-09-20
EP3524600B1 (en) 2021-11-17
EA034994B1 (ru) 2020-04-15
CN112979524A (zh) 2021-06-18
IL261099B (en) 2020-10-29
BR112018016490A2 (pt) 2018-12-18
US20240150284A1 (en) 2024-05-09
EP3416962B1 (en) 2021-05-05
SI3416962T1 (sl) 2021-08-31
AU2017221083A1 (en) 2018-10-04
MY196486A (en) 2023-04-17
JP2019081776A (ja) 2019-05-30
US20220073460A1 (en) 2022-03-10
HRP20211043T1 (hr) 2021-10-01
DK3524600T3 (da) 2022-02-07
US20210323916A1 (en) 2021-10-21
CL2018002290A1 (es) 2018-10-05
TWI779621B (zh) 2022-10-01
CR20180442A (es) 2018-12-21
MX2020011469A (es) 2021-09-30
ES2881508T3 (es) 2021-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA038639B1 (ru) 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов
AU2008292390B2 (en) Polycyclic compound
AU2017362460A1 (en) Novel substituted N-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
TW202216686A (zh) 藉由使ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配位體結合來降解（ｅｇｆｒ）以及使用方法
TW202221000A (zh) 用於降解ｅｇｆｒ之雙功能化合物及相關使用方法
KR20190026917A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
JP2023516551A (ja) 大環状ｒｉｐ２－キナーゼ阻害剤
KR20150009599A (ko) 탄키라아제의 피라노피리돈 억제제