TW202313558A - 一類苯并七元環類化合物及其應用 - Google Patents

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李家鵬
張濤
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Abstract

一類苯并七元環類化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑 化物、前藥或同位素標記物。

Description

一類苯并七元環類化合物及其應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種苯并七元環類化合物及其製備方法和應用，本發明公開了其作為雌激素失敗後調節劑預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的用途。
在新診斷的女性癌症中，乳腺癌是發病率最高的癌種。而在所有新診斷的乳腺癌中，雌激素受體陽性(ER+)分群病人占75%左右。由於雌激素受體在這部分病人腫瘤中的重要作用，目前主要的治療都是針對這條信號通路進行，包括使用芳香酶抑制劑如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑抑制雌激素合成，使用雌激素受體調節劑(SERM)如他莫西芬或降解劑(SERD)氟維司群直接抑制雌激素受體功能。
在臨床上這些療法的耐藥仍然是一個主要的問題。目前的研究發現了很多耐藥機制，包括：其他激酶及相關信號通路的激活，尤其是HER2；細胞周期相關信號通路的失調；ER共激活因子異常表達；以及ER蛋白自身的突變。在大約30%對內分泌療法耐藥的病人中都發現了ER的熱點突變。這些突變會導致不依賴於配體的受體持續激活，導致對現有療法的耐藥。
帶有ER熱點突變的病人預後明顯差於野生型ER。然而，即使是在針對雌激素受體的多綫標準療法失敗耐藥後，這部分腫瘤仍然依賴於雌激 素受體的功能。所以，開發基於新作用機制的雌激素受體相關信號通路療法仍然很有必要。
在小分子靶向抗腫瘤藥物開發的過程中，非可逆抑制劑是解决耐藥的一種重要思路。一個比較經典的例子是EGFR受體不可逆抑制劑阿法替尼的開發(2013年上市)，其結構中的親電活性基團丙烯醯胺與EGFR受體活性位點中的半胱氨酸殘基(巰基)形成共價鍵，克服了第一代EGFR(吉非替尼、厄洛替尼等)受體抑制劑出現的耐藥性問題，同時對非耐藥性EGFR受體也表現出良好的活性。非可逆抑制思路同樣有希望用於耐藥ER+病人的藥物開發。
為了解决上述問題，本發明提供了一類能够預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的苯并七元環類化合物。
為了解决上述技術問題，本發明提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式(I)化合物的結構式為：
Figure 111125587-A0101-12-0002-2
其中，
每一個R1各自係選自-H,D,-OH,-NH2,-COOH,-CH2NH2和-CH2OH所組成的群組；
R2係選自取代或未取代的芳基、雜環基和雜芳基所組成的群組；
R3係選自-(CH2)pCH=CHCONR4R5和-COCH=CR6R7所組成的群組，其中，
R4，R5，R6，R7分別各自係選自-H、D、烷基、環烷基和雜環基所組成的群組；
或R4與R5以及相連的氮原子形成3-7元雜環基，或R6和R7以及相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環基；
p係選自0,1,2和3所組成的群組；
Z係選自O、S，CHR11和NH所組成的群組，R11可以係選自為H，OH，D,NH2和C1-3烷基所組成的群組；
Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和3-7元含氮雜環基所組成的群組，其中，
R8為C3-6環烷基或3-7元雜環基；
每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、取代或未取代的C1-6烷基和C3-6環烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成取代或未取代的C3-6環烷基或3-7元雜環基；或R9或R10、與R9或R10的碳原子以及與所述碳原子相鄰的碳原子形成C3-6環烷基；
q係選自1,2,3,4和5所組成的群組；
Figure 111125587-A0101-12-0004-3
係選自取代或未取代的芳基和雜芳基所組成的群組；
m係選自1,2,3和4所組成的群組。
優選的，R2係選自取代或未取代的苯基、3-9元雜環基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任選被1-3個係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。更優選的，所述3-9元雜環基係選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基、2,3-二氫-1H-吲哚基和苯并二氧戊環基所組成的群組中的任一種；
所述5-10元雜芳基含有1-3個任係選自N、NH、O、S的雜原子所組成的群組；優選的，所述5-10元雜芳環係選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑、苯并呋喃基、苯并惡唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2-a]吡嗪基所組成的群組中的任一種。
優選的，R3係選自-(CH2)pCH=CHCONR4R5和-COCH=CR6R7所組成的群組，其中，
R4，R5，R6，R7分別各自係選自-H、D、C1-3烷基、C3-6環烷基和5-6元雜環基所組成的群組；或R4與R5以及相連的氮原子形成5-6元雜環基；p為1。
優選的，Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和4-6元含氮雜環基所組成的群組，其中，
R8為C3-6環烷基或4-6元雜環基；
每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、取代或未取代的C1-6烷基和C3-6環烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環基；或R9或R10、與R9或R10的碳原子以及與所述碳原子相鄰的碳原子形成C3-6環烷基；所述取代的C1-6烷基和C3-6環烷基是被係選自鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基的取代基所組成的群組所取代；
q係選自1,2和3所組成的群組，優選為2。
優選的，
Figure 111125587-A0101-12-0005-5
係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基 所組成的群組，所述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任選被1-3個係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群 組所取代。更優選的，上述
Figure 111125587-A0101-12-0006-6
係選自取代或未取代的苯基和吡啶基所組成的 群組，所述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任選被1-3個係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
優選的，所述化合物的結構式如式Ⅱ所示：
Figure 111125587-A0101-12-0006-7
R1各自係選自-H,-OH和-NH2所組成的群組；
R2係選自取代或未取代的苯基、C5-10雜芳基所組成的群組；所述取代是被係選自鹵素、氰基、C1-3烷氧基、鹵素取代的C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R3選自-CH2CH=CHCONR4R5，其中，
R4，R5分別各自係選自-H和C1-3烷基所組成的群組；或R4與R5以及相連的氮原子形成吡咯烷基或呱啶基；
Z係選自O、S和NH所組成的群組；
Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和3-7元含氮雜環基所組成的群組，其中，
R8為C3-6環烷基；
每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、C1-3烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成C3-6環烷基；
q為2；
Figure 111125587-A0101-12-0007-9
係選自取代或未取代的苯基和吡啶基所組成的群組，所述 取代是被係選自-H、鹵素原子和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
本發明還提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，所述化合物係選自：
Figure 111125587-A0101-12-0007-8
Figure 111125587-A0101-12-0008-10
Figure 111125587-A0101-12-0009-11
Figure 111125587-A0101-12-0010-109
Figure 111125587-A0101-12-0010-13
所組成的群 組。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物。
本發明還提供了上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，其用作預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症。
本發明還提供了上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物用作預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的用途。
本發明還提供了上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的藥物中的應用，優選的，所述疾病為乳腺癌。
本發明還提供了一種預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的根據上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物施用於對其有需求的患者。
本發明還提供了一種藥物聯合形式，其包含上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，以及至少一種額外的治療劑。
本發明所提供的一類苯并七元環類化合物具有很好的選擇性抑制雌激素受體活性的抑制能力和對雌激素受體野生型、Y537S及D538G突變體的人乳腺癌細胞株MCF-7細胞株的抗增殖活性，本發明所提供的化合物能够用於預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症。
為使本發明的技術方案和有益效果能够更加明顯易懂，下面通過列舉具體實施例的方式進行詳細說明。
首先，本發明提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式(I)化合物的結構式為：
Figure 111125587-A0101-12-0012-14
其中，
每一個R1各自係選自-H,D,-OH,-NH2,-COOH,-CH2NH2和-CH2OH所組成的群組；
R2係選自取代或未取代的芳基、雜環基和雜芳基所組成的群組；
R3係選自-(CH2)pCH=CHCONR4R5和-COCH=CR6R7所組成的群組，其中，
R4，R5，R6，R7分別各自係選自-H、D、烷基、環烷基和雜環基所組成的群組；
或R4與R5以及相連的氮原子形成3-7元雜環基，或R6和R7以及相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環基；
p係選自0,1,2和3所組成的群組；
Z係選自O、S，CHR11和NH，R11可以為H，OH，D,NH2和C1-3烷基所組成的群組；
Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和3-7元含氮雜環基所組成的群組，其中，
R8為C3-6環烷基或3-7元雜環基；
每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、取代或未取代的C1-6烷基和C3-6環烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成取代或未取代的C3-6環烷基或3-7元雜環基；或R9或R10、與R9或R10的碳原子以及與所述碳原子相鄰的碳原子形成C3-6環烷基；
q係選自1,2,3,4和5所組成的群組；
Figure 111125587-A0101-12-0013-15
係選自取代或未取代的芳基和雜芳基所組成的群組；
m係選自1,2,3和4所組成的群組。
在一項優選的實施方式中，R2係選自取代或未取代的苯基、3-9元雜環基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述取代是被選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任選被1-3個係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
在一項更優選的實施方式中，所述3-9元雜環基係選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基、2,3-二氫-1H-吲哚基和苯并二氧戊環基所組成的群組中的任一種；
所述5-10元雜芳基含有1-3個任係選自N、NH、O、S的雜原子所組成的群組；優選的，所述5-10元雜芳環係選自噻吩基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑、苯并呋喃基、苯并惡唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2-a]吡嗪基所組成的群組中的任一種。
在一項優選的實施方式中，R3係選自-(CH2)pCH=CHCONR4R5和-COCH=CR6R7所組成的群組，其中，
R4，R5，R6，R7分別各自係選自-H、D、C1-3烷基、C3-6環烷基和5-6元雜環基所組成的群組；
或R4與R5以及相連的氮原子形成5-6元雜環基；
p為1。
在一項優選的實施方式中，Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和4-6元含氮雜環基所組成的群組，其中，
R8為C3-6環烷基或4-6元雜環基；
每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、取代或未取代的C1-6烷基和C3-6環烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環基；或R9或R10、與R9或R10的碳原子以及與所述碳原子相鄰的碳原子形成C3-6環烷基；所述取代的C1-6烷基和C3-6環烷基是被係選自鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基的取代基所組成的群組所取代；
q係選自1,2和3所組成的群組，優選為2。
在一項優選的實施方式中，
Figure 111125587-A0101-12-0015-17
係選自取代或未取代的C6-10芳 基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任選被1-3個係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
在一項更優選的實施方式中，上述
Figure 111125587-A0101-12-0015-18
係選自取代或未取代的 苯基和吡啶基所組成的群組，所述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任係選自被1-3個選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
在一項優選的實施方式中，所述化合物的結構式如式Ⅱ所示：
Figure 111125587-A0101-12-0015-16
R1各自係選自-H,-OH和-NH2所組成的群組；
R2係選自取代或未取代的苯基、C5-10雜芳基所組成的群組；所述取代是被係選自鹵素、氰基、C1-3烷氧基、鹵素取代的C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R3選自-CH2CH=CHCONR4R5，其中，
R4，R5分別各自係選自-H和C1-3烷基；或R4與R5以及相連的氮原子形成吡咯烷基或呱啶基；
Z係選自O、S和NH所組成的群組；
Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和3-7元含氮雜環基所組成的群組，其中，
R8為C3-6環烷基；
每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、C1-3烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成C3-6環烷基；
q為2；
Figure 111125587-A0101-12-0016-19
係選自取代或未取代的苯基和吡啶基所組成的群組，所述 取代是被選自-H、鹵素原子和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
本發明還提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，所述化合物係選自：
Figure 111125587-A0101-12-0017-20
Figure 111125587-A0101-12-0018-21
Figure 111125587-A0101-12-0019-22
Figure 111125587-A0101-12-0019-23
所組成的群 組。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物。
本發明還提供了上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，其用作預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症。
本發明還提供了上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物用作預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的用途。
本發明還提供了上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的藥物中的應用。
本發明還提供了一種預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的根據上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物施用於對其有需求的患者。
最後，本發明還提供了一種藥物聯合形式，其包含上述任一所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，以及至少一種額外的治療劑。
為了更為清晰地描述本發明的內容，現將所涉及的全部技術名詞定義如下：
技術名詞“鹵素原子”指單獨或者以組合方式表示氟、氯、溴或碘，特別的是氟、氯或溴。
技術名詞“C1-6烷基”單獨或者以組合方式表示包含1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁 基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。優選地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基中的任一種。類似的，技術名詞“C1-3烷基”單獨或者以組合方式表示包含1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
技術名詞“C1-6烷氧基”單獨或者以組合方式表示基團C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定義，其包括(但不限於)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、異丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、異丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
技術名詞“C3-6環烷基”指單獨或者以組合方式表示具有3到6個碳原子的飽和或者部分不飽和單環或多環環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
技術名詞“雜環基”表示環上的碳原子被至少一個選自硫、氧或氮的雜原子置換形成的飽和或部分不飽和單環或多環雜環基，技術名詞“3-9元雜環基”是指包含3-9個，特別是3-7個碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和單環或多環雜環基，所述雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；所述3-9元雜環基包括氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉 基、呱嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基或2,3-二氫-1H-吲哚基和苯并二氧戊環基等中的任一種。技術名詞“3-9元雜環基”和技術名詞“3-9元雜環基”的定義類似，是指包含5-6個碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和單環或多環雜環基
技術名詞“芳基”表示任何穩定的6-10元單環或雙環芳香族基團，包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯苯基等。“芳基”上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
技術名詞“雜芳基”表示環上的碳原子被至少一個選自硫、氧或氮的雜原子置換形成的芳香環基團，此芳香環基團可以是5-7元單環或7-12雙環基團。在本發明中，雜芳基中雜原子個數優選1、2、3或4，例如所述5-10元雜芳環選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、苯并吡唑、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2-a]吡嗪基等中的任一種。“雜芳基”上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
技術名詞“C6-10芳基”表示具有6-10個碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定義。
技術名詞“5-10元雜芳基”表述具有5-10個碳原子和雜原子的雜芳環，其中雜芳環表示如以上所定義。
技術名詞“氨基”單獨或者以組合方式表示伯氨基(-NH2)，仲 氨基(-NH-)或叔氨基(
Figure 111125587-A0101-12-0023-24
)。
技術名詞“C1-6烷氨基”單獨或者以組合方式表示如上所定義的氨基基團，其中氨基基團的氫原子被至少一個C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定義，相應地，“C1-6烷氨基”包括甲基氨基、乙基胺基、丙基氨基、異丙基氨基、正丁基胺基、異丁基氨基、2-丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。特別的“C1-C10烷氨基”是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基等。
技術名詞“異構體”包含所有的同分異構形式包括對映異構體、非對映異構體、互變異構體和幾何異構體(包括順反異構體)。因此，本發明中所設計的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或幾何異構體(或順反異構體)的混合物都屬本發明的範圍。
技術名詞“藥學上可接受的鹽”表示本發明的化合物以它們的藥用鹽的形式存在，包括酸加成鹽和鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷：1-19頁,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本發明中，藥學上可接受的無毒的酸加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機酸形成的鹽，有機或無機酸包 括但不限於鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、蘋果酸等。藥學上可接受的無毒的鹼加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機鹼所形成的鹽，包括但不限於鹼金屬鹽，例如鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機鹼鹽，例如通過與含N基團的有機鹼形成的銨鹽或N+(C1-6烷基)4鹽，優選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、氨水、三乙胺、四丁基氫氧化銨等。
技術名詞“溶劑化物”表示一個或多個溶劑分子與本發明中的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。“藥學上可接受的鹽”可通過一般的化學方法合成。
技術名詞“酯”用於表示有機酯，包括單酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
技術名詞“前藥”表示作為本發明的化合物的化學衍生物，該衍生物在體內通過發生化學反應轉換成通式工所表示的化合物。
技術名詞“同位素衍生物”表示通式(I)中的氫原子被1-6個氘原子(D)所取代得到的同位素衍生物、通式(I)中的碳原子被1-3個碳14原子(14C)所取代得到的同位素衍生物。
以上對本發明的涉及的技術名詞進行了定義，本領域技術人員還可以結合現有技術對以上技術名詞進行理解，以下基於本發明的內容以及對技術名詞的定義進一步進行描述。
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
實施例1 化合物001的製備
Figure 111125587-A0101-12-0025-25
化合物001的製備路綫如下：
Figure 111125587-A0101-12-0025-26
向化合物001-1(15.0g,68.2mmol,1.0eq.)的CH3CN(150mL)溶液中一次加入Cs2CO3(44.4g,136.3mmol,2.0eq.)和化合物001-2(21.4g,95.4mmol,1.4eq.)，該反應混合物在110℃下反應16小時。待反應完成後，將反應混合物倒入300mL水中，乙酸乙酯萃取三次(450mL)，台幷有機相，硫酸鎂乾燥，濃縮、柱層析得到黃色油狀化合物001-3(21.8g,49.8mmol,73.1%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),3.98(t,J=5.8Hz,2H),3.32-3.24(m,2H),1.40-1.37(m,9H),1.30-1.26(m,12H)。
Figure 111125587-A0101-12-0026-27
在氮氣保護的條件下，向冷却至0℃的001-4(5.0g,30.3mmol,1.0eq.)的無水四氫呋喃(100mL)溶液中加入SOCl2(14.4g,121.2mmol,8.79mL,4.0eq.)，反應混合物移至室溫繼續反應12小時，濃縮得到棕色油狀化合物，直接用於後續反應。將上述棕色油狀化合物溶解於50mL無水二氯甲烷中，在氮氣保護條件下一次加入二甲胺鹽酸鹽hydrochloride(2.45g,30.0mmol,1.1eq.)，三乙胺的二氯甲烷溶液(8.27g溶解於100mL二氯甲烷,3.0eq.)。室溫反應完成後，向反應混合物中加入100mL水，分液得到有機相，水相再以二氯甲烷萃取兩次，合幷有機相幷以硫酸鎂乾燥，濃縮得到棕色油狀物，直接用於下一步反應。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 6.93-6.77(m,1H),6.55-6.37(m,1H),4.16-3.95(m,2H),3.04-2.93(m,6H)。(ESI+)m/z 192.0(M+H)+。
Figure 111125587-A0101-12-0027-41
向化合物001-6(45.0g,236.6mmol,1.0eq.)的無水甲苯(500mL)溶液中緩慢加入AlCl3(75.7g,567.7mmol,31.0mL,2.4eq.)，反應混合物在90℃下反應一小時。反應化合物倒入1500mL的冰水混合物中，懸濁液攪拌20分鐘，過濾得到固體物質，幷用500mL水洗濾餅，減壓濃縮得到黃色固體物質001-7(41.0g,232.7mmol,98.4%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.13(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),6.70(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.65-2.57(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.71-1.62(m,2H)。
Figure 111125587-A0101-12-0027-42
向化合物001-7(41.0g,232.7mmol,1.0eq.)的丙酮(500mL)溶液中一次加入碳酸鉀(32.2g,232.7mmol,1.0eq.),2,2-二甲基丙酸醯氯(32.3g,267.6mmol,32.9mL,1.15eq.)，室溫反應16小時。將反應混合物減壓濃縮，幷向其中加入500mL水和500mL乙酸乙酯，飽和食鹽水洗有機相，幷以硫酸鎂乾燥有機相，濃縮得到的粗產物進行柱層析得到黃色固體化合物001-8(52.0g,199.8mmol,85.9%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )7.68-7.75(m,1H),7.27-6.88(m,2H),2.95(t,J=6.4Hz,2H),2.69(t,J=6.4Hz,2H),1.83-1.76(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.31(s,9H).
Figure 111125587-A0101-12-0028-43
在室溫下，向化合物001-8(22.5g,86.4mmol,1.0eq.)和吡啶(10.3g,129.6mmol,10.5mL,1.5eq.)的二氯甲烷溶液中(500mL)滴加三氟甲磺酸酐(48.8g,172.9mmol,28.5mL,2.0eq.)反應混合物繼續在室溫反應2個小時。向反應混合物中緩慢滴加250mL水，分離有機相。以飽和食鹽水洗有機相一次，幷用硫酸鎂乾燥。濃縮得到的粗產物進行柱層析分離，得到白色固體化合物001-9(31.5g,80.3mmol,92.9%)
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.50(d,J=9.3Hz,1H),7.13(dd,J=2.3,4.5Hz,2H),6.40(t,J=6.1Hz,1H),2.85-2.62(m,2H),2.33-2.17(m,2H),2.08-1.86(m,2H),1.31(s,9H)。
Figure 111125587-A0101-12-0028-44
將化合物001-9(13.0g,33.1mmol,1.0eq.)和001-3(12.6g,34.8mmol,1.05eq.)溶解於二氧六環(130mL)和水(25mL)中，幷向該溶液中一次加入Pd(dppf)Cl2(1.21g,1.66mmol,0.05eq.)和碳酸銫(21.6g,66.3mmol,2.0eq.)，該反應混合物在室溫反應一小時。緩慢地向反應混合物中加入飽和食鹽水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分離有機相，並以硫酸鎂乾燥。濃縮得到的粗產物經過柱層析純化得到白色固體產物001-10(14.8g,30.9mmol,93.1%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.09-7.06(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.95-6.88(m,4H),6.38(t,J=7.3Hz,1H),3.96(brt,J=5.8Hz,2H),3.31-3.26(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.88(q,J=7.4Hz,2H),1.39(s,9H),1.32(s,9H).
Figure 111125587-A0101-12-0029-45
在室溫條件下，向化合物001-10(14.8g,30.9mmol,1.0eq.)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入三溴吡啶鹽(10.4g,32.4mmol,1.05eq.)，該反應混合液在室溫下繼續反應一小時。將反應混合物加入到飽和碳酸氫鈉(100mL)溶液中，以二氯甲烷(100mL * 2)萃取上述混合物，合幷有機相，並以飽和食鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥有機相。濃縮得到的粗產物經過柱層析得到白色固體產物001-11(11.5g,20.6mmol,66.7%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.11-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.98-6.91(m,3H),6.83-6.76(m,2H),4.00(br t,J=5.8Hz,2H),3.66-3.61(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.28(br t,J=6.9Hz,2H),1.80(td,J=3.2,6.7Hz,1H),1.42(s,9H),1.33(s,10H).
Figure 111125587-A0101-12-0029-46
將化合物001-11(198.5mg,1.29mmol,1.2eq.)、(0.6g,1.07mmol,1.0eq.)和Cs2CO3(700.0mg,2.15mmol,2.0eq.)溶於二氧六環(5mL)和水(1mL)中，反應混合脫氣並以氮氣保護，向上述反應混合物中加入Pd(dppf)Cl2(39.3mg,53.7umol,0.05eq.)，該反應混合物繼續在90℃下反應一小時。反應混合物以H2O(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次(100mL * 2)。飽和食鹽水洗滌有機相、硫酸鎂乾燥，濃縮得到的粗產物經過柱色譜純化得到黃色油狀物001-12(750mg,1.02mmol,95.0%)
1H NMR：(400MHz,CDCL3)δ 6.96-6.85(m,2H),6.80-6.69(m,6H),6.57-6.44(m,2H),4.97-4.78(m,1H),3.85(t,J=5.0Hz,2H),3.40(d,J=5.0Hz,2H),2.73(t,J=6.9Hz,2H),2.26-2.22(m,1H),2.30-2.18(m,4H),2.09(q,J=6.8Hz,2H),1.37(s,9H),1.29(s,9H)。
Figure 111125587-A0101-12-0030-47
向化合物001-12(500mg,850.8umol,1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g,13.5mmol,1.0mL,15.9eq.)，反應化合物在室溫下反應兩小時。反應也濃縮後得到黃色固體產物001-13(500mg,831.1μmol,97.7%)，直接用於下一步反應。
(ESI+)m/z 488.2(M+H)+。
Figure 111125587-A0101-12-0031-48
向化合物001-13(450mg,922.9μmol,1.0eq.)的N，N-二甲醯胺(20mL)的溶液中以此加入化合物001-05(141.8mg,738.3μmol,0.8eq.),碘化鉀(153.2mg,922.9μmol,1.0eq.)和碳酸鉀(255.1mg,1.85mmol,2.0eq.)。該反應混合物在室溫下反應十六小時。反應混合物用50mL水稀釋，乙酸乙酯萃取稀釋後的溶液三次(50mL * 3)。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，濃縮得到粗產物，柱層析得到黃色油狀化合物001-14(76mg,124.4μmol,13.5%)。
(ESI+)m/z 599.5(M+H)+。
Figure 111125587-A0101-12-0031-49
向化合物001-14(76mg,126.9umol,1.0eq.)的甲醇溶液中(1mL)加入氫氧化鈉(10.2mg,253.9umol,2.0eq.)，反應混合物反應一小時。以3mol/L鹽酸調節反應混合物的pH到6，粗品經過製備液相色譜純化得到白色固體化合物001(43.74mg,62.6%)。製備液相條件：柱子：Phenomenex Luna C18 100 * 30mm * 3um；流動相：A水(0.225%甲酸)，B乙腈，B%：25%-45%,8分鐘。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(s,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.91-6.80(m,2H),6.73(t,J=9.3Hz,3H),6.69-6.64(m,2H),6.64-6.58(m,1H),6.58-6.50(m,3H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.85-2.81(m,2H),2.72-2.67(m,2H),2.24(s,3H),2.20-2.14(m,2H),2.09-2.02(m,2H)；(ESI+)m/z 515.3(M+H)+。
LCMS條件：流動相：0.02%氨水(流動相A)，乙腈(流動相B),經過三分鐘流動相B從10%到80%，保持80%的流動相B0.5分鐘，流速：1.0ml/min；色譜柱：Xbrige Shield RP-18,5um,2.1*50mm；檢測波長：UV 220nm和254mm；柱溫：50℃。
實施例2 化合物002的製備
Figure 111125587-A0101-12-0032-50
參照實施例1合成路綫合成得到黃色固體化合物002。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.50(s,1H),9.07-8.81(m,2H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.26(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.86-6.73(m,6H),6.63-6.53(m,3H),4.13(br t,J=4.9Hz,2H),3.83(br d,J=3.0Hz,2H),3.05(s,4H),2.89(s,4H),2.82-2.72(m,2H),2.23-2.14(m,2H),2.13-2.04(m,2H)；(ESI+)m/z 551.0(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例3 化合物003的製備
Figure 111125587-A0101-12-0033-51
參照實施例1合成得到白色固體化合物003。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.41-8.77(m,1H),8.20(s,1H),7.38(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.17(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.04(dt,J=2.6,8.5Hz,1H),6.78-6.59(m,6H),6.58-6.49(m,3H),3.92(br t,J=5.5Hz,2H),3.36(br d,J=4.9Hz,2H),3.02(s,3H),2.90-2.73(m,7H),2.24-2.15(m,2H),2.09(br s, 2H)；19FNMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ -114.18(s,1F)；(ESI+)m/z 535.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例4 化合物004的製備
Figure 111125587-A0101-12-0034-52
參照實施例1合成得到白色固體化合物004。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.40(s,1H),7.18(d,J=1.8Hz,1H),7.13-6.98(m,2H),6.71(s,1H),6.70-6.63(m,4H),6.63-6.59(m,1H),6.58-6.49(m,3H),3.91(t,J=5.5Hz,2H),3.30(s,1H),3.01(s,3H),2.86(s,3H),2.80(br t,J=5.5Hz,2H),2.77-2.66(m,3H),2.14(s,5H),2.07(br dd,J=5.6,11.9Hz,2H)；(ESI+)m/z 531.3(M+H)+。
LCMS條件：流動相：0.02%氨水(流動相A)，乙腈(流動相B),經過六分鐘流動相B從10%到80%，保持80%的流動相B一分鐘，流速：1.0 ml/min；色譜柱：Xbrige Shield RP-18,5um,2.1*50mm；檢測波長：220nm和254nm；柱溫：45℃。
實施例5 化合物005的製備
Figure 111125587-A0101-12-0035-53
參照實施例1合成得到白色固體化合物005。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.38(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),6.73-6.66(m,3H),6.64-6.58(m,3H),6.58-6.51(m,3H),3.91(br t,J=5.4Hz,2H),3.33(br s,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H),2.85-2.81(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.15(br d,J=6.6Hz,1H),2.12(s,3H),2.09-1.98(m,3H)；(ESI+)m/z 511.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例6 化合物006的製備
Figure 111125587-A0101-12-0036-54
參照實施例1合成得到白色固體化合物006。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.38(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),6.73-6.66(m,3H),6.64-6.58(m,3H),6.58-6.51(m,3H),3.91(br t,J=5.6Hz,2H),3.92(t,J=5.6Hz,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H),2.76-2.65(m,4H),2.09-2.07(m,2H),2.06-2.04(m,4H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)；(ESI+)m/z 561.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例7 化合物007的製備
Figure 111125587-A0101-12-0037-55
參照實施例1合成得到白色固體化合物007。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.85-9.68(m,1H),7.24-7.15(m,3H),7.06-7.00(m,2H),6.74-6.65(m,7H),6.55-6.50(m,1H),3.95-3.91(m,2H),3.06-2.97(m,4H),2.90-2.79(m,6H),2.69-2.52(m,5H)；19F NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ -82.23(d,J=3.5Hz,2F),-131.66-131.71(s,1F)；(ESI+)m/z 567.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例8 化合物008的製備
Figure 111125587-A0101-12-0038-56
參照實施例1合成得到白色固體化合物008。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.82-9.65(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.92-6.86(m,1H),6.74-6.59(m,8H),6.56-6.49(m,1H),3.96-3.83(m,4H),3.05-2.98(m,3H),2.88-2.79(m,5H),2.70-2.54(m,3H),2.49-2.31(m,4H),1.23-1.18(m,3H)；19F NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ -137.38(s,1F)；(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例9 化合物009的製備
Figure 111125587-A0101-12-0039-57
參照實施例1合成得到白色固體化合物009。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(s,1H),6.97-6.89(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.79-6.74(m,2H),6.71(br d,J=9.0Hz,3H),6.66-6.59(m,1H),6.58-6.42(m,3H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),3.95(br t,J=5.5Hz,2H),3.37(br s,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.84(br s,2H),2.67(br d,J=6.3Hz,2H),2.23(br t,J=6.5Hz,2H),2.09-1.99(m,2H),1.31(t,J=6.8Hz,3H).；19F NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ -135.44(s,1F)；(ESI+)m/z 545.2(M+H)+；
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例10 化合物010的製備
Figure 111125587-A0101-12-0040-58
參照實施例1合成得到白色固體化合物010。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.10-8.93(m,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),6.76(br d,J=13.4Hz,5H),6.58(s,4H),3.99-3.93(m,2H),3.18-3.13(m,2H),3.10-2.98(m,3H),2.89-2.82(m,5H),2.76-2.70(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.13-2.04(m,2H)；19FNMR：δ -66.11(s,1F)；(ESI+)m/z 552.1(M+H)+；
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例11 化合物011的製備
Figure 111125587-A0101-12-0040-59
在0攝氏度條件下，緩慢地向化合物011-1(0.8g,4.27mmol,1.0eq.)和三乙胺(864.7mg,8.55mmol,1.19mL,2.0eq.)的二氯甲烷溶液中(30mL) 加入甲烷磺醯氯(0.62g,5.41mmol,418.9uL,1.27eq.)，加畢，反應混合液在室溫下反應2小時。100mL冰水淬滅反應，分液得到有機相，二氯甲烷萃取水相兩次(100mL*2)。合併有機相，並用飽和食鹽水洗滌一次，硫酸鎂乾燥，濃縮得到的粗產物經過柱層析得到白色固體化合物011-2(1.1g,3.32mmol,77.6%)。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 4.77-4.70(m,2H),3.84(br s,1H),3.01(s,3H),2.96-2.90(m,2H),2.24-2.18(m,2H),1.46(s,9H)。
Figure 111125587-A0101-12-0041-60
將化合物011-2(2.65g,9.99mmol,1.0eq.)和化合物011-3(2.20g,9.99mmol,1.0eq溶解於N，N-二甲基甲醯胺(80mL)中，向其中加入碳酸鉀(2.76g,19.9mmol,2.0eq.)，該反應混合物在90℃反應12小時。加入300mL水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取三次(20mL *3)。合幷有機相，幷以飽和食鹽水洗(100mL * 2，硫酸鎂乾燥有機相，濃縮得到的粗產物經過柱層析得到黃色油狀化合物011-4(1.9g,4.88mmol,48.9%)。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.62(m,2H),6.80-6.65(m,2H),4.80-4.57(m,1H),4.38-4.14(m,1H),2.88(br s,1H),2.53-2.27(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.60-1.32(m,9H),1.26(s,12H)；。
Figure 111125587-A0101-12-0042-61
參照實施例1合成得到白色固體化合物011。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.79-9.17(m,1H),8.17(s,1H),7.55(d,J=2.1Hz,1H),7.24(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.69(m,3H),6.67-6.47(m,6H),4.72-4.67(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.40-3.26(m,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H),2.72-2.64(m,2H),2.25-2.01(m,8H).；LCMS：(ESI+)m/z 577.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例12 化合物012的製備
Figure 111125587-A0101-12-0043-62
參照實施例1合成得到白色固體化合物012。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.81-8.86(m,1H),8.24(s,1H),7.04(dd,J=6.3,8.3Hz,1H),6.95(dd,J=2.4,10.4Hz,1H),6.86(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.74-6.59(m,5H),6.58-6.47(m,3H),3.91(t,J=5.6Hz,2H),3.35-3.34(m,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H),2.82-2.72(m,4H),2.15(s,3H),2.13-2.07(m,4H)；LCMS：(ESI+)m/z 515.3(M+H)+。
LCMS條件：流動相：0.02%氨水(流動相A)，乙腈(流動相B),經過三分鐘流動相B從10%到80%，保持80%的流動相B0.5分鐘，流速：1.0ml/min；色譜柱：Xbrige Shield RP-18,5um,2.1*50mm；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃。
實施例13 化合物013的製備
Figure 111125587-A0101-12-0044-63
參照實施例1合成得到白色固體化合物013。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.44(s,1H),7.97(d,J=2.1Hz,1H),7.64(s,2H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),6.81-6.70(m,5H),6.56(s,4H),3.95(t,J=5.5Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.02(s,3H),2.86(s,5H),2.72-2.67(m,2H),2.36-2.24(m,3H),2.12-2.05(m,2H)；19F NMR：δ -87.09(s,1F)；LCMS：(ESI+)m/z 550.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例14 化合物014的製備
Figure 111125587-A0101-12-0045-64
參照實施例11合成得到白色固體化合物014。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(s,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.76-6.69(m,3H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),6.60-6.46(m,4H),4.75(t,J=6.4Hz,1H),3.20(br d,J=5.0Hz,2H),3.00(s,3H),2.86(s,3H),2.80-2.62(m,4H),2.56(br d,J=10.4Hz,1H),2.41(br d,J=7.1Hz,1H),2.22(br s,1H),2.18-2.12(m,2H),2.08(br s,2H),1.71(br dd,J=5.5,7.9Hz,1H).；(ESI+)m/z 577.2(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例15 化合物015的製備
Figure 111125587-A0101-12-0046-65
參照實施例11合成得到白色固體化合物015。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1H),7.55(d,J=2.1Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,1H),6.76-6.66(m,5H),6.66-6.59(m,1H),6.58-6.53(m,2H),6.52-6.45(m,1H),3.82(s,2H),3.42(br s,2H),2.99-2.95(m,3H),2.84(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.22-2.12(m,2H),2.12-1.98(m,2H),0.66-0.57(m,2H),0.57-0.47(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 577.0(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例16 化合物016的製備
Figure 111125587-A0101-12-0047-66
參照實施例11合成得到白色固體化合物016。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.36-11.07(m,1H),9.53(br s,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.96-6.84(m,1H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),6.67-6.61(m,2H),6.60-6.55(m,1H),6.52-6.43(m,1H),6.52-6.42(m,1H),5.12-4.76(m,1H),4.62(br s,1H),4.39(br s,1H),4.24-3.87(m,4H),3.06(br s,3H),2.88(s,3H),2.82-2.70(m,2H),2.22-2.14(m,2H),2.12-2.02(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 563.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例17 化合物017的製備
Figure 111125587-A0101-12-0048-67
參照實施例11合成得到白色固體化合物017。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(s,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.82-6.71(m,6H),6.67-6.61(m,2H),6.59-6.49(m,2H),4.10(s,2H),3.93(br d,J=3.0Hz,2H),3.57-3.47(m,2H),3.35-3.24(m,2H),2.84-2.71(m,2H),2.22-2.14(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.87(q,J=6.5Hz,2H),1.80(q,J=6.5Hz,2H),1.28-1.19(m,2H),1.00-0.91(m,2H).；LCMS：(ESI+)m/z 603.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例18 化合物018的製備
Figure 111125587-A0101-12-0049-68
參照實施例1合成得到白色固體化合物018。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72-9.44(m,1H),9.35(br s,2H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.86-6.70(m,5H),6.69-6.61(m,2H),6.60-6.52(m,2H),4.18(br t,J=4.4Hz,2H),3.82(br s,2H),3.51(br t,J=6.8Hz,2H),3.33(br s,2H),3.28(br s,2H),2.84-2.71(m,2H),2.18(br d,J=6.4Hz,2H),2.08(br d,J=5.0Hz,2H),1.94-1.85(m,2H),1.79(td,J=6.4,13.3Hz,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 577.1(M+H)+。
液相質譜聯用(LC-MS)條件：0.037%三氟乙酸水溶液(流動相A)，0.018%三氟乙酸乙腈溶液(流動相B),流動相B經過3分鐘從5%-80%，保持80%流動相B0.5分鐘；流速：1mL/min；柱子：Xtimate® C18 2.1*30mm,3um；檢測波長：UV 220nm和254nm；柱溫：50℃；質譜離子源：ESI。
實施例19 化合物030的製備
Figure 111125587-A0101-12-0050-69
參照實施例1合成得到白色固體化合物030。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.40(s,1H),8.65(s,1H),7.55(dd,J=3.4,4.7Hz,2H),7.19(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),6.77-6.69(m,3H),6.67-6.62(m,2H),6.60(s,1H),6.56(d,J=1.0Hz,2H),6.53-6.47(m,1H),3.89(t,J=5.5Hz,2H),3.36-3.34(m,2H),3.00(s,3H),2.85(s,3H),2.78(br t,J=5.0Hz,2H),2.72(brs,2H),2.32(br d,J=1.8Hz,2H),2.14-1.99(m,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 524.6(M+H)+。
實施例20 化合物031的製備
Figure 111125587-A0101-12-0050-71
參照實施例1合成得到白色固體化合物031。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.13-12.67(m,1H),9.73-9.07(m,1H),7.93(s,1H),7.53(s,1H),7.34-7.26(m,1H),7.14-7.04(m,1H),6.78-6.68(m,3H),6.66-6.47(m,6H),3.94-3.82(m,2H),3.31-3.28(m,2H),2.93(s,3H),2.78(br t,J=5.3Hz,5H),2.74-2.68(m,2H),2.34-2.28(m,2H),2.12-1.96(m,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 523.4(M+H)+。
實施例21 化合物032的製備
Figure 111125587-A0101-12-0051-72
參照實施例1合成得到白色固體化合物032。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.63-9.17(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.77-6.69(m,3H),6.67-6.58(m,3H),6.57-6.48(m,3H),3.93-3.85(m,2H),3.32-3.28(m,2H),3.05-2.97(m,3H),2.88-2.83(m,3H),2.81-2.75(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.57-2.54(m,3H),2.33-2.26(m,2H),1.99(br s,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 538.4(M+H)+。
實施例22 化合物033的製備
Figure 111125587-A0101-12-0051-73
參照實施例1合成得到白色固體化合物033。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.50(s,1H),8.32(d,J=6.0Hz,2H),7.09(d,J=6.0Hz,2H),6.79-6.73(m,2H),6.72-6.67(m,3H),6.66-6.58(m,1H),6.56(s,2H),6.54-6.48(m,1H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.81(br t,J=5.5Hz,2H),2.67(br t,J=6.0Hz,2H),2.53-2.52(m,2H),2.27(br t,J=6.8Hz,2H),2.04(br t,J=6.8Hz,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 484.3(M+H)+。
實施例23 化合物034的製備
Figure 111125587-A0101-12-0052-74
參照實施例1合成得到白色固體化合物034。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.61-8.51(m,2H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.88(dd,J=5.9,8.1Hz,1H),6.96-6.86(m,5H),6.78(d,J=2.3Hz,1H),6.69(td,J=6.8,15.1Hz,1H),6.66-6.62(m,1H),6.62-6.57(m,1H),4.32-4.19(m,2H),3.94(d,J=6.6Hz,2H),3.47(t,J=4.7Hz,2H),3.16(s,3H),3.01(s,3H),2.82(br t,J=7.0Hz,2H),2.50(t,J=6.9Hz,2H),2.23(br t,J=6.9Hz,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 484.2(M+H)+。
實施例24 化合物035的製備
Figure 111125587-A0101-12-0052-75
參照實施例1合成得到白色固體化合物035。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.43(s,1H),9.14-9.02(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.78-6.68(m,6H),6.66-6.59(m,1H),6.56(s,2H),4.17-4.09(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.41-3.36(m,2H),3.31-3.26(m,3H),2.80-2.67(m,2H),2.19-2.11(m,5H),2.10-2.01(m,2H),1.14-1.08(m,3H),1.06-0.99(m,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 543.5(M+H)+。
實施例25 化合物036的製備
Figure 111125587-A0101-12-0053-76
參照實施例1合成得到白色固體化合物036。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.43(s,1H),9.10(br s,2H),7.07-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.74-6.69(m,4H),6.65-6.61(m,2H),6.59-6.54(m,2H),4.18-4.10(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.29(brs,3H),2.70(brs,2H),2.20-2.03(m,8H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.75(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 541.5(M+H)+。
實施例26 化合物037的製備
Figure 111125587-A0101-12-0053-77
參照實施例1合成得到白色固體化合物037。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.47(br s,1H),7.37(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),7.16(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.09-6.97(m,1H),6.74(s,1H),6.71(s,2H),6.67(s,2H),6.65-6.61(m,1H),6.55(d,J=1.0Hz,2H),6.44(d,J=15.1Hz,1H),3.90(br t,J=5.6Hz,2H),3.33(br d,J=4.1Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.52(br s,2H),2.21-2.13(m,2H),2.07(br d,J=2.9Hz,3H),1.07(br t,J=7.0Hz,3H),1.02(br t,J=7.0Hz,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 563.5(M+H)+。
實施例27 化合物038的製備
Figure 111125587-A0101-12-0054-78
參照實施例1合成得到白色固體化合物038。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58-9.49(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.16-7.06(m,1H),6.79-6.71(m,5H),6.67-6.60(m,1H),6.59-6.50(m,3H),4.00-3.91(m,2H),3.05-2.98(m,3H),2.92-2.78(m,6H),2.71-2.65(m,3H),2.32-2.24(m,2H),2.15-2.00(m,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 526.5(M+H)+。
實施例28 化合物039的製備
Figure 111125587-A0101-12-0054-79
參照實施例1合成得到白色固體化合物039。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.76-9.12(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.89-6.69(m,6H),6.65-6.50(m,3H),4.24-4.12(m,2H),3.87-3.76(m,2H),3.31-3.22(m,2H),3.10-3.00(m,3H),2.91-2.84(m,3H),2.72-2.64(m,2H),2.31-2.22(m,2H),2.11-2.00(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 567.5(M+H)+。
實施例29 化合物040的製備
Figure 111125587-A0101-12-0055-80
參照實施例1合成得到化合物040。
1H NMR：(400MHz,MeOH-d 4 )δ 7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.42(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.93-6.85(m,3H),6.81-6.75(m,2H),6.72-6.60(m,3H),4.61-4.53(m,2H),3.92(dd,J=0.8,6.6Hz,2H),3.52-3.44(m,2H),3.15(s,3H),3.01(s,3H),2.92-2.75(m,2H),2.32-2.17(m,7H)；LCMS：(ESI+)m/z 516.4(M+H)+。
實施例30 化合物041的製備
Figure 111125587-A0101-12-0055-81
參照實施例1合成得到化合物041。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.70-9.10(m,1H),7.07(dd,J=6.3,8.3Hz,1H),7.00-6.85(m,2H),6.77-6.68(m,2H),6.67-6.55(m,3H),6.55-6.48(m,1H),6.33-6.24(m,2H),3.95-3.86(m,2H),3.07-2.98(m,3H),2.89-2.84(m,3H),2.83-2.75(m,4H),2.72(br s,2H),2.58-2.57(m,3H),2.20-2.15 (m,1H),2.15-2.13(m,3H),2.12-1.91(m,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 545.5(M+H)+。
實施例31 化合物042的製備
Figure 111125587-A0101-12-0056-83
參照實施例1合成得到化合物042。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.02-10.87(m,1H),9.16-8.99(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.91-6.73(m,5H),6.72-6.65(m,3H),6.62-6.53(m,3H),6.32-6.22(m,1H),4.16-4.08(m,2H),385-3.79(m,2H),3.28-323(m,2H),3.06-3.02(m,3H),2.90-2.86(m,3H),2.72(br d,J=6.3Hz,2H),2.34-2.31(m,2H),2.11-2.02(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 522.2(M+H)+。
實施例32 化合物043的製備
Figure 111125587-A0101-12-0056-84
參照實施例1合成得到化合物043。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46-9.36(m,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.77-6.61(s,8H),6.56-6.50(m,3H),3.98-3.90 (m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.04-2.99(m,3H),2.88-2.80(m,5H),2.69-2.64(m,2H),2.23-2.16(m,2H),2.08-2.01(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 524.5(M+H)+。
實施例33 化合物044的製備
Figure 111125587-A0101-12-0057-85
參照實施例1合成得到化合物044。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.49-9.40(m,2H),9.31(d,J=1.1Hz,1H),8.51-8.46(m,1H),8.34-8.27(m,1H),7.97-7.90(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.30-7.20(m,1H),6.81-6.75(m,2H),6.73-6.70(m,1H),6.67-6.62(m,2H),6.59-6.56(m,2H),6.55-6.46(m,1H),3.98(br s,2H),2.96(s,3H),2.90-2.82(m,3H),2.81-2.75(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.36-2.33(m,2H),2.10-2.04(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 540.5(M+H)+。
實施例34 化合物045的製備
Figure 111125587-A0101-12-0057-86
參照實施例1合成得到化合物045。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.55(s,1H),9.28(br s,2H),7.73(d,J=7.0Hz,1H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),6.86-6.72(m,6H),6.64-6.52(m,3H),4.17(br t,J=4.6Hz,2H),3.81(br d,J=5.5Hz,2H),3.28(br s,2H),3.05(s,3H), 2.88(s,3H),2.84-2.71(m,2H),2.17(br d,J=6.3Hz,2H),2.13-2.04(m,2H))；LCMS：(ESI+)m/z 569.4(M+H)+。
實施例35 化合物046的製備
Figure 111125587-A0101-12-0058-87
參照實施例1合成得到化合物046。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.56-9.27(m,1H),7.27-7.09(m,2H),6.97-6.87(m,1H),6.79-6.49(m,9H),4.02-3.85(m,2H),3.31-3.13(m,2H),3.06-2.96(m,3H),2.90-2.77(m,5H),2.72-2.63(m,2H),2.29-2.20(m,2H),2.10-1.99(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 563.5(M+H)+。
實施例36 化合物047的製備
Figure 111125587-A0101-12-0058-88
參照實施例1合成得到化合物047。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.53-9.02(m,3H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),7.37(d,J=1.4Hz,1H),6.89-6.75(m,5H),6.71-6.68(m,1H),6.62-6.50(m,3H),4.20-4.13(m,2H),3.84-3.79(m,3H),3.77(s,2H),3.34-3.27(m,2H),3.06-3.03(m,3H),2.88-2.85(m,3H),2.67-2.63(m,2H),2.26-2.18(m,2H),2.07-1.98(m,5H)；LCMS：(ESI+)m/z 528.5(M+H)+。
實施例37 化合物048的製備
Figure 111125587-A0101-12-0059-89
參照實施例1合成得到化合物048。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.61-9.39(m,1H),9.29-9.09(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.51-7.41(m,1H),6.98-6.75(m,5H),6.74-6.70(m,1H),6.66-6.52(m,3H),4.24-4.16(m,2H),3.89-3.79(m,5H),3.33-3.27(m,2H),3.08-3.03(m,3H),2.91-2.87(m,3H),2.64(br s,2H),2.29-2.21(m,2H),2.13-2.05(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 532.3(M+H)+。
實施例38 化合物049的製備
Figure 111125587-A0101-12-0059-91
參照實施例1合成得到化合物049。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.59-9.40(m,1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.16(d,J=1.3Hz,1H),7.74(s,1H),6.83-6.69(m,5H),6.51(s,5H),4.00-3.88(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.05-2.99(m,3H),2.88-2.80(m,5H),2.70-2.66(m,2H),2.29-2.24(m,2H),2.10-2.05(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 518.4(M+H)+。
實施例39 化合物050的製備
Figure 111125587-A0101-12-0060-92
參照實施例1合成得到化合物050。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(br s,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H),8.24(d,J=4.6Hz,1H),7.25(dd,J=5.2,6.2Hz,1H),6.77-6.72(m,3H),6.71-6.66(m,2H),6.60(s,1H),6.58(s,2H),6.54-6.48(m,1H),3.92(t,J=5.6Hz,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.70(br t,J=6.9Hz,2H),2.52(br s,2H),2.25-2.18(m,2H),2.15-1.90(m,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 502.4(M+H)+。
實施例40 化合物052的製備
Figure 111125587-A0101-12-0060-93
參照實施例1合成得到化合物052。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),9.26-8.94(m,2H),7.05(dd,J=6.3,8.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.5,10.1Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.84-6.77(m,2H),6.75-6.68(m,2H),6.64-6.54(m,3H),4.24(br d,J=3.9Hz,2H),3.88(br d,J=5.1Hz,2H),3.04(s,3H),2.88(s,3H),2.83-2.69(m,2H),2.52-2.52(m,2H),2.17(s,3H),2.14(br s,2H),2.12-2.06(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 549.5(M+H)+。
實施例41 化合物053的製備
Figure 111125587-A0101-12-0061-94
參照實施例1合成得到化合物053。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),9.23-8.89(m,2H),7.06(dd,J=6.2,8.4Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.89(dt,J=2.8,8.5Hz,1H),6.81(br d,J=15.3Hz,1H),6.74(s,1H),6.62-6.54(m,5H),4.23(br s,2H),3.83(br d,J=5.5Hz,2H),3.05(s,3H),2.89(s,3H),2.82-2.69(m,2H),2.53(br s,2H),2.18(s,3H),2.14(br d,J=4.6Hz,2H),2.13-2.07(m,2H)；LCMS：(ESI+)m/z 533.4(M+H)+。
實施例42 化合物054的製備
Figure 111125587-A0101-12-0061-95
參照實施例1合成得到化合物054。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.40(s,1H),9.06(br d,J=1.3Hz,2H),7.07-6.90(m,2H),6.89-6.77(m,3H),6.71(s,1H),6.65(dd,J=2.3,11.7Hz,1H),6.62-6.55(m,2H),6.54(s,2H),4.15(br d,J=4.3Hz,2H),3.81(br d,J=5.8Hz,2H),3.28(br s,2H),3.05(s,3H),2.88(s,3H),2.86-2.68(m,2H),2.21(br s,3H),2.19-2.09(m,4H)；LCMS：(ESI+)m/z 533.3(M+H)+。
實施例43 化合物055的製備
Figure 111125587-A0101-12-0062-96
參照實施例1合成得到化合物055。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.45(br s,3H),7.05-6.82(m,3H),6.82-6.67(m,3H),6.66-6.57(m,1H),6.57-6.42(m,2H),6.41-6.21(m,2H),4.17(br t,J=4.6Hz,2H),3.80(br d,J=5.1Hz,2H),3.56-3.43(m,3H),3.25(br s,2H),3.05(s,3H),3.02-2.78(m,4H),2.76-2.55(m,1H),2.26-2.17(m,3H),2.17-1.91(m,4H)；LCMS：(ESI+)m/z 545.5(M+H)+。
實施例44 化合物056的製備
Figure 111125587-A0101-12-0062-97
參照實施例1合成得到化合物056。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.50(s,1H),7.07-6.97(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.64-6.56(m,3H),6.47(s,1H),6.46-6.38(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.03-2.96(m,3H),2.88-2.82(m,3H),2.79-2.63(m,4H),2.18-2.05(m,7H)；LCMS：(ESI+)m/z 551.5(M+H)+。
實施例45 化合物057的製備
Figure 111125587-A0101-12-0063-98
參照實施例1合成得到化合物057。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.45(s,1H),7.07-6.92(m,2H),6.82-6.71(m,4H),6.69(d,J=1.6Hz,1H),6.67-6.58(m,1H),6.58-6.48(m,3H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.95(t,J=5.6Hz,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.82(br t,J=5.6Hz,2H),2.70-2.64(m,2H),2.52(br d,J=1.9Hz,2H),2.27-2.20(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；LCMS：(ESI+)m/z 579.4(M+H)+。
實施例46 化合物059的製備
Figure 111125587-A0101-12-0063-99
參照實施例1合成得到化合物059。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.54-9.44(m,1H),7.72-7.62(m,1H),6.85(br t,J=7.6Hz,3H),6.74-6.70(m,1H),6.65-6.47(m,5H),4.22-4.13(m,2H),3.32(br d,J=5.0Hz,3H),3.03-2.97(m,3H),2.72(br d,J=5.8Hz,7H),2.26-2.09(m,6H)；LCMS：(ESI+)m/z 534.5(M+H)+。
實施例47 化合物060的製備
Figure 111125587-A0101-12-0064-100
參照實施例1合成得到化合物060。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52-9.39(m,1H),7.78-7.67(m,1H),7.28-7.00(m,1H),6.79(dt,J=2.4,8.5Hz,3H),6.73-6.70(m,1H),6.65-6.57(m,1H),6.56-6.47(m,3H),4.24-4.12(m,2H),3.31(br s,3H),2.95(br s,4H),2.89(br s,3H),2.81-2.74(m,2H),2.68-2.57(m,1H),2.35-2.24(m,3H),2.21-2.06(m,4H)；LCMS：(ESI+)m/z 550.4(M+H)+。
實施例48 化合物062的製備
Figure 111125587-A0101-12-0064-102
參照實施例1合成得到化合物062。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.01(dd,J=6.1,8.3Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.88-6.49(m,9H),4.01(br t,J=4.8Hz,2H),3.47(d,J=5.6Hz,2H),3.29-3.14(m,1H),3.12(s,3H),3.06-2.94(m,5H),2.78-2.57(m,1H),2.42-2.10(m,7H)；LCMS：(ESI+)m/z 549.2(M+H)+。
生物活性評價
本發明的化合物選擇性抑制雌激素受體活性的抑制能力和對雌激素受體野生型、Y537S及D538G突變體的人乳腺癌細胞株MCF-7細胞株的抗增殖活性，本文所述的生物活性評價可通過如下實驗中的測試來證明。
本實驗基於核受體(NR)激動劑依賴的共激活肽募集反應原理：通過抗原-抗體反應將Tb標記於NR，Agonist與NR的結合導致其構象的改變，進而導致NR與共激活肽親和力的增加。共激活肽(FITC)與NR(Tb)兩者靠近則產生FRET信號。基於以上反應來評價本申請中化合物對ERα蛋白的抑制活性。
將5μL測試化合物與10nM的ERα蛋白(5μL)分別加入到384孔板中，化合物10μM起始，5倍稀釋，9個濃度點，三複孔，幷設置對照孔和空白孔。對照孔不加化合物，空白孔不加蛋白，DMSO的終濃度為1%。室溫反應15min後，分別加入1test Tb抗體和500nM多肽，兩者各5μL。體系混勻後，室溫反應24h，讀取TR-FRET值。334nm激發，492nm發射；334nm激發，520nm發射；延遲200μs、積分100μs。進而計算各濃度下的抑制率，IC50由GraphPadPrism 7.0軟件擬合得到。
Figure 111125587-A0101-12-0065-103
Figure 111125587-A0101-12-0066-104
上述列表中活性小於＊＊＊表示為<10nM；＊＊表示為大於>10nM，<100nM；＊表示為>100nM。
采用CCK8評價測試化合物對人乳腺癌細胞株MCF-7-ERα(WT、Y537S、D538G)點突變穩轉單克隆細胞株的抗增殖活性。取上述生長正常的細胞，用胰酶細胞消化液進行消化，離心，計數，以5000個/孔的細胞密度鋪到96孔板中，每孔100μL。細胞鋪板後第二天進行給藥，每孔加不同濃度梯度的化合物，每個濃度點設三個複孔，另外設置相應的DMSO陰性處理對照組。藥物處理72h後，每孔加入CCK8溶液，37℃孵育一段時間後(Vehicle組OD450達到1.0以上)，讀取酶標儀450nm處的吸收，計算抑制率，IC50值由GraphPad Prism 7.0軟件擬合得到。
Figure 111125587-A0101-12-0066-105
Figure 111125587-A0101-12-0067-106
Figure 111125587-A0101-12-0068-107
上述列表中ND表示未測試；活性小於＊＊＊表示為<10nM；＊＊表示為大於>10nM，<100nM；＊表示為>100nM。
應當理解，以上實施例均為示例性的，不用於包含請求項所包含的所有可能的實施方式。在不脫離本公開的範圍的情况下，還可以在以上實施例的基礎上做出各種變形和改變。同樣的，也可以對以上實施例的各個技術特徵進行任意組合，以形成可能沒有被明確描述的本發明的另外的實施例。因此，上述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，不對本發明專利的保護範圍進行限制。
本發明涉及一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式(I)化合物的結構式為：
Figure 111125587-A0101-12-0069-108
所述化合物具有很好的選擇性抑制雌激素受體活性的抑制能力和對雌激素受體野生型、Y537S及D538G突變體的人乳腺癌細胞株MCF-7細胞株的抗增殖活性，本發明所提供的化合物能够用於預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症。
Figure 111125587-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式(I)化合物的結構式為：
    Figure 111125587-A0101-13-0001-28
    其中，
    每一個R1各自係選自-H,D,-OH,-NH2,-COOH,-CH2NH2和-CH2OH所組成的群組；
    R2係選自取代或未取代的芳基、雜環基和雜芳基所組成的群組；
    R3係選自-(CH2)pCH=CHCONR4R5和-COCH=CR6R7所組成的群組，其中，
    R4，R5，R6，R7分別各自係選自-H、D、烷基、環烷基和雜環基所組成的群組；
    或R4與R5以及相連的氮原子形成3-7元雜環基，或R6和R7以及相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環基；
    p係選自0,1,2和3所組成的群組；
    Z係選自O、S、CHR11和NH所組成的群組，R11可以係選自為H,OH,D,NH2和C1-3烷基所組成的群組；
    Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和3-7元含氮雜環基所組成的群組，其中，
    R8為C3-6環烷基或3-7元雜環基；
    每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、取代或未取代的C1-6烷基和C3-6環烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成取代或未取代的C3-6環烷基或3-7元雜環基；或R9或R10、與R9或R10的碳原子以及與所述碳原子相鄰的碳原子形成C3-6環烷基；
    q係選自1,2,3,4和5所組成的群組；
    Figure 111125587-A0101-13-0002-29
    係選自取代或未取代的芳基和雜芳基所組成的群組；
    m係選自1,2,3和4所組成的群組。
  2. 根據請求項1所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，
    R2係選自取代或未取代的苯基、3-9元雜環基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任選被1-3個係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
  3. 根據請求項2所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，
    所述3-9元雜環基係選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內 酯基、戊內酯基、己內酯基、2,3-二氫-1H-吲哚基和苯并二氧戊環基所組成的群組中的任一種；
    所述5-10元雜芳基含有1-3個任係選自N、NH、O、S的雜原子所組成的群組；優選的，所述5-10元雜芳環係選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2-a]吡嗪基所組成的群組中的任一種。
  4. 根據請求項1所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，
    R3係選自-(CH2)pCH=CHCONR4R5和-COCH=CR6R7所組成的群組，其中，
    R4，R5，R6，R7分別各自係選自-H、D、C1-3烷基、C3-6環烷基和5-6元雜環基所組成的群組；
    或R4與R5以及相連的氮原子形成5-6元雜環基；
    p為1。
  5. 根據請求項1所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，
    Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和4-6元含氮雜環基所組成的群組，其中，
    R8為C3-6環烷基或4-6元雜環基；
    每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、取代或未取代的C1-6烷基和C3-6環烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環基；或R9或R10、與R9或R10的碳原子以及與所述碳原子相鄰的碳原子形成C3-6環烷基；所述取代的C1-6烷基和C3-6環烷基是被係選自鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基的取代基所組成的群組所取代；
    q係選自1,2和3所組成的群組，優選為2。
  6. 根據請求項1所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，
    Figure 111125587-A0101-13-0004-30
    係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組，所 述取代是被係選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基任係選自被1-3個選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
  7. 根據請求項6所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，
    Figure 111125587-A0101-13-0004-31
    係選自取代或未取代的苯基和吡啶基所組成的群組，所述取代是被係 選自C1-6烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-7元雜環基中的一個或多個取代基所組成的群組所取代，上述取代基係任選被1-3個選自C1-6 烷基、鹵素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基所組成的群組所取代。
  8. 根據請求項1所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，所述化合物的結構式如式Ⅱ所示：
    Figure 111125587-A0101-13-0005-32
    其中，
    R1各自係選自-H,-OH和-NH2所組成的群組；
    R2係選自取代或未取代的苯基、C5-10雜芳基；所述取代是被選自鹵素、氰基、C1-3烷氧基、鹵素取代的C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R3選自-CH2CH=CHCONR4R5，其中，
    R4，R5分別各自係選自-H和C1-3烷基所組成的群組；或R4與R5以及相連的氮原子形成吡咯烷基或呱啶基；
    Z係選自O、S和NH所組成的群組；
    Y係選自-R8NH-、-(CR9R10)q NH-和3-7元含氮雜環基所組成的群組，其中，
    R8為C3-6環烷基；
    每一個R9和R10分別各自係選自-H、鹵素原子、C1-3烷基所組成的群組；或R9和R10以及與其相連的碳原子形成C3-6環烷基；
    q為2；
    Figure 111125587-A0101-13-0006-33
    係選自取代或未取代的苯基和吡啶基所組成的群組，所述取代是被係 選自-H、鹵素原子和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
  9. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，所述化合物係選自：
    Figure 111125587-A0101-13-0006-36
    Figure 111125587-A0101-13-0007-37
    Figure 111125587-A0101-13-0008-38
    Figure 111125587-A0101-13-0009-39
    Figure 111125587-A0101-13-0009-40
    所組成的群組。
  10. 一種藥物組合物，其包含請求項1-9任一項所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物。
  11. 請求項1至9中任一項所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者請求項10所述的藥物組合物，其用作預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症。
  12. 請求項1至9中任一項所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者請求項10所述的藥物組合物用作預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的用途。
  13. 請求項1至9中任一項所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者請求項10所述的藥物組合物在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的藥物中的應用。
  14. 一種預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病和病症的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的根據請求項1至9中任一項所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者請求項10所述的藥物組合物施用於對其有需求的患者。
  15. 一種藥物聯合形式，其包含請求項1至9中任一項所述的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者請求項10所述的藥物組合物，以及至少一種額外的治療劑。
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