TWI737681B - 新穎經取代６,７-二氫-５ｈ-苯并［７］輪烯化合物，其製備方法及其治療用途 - Google Patents

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Abstract

本申請涉及式(I)化合物，其中R1和R2表示氫或氘原子；R3表示氫原子或-COOH、-OH或-OPO(OH)2基團；R4表示氫原子或氟原子；R5表示氫原子或-OH基團；其中R3或R5中的至少一個不是氫原子；當R3表示-COOH、-OH或-OPO(OH)2基團時，R5表示氫原子；當R5表示-OH基團時，R3和R4表示氫原子；且R6選自任選取代的苯基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。本申請還涉及式(I)化合物的製備及其作為雌激素受體抑制劑和降解劑的治療用途，特別是可用於治療癌症。

Description

新穎經取代6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯化合物，其製備方法及其治療用途
本申請涉及新穎的取代的6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯化合物、其製備方法及其治療用途特別是通過對雌激素受體的選擇性拮抗和降解作為抗癌劑的用途。
雌激素受體(ER)屬類固醇/核受體超家族，其在靶組織中參與對真核基因表達、細胞增殖和分化的調節。ER具有兩種形式：雌激素受體α(ERα)和雌激素受體β(ERβ)，其分別由ESR1和ESR2基因編碼。ERα和ERβ為由配體激活的轉錄因子，其由雌激素(身體產生的最強效的雌激素為17β-雌二醇)激活。在沒有激素的情況下，ER大部分位於細胞的胞質溶膠中。當雌激素結合至ER時，ER由胞質溶膠遷移至細胞核，形成二聚體，然後結合至稱為雌激素反應單元(ERE)的特異性基因組序列。DNA/ER複合物與共調節子相互作用以調節靶基因的轉錄。
ERα主要表達在生殖組織例如子宮、卵巢、乳腺、骨和白色脂肪組織中。異常的ERα信號傳導導致多種疾病例如癌症、代謝疾病、心血管疾病、神經變性疾病、炎性疾病和骨質疏鬆的發展。
ERα表達在不多於10%的正常乳腺上皮中，但是表達在約50-80%的乳腺腫瘤中。將具有高水平的ERα的此類乳腺腫瘤歸類為ERα陽性乳腺腫瘤。雌激素在乳腺癌中的病因學作用已被充分確認且對ERα信號傳導的調節仍然是針對大部分ERα陽性乳腺腫瘤的乳腺癌治療的主要方式。目前存在幾種用於在乳腺癌中抑制雌激素軸的策略，包括：1-通過芳香酶抑制劑阻斷雌激素合成(其用於治療早期和晚期ERα陽性乳腺癌患者)；2-通過他莫昔芬拮抗雌激素配體與ERα的結合(其用於治療絕經前和絕經後的ERα陽性乳腺癌患者)；3-通過氟維司群拮抗和下調ERα水平(其用於治療儘管接受了內分泌療法例如他莫昔芬或芳香酶抑制劑但是已經進展的乳腺癌患者)。
儘管這些內分泌療法已經極大地有助於減少乳腺癌的發展，但是多於約三分之一的ERα陽性患者隨著時間推移對此類現有療法顯示出新生抵抗或發展出抵抗。已經描述了幾種機制以解釋對此類激素療法的抵抗。例如，在用芳香酶抑制劑進行的治療中ERα對低雌激素水平的超敏感性，在他莫昔芬治療或多種生長因子受體信號傳導途徑中他莫昔芬的作用由拮抗劑作用向激動劑作用的轉變。最近在啟動激素療法後出現的ERα獲得性突變可在治療失敗和癌症進展中發揮作用。ERα中的某些突變特別是在配體結合域(LBD)中鑒定出的那些突變導致在沒有配體的情況下與DNA結合的能力且向激素賦予在具有此類突變受體的細胞中的獨立性。
大部分所鑒定的內分泌療法抵抗機制取決於ERα依賴性活性。對抗此類抵抗的一種新策略為如下停止ERα信號傳導：使用選擇性雌激素受體降解劑(SERD)將ERα由腫瘤細胞除去。臨床和臨床前數據顯示大多數抵抗途徑可通過使用SERD來阻止。
仍然需要提供具有良好降解功效的SERD。
G.M.Anstead等人已經描述了2,3-二芳基茚和2,3-二芳基茚酮作為雌激素受體結合劑(Journal of Medicinal Chemistry,1988,Vol.31,No.7,p. 1316-1326)。
R.McCague等人已經描述了(Z)-和(E)-4-羥基他莫昔芬的類似物且已經測試了其與雌激素受體的結合親和性(Journal of Medicinal Chemistry,1998,Vol.31,No.7,p.1285-1290)。
本申請目的是提供新穎的能夠選擇性拮抗和降解雌激素受體的用於治療癌症的化合物(SERD化合物)。
本申請涉及式(I)化合物：
Figure 106104698-A0202-12-0003-2
其中- R1和R2獨立表示氫原子或氘原子；- R3表示氫原子、-COOH基團、-OH基團或-OPO(OH)2基團；- R4表示氫原子或氟原子；- R5表示氫原子或-OH基團；- 其中○R3或R5中的至少一個不是氫原子；○當R3表示-COOH基團、-OH基團或-OPO(OH)2基團時，R5 表示氫原子；○當R5表示-OH基團時，R3和R4表示氫原子；- R6選自：■苯基或包含3至9個碳原子且包含1至3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的雜芳基，所述苯基和雜芳基為未取代的或取代有獨立選自以下的1至3個取代基：(C1-C6)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；(C1-C6)-烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；氰基；硫基，其被5個氟原子或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子的(C1-C6)-烷基取代；磺醯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基為未取代的或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子；甲矽烷基，其取代有3個(C1-C6)-烷基；胺基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；醯胺基團，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；雜環烷基，其為飽和或部分飽和的，包含3至5個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子且為未取代的或取代有氧代基團；■環烷基或包含4至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的雜環烷基，所述環烷基或雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1至4個獨立選自以下的取代基：氟原子；-OH基團；(C1-C6)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C6)-烷基；或氧代基團。
式(I)化合物含有一個或多個不對稱碳原子，更具體地為吡咯啶基上的一個不對稱碳原子。因此，它們可按對映異構體形式存在。這些對映異構 體構成本申請一部分。具體地，式(I)中吡咯啶基與氧原子連接的碳3可呈絕對構型(R)或(S)。吡咯啶基的碳3有利地呈絕對構型(S)。
式(I)化合物也可按互變異構體形式存在且構成本申請一部分。
式(I)化合物可按堿、酸、兩性離子或與酸或堿的加成鹽形式存在。此類加成鹽、堿、酸和兩性離子構成本申請一部分。因此，本申請具體涉及式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽。
這些鹽可用醫藥可接受酸或堿製備，儘管可用於例如純化或分離式(I)化合物的其它酸或堿的鹽也構成本申請一部分。
在本申請上下文中，以下術語具有以下定義，除非在本說明書中另有提及。
鹵素原子：氟、氯、溴或碘原子。
氧代：“=O”基團。
氰基：“-C≡N”基團。
胺基：氮原子，其為未取代的或取代有一個或多個(C1-C6)-烷基。
醯胺基團：-C(O)NH2基團，其中氮原子可為未取代的或取代有一個或多個(C1-C6)-烷基。
甲矽烷基：矽原子，其取代有3個(C1-C6)-烷基。
烷基：基於線性或支化飽和烴的脂族基團，除非另有提及，其包含1至6個碳原子(即“(C1-C6)-烷基”)。可提及的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基和異己基等。
烷氧基：-O-烷基，其中所述烷基如上定義。可提及的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、戊氧基或己氧基等。
環烷基：飽和或部分不飽和且未取代或取代的環狀烷基，除非另有提 及，其包含3至6個碳原子。可提及的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基等。
雜環烷基：環狀烷基，除非另有提及，其包含3至6個碳原子且含有1或2個雜原子例如氧、氮或硫。上述氮原子可經氧原子取代以形成-N-O鍵。上述-N-O鍵可呈N-氧化物(-N+-O-)形式。上述雜環烷基可為飽和或部分飽和的且可為未取代或取代的且可為單環或二環的。
可提及的單環雜環烷基的實例包括但不限於四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基等。
二環雜環烷基是指與如上定義的單環雜環烷基稠合的苯基。可提及的二環雜環烷基的實例包括但不限於四氫喹啉基、二氫吲哚基、苯并二氧雜環戊基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并
Figure 106104698-A0202-12-0006-196
基、苯并呋喃基等，所述基團都如上所述為任選取代的。
雜芳基：環狀芳族基團，其含有4至9個碳原子且含有1至3個雜原子例如氮、氧或硫。上述氮原子可經氧原子取代以形成-N-O鍵。上述-N-O鍵可呈N-氧化物(-N+-O-)形式。所述雜芳基可為單環或二環的。可提及的雜芳基的實例包括但不限於異
Figure 106104698-A0202-12-0006-197
唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并三唑基、苯并
Figure 106104698-A0202-12-0006-198
唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并咪唑基、苯并
Figure 106104698-A0202-12-0006-199
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并異
Figure 106104698-A0202-12-0006-200
唑基、苯并異噻唑基等。
兩性離子：整體上呈中性的分子，其具有正電荷和負電荷且具有酸性基團和鹼性基團。可提及的實例包括但不限於具有以下R3的本申請化合物，所述R3表示-COOH基團或-OPO(OH)2基團。
在一個實施方案中，在式(I)化合物中，R1和R2表示氫原子。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R1和R2表示氘原子。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R3表示氫原子。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R3表示-COOH基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R3表示-OH基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R3表示-COOH基團或-OH基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R3表示-OPO(OH)2基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R4表示氫原子。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R4表示氟原子。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R5表示氫原子。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R5表示-OH基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自苯基，其為未取代的或取代有1至3個獨立選自以下的取代基：(C1-C6)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；(C1-C6)-烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；氰基；硫基，其被5個氟原子或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子的(C1-C6)-烷基取代；磺醯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基為未取代的或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子；甲矽烷基，其取代有3個(C1-C6)-烷基；胺基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；醯胺基團，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；雜環烷基，其為飽和或部分飽和的，包含3至5個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子且為未取代的或取代有氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自苯基，其為未取代的或取代有1至3個獨立選自以下的取代基：(C1-C6)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；(C1-C6)- 烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；氰基；硫基，其被5個氟原子或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子的(C1-C6)-烷基取代；磺醯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基為未取代的或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子；甲矽烷基，其取代有3個(C1-C6)-烷基；醯胺基團，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；雜環烷基，其為飽和或部分飽和的，包含3至5個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子且為未取代的或取代有氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自苯基，其為未取代的或取代有1至3個獨立選自以下的取代基：(C1-C3)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；(C1-C3)-烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；氰基；硫基，其被5個氟原子或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子的(C1-C3)-烷基取代；磺醯基-(C1-C3)-烷基，其中所述(C1-C3)-烷基為未取代的或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子；甲矽烷基，其取代有3個(C1-C3)-烷基；醯胺基團，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C3)-烷基；雜環烷基，其為飽和或部分飽和的，包含3至5個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子且為未取代的或取代有氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自苯基，其為未取代的或取代有1至3個獨立選自以下的取代基：甲基；乙基；異丙基；第三丁基；-CHF2基團；-CF3基團；-CF2CH3基團；氯原子；氟原子；-OH基團；-OCH3基團；-OCH2CH3基團；-OCH2CH2F基團；-OCHF2基團；-OCH2CHF2 基團；-OCF3基團；-OCH2CF3基團；氰基；-SCHF2基團；-SCF3基團；-SF5基團；-SO2CH3基團；-SO2CF3基團；-Si(CH3)3基團；氧雜環丁烷基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；或三唑酮基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自未取代或取代的苯基，其選自：
Figure 106104698-A0202-12-0009-3
Figure 106104698-A0202-12-0010-4
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自包含3至9個碳原子且包含1至3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的雜芳基，所述雜芳基為未取代的或取代有獨立選自以下的1至3個取代基：(C1-C6)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；N-氧化物(-N+-O-)；(C1-C6)-烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；氰基；硫基，其被5個氟原子或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子的(C1-C6)-烷基取代；磺醯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基為未取代的或取代有兩個或更多個(例如2或3個)氟原子；甲矽烷基，其取代有3個(C1-C6)-烷基；胺基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；醯胺基團，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基；雜環烷基，其為飽和或部分飽和的，包含3至5個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子且為未取代的或取代有氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自包含3至9個碳原子且包含1至3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的雜芳基，所述雜芳基為未取代的或取代有獨立選自以下的1至3個取代基：(C1-C6)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；(C1-C6)-烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；或胺基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C6)-烷基。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自包含3至9個碳原子且包含1至3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的雜芳基，所述雜芳基為未取代的或取代有獨立選自以下的1至3個取代基：(C1-C3)-烷基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；鹵素原子；-OH基團；(C1-C3)-烷氧基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1、2或3個)氟原子；或胺基，其為未取代的或取代有一個或多個(例如1或2個)(C1-C3)-烷基。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自包含3至9個碳原子且包含1至3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的雜芳基，所述雜芳基為未取代的或取代有獨立選自以下的1至3個取代基：甲基；-CF3基團；氯原子；氟原子；-OH基團；-OCH3基團；-OCH2CH3基團；-OCHF2基團；或-NH2基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自未取代或取代的雜芳基，其選自：
Figure 106104698-A0202-12-0011-5
Figure 106104698-A0202-12-0012-6
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自(C1-C6)-環烷基，其為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自以下的取代基：氟原子；-OH基團；(C1-C6)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C6)-烷基；或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自(C1-C6)-環烷基，其為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自以下的取代 基：氟原子；-OH基團；(C1-C3)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C3)-烷基；或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自(C1-C6)-環烷基，其為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自以下的取代基：氟原子或-OH基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自取代的(C1-C6)-環烷基，其選自：
Figure 106104698-A0202-12-0013-7
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自包含4至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的雜環烷基，所述雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1至4個獨立選自以下的取代基：氟原子；-OH基團；(C1-C6)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C6)-烷基；或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自：單環(C1-C6)-雜環烷基，其包含一個選自氧、氮或硫的雜原子，所述單環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自以下的取代基：(C1-C6)-烷基或-COOR7基團，其中R7為(C1-C6)-烷基；或二環雜環烷基，其包含8至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子，所述二環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1至4個獨立選自以下的取代基：氟原子；(C1-C6)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C6)-烷基；或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自：單環(C1-C6)-雜環烷基，其包含一個選自氧、氮或硫的雜原子，所述單環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自 以下的取代基：(C1-C3)-烷基或-COOR7基團，其中R7為(C1-C4)-烷基；或二環雜環烷基，其包含8至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子，所述二環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1至4個獨立選自以下的取代基：氟原子；(C1-C3)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C4)-烷基；或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自：單環(C1-C6)-雜環烷基，其包含一個選自氧、氮或硫的雜原子，所述單環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自以下的取代基：甲基或-COO-第三丁基；或二環雜環烷基，其包含8至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子，所述二環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1至4個獨立選自以下的取代基：氟原子；甲基；乙基；-COO-第三丁基；或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自單環(C1-C6)-雜環烷基，其包含一個選自氧、氮或硫的雜原子，所述單環(C1-C6)-雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1或2個獨立選自以下的取代基：甲基或-COO-第三丁基。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自未取代或取代的單環(C1-C6)-雜環烷基，其選自：
Figure 106104698-A0202-12-0014-8
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自二環雜環烷基，其包含8至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子，所述二環雜環烷基為飽和或部分飽和的且為未取代的或取代有1至4個獨立選自以下的取代基：氟原子；甲基；乙基；-COO-第三丁基或氧代基團。
在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，R6選自未取代或取代的二環雜環烷基，其選自：
Figure 106104698-A0202-12-0015-9
上述針對R1、R2、R3、R4、R5和R6的實施方案彼此的任何組合構成本申請一部分。
在作為本申請主題的式(I)化合物中可具體提及以下化合物：- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇；- 6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇；- 6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯 基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氟-4-羥基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-6-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(二氫吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 4-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(苯并呋喃-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,3-二甲基苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯 基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氟-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(1,1-二氘代-3-氟-丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 1-氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,4-二氯苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(1,3-苯并
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唑-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-異丙基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(鄰甲苯基)-8,9-二氫 -7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 2-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-5-甲氧基-苯甲腈；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-乙氧基-2,5-二氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽；- 6-(2,4-二甲氧基苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-第三丁基苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3，4-四氫喹啉-6-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-乙氧基苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-乙基苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基] 氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 2-氟-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]苯甲腈；- 6-(5-氯吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(5-氟吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 6-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(5-甲基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-乙氧基-2,5-二甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇- 6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氯-4-乙氧基-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(1-乙基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯 基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,4-二氟-3-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,6-二氯吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 6-(4-乙氧基-3,5-二氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯-3-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-氯吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 2-氟-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-N-甲基-苯甲醯胺；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-乙氧基-2,3-二甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶 -3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0026-202
-7-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 4-乙基-6-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-1,4-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0026-203
-3-酮；- 6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-第三丁基苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3-氯-4-乙氧基-5-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-胺基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 6-[4-(二氟甲氧基)-2-甲基-苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-4-甲基-1,4-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0027-204
-3-酮；- 6-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-4H-1,4-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0027-205
-3-酮；- 6-(2,3-二氯-4-乙氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(喹啉-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]-2,3-二氫-1,4-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0027-206
-4-羧酸第三丁酯；- 6-[4-(二氟甲基硫基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基 苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 二氫磷酸[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-基]酯；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(5-甲基異
Figure 106104698-A0202-12-0028-207
唑-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0028-208
-6-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇鹽酸鹽；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(異
Figure 106104698-A0202-12-0028-209
唑-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 6-(6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-氟-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]吡啶-2-醇；- 6-(6-第三丁基-2-氟吡啶-4-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-三甲基甲矽烷基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽；- 6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲基苯并三唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-第三丁基-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧 基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲基異
Figure 106104698-A0202-12-0030-210
唑-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(五氟硫基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-嗎啉代苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟-苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(1,2-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0030-211
唑-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1,3-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0030-212
唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1,3-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0030-213
唑-6-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,1,3-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0030-214
二唑-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇； - 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[2,3-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(1,3-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0031-215
唑-6-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(1,2-苯并
Figure 106104698-A0202-12-0031-216
唑-6-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(四氫吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基環己基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲基苯并咪唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 4-[4-[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-6-基]苯基]-1H-1,2,4-三唑-5-酮；- 6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯 基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4,4-二氟環己基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(4-氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(2-氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(2,4-二氯苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸；- 9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-苯基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇；- 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇；- 6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸；- 5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸；- 6-(苯并
Figure 106104698-A0202-12-0032-217
唑-5-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸；和- 6-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸。
本申請另一個主題為選自以上的化合物或其醫藥可接受之鹽，其在療法中使用，特別是作為雌激素受體抑制劑和降解劑。
本申請另一個主題為選自以上的化合物或其醫藥可接受之鹽，其用於治療癌症，特別是乳腺癌。
本申請另一個主題為治療癌症的方法，其包括向有此需要的受試者特別是人類給予治療有效量的選自以上的化合物或其醫藥可接受之鹽。
本申請另一個主題為藥物組合物，其包含作為活性成分的有效劑量的選自以上的化合物或其醫藥可接受之鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑。
根據本申請，式(I)化合物可通過以下方法製備。
式(I)化合物及具有不同取代基的其它相關化合物使用下述技術和材料或本領域技術人員已知的其它技術和材料來合成。另外，當本領域技術人員認為適當時，可改變下述溶劑、溫度和其它反應條件。
用於製備本申請化合物的以下一般方法可任選通過使用適當的試劑和條件來修改以如下所述引入在式(I)中出現的各個部分。
使用以下縮寫和經驗式：
AcOEt 乙酸乙酯
AlCl3 三氯化鋁
Boc 第三丁基氧基羰基
P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2 1,3-二(二苯基膦基)丙烷
Ph3P=O 三苯基氧化膦
Cs2CO3 碳酸銫
CO 一氧化碳
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
Hal 鹵素原子
HCl 氯化氫
HPLC 高效液相色譜
K2CO3 碳酸鉀
LCMS 液相色譜/質譜
LiAlD4 氘化鋰鋁
盧剔啶 2,6-二甲基-吡啶
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
NaOH 氫氧化鈉
NaCl 氯化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NH4H2PO4 二氫磷酸銨
NH4Cl 氯化銨
NH4OH 氫氧化銨
Pd(OAc)2 乙酸鈀
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
℃ 攝氏度
RT 室溫
min 分鐘
mL 毫升
mmol 毫莫耳
μmol 微莫耳
μM 微莫耳濃度
nM 納莫耳濃度
ppm 百萬分數
SCX 強陽離子交換
HIC 疏水性相互作用柱
方案1：製備式(I)化合物-一般方法
Figure 106104698-A0202-12-0036-10
根據方案1，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定義，在步驟1中通過例如用三氟甲磺酸酐(Tf2O)在二氯甲烷(DCM)中的溶液在堿例如吡啶存在下在室溫進行處理將取代的5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯中間體(A)轉化為相應的三氟甲磺酸烯醇酯中間體(B)。在步驟2中使用例如[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)與DCM的複合物作為催化劑在二
Figure 106104698-A0202-12-0036-218
烷和水的混合物中在堿例如碳酸銫(Cs2CO3)存在下在室溫 或通過加熱至回流使該中間體(B)與試劑(1)((S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡咯啶)進行Suzuki偶聯。試劑(1)的製備描述在以下方案2中。
在步驟3中使用例如吡啶鎓三溴化物在DCM或四氫呋喃(THF)中在室溫對獲得的中間體(C)進行溴化。然後在步驟4中使用例如Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物作為催化劑在作為溶劑的二
Figure 106104698-A0202-12-0037-219
烷和水的混合物中在堿例如Cs2CO3存在下在室溫或通過加熱至回流使該溴代衍生物中間體(D)與適當的硼試劑R6B(OR’)2進行第二次Suzuki偶聯，其中-B(OR’)2為硼酸或頻哪醇酯且R6如上定義。
在上述反應中可能需要保護反應性官能團例如羥基、胺基、巰基或羧基(在最終產物中需要這些基團)以避免它們不期望地參與反應。常規保護基團可根據標準實踐來使用，例如參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,2006。
當R3或R5表示-OH基團時，將該-OH基團例如保護為特戊醯酯。脫保護可恰在步驟3後或在步驟4後如下進行：用2N氫氧化鈉(NaOH)水溶液在室溫處理特戊醯酯在甲醇(MeOH)中的溶液，然後用2N氯化氫(HCl)水溶液酸化。
當R3表示-COOH基團時，將該-COOH基團例如保護為甲酯。脫保護可恰在步驟4後如下進行：用2N氫氧化鈉(NaOH)水溶液在室溫處理甲酯在MeOH中的溶液，然後用2N HCl水溶液酸化。
在本申請一個實施方案中，可能有利的是使用方案1的下述變化形式(稱為方案1a)，其包括將中間體(D)轉化為硼酸酯衍生物，使其與鹵代衍生物R6-Hal進行Suzuki偶聯，其中R6如上定義且Hal表示選自氯、溴或碘原子的鹵素原子。作為R3或R5的-OH基團或-COOH基團的脫保護可如上所述在方案1a的步驟1或步驟2之前或之後進行。
Figure 106104698-A0202-12-0038-11
以上方案1a的步驟1包括使用例如Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物作為催化劑在二
Figure 106104698-A0202-12-0038-220
烷和水的混合物中在堿例如Cs2CO3存在下在約80℃使中間體(D)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)反應。在以上方案1a的步驟2中使用例如Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物作為催化劑在作為溶劑的二
Figure 106104698-A0202-12-0038-221
烷和水的混合物中在堿例如Cs2CO3存在下在約70℃使獲得的中間體(D’)與R6-Hal進行Suzuki偶聯，其中R6和Hal如上定義。
在本申請另一個實施方案中，可能有利的是當本申請化合物中的R3為-COOH基團時，使用方案1的下述變化形式(稱為方案1b)。
方案1b：當R3表示-COOH基團時
Figure 106104698-A0202-12-0039-12
以上方案1b描述了如下合成其中R3表示-COOH基團的式(Ib)化合物：由其中R1、R2、R4和R6如以上在式(I)中定義的式(Ia)化合物中作為R3的-OH基團產生-COOH基團。在方案1b的步驟1中用例如Tf2O在具有堿例如吡啶的DCM中在室溫將式(Ia)化合物中作為R3的-OH基團轉化為三氟甲磺酸酯基團。
然後在方案1b的步驟2中在2至10巴一氧化碳(CO)下在約70℃在MeOH和N,N-二甲基甲醯胺(DMF)的混合物中使用例如乙酸鈀(Pd(OAc)2)和1,3-二(二苯基膦基)丙烷(P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2)作為催化體系對獲得的中間體(K)進行羰基化。
然後如上所述對獲得的式(Ib)甲酯進行脫保護，由此獲得式(I)化合物，其中R1、R2、R4和R6如以上在式(I)中定義且R3為-COOH基團。
在本申請另一個實施方案中，也可能有利的是當R3表示-COOH基團時，使用方案1的下述變化形式(稱為方案1c)。該方案1c為以上方案1b 的替代方法。
Figure 106104698-A0202-12-0040-13
以上方案1c描述了通過由中間體(C’)中的-OH基團產生-COOMe基團來合成上述中間體(C''')，其中R1、R2和R4如以上在式(I)中定義。在方案1c的步驟1中用例如Tf2O在具有堿例如吡啶的DCM中在室溫將-OH基團轉化為三氟甲磺酸酯基團。
然後在方案1c的步驟2中在2至10巴CO下在約70℃在MeOH和DMF的混合物中使用例如Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2和P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2作為催化體系對獲得的中間體(C”)進行羰基化。
在本申請另一個實施方案中，當R1和R2同時表示氘原子且R3不為-COOH基團時，合成式(Ic)化合物的優選方法描述在以下方案1d中，其為 一般方案1的變化形式。
Figure 106104698-A0202-12-0041-14
根據方案1d在方案1d的步驟1中使用例如Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物作為催化劑在二
Figure 106104698-A0202-12-0042-222
烷中在堿例如Cs2CO3存在下在室溫使根據方案1的步驟1獲得的取代的三氟甲磺酸烯醇酯中間體(B)與化合物(c)((3S)-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯)進行Suzuki偶聯。
然後在方案1d的步驟2中使用例如吡啶鎓三溴化物在DCM或THF中在室溫對獲得的中間體(E)進行溴化。
然後在方案1d的步驟3中使用例如Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物作為催化劑在二
Figure 106104698-A0202-12-0042-223
烷和水的混合物中在堿例如Cs2CO3存在下在室溫或通過加熱至回流使獲得的該溴代衍生物中間體(F)與適當的硼試劑R6B(OR’)2進行第二次Suzuki偶聯，其中-B(OR’)2基團為硼酸或頻哪醇酯且R6如上定義。
在方案1d的步驟4中使用例如4N HCl在二
Figure 106104698-A0202-12-0042-224
烷中的溶液在室溫對獲得的該中間體(G)進行N-脫保護。
在方案1d的步驟5中使用例如3-氟丙酸在DMF中在室溫使用例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)作為偶聯劑對獲得的NH-吡咯啶中間體(H)進行醯胺化。
最後在方案1d的步驟6中通過例如氘化鋰鋁(LiAlD4)在乙醚(Et2O)中在室溫將獲得的醯胺中間體(J)中的羰基還原為式(Ic)氘代胺。
當R3或R5為-OH基團時，將該-OH基團例如保護為特戊醯酯。在最終步驟6中例如通過用LiAlD4還原來進行脫保護。
方案2：製備方案1中的試劑(1)
Figure 106104698-A0202-12-0043-15
根據以上方案2在方案2的步驟1中在THF中在室溫使用N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺作為偶聯劑使商購化合物(a)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚)與(R)-1-N-Boc-3-羥基吡咯啶縮合。
在方案2的步驟2中在MeOH中在室溫使用酸性試劑例如4N HCl在二
Figure 106104698-A0202-12-0043-225
烷中的溶液對由此獲得的化合物(c)進行N-脫保護。
然後在方案2的步驟3中如下對吡咯啶的氮進行烷基化：使化合物(d)與相應的1,1-二取代的1-鹵代-3-氟丙烷例如1-碘-3-氟丙烷在乙腈中在碳酸鉀(K2CO3)存在下在約40℃反應。
可根據下述反應方案3製備新的中間體(A10)，其中R3表示-COOMe基團，R4表示氟原子且R5表示氫原子： 方案3：製備中間體(A10)
Figure 106104698-A0202-12-0044-16
根據方案3在步驟1中通過例如用三氯化鋁(AlCl3)在甲苯中在約90℃處理將中間體(A6)(1-氟-2-甲氧基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯)轉化為相應的苯酚中間體(A7)。
然後在方案3的步驟2中通過用堿例如2,6-二甲基-吡啶(盧剔啶)使用例如Tf2O在DCM中在室溫處理將-OH基團轉化為三氟甲磺酸酯基團，得到中間體(A9)。
然後在方案3的步驟3中在堿例如三乙胺(Et3N)和催化劑例如Pd(OAc)2存在下在2至10巴CO下在DMF和MeOH的混合物中在約70℃對獲得的中間體(A9)進行最終羰基化，得到中間體(A10)(1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯)。
在以上方案1、1a、1b、1c、1d、2和3中，當本申請沒有描述其製備時，起始化合物和反應物為例如由Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等商購的或描述在文獻中或可通過本領域技術人員已知的方法製備。
在另一個方面，本申請還提供下述化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如以上在式(I)中定義，其用作合成上述式(I)化合物或其鹽的中間體或試劑：
Figure 106104698-A0202-12-0045-17
下表1描述了本申請一些化合物的結構、名稱、製備方法和分析數據，其僅為說明性的而不限制本申請範圍。
表1提及的製備方法A、B和C分別描述在以下實施例1、51和48中。
以下進一步詳細描述了在表1中用加粗數字標識的實施例。
400和500MHz的1H NMR波譜分別在Bruker Avance DRX-400和Bruker Avance DPX-500波譜儀上進行，其中溶劑二甲基亞碸-d6(d6-DMSO) 的參比化學位移(以ppm計的δ)在303K的溫度為2.5ppm。偶合常數(J)以赫茲給出。
液相色譜/質譜(LC/MS)在UPLC Acquity Waters儀器、光散射檢測器Sedere和SQDWaters質譜儀上獲得，使用UV檢測DAD 210<l<400nm及柱Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，尺寸2.1×30mm和流動相H2O+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%HCO2H。
Figure 106104698-A0202-12-0046-18
Figure 106104698-A0202-12-0047-19
Figure 106104698-A0202-12-0048-20
Figure 106104698-A0202-12-0049-22
Figure 106104698-A0202-12-0050-23
Figure 106104698-A0202-12-0051-25
Figure 106104698-A0202-12-0052-26
Figure 106104698-A0202-12-0053-29
Figure 106104698-A0202-12-0054-30
Figure 106104698-A0202-12-0055-31
Figure 106104698-A0202-12-0056-32
Figure 106104698-A0202-12-0057-33
Figure 106104698-A0202-12-0058-34
Figure 106104698-A0202-12-0059-35
Figure 106104698-A0202-12-0060-36
Figure 106104698-A0202-12-0061-37
Figure 106104698-A0202-12-0062-38
Figure 106104698-A0202-12-0063-39
Figure 106104698-A0202-12-0064-40
Figure 106104698-A0202-12-0065-41
Figure 106104698-A0202-12-0066-42
Figure 106104698-A0202-12-0067-44
Figure 106104698-A0202-12-0068-47
Figure 106104698-A0202-12-0069-48
Figure 106104698-A0202-12-0070-49
Figure 106104698-A0202-12-0071-50
Figure 106104698-A0202-12-0072-51
Figure 106104698-A0202-12-0073-52
Figure 106104698-A0202-12-0074-54
Figure 106104698-A0202-12-0075-55
Figure 106104698-A0202-12-0076-56
Figure 106104698-A0202-12-0077-58
Figure 106104698-A0202-12-0078-59
Figure 106104698-A0202-12-0079-61
Figure 106104698-A0202-12-0080-64
Figure 106104698-A0202-12-0081-65
Figure 106104698-A0202-12-0082-66
Figure 106104698-A0202-12-0083-67
Figure 106104698-A0202-12-0084-68
Figure 106104698-A0202-12-0085-72
以下實施例描述了本申請一些化合物的製備。以下示例的化合物的編號與上表1給出的編號一致。除非另有說明，所有反應都在惰性氣氛下進行。
中間體：
化合物(c). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧 基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 106104698-A0202-12-0086-73
在氬氣下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(a)(82.7g,364.51mmol)在THF(2L)中的溶液中加入(R)-1-N-Boc-3-羥基吡咯啶(b)(84.43g,437.41mmol)，然後加入N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(99.1g,546.77mmol)。澄清反應混合物變為橙色且加入三苯基膦(143.41g,546.77mmol)。將反應混合物在室溫攪拌24小時同時形成析出物即三苯基膦氧化物(Ph3P=O)。將反應混合物倒入水(1.5L)中並用乙酸乙酯(AcOEt)(3×1.5L)萃取。將合併的有機相經硫酸鎂(MgSO4)乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物吸收在二異丙基醚(1.5L)中並將形成的固體(Ph3P=O)過濾。將溶劑減壓濃縮並將殘留物經管柱層析(用庚烷與AcOEt的混合物(90/10；v/v)洗脫)純化得到145g(100%)(3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(c)，其為無色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.27(s,12H)；1.39(s,9H)；2.05(m,1H)；2.14(m,1H)；3.37(3H)；3.55(m,1H)；5.05(s,1H)；6.94(d,J=8.4Hz,2H)；7.61(d,J=8.4Hz,2H)。
化合物(d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶鹽酸鹽
Figure 106104698-A0202-12-0086-74
向(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(c)(80g,195.23mmol)在MeOH(450ml)中的溶液中緩慢加 入4N HCl在二
Figure 106104698-A0202-12-0087-226
烷中的溶液(250ml)。1.5小時後，將反應混合物減壓濃縮並在攪拌下將殘留物吸收在Et2O中得到固體，然後將其過濾並真空乾燥得到61.8g(95%)化合物(d)，其為白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.28(s,12H)；2.10(m,1H)；2.21(m,1H)；3.31(3H)；3.48(m,1H)；5.19(m,1H)；6.97(d,J=8.4Hz,2H)；7.63(d,J=8.4Hz,2H)；9.48(s,1H)；9.71(s,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：290。
試劑(1). (3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶
Figure 106104698-A0202-12-0087-75
在氬氣下向(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡咯啶鹽酸鹽(d)(20g,61.42mmol)在乙腈(100ml)中的混懸液中加入K2CO3(21.22g,153.54mmol)和1-碘-3-氟丙烷(12.15g,61.42mmol)。將反應混合物在40℃攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並用乙腈洗滌。將濾液減壓濃縮並將殘留物吸收在DCM中並將形成的固體過濾並用DCM洗滌。將濾液濃縮得到21.5g(100%)試劑(1)，其為黃色泡沫狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.27(s,12H)；1.77(m,2H)；1.84(m,1H)；2.27(m,1H)；2.41(m,1H)；2.49(2H)；2.62(dd,J=2.6和10.4Hz,1H)；2.69(m,1H)；2.83(dd,J=6.2和10.4Hz,1H)；4.47(td,J=6.2和47Hz,2H)；4.99(m,1H)；6.77(d,J=8.4Hz,2H)；7.58(d,J=8.4Hz,2H)。LC/MS(m/z,MH+)：350。
中間體(A1). 2,2-二甲基丙酸9-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0088-76
向3-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(2.42g,13.73mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中加入K2CO3(1.90g,13.73mmol)和特戊醯氯(1.69ml,13.73mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然後過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用庚烷/AcOEt梯度(100/0至85/15,v/v)洗脫)純化得到2.62g(73%)2,2-二甲基丙酸9-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A1)，其按原樣用於下一步。
中間體(B1). 2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0088-77
在氬氣下向2,2-二甲基丙酸9-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A1)(2.6g,10mmol)在DCM(100ml)中的溶液中逐滴加入吡啶(1.26ml,14.98mmol)和三氟甲磺酸酐(3.39ml,19.97mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時並加入冰(200g)和DCM(200ml)。分離各相，將水相用DCM洗滌並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物經快速色譜(用庚烷/AcOEt梯度(100/0至90/10,v/v)洗脫)純化得到3.65g(93%)2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(B1)，其為橙色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.30(s,9H)；1.98(m,2H)；2.26(m,2H)；2.72(m,2H)；6.46(t,J=6.2Hz,1H)；7.10至7.14(m,2H)；7.38(m,1H)。
中間體(C1). 2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0089-78
在氬氣下向2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(B1)(600mg,1.53mmol)和(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡咯啶(1)(534mg,1.53mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0089-227
烷(24ml)和水(6ml)中的溶液中加入Cs2CO3(1.05g,3.21mmol)，然後加入Pd(dppf)Cl2(124.87mg,0.15mmol)。將反應混合物在60℃攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，加入水(40ml)和DCM(200ml)。傾出後，將有機相經MgSO4乾燥，然後過濾並減壓濃縮。將獲得的殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0至4%；V/V)洗脫)純化得到0.7g(98%)2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(C1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.24(s,9H)；1.70至1.92(m,5H)；2.11(m,2H)；2.26(m,1H)；2.42(m,1H)；2.48(t,J=7.2Hz,2H)；2.52至2.74(m,4H)；2.85(dd,J=6.2和10.4Hz,1H)；4.49(td,J=6.1和47.5Hz,2H)；4.85(m,1H)；6.39(t,J=7.4Hz,1H)；6.59(d,J=2.6Hz,1H)；6.84(d,J=8.8Hz,2H)；6.97(dd,J=2.6和8.2Hz,1H)；7.11(d,J=8.8Hz,2H)；7.35(d,J=8.2Hz,1H)。
中間體(D1). 2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0089-79
向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(C1)(700mg,1.50mmol)在THF(30ml)中 的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(481mg,1.50mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2.5小時。加入水(20ml)並用NaHCO3濃溶液將pH調節至7。加入DCM(60ml)。將水相用DCM洗滌三次並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0至5%；V/V)洗脫)純化得到0.667g(82%)2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(D1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.21(s,9H)；1.71至1.91(m,3H)；2.18至2.33(m,3H)；2.42(m,1H)；2.48(t,J=7.2Hz,2H)；2.50(m,2H)；2.62(dd,J=3.0和10.4Hz,1H)；2.65至2.77(m,3H)；2.86(dd,J=6.2和10.4Hz,1H)；4.49(td,J=6.1和47.5Hz,2H)；4.87(m,1H)；6.44(d,J=2.6Hz,1H)；6.88(d,J=8.8Hz,2H)；6.97(dd,J=2.6和8.2Hz,1H)；7.10(d,J=8.8Hz,2H)；7.34(d,J=8.2Hz,1H)。
中間體(D2). 8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0090-80
向2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(D1)(665mg,1.22mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中加入NaOH(5N,2ml,10.00mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘並加入2ml 5N HCl。減壓除去溶劑。將殘留物吸收在AcOEt中。分離各相並將水相用AcOEt洗滌。合併有機相並經MgSO4乾燥，然後過濾並減壓濃縮並將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0至3%；V/V)洗脫)純化得到0.4g(72%)8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(D2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.71至 1.89(m,3H)；2.14(m,2H)；2.28(m,1H)；2.38至2.55(m,5H)；2.58至2.72(m,4H)；2.87(dd,J=6.4和10.4Hz,1H)；4.49(td,J=6.1和47.5Hz,2H)；4.85(m,1H)；6.20(d,J=2.7Hz,1H)；6.60(dd,J=2.7和8.2Hz,1H)；6.87(d,J=8.8Hz,2H)；7.18(d,J=8.8Hz,3H)；9.11(s,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：460。
中間體(A2). 2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮
Figure 106104698-A0202-12-0091-81
向2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(15g,78.85mmol)在甲苯(400ml)中的溶液中加入AlCl3(25g,187.49mmol)。將反應混合物在91℃(浴溫)攪拌45分鐘，冷卻至室溫並倒在冰(900g)上。將漿液攪拌20分鐘並將形成的固體過濾，用水(200ml)和二異丙基醚(200ml)洗滌，然後乾燥得到14.1g(100%)2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A2)，其為米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：10.1(s,1H)；7.53(d,1H)；6.68(dd,1H)；6.62(d,1H)；2.84(t,2H)；2.52(t,2H)；1.65(q,2H)；1.55(q,2H)。LC/MS(m/z,MH+)：177。
中間體(A3). 2,2-二甲基丙酸5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0091-83
向2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A2)(1.52g,8.63mmol)在丙酮(60ml)中的溶液中加入K2CO3(1.19g,8.63mmol)和特戊醯氯(1.06ml,8.63mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時，過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用庚烷/AcOEt梯度(100/0至85/15,v/v)洗脫)純化得到1.55g(69%)2,2-二甲基丙酸5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯 (A3)，其為無色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：7.65(d,1H)；7.10-7.04(m,2H)；2.95(t,2H)；2.68(t,2H)；1.85-1.65(m,4H)。LC/MS(m/z,MH+)：261。
中間體(B2). 2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0092-84
在氬氣下向2,2-二甲基丙酸5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A3)(15g,57.62mmol)在DCM(500ml)中的溶液中逐滴加入吡啶(7.28ml,86.43mmol)和三氟甲磺酸酐(19.58ml,115.24mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時並加入冰(200g)。分離各相，將水相用DCM洗滌並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓蒸發得到22g(97%)2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(B2)，其為白色固體。LC/MS(m/z,MH-)：391。
中間體(C2). 2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0092-85
在氬氣下向2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(B2)(22g,56.07mmol)和(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶(1)(20.56g,58.87mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0092-228
烷(420ml) 和水(120ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.75g,3.36mmol)和Cs2CO3(36.57g,112.13mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並在水和DCM之間分配。將水相用DCM洗滌並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0至5%；V/V)洗脫)純化得到31g(100%)2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C2)。LC/MS(m/z,MH+)：466。
中間體(D3). 2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0093-86
向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C2)(11g,22.44mmol)在THF(250ml)中的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(7.98g,22.44mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並加入100ml水，然後加入飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液直到pH 7。將水相用DCM洗滌三次並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0至4%；V/V)洗脫)純化得到9.2g(75%)2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(D3)。LC/MS(m/z,MH+)：545。
中間體(D4). 8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇
Figure 106104698-A0202-12-0094-87
向2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(D3)(9.2g,16.90mmol)在MeOH(250ml)中的溶液中加入NaOH(2N,50ml,100mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘並加入22ml 5N HCl水溶液。將溶劑減壓除去並將殘留物吸收在DCM中。分離各相並將水相用DCM和AcOEt洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0至05%；V/V)洗脫)純化得到6.03g(78%)8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.71至1.89(m,3H)；2.19(m,2H)；2.28(m,1H)；2.39至2.52(m,5H)；2.59至2.72(m,4H)；2.87(dd,J=6.4和10.4Hz,1H)；4.49(td,J=6.1和47.5Hz,2H)；4.83(m,1H)；6.52(s,2H)；6.68(s,1H)；6.83(d,J=8.8Hz,2H)；7.07(d,J=8.8Hz,2H)；9.50(s,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：461。
中間體(A4). 三氟甲磺酸5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0094-88
在氬氣下向在5℃冷卻的2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A2)(18.5g,105mmol)在DCM(185ml)和盧剔啶(13.35ml,113.505mmol)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(20.22ml,123.29mmol)同時保持溫度在10和20℃之間。將反應混合物在5℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌1小時。然後加入冰(200g)並將漿液在水和DCM之間分配。將有機相用NaHCO3水溶液 洗滌，經MgSO4乾燥，濾出並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用100至90/10的庚烷/AcOEt梯度洗脫)純化得到28.2g(87%)三氟甲磺酸5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A4)，其為橙色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：309。
中間體(A5). 5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0095-89
向三氟甲磺酸5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A4)(5.03g,16.32mmol)在DMF(24ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(754mg,0.98mmol)和二異丙基乙基胺(6ml)。將黑色混懸液在高壓釜中在70℃在5巴CO下進行羰基化2.5小時。將反應混合物過濾，然後將濾液部分減壓濃縮並將殘留物在AcOEt和水之間分配。將有機相用水(2×75ml)和0.5N HCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用100/0至90/10的庚烷/AcOEt梯度洗脫)純化得到3.4g(95%)5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯(A5)，其為無色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：219。
中間體(B3). 9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0095-91
向在5℃在氬氣下冷卻的5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯(A5)(18,19g,83,34mmol)在DCM(500ml)和無水吡啶(11ml,130,56mmol)中 的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(30ml,176,54mmol)。將反應混合物即稠厚混懸液在室溫攪拌24小時，然後加入冰並在水和DCM之間分配。將有機相經MgSO4乾燥，濾出並減壓濃縮得到29g(100%)9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(B3)，其為黃色膠狀物。LC/MS(m/z,MH+)：351。
中間體(C3). 9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0096-92
在氬氣下向9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(B3)(29g,82.9mmol)、(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶(1)(28.9g,82.9mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0096-229
烷(225ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物(3.73g,4.57mmol)和1.5M Cs2CO3水溶液(111.12ml,166.68mmol)。將反應混合物在60℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(500ml)和AcOEt(400ml)的混合物中。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在矽藻土上過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用100/0至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫)純化得到23g(65%)9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(C3)，其為棕色膠狀物。LC/MS(m/z,MH+)：424。
中間體(D5). 8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽
Figure 106104698-A0202-12-0097-93
在氬氣下向9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(C3)(13.93g,32.89mmol)在DCM(150ml)中的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(15.78g,44.41mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入水(200ml)，然後將有機相經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用100/0至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫)純化得到16.4g(85%)8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽(D5)，其為黃色糕餅狀物。LC/MS(m/z,MH+)：502。
中間體(C4). 9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇
Figure 106104698-A0202-12-0097-95
在氬氣下向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C2)(24.8g,53.26mmol)在MeOH(300ml)中的溶液中加入5M NaOH(23ml,115.00mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。然後通過加入6N HCl水溶液將pH調節至7。將MeOH減壓濃縮，然後加入DCM。將有機相經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留 物經快速色譜(用100/0至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫)純化得到18.8g(93%)9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(C4)，其為米色固體。LC/MS(m/z,MH+)：382。
中間體(C5). 三氟甲磺酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0098-96
在氬氣下向冷卻至5℃(冰浴)的9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(C4)(20.6g,54.00mmol)在DCM(200ml)和吡啶(6.55ml,81.00mmol)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(18.93ml,108.00mmol)並將反應溫度保持<15℃。移開冰浴並將棕色混懸液在室溫攪拌2小時。加入冰(200g)和DCM(200ml)並分離各相。將有機相經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用100/0至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫)純化得到24.7g(89.1%)三氟甲磺酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C5)，其為棕色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：514。
中間體(C3). 9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0098-97
向三氟甲磺酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二 氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C5)(10.1g,19.67mmol)在DMF(66ml)和MeOH(33ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(909mg,1.18mmol)和二異丙基乙基胺(7.21ml)。將黑色混懸液在高壓釜中在70℃在5巴CO下進行羰基化5小時。將反應混合物過濾，然後將濾液部分減壓濃縮。將殘留物在AcOEt和水之間分配。將有機相用水(2×100ml)洗滌，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用100/0至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫)純化得到7.13g(86%)9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(C3)，其為棕色膠狀物。LC/MS(m/z,MH+)：424。
中間體(A6). 1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮
Figure 106104698-A0202-12-0099-268
步驟1. 5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊-4-烯酸乙酯
Figure 106104698-A0202-12-0099-99
歷時5分鐘向在-78℃冷卻的[3-(乙氧基羰基)丙基]三苯基溴化鏻(30g,65.5mmol)在THF(300ml)中的溶液中加入二(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(16g,80.45mmol)。將橙色混懸液在-78℃攪拌1小時並加入2-氟-3-甲氧基苯甲醛(10g,65mmol)。在攪拌下使反應混合物達到室溫過夜。將溶劑減壓濃縮，將殘留物吸收在AcOEt(300ml)中，用10%(w/v)亞硫酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌兩次。將有機相經無水MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用AcOEt/環己烷的10/90混合物洗脫)純化得到9g(55%)(E)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊-4-烯酸乙酯，其為黃色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：253。E/Z異構體的69/31%混合物。
步驟2. 5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯
Figure 106104698-A0202-12-0100-100
向(E)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊-4-烯酸乙酯(9g,35.67mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入10%Pd/C(100mg)。將黑色混懸液在高壓釜中在室溫在10巴氫氣下氫化24小時。將漿液過濾，然後將濾液減壓濃縮得到8.9g(98%)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯，其為無色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：255。
步驟3. 5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸
Figure 106104698-A0202-12-0100-101
向5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯(8.9g,35.00mmol)在乙醇(60ml)中的溶液中加入水(12ml)和32%NaOH(6ml,72mmol)。然後將白色混懸液在50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入100g冰並將反應混合物用HCl水溶液酸化至pH 3。將得到的固體濾出並乾燥得到7.9g(100%)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸，其為白色固體。LC/MS(m/z,MH-)：225。
步驟4. 1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A6)
Figure 106104698-A0202-12-0100-102
將5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸(4.8g,21.22mmol)加到在5℃冷卻的三氟甲磺酸(19ml,212mmol)中。將棕色溶液在5℃攪拌1小時。加入冰(100g)和AcOEt(100ml)，然後加入NaHCO3水溶液直到pH為7。將有機相經MgSO4乾燥，濾出並減壓濃縮得到4.4g(99%)1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A6)，其為棕色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：209。
中間體(A7). 1-氟-2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮
Figure 106104698-A0202-12-0101-103
向1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A6)(6.2g,29.8mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入AlCl3(4.76g,35.7mmol)。將棕色混懸液在90℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將熱的混合物倒入900g冰水中。將得到的固體濾出，用水、0.1N HCl水溶液洗滌並乾燥得到5.3g(92%)1-氟-2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A7)，其為米色固體。LC/MS(m/z,MH+)：195。
中間體(A8). 2,2-二甲基丙酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0101-104
向1-氟-2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A7)(5.3g,27.3mmol)在丙酮(150ml)中的溶液中加入K2CO3(3.77g,27.29mmol)和特戊醯氯(2.29g,3.36ml,27.3mmol)。將橙色混懸液在室溫攪拌2小時。將固體濾出，然後用丙酮(10ml)洗滌。將濾液減壓濃縮。將AcOEt(100ml)和水加到得到的殘留物中。將有機相經MgSO4乾燥，濾出並減壓濃縮得到7.2g(95%)2,2-二甲基丙酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A8)，其為米色固體。LC/MS(m/z,MH+)：279。
中間體(B4). 2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0101-105
在氬氣下向2,2-二甲基丙酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A8)(2.05g,7.37mmol)在DCM(50ml)中的溶液中逐滴加入吡啶(0.93ml,11.05mmol)和三氟甲磺酸酐(2.5ml,14.73mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時並加入冰(100g)。分離各相，將水相用DCM洗滌並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物經快速色譜(用DCM洗脫)純化得到2.5g(83%)2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(B4)，其為黃色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：411。
中間體(C6). 2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0102-106
向2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(B4)(700mg,1.71mmol)和(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡咯啶(1)(595.72mg,1.71mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0102-230
烷(10ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入Cs2CO3(1.17g,3.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(139mg,0.171mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並在水和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt洗滌並將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM/MeOH/28%NH4OH 93/6.3/0.07洗脫)純化得到0.55g(67%)2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C6)。LC/MS(m/z,MH+)：484。
中間體(D6). 2,2-二甲基丙酸8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0103-107
向2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(C6)(550mg,1.14mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(404mg,1.14mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入二氫磷酸銨(NH4H2PO4)和AcOEt的溶液。將水相用AcOEt洗滌並將合併的有機相經MgSO4乾燥並過濾。將有機相減壓濃縮得到0.63g(98%)2,2-二甲基丙酸8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(D6)。LC/MS(m/z,MH+)：562。
中間體(D7). 8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇
Figure 106104698-A0202-12-0103-108
向2,2-二甲基丙酸8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(D6)(640mg,1.14mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中加入NaOH(2N,2.84ml,5.69mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並加入2ml 2N HCl水溶液並將pH用氯化銨(NH4Cl)水溶液調節至5。將溶劑減壓除去並將殘留物吸收在AcOEt中。分離各相並將水相用AcOEt洗滌。合併有機相並經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM/MeOH 95/05洗脫)純化得到0.47g(86%)8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯 -3-醇(D7)，其為灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.71至2.00(m,3H)；2.20(m,2H)；2.25至3.15(m,11H)；4.50(td,J=6.1和47.5Hz,2H)；4.92(m,1H)；6.38(d,J=8.5Hz,1H)；6.71(t,J=8.5Hz,1H)；6.88(d,J=8.8Hz,2H)；7.10(d,J=8.8Hz,2H)；9.93(s,1H)；10.03(m,1H)。LC/MS(m/z,MH+)：478。
中間體(A9). 三氟甲磺酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0104-109
向在氬氣下在5℃冷卻的1-氟-2-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(A7)(5.5g,28.32mmol)在DCM(35ml)和盧剔啶(6.66ml,56.64mmol)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(9.30ml,56.64mmol)同時保持溫度在10和20℃之間。將反應混合物在5℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌1小時。加入冰(50g)並將漿液在水和DCM之間分配。將有機相用NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用DCM洗脫)純化得到7.05g(76%)三氟甲磺酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A9)，其為棕色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：326。
中間體(A10). 1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0104-111
向三氟甲磺酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基酯(A9)(7g,21.46mmol)在DMF(20ml)和MeOH(40ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(991.51mg,1.29mmol)和二異丙基乙基胺(7.5ml)。將黑色混懸液在高壓釜中在70℃在5巴CO下進行羰基化18小時。將反應混合物過濾，然後將濾液部分減壓濃縮。將AcOEt和水加到得到的殘留物中。將有機相 用水和0.5N HCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用DCM洗脫)純化得到3.4g(67%)1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯(A10)，其為無色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：237。
中間體(B5). 4-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0105-112
向在-10℃冷卻的1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-羧酸甲酯(A10)(1.15g,4.87mmol)在THF(25ml)中的溶液中逐滴加入二(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.94g,9.74mmol)，然後加入N,N-二(三氟甲基磺醯基)苯胺(1.95g,5.35mmol)。將反應混合物在-10℃攪拌30分鐘並在室溫攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃並加入水(500ml)和AcOEt(200ml)。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用DCM洗脫)純化得到1.25g(69%)4-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(B5)，其為油狀物，所述油狀物按原樣用於下一步。LC/MS(m/z,MH+)：369。
中間體(C7). 4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0105-113
在氬氣下向4-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧 酸甲酯(B5)(1.53g,4.15mmol)、(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡咯啶(1)(1.60g,4.57mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0106-231
烷(10ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2與DCM的複合物(191.98mg,0.25mmol)和Cs2CO3(2.85g,8.72mmol)。將反應混合物在80℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(20ml)和AcOEt(50ml)的混合物中。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在矽藻土上過濾並減壓濃縮。將殘留物經快速色譜(用異丙醚/MeOH 95/05洗脫)純化得到0.7g(39%)4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(C7)，其為黃色油狀物。LC/MS(m/z,MH+)：442。
中間體(D8). 8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽
Figure 106104698-A0202-12-0106-114
向4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(C7)(900mg,2.04mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(880.11mg,2.75mmol)。將反應混合物在氬氣下在室溫攪拌30分鐘。加入水(30ml)，然後將有機相經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將得到的糕餅狀物經快速色譜(用100/0至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫)純化得到0.8g(63%)8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽(D8)，其為橙色糕餅狀物。LC/MS(m/z,MH+)：520。
實施例：
實施例1. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇
Figure 106104698-A0202-12-0107-115
方法A：
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(D2)(80mg,173.8μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0107-232
烷/水(80/20；V/V；4ml)中的溶液中加入4-羥基苯基-硼酸(23.97mg,173.77μmol)、Cs2CO3(119.02mg,364.92μmol)和Pd(dppf)Cl2(8.51mg,10.43μmol)。將反應混合物在90℃進行微波輻射30分鐘並經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到58mg(71%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇。
實施例3. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇
Figure 106104698-A0202-12-0107-116
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(D2)(80mg,173.8μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0107-233
烷/水(80/20；V/V；4ml)中的溶液中加入吲哚-5-基硼酸(30.77mg,191.15μmol)、Cs2CO3(119.02mg,364.92μmol)和Pd(dppf)Cl2(8.51mg，10.43μmol)。將反應混合物在90℃進行 微波輻射30分鐘並經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到12mg(14%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇。
實施例4. 6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇
Figure 106104698-A0202-12-0108-117
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-醇(D2)(80mg,173.8μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0108-234
烷/水(80/20；V/V；4ml)中的溶液中加入2-氯-4-氟苯基硼酸(23.10mg,132.50μmol)、Cs2CO3(119.02mg,364.92μmol)和Pd(dppf)Cl2(8.51mg,10.43μmol)。將反應混合物在90℃進行微波輻射30分鐘並經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到50mg(74%)6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇。
實施例5. 6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0108-118
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(60mg,130.33μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0109-235
烷/水(80/20；V/V；3ml)中的溶液中加入2-氯-4-氟苯基硼酸(23.43mg,130.33μmol)、Cs2CO3(89.26mg,273.69μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.39mg，7.82μmol)。將反應混合物在90℃進行微波輻射1小時並經管柱層析(用甲醇/二氯甲烷梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到52mg(78.2%)6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例9. 6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0109-119
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(60mg,130.33μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0109-236
烷/水(80/20；V/V；3ml)中的溶液中加入2-氟-4-甲基苯基硼酸(22.99mg,143.36μmol)、Cs2CO3(89.26mg,273.69μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.39mg,7.82μmol)。將反應混合物在80℃加熱1小時並經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到52mg(82%)6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例11. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0110-120
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(60mg,130.33μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0110-237
烷/水(80/20；V/V；3ml)中的溶液中加入(4-羥基苯基)硼酸(17.98mg,130.33μmol)、Cs2CO3(89.26mg,273.69μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.39mg,7.82μmol)。將反應混合物在90℃進行微波輻射40分鐘並倒入水中。將水相用DCM/MeOH溶液(95/5；V/V)洗滌並將有機萃取物經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到52mg(41%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例21. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(二氫吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0110-121
向8-溴-9-(4-((3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(50mg,108.61μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0110-238
烷/水(80/20；V/V；3ml)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)二氫吲哚(26.62mg,108.61μmol)、Cs2CO3(74.39mg,228.07μmol)和Pd(dppf)Cl2(5.32mg,6.52μmol)。將反應混合物在90℃進行微波輻射45分鐘並減壓濃縮。將殘 留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到32mg(59%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(二氫吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例25. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0111-123
向8-溴-9-(4-((3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(139.3mg,302.58μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0111-239
烷(2ml)和水(1ml)中的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(81.01mg,363.09μmol)、Cs2CO3(197.17mg,605.15μmol)和Pd(dppf)Cl2(13.28mg,18.15μmol)。將反應混合物在82℃加熱1.5小時並在水和DCM之間分配。將水相用DCM洗滌並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到63.7mg(44.2%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例26. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0111-124
向4-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(實施例24,78.2mg,138.97μmol)在MeOH(1.5ml)中的溶液中加入HCl(120μl,4N二
Figure 106104698-A0202-12-0112-240
烷溶液)。將反應混合物在室溫攪拌2.5小時並減壓濃縮。將殘留物經強陽離子交換(SCX)柱純化得到60.9mg(94.7%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例29. 6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0112-125
向8-溴-9-(4-((3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(125.5mg,272.60μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0112-241
烷(2ml)和水(1ml)中的溶液中加入2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(66.73mg,384.80μmol)、Cs2CO3(177.64mg,545.20μmol)和Pd(dppf)Cl2(11.97mg,16.36μmol)。將反應混合物在90℃加熱1小時並在水和DCM之間分配。將水相用DCM洗滌並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/二異丙基醚梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到78mg(56.6%)6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例36. 5-[4-[(3S)-1-(1,1-二氘代-3-氟-丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
步驟1. (3S)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(E1)
Figure 106104698-A0202-12-0113-126
向2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(B2)(6.56g,16.72mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0113-242
烷(45ml)中的溶液中加入(3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(c)(6.51g,16.72mmol)、Cs2CO3(23ml,34.50mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.44g,1.67mmol)。將反應混合物在室溫攪拌24小時並在水和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt萃取並將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用庚烷和DCM的混合物(60/40；V/V)洗脫)純化得到7.188g(85%)(3S)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(E1)。LC/MS(m/z,MH+)：507。
步驟2. (3S)-3-(4-{8-溴-3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(F1)
Figure 106104698-A0202-12-0113-127
向(3S)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(E1)(7.18g,14.20mmol)在THF(60ml)中的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(5.00g,15.62mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並在水和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt萃取並將有機相經 MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM和MeOH的混合物(96/4；V/V)洗脫)純化得到3.43g(41.3%)(3S)-3-(4-{8-溴-3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(F1)。LC/MS(m/z,MH+)：484和486(M-BOC)。
步驟3. (3S)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(G1)
Figure 106104698-A0202-12-0114-128
向(3S)-3-(4-{8-溴-3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(F1)(500mg,855.37μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0114-243
烷(5ml)中的溶液中加入2-氟-4-甲基苯基硼酸(150.89mg,940.91μmol)、Cs2CO3(2.5ml,3.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(65.88mg,85.54μmol)。將反應混合物在80℃加熱2小時並在水和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt萃取並將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用庚烷和DCM的混合物(50/50；V/V)洗脫)純化得到285mg(54.3%)(3S)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(G1)。LC/MS(m/z,MH+)：614。
步驟4. 2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯鹽酸鹽(H1)
Figure 106104698-A0202-12-0114-129
向(3S)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基}苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(G1)(295mg,480.65μmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入鹽酸(4N,1.20ml,4.80mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時並減壓濃縮得到固體，將其用二異丙基醚研磨，過濾並乾燥得到221mg(59.5%)2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯，其為鹽酸鹽(H1)。LC/MS(m/z,MH+)：514。
步驟5. 2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙醯基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(J1)
Figure 106104698-A0202-12-0115-130
向2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(H1)(163mg,317.34μmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入3-氟丙酸(30.76mg,317.34μmol)、4-二甲基胺基吡啶(121.15mg,952.02μmol)和1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.84mg,380.81μmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時並在水和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt萃取並將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM和MeOH的混合物(97/3；V/V)洗脫)純化得到180mg(96.5%)2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙醯基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(J1)。LC/MS(m/z,MH+)：588。
步驟6. 5-[4-[(3S)-1-(1,1-二氘代-3-氟-丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇(Ic)
Figure 106104698-A0202-12-0116-131
向2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙醯基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(J1)(180mg,306.28μmol)在乙醚(5ml)中的溶液中加入氘化鋁鋰(39.36mg,918.84μmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用DCM稀釋並加入酒石酸鉀鈉溶液(1N)。將形成的固體過濾並將濾液經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM和MeOH的混合物(97/3；V/V)洗脫)純化得到36mg(23.9%)5-[4-[(3S)-1-(1,1-二氘代-3-氟-丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇(Ic)。
實施例39. 6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
步驟1：9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D’)
Figure 106104698-A0202-12-0116-132
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(2.03g,4.41mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0116-244
烷(25ml)和水(10ml)中的溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(1.34g,5.29mmol)、Cs2CO3(2.88g,8.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(203.77mg,264.56μmol)。將反應混合物在70℃加熱45分鐘並在DCM和水之間分配。 分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物首先經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到粗固體，將其進一步在Chiralpak AD 20μm上分離(用庚烷、乙醇和三乙胺的混合物(90/9.9/0.1；V/V/V)洗脫)得到967mg(43%)5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇(D’)。LC/MS(m/z,MH+)：509。
步驟2：6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
Figure 106104698-A0202-12-0117-133
向5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇(D’)(100.3mg,197.66μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0117-245
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入3-氯-2-氟碘苯(60.83mg,237.19μmol)、Cs2CO3(128.93mg,395.31μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.68mg,11.86μmol)。將反應混合物在70℃加熱6小時並在DCM和水之間分配。將水相用DCM洗滌並將有機相乾燥並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到18mg(18%)6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例45. 1-氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0118-134
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D7)(60mg,125.43μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0118-246
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入2-氟-4-甲基苯基硼酸(22.12mg,137.97μmol)、Cs2CO3(81.73mg,250.85μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.15mg,7.53μmol)。將反應混合物在80℃加熱30分鐘並形成固體，過濾並用二
Figure 106104698-A0202-12-0118-247
烷洗滌。將濾液減壓濃縮並將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到45mg(71%)1-氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例48. 6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
方法C
步驟1. 三氟甲磺酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0118-135
向8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(實施例9,840mg,1.60mmol)在 DCM(30ml)中的溶液中加入吡啶(387.4μl,4.79mmol)和三氟甲磺酸酐(839.5μl,4.79mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時，倒在冰上並在水和DCM之間分配。將水相用DCM洗滌並將合併的有機相先後用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮得到860mg(86.6%)粗三氟甲磺酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯。LC/MS(m/z,MH+)：622。
步驟2. 8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0119-136
向三氟甲磺酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(860mg,1.35mmol)在DMF(10ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入三乙胺(1ml)、Pd(OAc)2(60.52mg,269.54μmol)和1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)(115.80mg,269.54μmol)。將反應混合物在40℃在CO氣氛(2巴)下加熱16小時並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用環己烷和AcOEt的混合物(80/20；V/V)洗脫)純化得到400mg(55.8%)8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：532。
步驟3. 8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸
Figure 106104698-A0202-12-0120-137
向8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(390mg,733.59μmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入NaOH溶液(5N,1.5ml)。將反應混合物在60℃加熱2小時並減壓濃縮。將殘留物吸收在水(25ml)中並用HCl水溶液(5N,1.5ml)酸化並將形成的固體過濾，用水洗滌並真空乾燥。將殘留物經在二異丙基醚中研磨純化得到180mg(47.4%)8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸。
實施例51. 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
方法B：
步驟1：6-(2,4-二氯-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0120-138
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽(D5)(150mg,298.56μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0120-248
烷(12ml)和水(2ml)中的溶液中加入2,4-二氯苯基-硼酸(62.67mg,328.41μmol)、 Cs2CO3(204.48mg,626.97μmol)和Pd(dppf)Cl2(14.63mg,17.91μmol)。將反應混合物在90℃加熱3小時並在AcOEt和水之間分配。分離各相並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM、乙腈和MeOH的混合物(96/2/2；V/V/V)洗脫)純化得到80mg(47%)6-(2,4-二氯-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：568。
步驟2：6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
Figure 106104698-A0202-12-0121-139
向6-(2,4-二氯-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸甲酯(80mg,140.72μmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入NaOH溶液(562.88μl,5M)並將反應混合物在60℃加熱5小時並將溶劑減壓除去。將殘留物吸收在水(10ml)中並加入HCl水溶液(5M)至pH 7。將漿液用DCM萃取，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將固體經管柱層析(用DCM、乙腈和MeOH的混合物(90/5/5；V/V/V)洗脫)純化得到60mg(77%)6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸。
實施例63. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽
步驟1：6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0122-140
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽(D5)(250mg,497.60μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0122-249
烷(12ml)和水(2ml)中的溶液中加入4-甲氧基-2-甲基苯基-硼酸(90.85mg,547.36μmol)、Cs2CO3(340.81mg,1.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(24.38mg,29.86μmol)。將反應混合物在90℃加熱2小時並在AcOEt和水之間分配。分離各相並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM、乙腈和MeOH的混合物(96/2/2；V/V/V)洗脫)純化得到280mg(100%)粗6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：544。
步驟2：5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽
Figure 106104698-A0202-12-0122-141
向6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-羧酸甲酯(280mg,543.668μmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入NaOH溶液(5M,1.5ml)並將反應混合物在60℃加熱6小時並將溶劑減壓除去。將殘留物吸收在水(25ml)中並加入HCl 水溶液(5M)至pH 7。將漿液用DCM萃取，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。將固體經管柱層析(用DCM、乙腈和MeOH的混合物(90/5/5；V/V/V)洗脫)純化得到固體。將該固體在二異丙基醚中用無水HCl(2M在乙醚中)研磨得到固體，將其過濾並乾燥得到134mg(46%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽。
實施例70. 6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
步驟1：1-[5-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮
Figure 106104698-A0202-12-0123-269
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(93.8mg,203.75μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0123-250
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入1-(2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)二氫吲哚-1-基)乙酮(64.72mg,205.32μmol)、Cs2CO3(132.90mg,407.49μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.98mg,12.22μmol)。將反應混合物在72℃加熱45分鐘並在DCM和水之間分配。在疏水性相互作用柱上分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到77mg(67%)1-[5-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮。 LC/MS(m/z,MH+)：569。
步驟2：6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0124-270
向(S)-1-(5-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)-2,2-二甲基二氫吲哚-1-基)乙酮(73mg,128.36μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0124-251
烷(1.9ml)中的溶液中加入HCl水溶液(1N,1.5ml)並將反應混合物在微波烘箱中在120℃加熱2小時。將反應混合物倒在飽和NaHCO3水溶液上並用DCM萃取。在疏水性相互作用柱上分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到39mg(58%)6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例73. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
步驟1：6-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸第三丁酯
Figure 106104698-A0202-12-0124-145
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H- 苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(93.4mg,202.88μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0125-252
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯(85.18mg,237.09μmol)、Cs2CO3(132.33mg,405.75μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.94mg,12.17μmol)。將反應混合物在72℃加熱45分鐘並在DCM和水之間分配。在疏水性相互作用柱上分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到75mg(60.3%)6-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸第三丁酯。LC/MS(m/z,MH+)：613。
步驟2：5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0125-146
向6-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸第三丁酯在DCM(2.4ml)中的溶液中加入HCl(1M在乙醚中，1.17ml)並將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入飽和NaHCO3水溶液並將水相用DCM萃取。在疏水性相互作用柱上分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到57.3mg(95.1%)6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例75. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0126-147
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(92.9mg,201.79μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0126-253
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(54.12mg,254.93μmol)、Cs2CO3(131.63mg,403.58μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.89mg,12.11μmol)。將反應混合物在72℃加熱45分鐘並在DCM和水之間分配。在疏水性相互作用柱上分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到71.3mg(61.4%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例76. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0126-148
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇(D4)(74.9mg,162.69μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0126-254
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(34.49mg,222.45μmol)、Cs2CO3(131.91mg,404.45μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.91mg,12.13μmol)。將反應混合物在72℃加熱45分鐘并在DCM和水之間分配。在疏水性相互作用柱上分離各相并將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到 63.9mg(64.8%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-醇。
實施例82. 6-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0127-149
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇(D7)(60mg,125.43μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0127-255
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基硼酸(25.52mg,137.97μmol)、Cs2CO3(171.05mg,525.0μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.66mg,12.54μmol)。將反應混合物在60℃加熱1小時并在水和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt洗滌并將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物經管柱層析純化兩次(首先用二異丙基醚/MeOH的混合物(90/10；V/V)洗脫且然後用DCM/MeOH的混合物(98/2)洗脫)得到38mg(56.3%)6-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例107. 6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0127-150
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(74.9mg,162.69μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0128-256
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入2-乙氧基嘧啶-5-基硼酸(30.06mg,178.96μmol)、Cs2CO3(106.12mg,325.38μmol)和Pd(dppf)Cl2(7.97mg,9.76μmol)。將反應混合物在72℃加熱1小時，在水和DCM之間分配並在疏水性分配柱上分離各相。將有機溶劑減壓濃縮並將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到47.3mg(57.7%)6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例108. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0128-151
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(90mg,195.49μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0128-257
烷/水(80/20；V/V；4ml)中的溶液中加入2-甲氧基吡啶-5-硼酸(37.77mg,234.59μmol)、Cs2CO3(133.89mg,410.53μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.58mg,11.73μmol)。將反應混合物在微波中在90℃加熱30分鐘並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至4%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到59mg(61.8%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例109. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基 吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0129-152
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(90mg,195.49μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0129-258
烷/水(80/20；V/V；4ml)中的溶液中加入2-甲氧基吡啶-4-硼酸(36.99mg,234.59μmol)、Cs2CO3(133.89mg,410.53μmol)和Pd(dppf)Cl2(9.58mg,11.73μmol)。將反應混合物在微波中在90℃加熱30分鐘並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至4%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到60mg(62.8%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例114. 1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0129-153
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D7)(60mg,125.43μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0129-259
烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(29mg,137.97μmol)、Cs2CO3(81.73mg,250.85μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.15mg,7.53μmol)。將反應混合物在80℃加熱30分鐘並將固體過濾並用二
Figure 106104698-A0202-12-0129-260
烷洗滌。將濾液減壓濃縮並將 殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到45mg(71%)1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例163. 二氫磷酸[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-基]酯
步驟1：磷酸二乙酯.9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0130-154
向5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇(實施例75,312mg,576.10μmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入三乙胺(353.1μl,2.54mmol)和氯磷酸二乙酯(249.76μl,1.73mmol)。將反應混合物在室溫攪拌28小時並減壓濃縮。將殘留物經強陽離子交換(SCX)柱純化得到256mg(65.6%)磷酸二乙酯.9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯。LC/MS(m/z,MH+)：678。
步驟2：二氫磷酸[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-基]酯
Figure 106104698-A0202-12-0130-271
向磷酸二乙酯．9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯 基)-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(256mg,377.77μmol)在乙腈(6ml)中的溶液中加入碘三甲基甲矽烷(277.12μl,1.89mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並減壓濃縮。將殘留物經強陽離子交換(SCX)柱和反相管柱層析(用乙腈/水梯度(20%至80%)洗脫)純化得到167mg(70.3%)二氫磷酸[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-基]酯。
實施例174. 6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽
步驟1：8-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0131-156
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽(D5)(500mg,845.91μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0131-261
烷(12ml)和水(2ml)中的溶液中加入1-(2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)二氫吲哚-1-基)乙酮(279.98mg,888.21μmol)、Cs2CO3(744.91mg,2.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(41.45mg,50.75μmol)。將反應混合物在微波中在110℃加熱1小時，加入DCM並將有機相用飽和NH4Cl溶液洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM、乙腈和MeOH的混合物(96/2/2；V/V/V)洗脫)純化得到250mg(48.4%)8-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：611。
步驟2：6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽
Figure 106104698-A0202-12-0132-157
向8-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(240mg,392.95μmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入NaOH(15.72mg,392.95μmol)並將反應混合物加熱回流3小時並將溶劑減壓除去。將殘留物吸收在水(15ml)中，加入HCl(5M,1ml)並將反應混合物加熱回流2小時。加入NaOH溶液至pH 7並將水相用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物用二異丙基醚研磨，過濾並乾燥得到211mg(90.8%)6-(2,2-二甲基二氫吲哚-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸鹽酸鹽。
實施例189. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
步驟1：2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯
Figure 106104698-A0202-12-0132-158
向2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(D3)(1g,1.84mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0133-262
烷(10ml)和水(5ml)中的溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(559.65mg，2.20mmol)、Cs2CO3(1.20g,3.67mmol)和Pd(dppf)Cl2(84.87mg,110.19μmol)。將反應混合物加熱回流24小時並在DCM和水之間分配。將水相用DCM洗滌並將合併的有機相經疏水性分配柱乾燥並減壓蒸發。將殘留物經管柱層析(用DCM和MeOH的混合物(98/2；V/V)洗脫)純化得到426mg(39.2%)2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯。LC/MS(m/z,MH+)：592(M+H)。
步驟2：[9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基]硼酸
Figure 106104698-A0202-12-0133-159
向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-基酯(426mg,720.13μmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入NaOH(2N,2.16ml,4.32mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時並加入HCl(2N,2.2ml)。將水相用DCM洗滌並減壓蒸發。將殘留物用DCM和MeOH的混合物(95/5,V/V)研磨，過濾並減壓濃縮得到100mg(32.7%)粗[9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基]硼酸。LC/MS(m/z,MH+)：426(M+H)。
步驟3：5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1- 鎓-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0134-160
向[9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基]硼酸(100mg,235.12μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0134-263
烷(8ml)和水(2ml)中的溶液中加入4-溴吡啶1-氧化物(57.28mg,329.17μmol)、Cs2CO3(161.04mg,493.76μmol)和Pd(dppf)Cl2(11.52mg,14.11μmol)。將反應混合物在90℃加熱2小時並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至4%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到21mg(18.8%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例203. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(四氫吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0134-161
向6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇(實施例202,110mg,237.28μmol)在AcOEt(3ml)和乙醇(5ml)中的溶液中加入鈀/炭(10%,2.53mg,23.73μmol)。將反應混合物在50℃在氫氣氣氛(5巴)下攪拌2小時。將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH洗滌並將濾液減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用DCM和MeOH的混合物(90/10；V/V)洗脫)純化得到61mg(55%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟 丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(四氫吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例204. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基環己基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
步驟1：6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0135-162
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(500mg,1.09mmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0135-264
烷/水(80/20；V/V,25ml)中的溶液中加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-硼酸頻哪醇酯(412.93mg,1.52mmol)、Cs2CO3(743.85mg,2.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(53.22mg,65.16μmol)。將反應混合物在80℃加熱30分鐘並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至4%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到485mg(85.9%)6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇。LC/MS(m/z,MH+)：520。
步驟2：6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0135-163
向6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇(485mg,933.31μmol)在AcOEt(10ml)和乙醇(10ml)中的溶液中加入鈀/炭(10%,9.93mg,93.33μmol)。將反應混合物在50℃在氫氣氣氛(5巴)下攪拌24小時。將反應混合物經矽藻土過濾，用MeOH淋洗並將濾液減壓濃縮得到487mg(100%)粗6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇。LC/MS(m/z,MH+)：522。
步驟3：4-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-環己酮
Figure 106104698-A0202-12-0136-164
向粗6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇(487mg,933.53μmol)在丙酮(2ml)中的溶液中加入濃HCl水溶液(1.4ml)並將反應混合物在室溫攪拌4天。加入飽和NaHCO3水溶液和DCM並在疏水性相互作用柱上分離各相。將有機相減壓濃縮並將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM混合物(3/97；V/V)洗脫)純化得到390mg(87.5%)4-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-環己酮。LC/MS(m/z,MH+)：478。
步驟4：5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基環己基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0137-165
向4-(5-{4-[(S)-1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-2-羥基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基)-環己酮(200mg,418.74μmol)在MeOH(4ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(147.3mg,3.89mmol)。將反應混合物在室溫攪拌4天並加入水。形成固體，將其過濾，用水淋洗並經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到28mg(14%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基環己基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例207. 6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0137-166
向8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(200mg,434.42μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0137-265
烷/水(80/20；V/V,10ml)中的溶液中加入2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(127.24mg,521.30μmol)、Cs2CO3(297.53mg,912.28μmol)和Pd(dppf)Cl2(20.08mg,26.07μmol)。將反應混合物在90℃加熱30分鐘並將溶劑減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到95mg(44%)6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例208. 6-(4,4-二氟環己基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0138-167
向6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇(95mg,190.92μmol)在AcOEt(3ml)和乙醇(5ml)中的溶液中加入鈀/炭(10%,2.03mg,19.09μmol)。將反應混合物在50℃在氫氣氣氛(5巴)下攪拌2小時並在矽藻土上過濾，用MeOH淋洗並將濾液減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM混合物(3/97；V/V)洗脫)純化得到70mg(73.4%)6-(4,4-二氟環己基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
實施例213. 6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
步驟1：8-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯
Figure 106104698-A0202-12-0138-168
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯氫溴酸鹽(D8)(200mg,332.60μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0138-266
烷(15ml)中的溶液中加入2-氯-4-氟苯基硼酸(69.59mg,399.12μmol)、 Cs2CO3(465.64μl,698.46μmol)和Pd(dppf)Cl2(15.37mg,19.96μmol)。將反應混合物在70℃加熱1小時並減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至5%)洗脫)純化，得到固體，將其進一步在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到170mg(89.7%)8-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+)：570
步驟2：6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
Figure 106104698-A0202-12-0139-169
向8-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸甲酯(170mg,298.22μmol)在MeOH(150ml)中的溶液中加入5M NaOH(238.58μl,1.19mmol)。將反應混合物在90℃加熱2小時，加入HCl水溶液(5N)並在強陽離子交換(SCX)柱上純化得到65mg(39.2%)6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸。
實施例215. 5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
Figure 106104698-A0202-12-0139-170
向8-溴-9-(4-((3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇(D4)(306.6mg,665.97μmol)在二
Figure 106104698-A0202-12-0140-267
烷(4mL)和水(0.5ml)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(201mg,823.43μmol)、Cs2CO3(557mg,1.71mmol)和Pd(dppf)Cl2(70mg,85.72μmol)。將反應混合物在72℃加熱4小時並在水和DCM之間分配。在疏水性相互作用柱上分離各相並將有機相減壓濃縮。將殘留物經管柱層析(用MeOH/DCM梯度(0%至10%)洗脫)純化得到26mg(8%)5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲唑-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇。
對本申請一些化合物進行藥理學測試以確定它們對雌激素受體的拮抗劑和降解作用。
測試A：對野生型(WT)和突變體雌激素受體的生物化學拮抗劑活性
測試A涉及測量本申請化合物對雌激素受體的體外拮抗劑活性。
對拮抗劑活性的測量使用下述雌激素受體共活化劑測定來進行。
化合物的拮抗效能使用改良的LanthaScreen®TR-FRET ERα共活化劑測定(ThermoFisher)來評價。其為競爭測定，其中測試化合物與包含(i)代表ERα配體結合域的His6-ERα298-554蛋白、(ii)經Tb標記的His6抗體、(iii)經熒光素標記的PGC1a共活化劑肽(EAEEPSLLKKLLLAPANTQ)和(iv)雌二醇的複合物的結合由於共活化劑肽的解離而導致TR-FRET信號的減弱。His6-ERα298-554蛋白在大腸桿菌中以WT或D538G或Y537S突變體形式表達且經親和色譜純化。測定以均質混合-讀取模式進行。在典型的實驗中將0.5nM His6-ERα298-554、0.5nM經Tb標記的His6抗體、250nM PGC1a肽和3nM雌二醇在100mM磷酸鉀、pH 7.4、0.01%吐溫20、0.02%NaN3、5mM DTT中的4μL混合物加到40nL測試化合物在DMSO中的溶液中並在室溫培養過夜。計算TR-FRET 520：495nm發射比並用於通過將劑量響應曲 線擬合為四參數邏輯方程來確定IC50值。
在該測試中對雌激素受體的拮抗劑活性以抑制50%雌激素受體活性的濃度(以nM計)(或IC50)給出。
下表2所顯示的生物化學結果為本申請化合物對WT和突變體雌激素受體的拮抗劑活性且證實所測試的化合物對雌激素受體具有拮抗劑活性。
Figure 106104698-A0202-12-0141-171
Figure 106104698-A0202-12-0142-172
Figure 106104698-A0202-12-0143-173
Figure 106104698-A0202-12-0144-174
Figure 106104698-A0202-12-0145-177
Figure 106104698-A0202-12-0146-179
測試B：對MCF7(乳腺腫瘤細胞)WT和突變體細胞系的細胞增殖/存活測定
測試B涉及通過分析腫瘤細胞的存活來測量本申請化合物的體外增殖活性。
使用下述乳腺癌細胞存活測定來測量存活。
表達(且依賴於)突變體雌激素受體Tyr537Ser或Asp538Gly的MCF7細胞如下產生：用編碼不同的突變體雌激素受體Tyr537Ser或Asp538Gly的表達載體轉染MCF7親本細胞(ATCC)。細胞首先通過抗生素(與載體表達相關)來選擇，然後基於其在沒有雌二醇的情況下的體外生長能力(親本細胞系在沒有雌二醇的情況下死亡)根據其生長對雌激素受體的依賴性進行選擇。
在384孔微量培養板中將MCF7細胞(ATCC)或表達(且依賴於)突變體雌激素受體Tyr537Ser或Asp538Gly的MCF7細胞以1000個細胞/30μL/孔的濃度接種在無酚紅的含有5%經炭右旋糖酐處理的FBS的MEM培養基中。第二天將20μL每種化合物的9點連續1：5稀釋液以範圍為3-0.000001μM的最終濃度加至細胞。化合物暴露7天后，將50μL CellTiter-Glo(Promega)加至細胞並在發光板讀取器(Envision device)中確定相對發光任意單位(RLU)。將CellTiter-Glo加到50μL不含有細胞的培養基中以確定背景信號。
每個樣品的存活百分比如下確定：(RLU樣品-RLU背景)/(RLU未處理-RLU背景)*100=%存活。
在該測試中對雌激素受體的存活活性以抑制50%存活活性的濃度(以nM計)(或IC50)給出。
下表3顯示了本申請化合物對MCF7(乳腺腫瘤細胞)WT和突變體細胞系的細胞增殖/存活測定結果且證實所測試的化合物對雌激素受體具有顯著的抗增殖活性。
Figure 106104698-A0202-12-0147-180
Figure 106104698-A0202-12-0148-181
Figure 106104698-A0202-12-0149-182
Figure 106104698-A0202-12-0150-183
Figure 106104698-A0202-12-0151-184
Figure 106104698-A0202-12-0152-185
測試C：雌激素受體降解活性
測試C涉及測量本申請化合物的體外降解活性。
使用乳腺癌細胞ERα在下述細胞Western測定中測量降解活性。
在384孔微量培養板(經膠原塗覆的)中將MCF7細胞(ATCC)以10000個細胞/30μL/孔的濃度接種在無酚紅的含有5%經炭右旋糖酐處理的FBS的MEMα培養基(Invitrogen)中。第二天將2.5μL每種化合物的9點連續1：5稀釋液以範圍為3-0.000018μM的最終濃度或對於氟維司群(用作陽性對照)以0.1μM的最終濃度加至細胞。在加入化合物後4小時通過加入25μL福爾馬林(最終濃度為含有0.1%Triton的5%福爾馬林)將細胞在室溫固定10分鐘，然後用PBS洗滌兩次。然後在室溫將50μL含有0.1%Triton的LI-COR封閉緩衝液加到板中且保持30分鐘。除去LI-COR封閉緩衝液並在冷室中將細胞與在含有0.1%吐溫20的LI-COR封閉緩衝液中以1：1000稀釋的50μL抗ER兔單克隆抗體(Thermo scientific MA1-39540)一起培養過夜。用封閉液但不用抗體處理的孔用作背景對照。將孔用PBS(0.1%吐溫20)洗滌兩次並在37℃在含有山羊抗兔抗體Alexa 488(1：1000)和Syto-64(一種DNA染料)(最 終濃度為2μM)的LI-COR(0.1%吐溫20)中培養60分鐘。然後將細胞在PBS中洗滌三次並在ACUMEN探測器(TTP-Labtech)中掃描。測量綠色熒光和紅色熒光的積分強度以分別確定ERα和DNA的水平。
在該測試中對雌激素受體的降解活性以降解50%雌激素受體的濃度(以nM計)(或IC50)給出。
ERα水平下降%如下確定：%抑制=100*(1-(樣品-氟維司群)：(DMSO-氟維司群))。
下表4顯示了本申請化合物的雌激素受體降解活性結果且證實所測試的化合物對雌激素受體具有顯著的降解活性。
Figure 106104698-A0202-12-0153-186
Figure 106104698-A0202-12-0154-187
Figure 106104698-A0202-12-0155-189
Figure 106104698-A0202-12-0156-190
Figure 106104698-A0202-12-0157-191
Figure 106104698-A0202-12-0158-192
因此，顯而易見的是本發明化合物對雌激素受體具有拮抗劑和降解活性及抗增殖活性。因此，本發明化合物可用於製備藥物，特別是作為雌激素受體拮抗劑和降解劑的藥物。
因此，在另一個方面，本發明提供藥物，其包含式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽。
本發明還涉及上述式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其在療法中使用，特別是作為雌激素受體抑制劑和降解劑。
本發明還涉及上述式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其用於治療排卵機能障礙、癌症、子宮內膜異位、骨質疏鬆、良性前列腺肥大或炎症。
具體地，本發明涉及上述式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其用於治療癌症。
在一個實施方案中，所述癌症為激素依賴性癌症。
在另一個實施方案中，所述癌症為雌激素受體依賴性癌症，具體地， 所述癌症為雌激素受體α依賴性癌症。
在另一個實施方案中，所述癌症為具有野生型雌激素受體的癌症。
在另一個實施方案中，所述癌症為具有與雌激素受體的至少一種後生和遺傳改變例如突變、擴增、剪接變體相關但不限於此的雌激素受體功能失調的癌症。
在另一個實施方案中，所述癌症為具有突變的雌激素受體的癌症。
在另一個實施方案中，雌激素受體的突變可包括但不限於新的或已知的突變例如Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn、Asp538Gly。
在另一個實施方案中，所述癌症為雌激素敏感性癌症。
在另一個實施方案中，所述癌症選自乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌和肺癌或其轉移。
在另一個實施方案中，所述轉移為腦轉移。
在另一個實施方案中，所述癌症為乳腺癌。具體地，所述乳腺癌為雌激素受體陽性乳腺癌(ERα陽性乳腺癌)。
在另一個實施方案中，所述癌症對抗激素治療具有抗性。
在另一個實施方案中，所述抗激素治療為單一藥物或與其它藥物例如CDK4/6或PI3K抑制劑的組合。
在另一個實施方案中，所述抗激素治療包括用至少一種選自以下的藥物進行治療：他莫昔芬、氟維司群、甾體芳香酶抑制劑和非甾體芳香酶抑制劑。
本發明另一個方面還涉及治療上述病理學狀態的方法，其包括向有此需要的受試者給予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽。在該治療方法的一個實施方案中，所述受試者為人類。
本發明還涉及本申請式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽在製備用於治療上述任何一種病理學狀態更具體地用於治療癌症的藥物中的用途。
本發明另一個方面涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的本發明化合物。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種本發明化合物或其醫藥可接受之鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑。
所述賦形劑根據藥物形式和預期的給藥方法而選自本領域技術人員已知的常規賦形劑。
在用於口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸給藥的本發明藥物組合物中，以上式(I)活性成分或其堿、酸、兩性離子或鹽可按單位給藥形式按與常規藥物賦形劑的混合物形式給予動物和人類以治療以上障礙或疾病。
適當的單位給藥形式包括口服形式例如片劑、軟或硬明膠膠囊劑、粉末劑、顆粒劑和口服溶液劑或混懸劑、舌下、口腔、氣管內、眼內和鼻內給藥形式、吸入、局部、經皮、皮下、肌內或靜脈內給藥形式、直腸給藥形式及植入劑。對於局部施用，可在乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑中使用本申請化合物。
例如，本發明化合物呈片劑形式的單位給藥形式包含以下成分：
本發明化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0mg
玉米澱粉 15.0mg
羥丙基甲基纖維素 2.25mg
硬脂酸鎂 3.0mg
可存在其中較高或較低的劑量是適當的具體情況；此類劑量不偏離本申請範圍。適於每位患者的劑量按照常規實踐由醫生根據給藥模式及所述患者的體重和響應來確定。
Figure 106104698-A0202-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，
    Figure 106104698-A0305-02-0163-1
     其中- R1和R2獨立表示氫原子或氘原子；- R3表示氫原子、-COOH基團、-OH基團或-OPO(OH)2基團；- R4表示氫原子或氟原子；- R5表示氫原子或-OH基團；- 其中○R3或R5中的至少一個不是氫原子；○當R3表示-COOH基團、-OH基團或-OPO(OH)2基團時，R5表示氫原子；○當R5表示-OH基團時，R3和R4表示氫原子；- R6選自：■苯基或包含3至9個碳原子且包含1至3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的雜芳基，所述苯基和雜芳基為未取代的或經獨立選 自以下的1至3個取代基取代：(C1-C6)-烷基，其為未取代的或經一個或多個氟原子取代；鹵素原子；-OH基團；(C1-C6)-烷氧基，其為未取代的或經一個或多個氟原子取代；氰基；硫基，其被5個氟原子取代或經兩個或更多個氟原子取代的(C1-C6)-烷基取代；磺醯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基為未取代的或經兩個或更多個氟原子取代；矽烷基，其經3個(C1-C6)-烷基取代；胺基，其為未取代或經一個或多個(C1-C6)-烷基取代；醯胺基團，其為未取代的或經一個或多個(C1-C6)-烷基取代；雜環烷基，其為飽和或部分飽和的，包含3至5個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子且為未取代的或經側氧基取代；■環烷基或包含4至9個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的雜環烷基，所述環烷基或雜環烷基為飽和或部分飽和，且為未取代的或經1至4個獨立選自以下的取代基取代：氟原子；-OH基團；(C1-C6)-烷基；-COOR7基團，其中R7為(C1-C6)-烷基；或側氧基。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其特徵在於R6選自苯基，其為未取代或經1至3個獨立選自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷基，其為未取代或經一個或多個氟原子取代；鹵素原子；-OH基團；(C1-C6)-烷氧基，其為未取代或經一個或多個氟原子取代；氰基；硫基，其被5個氟原子取代或經兩個或更多個氟原子取代的(C1-C6)-烷基取代；磺醯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基為未取代或經兩個或更多個氟原子取代；矽烷基，其經3個(C1-C6)-烷基取代；胺基，其為未取代或經一個或多個(C1-C6)-烷基取代；醯胺基團，其為未取代或經一個或多個(C1-C6)-烷基取代；雜環烷基，其為飽和或部分飽和，包含3至5 個碳原子且包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子；或雜芳基，其包含2至4個碳原子且包含1至3個選自氧、氮或硫的雜原子，且為未取代或經側氧基取代。
  3. 如請求項1或2所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其特徵在於R6選自苯基，其為未取代或經1至3個獨立選自以下的取代基取代：甲基；乙基；異丙基；第三丁基；-CHF2基團；-CF3基團；-CF2CH3基團；氯原子；氟原子；-OH基團；-OCH3基團；-OCH2CH3基團；-OCH2CH2F基團；-OCHF2基團；-OCH2CHF2基團；-OCF3基團；-OCH2CF3基團；氰基；-SCHF2基團；-SCF3基團；-SF5基團；-SO2CH3基團；-SO2CF3基團；-Si(CH3)3基團；氧雜環丁烷基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；或三唑酮基。
  4. 如請求項1或2所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其特徵在於R3為-COOH基團或-OH基團。
  5. 如請求項1或2所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其特徵在於該化合物係選自下式之5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1H-吲哚-5-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-3-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0165-2
     下式之5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-吲哚啉-5-基-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0166-3
     下式之5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0166-4
     下式之6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
    Figure 106104698-A0305-02-0166-5
     下式之5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0166-6
     下式之6-(6-乙氧基-2-氟-3-吡啶基)-1-氟-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0167-7
     下式之6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0167-9
     下式之磷酸二氫[5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-基]酯
    Figure 106104698-A0305-02-0167-10
     或下式之5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-6-(4-羥基環己基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-醇
    Figure 106104698-A0305-02-0167-11
  6. 一種下式(J)的化合物，
    Figure 106104698-A0305-02-0168-12
     其中R3、R4、R5和R6係如請求項1至4中任一項所述的式(I)中所定義。
  7. 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至5中任一項所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽。
  8. 一種藥物組合物，其特徵在於其包含如請求項1至5中任一項所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑。
  9. 如請求項1或2所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，係用作雌激素受體的抑制劑和降解劑。
  10. 如請求項1或2所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其用於治療排卵機能障礙、癌症、子宮內膜異位、骨質疏鬆、良性前列腺肥大或炎症。
  11. 如請求項10所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其用於治療癌症。
  12. 如請求項11所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其中所述癌症為雌激素受體依賴性癌症。
  13. 如請求項11所述的式(I)化合物或其鹽醫藥可接受之鹽，其中所述癌症選自乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌和肺癌或其轉移。
  14. 如請求項13所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其中所述轉移為腦轉移。
  15. 如請求項13所述的式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽，其中所述癌症對抗激素治療具有抗性。
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