KR101229416B1 - 사차염 ｃｃｒ２ 길항제 - Google Patents

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브하라트 라구
마이클 피. 와치터
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

CCR2 길항제인 동시에 필요로 하는 대상에서의 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 데 이용되는 하기 화학식 (I)의 사차염 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:

Description

사차염 ＣＣＲ２ 길항제{QUATERNARY SALT CCR2 ANTAGONISTS}
본 발명은 CCR2(chemoattractant cytokine receptor 2)에 대한 길항제인 사차염 화합물, 그의 약제학적 조성물 및 그의 사용방법에 관한 것이다. 특히, CCR2 길항제는 CCR2 매개 염증성 질환을 개선시키거나 치료하는 데 이용되는 페닐아미노 치환 사차염 화합물이다.
CCR2는 모두 케모카인 수용체로 잘 알려진 수용체의 GPCR 족의 일원이고, 단핵 세포 및 메모리 T-림프구에 의해 발현된다. CCR2 시그널링 캐스케이드는 포스포리파제(PLCβ2), 단백질 키나제(PKC) 및 지질 키나제(PI-3 키나제)의 활성화를 포함한다.
화학유인물질 사이토카인(즉, 케모카인)은 세포의 이동을 자극하는 비교적 작은 단백질(8-10 kD)이다. 케모카인 족은 제 1 고차 보존 시스테인과 제 2 고차 보존 시스테인 사이의 다수의 아미노산 잔기에 의거해서 4개의 서브족으로 분리된다.
단핵 세포 화학주성 단백질-1(MCP-1)은 CC 케모카인 서브족의 일원이고(여기서 CC는 인접한 제 1 및 제 2 시스테인을 지닌 서브족을 나타냄), 세포-표면 케모 카인 수용체 2(CCR2)에 결합된다. MCP-1은 강력한 화학주성 인자이며, CCR2에의 결합 후에, 염증 부위를 향해 단핵 세포 및 림프구 이동(즉, 화학주성)을 매개한다. MCP-1은 또한 심근세포, 혈관 내피세포, 섬유모세포, 연골세포, 평활근 세포, 혈관 사이 세포, 폐포 세포, T-림프구, 대식세포 등에 의해 발현된다.
단핵 세포가 염증성 조직에 들어가 대식 세포로 분화한 후, 단핵 세포 분화는 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터루킨-1(IL-1), IL-8(CXC 케모카인 하위 족의 일원, 여기서 CXC는 제 1 및 제 2 시스테인 사이의 하나의 아미노산 잔기를 나타냄), IL-12, 아라키돈산 대사산물(예를 들어, PGE2 및 LTB4), 산소 유래 자유 라디칼, 기질 금속단백분해효소 및 보체 성분을 포함한 수개의 프로염증성 조정자의 이차 요인을 제공한다.
만성 염증성 질환의 동물 모델 연구는 길항제에 의한 MCP-1과 CCR2 간의 결합의 저해가 염증성 반응을 억제하는 것을 입증하였다. MCP-1과 CCR2 간의 상호 작용은 포도막염, 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 다발경화증, 크론병, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전증, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 사코이드증, 침투성 스타필로코시아(invasive staphylococcia), 백내장 수술 후의 염증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 천식, 치주질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 이완성 심근증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심장 기능상실, 혈관 협착, 심장동맥 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 다발골수종, 악성 골수종, 호 지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 대장, 폐, 전립선 또는 위장의 암 등의 염증성 질환 병리 등에 연루되어 있다(Rollins BJ, Monocyte chemoattractant protein 1: potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, MoI . Med . Today, 1996, 2:198; 및 Dawson J 등의 Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin . Ther . Targets, 2003 Feb, 7(l): 35-48 참조).
단핵 세포 이동은 관절염, 천식 및 포도막염의 발병을 억제하는 것으로 보고된 MCP-1 길항제(MCP-1의 항체 또는 가용성의 불활성 단편)에 의해 억제된다. MCP-1 및 CCR2 녹아웃(KO: knockout) 마우스는 모두 염증성 병변으로의 단핵 세포 침투가 유의하게 감소하는 것이 입증되었다. 또, 이러한 KO 마우스는 실험적 알레르기성 뇌척수염(EAE, 인간 MS의 모델), 바퀴벌레 알레르기항원 유발 천식, 죽상동맥경화증 및 포도막염의 발병에 내성이 있다. 류마티스 관절염 및 크론병 환자는 다수의 침투성 대식세포 및 CP-1 발현 감소와 상관된 용량 레벨에서 TNF-α 길항제(예를 들어, 단일 클론성 항체 및 가용성 수용체)에 의한 처치 동안 향상된다.
MCP-1은 먼지 진드기 알레르기를 지닌 대부분의 환자의 코점막에서 발견된 계절성 및 만성 알레르기성 비염의 병인에 밀접하게 연루되어 있다. MCP-1은 시험관내 호염기성 세포로부터 히스타민 방출을 유발하는 것으로 발견되었다. 알레르기 조건 하에, 알레르기 항원과 히스타민은 모두 알레르기성 비염을 지닌 사람의 코점막에서 MCP-1 및 기타 케모카인의 발현을 개시시키는(즉, 상향 조절시키는) 것으로 알려져 있고, 이러한 환자에서 양성 피드백 루프의 존재를 시사하고 있다.
염증 부위로의 MCP-1 유발 단핵 세포 및 림프구 이동으로부터 초래된 CCR2 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 작은 분자 CCR2 길항제에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 편입되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 CCR2 길항제인 동시에 필요로 하는 대상에서의 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 데 이용되는 하기 화학식 (I)의 사차염 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 제공한다:
Figure 112007005999643-pct00001
본 발명은 또한 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법도 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태에 관한 것이다:
Figure 112007005999643-pct00002
식 중,
A는 카보닐, 티오카보닐 또는 설포닐이고;
X는 결합 또는 -CH=CH-이며;
R1은
(1). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로겐, 또는 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노 혹은 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해서 임의로 치환된 아릴;
(2). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
(3). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Y는 결합 또는 -CH2-이고;
X2는 -(CH2)m-이며, 여기서 m은 1 또는 2이고;
R2는 -N+(R4R5)-ZR3이며;
Z는 -(CH2)P-이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이며;
R3은
(1). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 아릴;
(2). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
(3). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴이 탄소원자 고리원(ring member)을 통해 부착되고 헤테로원자 고리원(ring member)이 상기 탄소원자에 인접한 경우, p는 1 또는 2이고;
R4 및 R5는 각각 개별적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
또는, R4와 R5는 화학식 (I)의 질소원자와 결합해서 산소 또는 황 고리원자 중의 하나를 임의로 함유하는 총 고리원자 5 내지 9개의 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 헤테로사이클릴 고리의 질소 원자는 저급 알킬 또는 저급 알케닐의 하나에 의해 치환되어 사차염을 형성하고, -ZR3은 부재상태이고, 헤테로사이클릴 고리는 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 아릴에 의해서 임의로 치환되어 있다.
본 발명의 일례는 A가 카보닐이고; X가 결합이며; R1이 1개 이상의 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬, 또는 1개 이상의 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고; Y가 결합이며; X2가 -CH2-이고; R2가 -N+(R4R5)-R3이며; R3이 C5-C15 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R4 및 R5가 각각 개별적으로 저급 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 A가 카보닐이고, X가 결합이며, R1이 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴이고, Y가 결합이며, X2가 -CH2-이고, R2가 -N+(R4R5)-R3이며, R3이 헤테로사이클릴이고, R4 및 R5가 각각 개별적으로 저급 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 A가 카보닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 R1이
(1). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐, 또는 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 시아노 혹은 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해서 임의로 치환된 아릴;
(2). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
(3). 1개 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, 할로겐-치환 아릴 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 n이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 p가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 R3이 C5-C15사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서, 헤테로사이클릴이 탄소원자 고리원을 통해 부착되고 헤테로원자 고리원이 상기 탄소원자에 인접한 경우, p는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 R4 및 R5가 각각 개별적으로 저급 알킬 또는 저급 알릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 R4 및 R5가 화학식 (I)의 질소원자와 결합해서 산소 또는 황 고리원자 중의 하나를 임의로 함유하는 총 고리 원자 5 내지 9개의 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 헤테로사이클릴 고리의 질소 원자가 저급 알킬에 의해 치환되어 사차염을 형성하고, -ZR3은 부재상태이고, 헤테로사이클릴 고리가 1종 이상의 저급 알콕시, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 시아노 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 아릴에 의해서 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 R4 및 R5가 화학식 (I)의 질소원자와 결합해서 산소 또는 황 고리원자 중의 하나를 임의로 함유하는 총 고리 원자 5 내지 9개의 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 헤테로사이클릴 고리의 질소 원자가 저급 알킬에 의해 치환되어 사차염을 형성하고, -ZR3은 부재상태이고, 헤테로사이클릴 고리가 저급 알콕시에 의해서 임의로 치환된 아릴에 의해서 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 발명의 일례는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다:
Figure 112007005999643-pct00003
식 중, R1, X, Y 및 X2R2는 이하의 표에 기재된 것으로부터 의존적으로 선택된다(표 중, Cdp는 화합물 번호를 의미함, 이하 마찬가지임).
Figure 112007005999643-pct00004
Figure 112007005999643-pct00005
Figure 112007005999643-pct00006
Figure 112007005999643-pct00007
Figure 112007005999643-pct00008
Figure 112007005999643-pct00009
Figure 112007005999643-pct00010
본 발명의 일례는 다음과 같이 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다:
Figure 112007005999643-pct00011
Figure 112007005999643-pct00012
Figure 112007005999643-pct00013
Figure 112007005999643-pct00014
Figure 112007005999643-pct00015
Figure 112007005999643-pct00016
Figure 112007005999643-pct00017
Figure 112007005999643-pct00018
Figure 112007005999643-pct00019
Figure 112007005999643-pct00020
본 발명의 일례는 이하의 화합물 번호로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태이다:
Figure 112007005999643-pct00021
Figure 112007005999643-pct00022
정의
치환체 변수로부터 고리계에 그려진 결합 선은 치환가능한 고리 원자의 어느 것에 부착될 수 있는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 용어는 이하의 정의를 지니는 것으로 의도되어 있다.
용어 "알킬"이란 1 내지 8개의 탄소원자를 지닌 포화 지방족 분기 혹은 직쇄 1가 탄화수소 라디칼 혹은 연결기 치환체를 의미하고, 여기서, 라디칼은 탄소원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도되며, 연결기는 사슬(쇄)에서 2개의 탄소 원자의 각각으로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킬 치환체는 사슬 내의 말단 탄소 원자 혹은 탄소 원자를 통해 코어(core) 분자에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 치환체 변수의 몇 개라도 이용가능한 원자가에 의해 허용된 경우 알킬 치환체에 부착될 수 있다. "저급 알킬"이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 알킬 치환체를 의미한다.
용어 "알케닐"이란 사슬 내의 인접한 두 개의 탄소 원자의 각각으로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 이중 결합을 지닌 부분 불포화 알킬 치환체를 의미한다. 상기 용어는 비닐, 비닐리덴, 알릴, 알릴리덴, 이소프로페닐, 프레닐, 메트알릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알케닐 치환체는 사슬 내의 말단 탄소 원자를 통해서 혹은 탄소 원자를 통해서 코어 분자에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 치환체 변수의 몇 개라도 이용가능한 원자가에 의해 허용된 경우 알케닐 치환체에 부착될 수 있다. 용어 "저급 알케닐"이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 알케닐 치환체를 의미한다.
용어 "알콕시"란 산소-연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼 혹은 연결기 치환체를 의미한다. 이 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알콕시 치환체는 코어 분자에 부착될 수 있고, 허용되는 경우 더욱 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"이란 1가 포화 혹은 부분 포화된 단환식, 다환식 혹은 가교된 탄화수소 고리계 라디칼 혹은 연결기 치환체를 의미한다. 3 내지 20개의 탄소 원자의 고리는 C3 -2O 사이클로알킬로 나타낼 수 있고; 5 내지 15개의 탄소 원자의 고리는 C5 -15 사이클로알킬에 의해 나타낼 수 있으며; 3 내지 8개의 탄소 원자의 고리는 C3 -8 사이클로알킬 등에 의해 나타낼 수 있다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵텐-6-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐, 플루오레닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥테닐, 바이사이클로[3.2.1]옥테닐, 아다만타닐, 옥타하이드로-4,7-메타노-1H-인데닐, 옥타하이드로-2,5-메타노-펜탈레닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬 치환체는 코어 분자에 부착될 수 있고, 또한 허용되는 경우 더욱 치환될 수 있다.
용어 "아릴"이란 6, 9, 10 또는 14개의 탄소 원자의 불포화, 컨쥬게이티드 π 전자 단환식 혹은 다환식 탄화수소 고리계 라디칼 또는 연결기 치환체를 의미한다. 이 용어는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴 치환체는 코어 분자에 부착될 수 있고, 또한 허용되는 경우 더욱 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"이란 포화, 부분 불포화(예를 들어, 접두사 디하이드로, 트리하이드로, 테트라하이드로, 헥사하이드로 등으로 명명되는 것) 또는 불포화 단환식, 다환식 또는 가교 탄화수소 고리계 라디칼 혹은 연결기 치환체를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체되어 있다. 헤테로사이클릴 치환체는 4개까지의 질소원자 고리원(ring member)을 지닌 고리계 또는 0 내지 3개의 질소 원자 고리원과 1개의 산소 혹은 황 원자 고리원을 지닌 고리계를 추가로 포함한다. 또는, 2개까지의 인접 고리원은 헤테로원자일 수 있고, 여기서 1개의 헤테로원자는 질소이고, 나머지는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 단일의 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 헤테로사이클릴 연결기는 탄소 또는 질소 고리 원자 두 개로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 헤테로사이클릴 치환체는 탄소원자 고리원에 의해 혹은 질소원자 고리원에 의해 코어 분자에 부착될 수 있고, 또한 허용되는 경우 더욱 치환될 수 있다.
용어 헤테로사이클릴은 퓨라닐, 티에닐, 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴이라고도 칭함), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제파닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 2H-크로메닐, 3H-벤조[f]크로메닐, 테트라하이드로-퓨라닐, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-티오피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]옥세피닐, 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐로도 알려짐), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(1,4-에틸렌디옥시페닐로도 알려짐), 벤조-디하이드로-퓨라닐(2,3-디하이드로-벤조퓨라닐로도 알려짐), 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사[b]티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티에닐, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, 모르폴리늄 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "독립적으로 선택된"이란 치환체 가변기로부터 선택될 수 있는 2개 이상의 치환체를 의미하며, 여기서 선택된 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "의존적으로 선택된"이란 코어 분자에서 치환을 위한 표시된 배합으로 특정된 1개 이상의 치환체 가변기(예를 들어, 화합물의 표로 된 리스트에 나타난 치환체 군을 의미하는 가변기)를 의미한다.
용어 "카보닐"이란 화학식 -C(O)- 또는 -C(=O)-를 지닌 연결기를 의미한다.
용어 "티오카보닐"이란 화학식 -C(S)- 또는 -C(=S)-를 지닌 연결기를 의미한다.
용어 "설포닐"이란 화학식 -SO2-을 지닌 연결기를 의미한다.
용어 "알콕시카보닐"이란 화학식 -C(O)O-알킬을 지닌 라디칼을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 형태
본 발명에 의한 약제학적으로 허용가능한 형태는 대안적으로 또는 화학식 (I)의 화합물에 부가해서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 화합물 혹은 염의 전구 약물 또는 약제학적으로 활성인 대사산물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. FDA-승인된 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이도다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납셀레이트, 나이트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
유기 또는 무기산은 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 인산, 포스폰산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 혹은 트리플루오로아세트산 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"로도 알려짐), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 글루콘산 칼슘, 수산화 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카보네이트, 염화 콜린, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화 칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산 나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트(SEH), 수산화 나트륨, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 전구약물 및 그의 대사산물의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 전구 약물 및 대사산물은 활성 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다.
용어 "전구약물"이란 본 발명의 화합물(또는 그의 염)의 작용성 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태를 의미하고, 여기서 전구약물은 1) 생체 내에서 활성 전구약물 성분으로 전환되는 비교적 활성인 전구체; 2) 생체 내에서 활성 전구약물 성분으로 전환되는 비교적 불활성인 전구체; 또는 3) 생체 내에서 이용가능하게 된 후(즉 대사산물로서) 치료상 생물학적 활성에 기여하는 화합물의 비교적 덜 활성인 성분일 수 있다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 『"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985』에 개시되어 있다.
용어 "대사산물"이란 본 발명의 화합물의 대사 유도체(또는 그의 염)의 약제학적으로 허용가능한 형태를 의미하고, 여기서, 유도체는 생체 내에서 이용가능하게 된 후 치료상 생물학적 활성에 기여하는 화합물의 비교적 덜 활성인 성분이다
본 발명은 각종 입체이성질체 또는 토토머 형태의 화학식 (I)의 화합물도 상정된다. 본 발명은 실제로 순수한 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 토토머의 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태의 활성 화합물을 포함하는 이러한 모든 CCR2 저해 화합물을 망라한다.
용어 "이성질체"란 조성과 분자량은 동일하지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 다른 화합물을 의미한다. 이러한 물질은 원자 수 및 종류는 동일하지만 구조가 상이하다. 구조적 차이는 구성(기하학적 이성질체)이거나 혹은 편광광의 면을 회전시키는 능력(입체이성질체)일 수 있다.
용어 "입체이성질체"란 그들의 원자의 배열에서 공간적으로 상이한 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 치환된 탄소 원자가 키랄중심으로서 작용하는 입체이성질체이다. 용어 "키랄"이란 대칭 축 및 평면 혹은 중심의 부재를 내포하는 그의 거울상에 중첩되지 않는 분자를 의미한다.
용어 "거울상 이성질체"란 서로 거울상이지만 중첩되지 않는 한쌍의 분자 종의 하나를 의미한다. 용어 "부분입체이성질체"란 거울상과 관련되지 않은 입체이성질체를 의미한다. 기호 "R" 및 "S"는 키랄탄소 원자(들) 주위의 치환체의 입체 형태를 의미한다. 기호 "R*" 및 "S*"는 키랄탄소 원자(들) 주위의 치환체의 상대적인 입체 형태를 의미한다.
용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"이란 두 거울상 이성질체종의 등몰량의 화합물을 의미하고, 여기서 화합물은 광학 활성이 전혀 없다. 용어 "광학 활성"이란 키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광광의 면을 회전시키는 정도를 의미한다.
용어 "기하학적 이성질체"란 탄소-탄소 이중 결합에, 사이클로알킬 고리에 혹은 가교 이환식 계에 대한 관계에서 치환체 원자의 배향이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측상의 치환체 원자(H 이외의 것)는 E 또는 Z 입체 형태일 수 있다. "E" 또는 "의자형(chair)" 입체 형태에 있어서, 치환체는 탄소-탄소 이중 결합에 대한 관계에서 반대쪽에 있고; "Z" 또는 "보트형(boat)" 입체 형태에 있어서, 치환체는 탄소-탄소 이중 결합에 대한 관계에서 같은 쪽에 배향되어 있다.
탄화수소 고리에 부착된 치환체 원자(H 이외의 것)는 시스 또는 트랜스 입체 형태일 수 있다. "시스" 입체 형태에 있어서, 치환체는 고리의 평면에 대한 관계에서 같은 쪽에 있고; "트랜스" 입체 형태에 있어서, 치환체는 고리의 평면에 대한 관계에서 반대쪽에 있다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물을 지닌 화합물은 "시스/트랜스"로 표기된다. 가교된 이환식 계에 부착된 치환체 원자(H 이외)는 "엔도" 또는 "엑소" 형태일 수 있다. "엔도" 형태에 있어서, 치환체는 두 개의 나머지 가교 중 큰 쪽을 향해 가교(교두보는 아님) 점에 부착되고; "엑소" 형태에서는 치환체는 두 개의 나머지 가교 중 작은 쪽을 향해 가교점 부착되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 이용되는 각종 치환체 입체이성질체, 기하학적 이성질체 및 그의 혼합물은 시판되는 것이거나, 시판의 출발물질로부터 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 이성질체 혼합물로서 제조된 후 당업자에게 잘 알려진 수법을 이용해서 분리된 이성질체로서 얻어질 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 경우의 이성질체 기술어 "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스", "트랜스", "엑소" 및 "엔도"는 코어 분자에 대한 원자 입체 형태를 나타내고, 문헌에 정의된 바와 같이 사용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성 또는 이성질체 혼합물로부터의 분리에 의해 개별의 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상의 분리 수법은 광학활성염을 이용해서 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기를 형성하고(그 후 유리 염기의 분별결정화 및 재생을 행함), 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 혹은 아마이드를 형성하거나(그 후 키랄 조제의 크로마토그래피 분리 및 제거를 행함), 또는 각종 잘 알려진 크로마토그래피 방법을 이용해서 출발 물질 혹은 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
또, 본 발명의 화합물은 복수의 다형체 혹은 비정질 결정 형태를 지닐 수 있고, 이것은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되어 있다. 또한, 일부의 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매에 의한 복수의 용매화물을 형성할 수 있고, 이것도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 프로세스 동안, 관련된 분자의 어느 것상의 민감성 혹은 반응성 기를 보호할 필요가 있고/있거나 바람직할 수 있다. 이것은 『Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973』; 및 『T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991』에 기재된 바와 같이 통상의 보호기에 의해서 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 종래의 후속의 스테이지에서 제거될 수 있다.
치료상 용도
본 발명에 의한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제의 약제학적으로 허용가능한 형태는 CCR2 길항제이다. 상기 조성물 혹은 약제는 약 5 μM 내지 약 1 nM; 약 1 μM 내지 약 1 nM; 약 800 nM 내지 약 1 nM; 약 200 nM 내지 약 1 nM; 약 100 nM 내지 약 1 nM; 약 80 nM 내지 약 1 nM; 약 20 nM 내지 약 1 nM; 약 10 nM 내지 약 1 nM; 또는 약 1 nM의 CCR2에 결합하는 MCP-1에 대한 평균 저해상수(IC50)를 지닌 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제는 MCP-1 유발 단핵 세포 화학주성을 저감시킨다. 상기 조성물 혹은 약제는 약 5 μM 내지 약 1 nM; 약 1 μM 내지 약 1 nM; 약 800 nM 내지 약 1 nM; 약 200 nM 내지 약 1 nM; 약 100 nM 내지 약 1 nM; 약 80 nM 내지 약 1 nM; 약 20 nM 내지 약 1 nM; 약 10 nM 내지 약 1 nM; 또는 약 1 nM의 MCP-1 유발 단핵 세포 화학주성의 감소를 위한 IC5O을 지니는 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제는 MCP-1 세포내 칼슘 유동성을 저감시킨다. 상기 조성물 혹은 약제는 약 5 μM 내지 약 1 nM; 약 1 μM 내지 약 1 nM; 약 800 nM 내지 약 1 nM; 약 200 nM 내지 약 1 nM; 약 100 nM 내지 약 1 nM; 약 80 nM 내지 약 1 nM; 약 20 nM 내지 약 1 nM; 약 10 nM 내지 약 1 nM; 또는 약 1 nM의 MCP-1 유발 세포내 칼슘 유동성의 저감을 위한 IC5O을 지니는 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제는 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어서의 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 방법에 유용하다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 관한 용어 "투여하는"이란 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제에 의해 본 명세서에 기재된 바와 같은 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 조성물 혹은 약제를 치료 과정에서 상이한 시각에 혹은 배합형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모두 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "대상"이란 동물, 일반적으로 포유동물, 전형적으로 상승된 MCP-1 발현 혹은 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 혹은 질환을 지닌 환자, 또는 상승된 MCP-1 발현 혹은 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 혹은 질환을 지닌 염증성 건강 상태를 지닌 환자를 의미한다.
용어 "유효량"이란 연구가, 수의사, 의사, 혹은 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 혹은 질환의 증상을 예방, 치료 혹은 개선하는 것을 포함하는 조직 체계, 동물 혹은 인간에서 생물학적 혹은 의학적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물의 이러한 치료적 방법에서의 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏/day 내지 약 300 ㎎/㎏/day이다.
본 발명은 필요로 하는 대상에 있어 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 조성물 혹은 약제의 제조용의 본 발명의 화합물의 용도를 포함하며, 여기서 상기 조성물 혹은 약제는 본 발명의 1종 이상의 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함한다.
용어 "조성물"이란 특정량의 특정 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라, 상기 특정량의 특정 성분과 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 담체와의 배합물로부터 직접 혹은 간접적으로 초래되는 생성물과 같이, 본 발명의 화합물을 포함하는 제품을 포함한다.
용어 "약제"란 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선에 사용하기 위한 생성물을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"란 동물 혹은 인간에게 적절하게 투여될 경우 해로운, 알레르기 혹은 기타 원치 않는 반응을 일으키지 않는 본 발명의 조성물 혹은 약제의 제제에 이용하기 위한 충분한 순도 및 품질인 분자 전체 및 조성물을 의미한다. 인간 및 수의학적 용도는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되므로, 약제학적으로 허용가능한 제제는 인간 혹은 수의학적 용도용의 조성물 혹은 약제를 포함한다.
용어 "CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환"이란 상승된 MCP-1 발현, MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 혹은 질환, 또는 MCP-1 발현 혹은 MCP-1 과발현의 상승과 관련된 증후군, 장애 혹은 질환을 수반하는 염증성 건강 상태 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "상승된 MCP-1 발현" 또는 "MCP-1 과발현"이란 MCP-1 결합의 결과로서 미조정된 혹은 상향 조절된 CCR2 활성화를 의미한다.
용어 "미조정된"이란 다세포 유기체에 대해서 유해(불편한 혹은 저감된 기대수명 등)를 초래하는 다세포 유기체에서의 원치 않는 CCR2 활성화를 의미한다.
용어 "상향 조절된"이란 1). 증가된 또는 미조절된 CCR2 활성 혹은 발현, 또는 2). 원치 않는 단핵 세포 및 림프구 이동을 초래하는 증대된 CCR2 발현을 의미한다. MCP-1의 부적절한 혹은 비정상 레벨의 존재 혹은 CCR2의 활성은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 결정된다.
CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환으로는 안과 질환, 포도막염, 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피피부염, 다발경화증, 크론병, 궤양대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전증, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄폐병, 사코이드증, 침투성 스타필로코시아, 백내장 수술 후의 염증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알레르기성 천식, 치주질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 이완성 심근증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심장 기능상실, 혈관 협착, 심장동맥 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 다발골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 대장, 폐, 전립선, 또는 위장의 암 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "포도막염"은 일반적으로 눈과 관련된 염증성 질환을 의미한다. 포도막염은 염증이 존재하는 눈의 부분(이들 범주에 적합한 것으로 알려진 환자에 대응하는 퍼센트)에 의거해서 임상적으로 명확한 아형으로 분리될 수 있고, 즉, 전(51%), 중간(13%), 후(20%) 혹은 범포토막염(16%)으로, 또한, 질환의 과정에 따라 급성(16%), 재발성(26%) 또는 만성(58%)으로 분리될 수 있다. 후포도막염(~ 19%)을 지닌 자는 궁극적으로는 공격성 치료에도 불구하고 일측맹(9%), 양측맹(2%), 또는 일측 혹은 양측 시력 손상(8%) 등의 고칠 수 없는 시력 손상으로 발전한다. 대부분의 경우의 포도막염은 특발성 질환이지만, 알려진 원인은 감염(예를 들어, 톡소포자충증, 거대세포 바이러스 등) 또는 전신 염증성 및/또는 자가면역 장애(예를 들어, 소아 RA, HLA-B27-관련 척추관절병증, 사코이드증 등)의 요소로서의 발달을 포함한다.
후포도막염을 지닌 환자는 눈의 수성 기질에 있어서 다량으로 존재하는 MCP-1을 지닌다. MCP-1의 양은 임상 징후의 경중도와 상관이 있고, 많은 수의 단핵 세포는 세포 침윤물에 존재한다. 포도막염은 또한 백내장 수술로부터 기인하는 잠재적인 합병증이며, 항생제 및 코르티코스테로이드의 예방 용도는 이러한 환자에게 있어 일반적이다. 현재, 후포도막염을 지닌 대부분의 환자는 먼저 국부 코르티코스테이로이드에 의해 처치된다. 주사 혹은 경구 스테로이드는 심한 경우 또는 해당 질환이 재발성이거나 만성인 경우 사용될 수 있다. 스테로이드가 효과가 없다면, 특히 환자의 시력이 위험한 경우 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 등)가 사용된다. 이들 약물은 모두 특히 어린이에게 잠재적으로 심한 부작용이 있고, 안전하고 유효한 스테로이드 대체물 혹은 스테로이드 결여제에 대한 채워지지 않은 의약적 요구가 있는 것에 일반적으로 일치하고 있다.
본 발명의 일례는 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어 CCR2 매개 안과 질환(포도막염, 알레르기성 결막염 등), 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄폐병, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 천식, 치주질환(치주염, 치은염, 잇몸 질환 등)을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 예는 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어 CCR2 매개 포도막염을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 방법으로, 상기 포도막염으로는 급성, 재발성 또는 만성 포도막염(후포도막염, 중간 포도막염, 전포도막염, 범포도막염 등)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일례는 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어 CCR2 매개 급성 포도막염, 재발성 포도막염, 만성 포도막염, 알레르기성 결막염, 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피피부염, 만성 폐쇄폐병, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 천식, 치주염, 치은염 또는 잇몸 질환을 에방, 치료 또는 개선하기 위한 방법이다.
본 발명은 1종 이상의 항염증제(소분자, 항생제, 코르티코스테로이드, 스테로이드 등), 항감염제 또는 면역억제제와의 배합 요법에 있어서 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선하기 위한 방법을 포함한다.
용어 "배합 요법"이란 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 또는 개선하기 위해서 항염증제, 항감염제 혹은 면역억제제와 배합해서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 사용하는 것을 의미한다.
CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 혹은 개선하기 위해서, 배합 요법에서 항염증제, 항감염제 혹은 면역억제제와 배합해서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물 혹은 약제를 사용하는 것으로는 상기 화합물과 상기 제제의 공동투여, 상기 화합물과 상기 제제의 순차 투여, 상기 화합물과 상기 제제를 함유하는 조성물의 투여 혹은 상기 화합물과 상기 제제를 함유하는 별도의 조성물의 동시 투여 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물
본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제를 포함한다.
본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물 혹은 약제를 제조하는 방법을 추가로 포함하고; 또한, 이러한 방법에 의해 얻어진 조성물 혹은 약제도 포함한다. 상정된 방법은 통상의 및 비통상적인 약제학적 수법을 모두 포함한다.
상기 조성물 혹은 약제는 안구(콘택트 렌즈 등의 전달기구를 통해), 비강내(전달기구를 통해), 경피, 폐색상태로 혹은 폐색없이 국소, 정맥내(일시 및 주입), 주사(복막내, 피하, 근육내, 종양내 혹은 비경구) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 안구, 비강내(흡입 혹은 코에 불어넣기), 설하, 경구, 비경구 혹은 직장 투여 방식을 유효하게 하는 각종 광범위한 형태를 취할 수 있다.
상기 조성물 혹은 약제는 정제, 환제, 캡슐, 산제, 과립, 리포솜, 생분해성 담체, 이온교환수지, 멸균 용액 등(즉시 방출, 서방성 혹은 지효성을 용이하게 함), 비경구 용액 혹은 현탁액, 계량 에어로졸 혹은 액체 분무, 점적제, 앰플, 자동 주사기 장치 혹은 좌제 등의 용량 단위일 수 있다.
경구 투여에 적합한 상기 조성물 혹은 약제로는 환제, 정제, 카플릿, 캡슐(각각 즉시 방출, 서방성 혹은 지효성 제제를 포함함), 과립 및 산제 등의 고체 형태, 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 유제 및 현탁액 등의 액체 형태를 포함한다. 비강 투여에 유용한 형태는 멸균 용액 혹은 비강 전달 기구를 포함한다. 안구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액 또는 안구 전달 기구를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁액을 포함한다.
또는, 상기 조성물 혹은 약제는 주 1회 혹은 월 1회 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주입용의 데포 제제(예를 들어, 염 형태)를 제공하거나 혹은 비강 혹은 안구 투여용 용액(예를 들어, 4차 암모늄염)을 제공하는 데 적합화시킬 수 있다
그 조성물 혹은 약제를 함유하는 제형(정제, 캡슐, 산제, 액제, 콘택트 렌즈, 패취, 리포솜, 이온교환수지, 좌제, 티스푼형 등)은 치료 효과를 제공하는 데 필요한 유효량의 활성 성분을 함유한다.
상기 조성물 혹은 약제는 본 발명의 화합물 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 약 0.001 ㎎ 내지 약 5000 ㎎(바람직하게는, 약 0.001 내지 약 500 ㎎의 범위)의 유효량 함유할 수 있고, 필요로 하는 대상에 대해 선택된 투여 방식에 적합한 형태로 구성될 수 있다.
유효량의 상정 가능한 범위는 하루 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 300 ㎎/㎏(체중) 포함한다. 상정가능한 범위는 또한 하루 당 약 0.003 내지 약 100 ㎎/㎏(체중) 포함한다. 다른 상정가능한 범위는 약 0.005 내지 약 15 ㎎/㎏(체중) 포함한다. 상기 조성물 혹은 약제는 하루 당 약 1 내지 약 5 회의 투약 요법에 따라 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 상기 조성물 혹은 약제는 바람직하게는 치료대상 환자에게 용량의 증상 조절을 위해 활성 성분을 예를 들어 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 ㎎ 함유하는 정제의 형태이다. 최적 용량은 특정 치료대상 환자와 관련된 인자(예를 들어, 체중, 식이 및 투여횟수 등), 치료대상 병태(condition)의 경중도, 이용되는 화합물, 투여 방식 및 제제의 강도에 따라 다양할 것이다. 일일 투여 혹은 주기 후 투약 용법을 이용할 수 있다.
안구 투여를 위해서, 상기 조성물은 바람직하게는 안과용 조성물의 형태이다. 안과용 조성물은 예를 들어 적절한 피펫이 장착된 점적기구와 같이 눈에의 투여를 용이하게 하기 위해 점안제제로서 제제화되어 적절한 용기에 충전되어 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 조성물은 정제수를 이용해서 멸균된 수성 베이스이다. 본 발명의 화합물 이외에도, 안과용 조성물은 a) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 등의 계면활성제; b) 일반적으로 약 0.05 내지 약 5.0%(wt/vol) 범위의 농도의 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머 및 폴리비닐피롤리돈 등의 증점제; c) (대체예로서 혹은 추가로Fe 등의 유리 산소 흡착제를 임의로 포함하고 질소함유 용기 중에 상기 조성물을 보관하는 대체예로서 혹은 추가로서), 약 0.00005 내지 약 0.1% (wt/vol) 농도의 부틸화 하이드록시아니솔, 아스코르브산, 티오황산 나트륨 혹은 부티로하 하이드록시톨루엔 등의 산화 방지제; d) 약 0.01 내지 0.5%(wt/vol) 농도의 에탄올; 및 e) 등장제, 완충제, 방부제 및/또는 pH-조절제 등의 기타 부형제를 적어도 1종 함유할 수 있다. 안과용 조성물의 pH는 4 내지 8의 범위 내인 것이 바람직하다.
합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 이하의 구체예에서 더욱 구체적으로 설명한다. 일반적인 반응식 및 구체예는 단지 예로서 부여되고; 본 발명은 표현된 화학 반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석해서는 안된다. 반응식 및 구체예에서 이용된 각종 출발물질을 제조하는 방법은 당업자의 기술 범위 내이다. 모든 시판 화학약품은 각 시판공급사로부터 구입하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 반응 용기 등과 같이 실시예에서 이용된 특정 장비 요소도 시판품이다.
이하의 약호는 표시된 의미를 지닌다:
Cpd 화합물
Boc tert-부톡시 카보닐 또는 t-부톡시 카보닐
Boc2O 디-t-부틸-디카보네이트
conc. 농축(진한)
DABCO 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DBU l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 또는 CH2Cl2 디클로로메탄
DMAP (4,4-디메틸아미노)-피리딘
DMF N,N-디메틸 포름아마이드
EDIC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
Et2O 에톡시-에탄 또는 에테르
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
HCOH 포름알데하이드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
MeI 또는 CH3I 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
min(s)/hr(s)/d(s) 분(들)/시간(들)/일(들)
Pd(dppf)2 {[l,l'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)}
RT/rt/r.t. 실온
NaB(OAc)3H 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
TEA 또는 Et3N 트리에틸아민
THF 테트라하이드로퓨란
반응식 A
사용된 출발물질에 의존하거나 소정의 반응 조건을 원할 경우, 반응식 A를 이용해서 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
Figure 112007005999643-pct00023
니트로페닐아민 염산염 화합물 A1 및 알데하이드 또는 케톤 화합물 A2의 용액(CH2Cl2 등의 용매 중)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서, Et3N의 첨가에 이어 NaB(OAc)3H를 첨가한다. 얻어진 현탁액을 교반하고 약 8 내지 12시간 동안 실온으로 가온시킨다(Shiroshi 등의 J. Med . Chem ., 2000, 43, 2049로부터 채용).
수용액 중의 알데하이드(포름알데하이드 등)를 첨가하고, 이어서 반응용기를 얼음으로 냉각시키면서 NaB(OAc)3H를 일부 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 교반하고 나서 (2N NaOH 용액 등을 이용해서) 염기화하고, (CH2Cl2 등의 용매에 의해) 추출한다. 유기층을 염수를 이용해서 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 이치환된 니트로페닐아민 화합물 A3(Hashimoto 등의 Org . Proc . R&D, 2002, 6, 70으로부터 채택됨)을 수득한다.
Figure 112007005999643-pct00024
농축 HCl 중의 SnCl2·2H2O를 화합물 A3의 용액(THF 등의 용매 중)에 실온에서 소량 첨가한다. 빙냉수조를 이용해서 온화한 발열 반응을 실온에서 유지시키고 약 1시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 수용하는 둥근 바닥 플라스크를 온수조에 약 30분간 놓고, 반응 종료에 이르도록 방치한다. 이 혼합물을 용매(THF 등) 및 물에 의해 순차 희석하고 나서, (2N NaOH 용액 등을 이용해서) 염기성화한다. 층들을 분리하고 수성층을 (Et2O 등의 용매를 이용해서) 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 용매를 진공 중 제거한다. 얻어진 고형물을 (여과지 등의 흡착면 상에 해당 고형물을 통과시킴으로써) 더욱 건조시켜, 이치환된 아미노페닐아민 화합물 A4를 수득한다.
Figure 112007005999643-pct00025
R1 치환된 화합물 A5(식 중, Q는 클로라이드 또는 하이드록시 등의 이탈기를 나타냄)의 용액을 화합물 A4의 용액(THF 중의 Et3N 등의 용매 혼합물 중)에 약 20분에 걸쳐 적하깔때기를 통해 적가한다. 얻어진 현탁액을 약 8 내지 12시간에 걸쳐서 실온까지 가온하고 나서, (2N NaOH 용액 등을 이용해서) 염기성화한다. 유기층과 수성층을 개별적으로 (EtOAc 등의 용매를 이용해서) 추출한다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, (MgSO4, Na2SO4 등을 이용해서) 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공 중 제거하여 조제의 생성물(crude product)을 얻고 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피(15/1 = EtOAc/MeOH 내지 6/1 = EtOAc/MeOH의 용매비 중에서) 또는 분취용 TLC(EtOAc:MeOH 비의 용매 혼합물을 이용)에 의해 정제하여 치환된 벤즈아마이드 화합물 A6을 수득한다.
Figure 112007005999643-pct00026
R5 치환된 요오드 화합물 A7을 화합물 A6(아세톤 및 아세토니트릴 등의 용매 혼합물 중)의 용액에 실온에서 첨가한다. 얻어진 용액을 약 8 내지 12시간 교반하여 석출물을 형성한다. 용매를 진공 중 제거하여 고형물을 (EtOAc 및 Et2O 등을 이용해서) 순차 세척하고 나서, 진공로 속에서 약 12시간 건조시켜 사차염 화합물 A8을 수득한다.
Figure 112007005999643-pct00027
화합물 A8의 용액(1:1 MeOH:H2O 등의 용매:물 혼합비 중)을 플라스크 속에 음이온교환수지(Bio-Rad 분석 등급의 음이온교환수지 ~300 g. AG 1-X8, 50-100 메쉬, 염화물 형태) 충전시킨 컬럼을 통과시킨다. 다음에, 컬럼을 (MeOH 등에 의해) 세척하고, 플라스크 속의 생성물에 용매(아세톤 및 Et2O 등)를 첨가한다. 용매를 진공 중 제거하고, 생성물을 진공로 속에서 약 8 내지 12시간 건조시켜 화학식 (I)의 표제의 화합물 A9(식 중, R2는 N+(R4R5)-ZR3임) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 음이온 염 형태를 수득한다.
반응식 B
사용된 출발물질에 의존하거나 소정의 반응 조건을 원할 경우, 반응식 A에 대한 대체로서 반응식 B에 의해 제공되는 합성 방법을 이용해서 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
Figure 112007005999643-pct00028
디-t-부틸-디카보네이트를 화합물 B1(CH2Cl2 등의 용매 중)의 용액에 실온에서 일부 첨가하고, 이 용액을 약 48시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 산성 용액(10% 구연산 등을 이용) 및 염수에 의해 순차 세척한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시킨다. 용매를 진공 중 제거하여 보호된 화합물 B2를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. 시약(MnO2 등)을 화합물 B2(클로로포름 등의 용매 중)의 용액에 첨가하여 흑색 현탁액을 형성하고, 이것을 약 8 내지 12시간 실온에서 교반하고 나서, 셀라이트 패드를 통해서 여과시킨다. 용매를 진공 중 증발시켜 화합물 B3을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112007005999643-pct00029
NaB(OAc)3H를 화합물 B3 및 화합물 B4(CH2Cl2 등의 용매 중)의 혼합물에 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 소정 시간 교반한다. 반응 종료 후, 수용액 중의 알데하이드(포름알데하이드 등)를 첨가하고 나서, 반응 용기를 빙냉시키면서 NaB(OAc)3H를 일부 첨가한다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반하고 나서, (2N NaOH 용액 등을 이용해서) 염기화하고, (CH2Cl2 등의 용매에 의해) 추출한다. 유기층을 염수를 이용해서 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조제의 생성물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 등의 용매 혼합물 및 약 4:1의 용리비를 이용함)에 의해 정제하여, 이치환된 페닐아민 화합물 B5를 얻는다.
Figure 112007005999643-pct00030
HCl 용액(디옥산 등의 용매 중)을 화합물 B5(CH2Cl2 등의 용매 중)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 (2N NaOH 용액 등의 염기를 이용해서) 염기화하고 나서, (EtOAc 등의 용매를 이용해서) 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 화합물 B6을 수득하였다.
따라서, 본 발명의 추가의 화합물을 제공하기 위해 반응식 A의 절차를 이용해서, 화합물 A4 대신에 화합물 B6을 이용해서 진행시켜 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물(식 중, X2는 -CH2-임) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 음이온 염 형태를 제공한다.
반응식 C
사용된 출발물질에 의존하거나 소정의 반응 조건을 원할 경우, 반응식 B에 대한 대체로서 반응식 C에 의해 제공되는 합성 방법을 이용해서 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
Figure 112007005999643-pct00031
반응식 B의 절차를 이용해서, 화합물 B4 대신에 화합물 C1을 이용해서 화합물 B3과 결합시켜 화합물 C2를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 화합물을 제공하기 위해 반응식 B의 절차를 이용해서, 화합물 B5 대신에 화합물 C2를 이용해서 진행시켜 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물(식 중, X2는 -CH2-이고, R4와 R5는 화학식 (I)의 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성함) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 음이온 염 형태를 제공한다.
반응식 D
사용된 출발물질에 의존하거나 소정의 반응 조건을 원할 경우, 반응식 A 또는 B에 대한 대체로서 반응식 D에 의해 제공되는 합성 방법을 이용해서 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
Figure 112007005999643-pct00032
반응식 B의 절차를 이용해서, 화합물 D1과 화합물 B4를 결합시켜 화합물 D2를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 화합물을 제공하기 위해 반응식 A의 절차를 이용해서, 화합물 A3 대신에 화합물 D2를 이용해서 진행시켜 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물(식 중, X2는 -CH2-임) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 음이온 염 형태를 제공한다.
반응식 E
사용된 출발물질에 의존하거나 소정의 반응 조건을 원할 경우, 반응식 E에 의해 제공된 합성 방법을 이용해서 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
Figure 112007005999643-pct00033
화합물 E1(여기서 W1은 할로겐 원자 등의 적절한 이탈기임)을 화합물 E2와 반응시켜 추가로 치환된 화합물 E3을 제공하고, 여기서 R6은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐이다.
본 발명의 추가의 화합물을 제공하기 위해, 화합물 A6 대신에 화합물 J3을 이용해서 반응식 A의 방법을 이용하여 진행하여 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 음이온 염 형태를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 화합물을 제공하기 위해 반응식 A의 절차를 이용해서, 화합물 A6 대신에 화합물 E3을 이용해서 진행해서 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 음이온 염 형태를 제공한다.
본 발명은 이하의 실시예를 참조해서 더욱 정의되며, 이들 실시예는 예시로서 의도된 것으로, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 클로라이드(Cpd 17)
Figure 112007005999643-pct00034
CH2Cl2(50 ㎖) 중의 4-니트로벤질아민 염산염 화합물 1a(22.12 mmol, 4.18 g) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온 화합물 1b(22.25 mmol, 2.48 g)의 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, Et3N(22.43 mmol, 3.13 ㎖)을 첨가하고 나서 NaB(OAc)3H(31.0 mmol, 6.58 g)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 교반하에 실온까지 가온하였다. 이 반응 혼합물의 일부는 생성물(MS m/e 237, 100%)의 형성을 보였다. 실시예 1의 절차의 이 부분은 Shiroshi 등의 J. Med . Chem ., 2000, 43, 2049로부터 채용하였다.
포름알데하이드의 수용액(37% 용액, 24.32 mmol, 1.98 ㎖)을 화합물 1c에 배합하고 나서, 빙냉 하에 NaB(OAc)3H(31.0 mmol, 6.58 g)를 일부 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고 나서, 2N NaOH 용액을 이용해서 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고 나서, 용매를 진공 중 제거하여 메틸-(4-니트로-벤질)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 1c를 등황색 농후 오일(5.58 g)로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 실시예 1의 절차의 이 부분은 Hashimoto 등의 Org . Proc . R&D, 2002, 6, 70으로부터 적용하였다. MS m/e 251 (M+H, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.60-1.82 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.59-2.78 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 3.2 Hz, J = 11.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 ㎐, 2H).
Figure 112007005999643-pct00035
진한 HCl(14 ㎖) 중의 SnCl2·2H2O(71.2 mmol, 16.07 g)의 용액을 THF(10 ㎖) 중의 화합물 1c(22.12 mmol, 5.58 g)의 용액에 일부 실온에서 첨가하였다. 온화한 발열이 관찰되었고, 반응 혼합물을 충분한 얼음에 의해 냉각된 수조에 놓고 실온에서 유지하였다. 얻어진 황색 용액을 1시간 교반하였다. TLC 분석 [9:1 = CH2Cl2:MeOH; Rf 0.6 (화합물 Ic) 및 Rf 0.2 (화합물 Id)] 결과, 출발 물질의 흔적(화합물 Ic)을 보였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 수용하는 둥근 바닥 플라스크 를 온수조에 약 30분간 놓고, 반응 종료에 이르도록 허용하였다. 이 혼합물을 THF(50 ㎖) 및 물(30 ㎖)에 의해 희석하고, 2N NaOH 용액에 의해 염기화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O(2 × 75 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 용매를 진공 중 제거하여 (4-아미노-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 1d를 담황색 고형물로서 수득하였다. 이 고형물을 여과지 상에 가압함으로써 더욱 건조시켜 생성물을 오프-화이트색(off-white) 분말(4.22 g, 3단계에 걸친 수율 86%)로서 수득하였다. MS m/e 221 (M+H, 100%); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.52-1.70 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 3.2 ㎐, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.54 (br, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 ㎐, 2H).
Figure 112007005999643-pct00036
3,4-디클로로벤조일 클로라이드 화합물 1e(14.4 mmol, 3.01 g)의 용액을 적하깔때기를 통해 20분에 걸쳐 THF(100 ㎖) 중의 화합물 1d(13.64 mmol, 3.0 g) 및 Et3N(27.28 mmol, 3.8 ㎖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에 서 하룻밤 가온하고 나서 2N NaOH 용액을 이용해서 염기화하고, EtOAc(100 ㎖)에 의해 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 3,4-디클로로-N-(4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-벤즈아마이드 화합물 1f를 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(15:1 = EtOAc:MeOH 내지 6:1 = EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 백색 분말(4.6 g, 86%)을 수득하였다. Mp 135-136 ℃; MS m/e 393 (M+H, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.65-1.83 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.61 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 3.1 ㎐, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.98 (d, J = 3.0 ㎐, 1H); C20H22Cl2N2O2에 대한 분석 산출치: C 61.08, H 5.64, N 7.12, Cl 18.03; 확인치 C 61.09, H 5.57, N 6.93, Cl 17.91.
Figure 112007005999643-pct00037
아이오도메탄(29.9 mmol, 18.6 ㎖)을 아세톤(250 ㎖) 및 아세토니트릴(100 ㎖) 중의 화합물 1f(10.2 mmol, 4.0 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반한 후, 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공중 제거하고, 오프-화이트색 고형물을 EtOAc(20 ㎖) 및 Et2O(100 ㎖)에 의해 세척하고 나서, 진공로 속에서 약 12시간 건조시켜 [4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 화합물 1g를 백색 고형물(5.0 g, 91.7%)로서 수득하였다. Mp 210-213 ℃; MS m/e 407 (M, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 1.92-2.10 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 3.48 (t, J = 11.4 ㎐, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 2H),,7.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.86-7.94 (m, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H); C21H25Cl2IN2O2에 대한 분석 산출치: C 47.12, H 4.71, N 5.23, I 23.71; 확인치 C 46.83, H 4.57, N 5.18, I 23.38.
Figure 112007005999643-pct00038
MeOH/H2O의 1/1 혼합물 중의 화합물 1g(5.0 g)의 용액을 음이온교환수지(Bio-Rad, 분석 등급의 음이온 수지. AG 1-X8, 50-100 메쉬, 염화물 형태) ~ 300 g을 충전시킨 컬럼을 통과시켰다. 컬럼을 MeOH에 의해 세척하고, 일부의 아 세톤 및 Et2O를 플라스크에 첨가하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 생성물을 진공로에서 하룻밤 건조시켜 화합물 17을 백색 분말(3.9 g, 95%)로서 수득하였다. Mp 227-232 ℃; MS m/e 407 (M, 100%); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 1.95-2.01 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.48 (t, J = 11.7 ㎐, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H); C21H25Cl3N2O2에 대한 분석 산출치: C 56.83, H 5.68, N 6.31, Cl 23.97; 확인치 C 56.93, H 5.72, N 6.02, Cl 23.67 (I%는 < 0.1%인 것으로 확인되었다).
실시예 1의 절차와 공지된 적절한 시약 및 출발물질을 이용해서, 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
6 (4-벤조일아미노-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 429
9 [4-(2,3-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
10 [4-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
11 [4-(2,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
12 [4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
13 [4-(2-클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 373
14 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 417
19 [4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-티엔-3-일)-암모늄 아이오다이드 409
20 [4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 423
21 [4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-에틸-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 421
22 [4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-메틸-프로필-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 435
23 [4-(3,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
24 [4-(3-브로모-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 417
25 [4-(3-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 387
26 [4-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 391
27 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 403
28 [4-(3-클로로-4-메틸-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 387
29 [4-(3-클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 359
30 [4-(3-시아노-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 364
31 [4-(3-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 369
32 [4-(4-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 387
34 [4-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 373
35 [4-(5-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 387
Cpd 명칭 MS
40 {4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 419
41 {4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 449
42 {4-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 401
43 {4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 443
44 {4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 459
45 {4-[3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 399
46 {4-[3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 383
47 {4-[3-(4-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 443
50 1-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-1-메틸-피페리디늄 아이오다이드 377
51 1-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-1-메틸-피롤리디늄 아이오다이드 363
54 1-{4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-4-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-피페라진-1-이움 아이오다이드 510
55 1-{4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-1-메틸-피페리디늄 아이오다이드 413
57 1-메틸-1-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질)-피페리디늄 아이오다이드 403
59 4-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-4-메틸-모르폴린-4-이움 아이오다이드 379
60 4-{4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-4-메틸-모르폴린-4-이움 아이오다이드 405
61 4-{4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-4-메틸-모르폴린-4-이움 아이오다이드 415
63 알릴-{4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-메틸-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 487
66 디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-[4-(3-m-톨릴-아크릴로일아미노)-벤질]-암모늄 아이오다이드 379
67 디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-암모늄 아이오다이드 407
68 디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 433
69 디메틸-[4-(3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 353
70 사이클로헵틸-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 419
72 사이클로헥실-{4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 431
Cpd 명칭 MS
72 {4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 443
74 사이클로헥실-디메틸-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-암모늄 아이오다이드 405
75 사이클로헥실-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 405
76 [4-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 389
77 사이클로헥실-[4-(2,3-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 405
78 사이클로헥실-[4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 405
79 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 401
80 [4-(3-클로로-4-메틸-벤조일아미노)-벤질]-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 385
81 사이클로헥실-[4-(2,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 405
82 사이클로펜틸-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-암모늄 아이오다이드 391
89 디메틸-{4-[(나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 389
90 디메틸-{4-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 389
91 에틸-메틸-{4-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 403
92 메틸-{4-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-프로필-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 417
93 {4-[(7-브로모-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 467
94 {4-[(7-브로모-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 465
151 디메틸-{4-[(2-메틸-5-페닐-퓨란-3-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 419
152 {4-[(벤조퓨란-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 379
155 {4-[(5-클로로-벤조퓨란-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 413
156 {4-[(5-클로로-벤조퓨란-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 411
157 {4-[(벤조퓨란-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 437
172 {4-[(5-브로모-피리딘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 420
173 {4-[(2-클로로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 374
실시예 2
{2-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드(Cpd 36)
Figure 112007005999643-pct00039
NaB(OAc)3H(2.33 mmol, 0.5 g)를 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 화합물 2a(2.25 mmol, 0.45 g), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 화합물 1b(2.25 mmol, 0.21 ㎖) 및 Et3N(2.25 mmol, 0.31 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 251, 100%).
포름알데하이드의 수용액(37% 용액, 8.6 mmol, 0.7 ㎖)을 첨가하고 나서, NaB(OAc)3H(2.33 mmol, 0.5 g)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 2N NaOH 용액을 이용해서 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하고, 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 메틸-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 2b를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10:1 = CH2Cl2:MeOH; Rf 0.8)에 의해 정제하여 황색 오일(0.58 g, 97%)을 수득하였다. MS m/e 265 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00040
SnCl2·2H2O(10.0 mmol, 2.25 g)를 EtOH(10 ㎖) 중의 화합물 2b(2.19 mmol, 0.58 g)의 용액에 실온에서 첨가한 바, 온화한 발열이 관찰되었다. 얻어진 황색 용액을 12시간 교반하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시키고 나서, 용매를 진공 중 제거하여 [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 2c를 등황색 오일(0.4 g)로서 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 235 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00041
THF(1 ㎖) 중의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 화합물 1e(0.25 mmol, 0.06 g)의 용액을 THF(4 ㎖) 중의 화합물 2c(0.2 mmol, 0.05 g) 및 Et3N(0.4 mmol, 0.06 ㎖)의 용액에 0℃에서 2분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온까지 가온하고 나서, 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, EtOAc(10 ㎖)에 의해 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 10 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 3,4-디클로로-N-(4-{2-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-페닐)-벤즈아마이드 화합물 2d을 황색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 분취용 TLC(10:1 = EtOAc:MeOH)에 의해 정제하였다(0.06 g, 73%). MS m/e 407 (M+H, 100%);
Figure 112007005999643-pct00042
아이오도메탄(0.5 ㎖, 과잉분)을 아세톤(1.0 ㎖) 및 아세토니트릴(1.0 ㎖) 중의 화합물 2d(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반한 바, 그 후, 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하여, 오프-화이트색 고형물을 Et2O(2 × 5 ㎖)에 의해 세척하여, 화합물 36을 담황색 고형물(0.03 g, 82%)로서 수득하였다. MS m/e 548 (M, 100%).
실시예 2의 절차와 공지된 적절한 시약 및 출발물질을 이용해서, 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
37 {2-[4-(3-브로모-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 431
실시예 3
디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-(4-{[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-벤질)-암모늄 아이오다이드(Cpd 64)
Figure 112007005999643-pct00043
Boc2O를 실온에서 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 (4-아미노메틸-페닐)-메탄올 화합물 3a(21.2 mmol, 2.9 g)의 용액에 일부 첨가하고, 얻어진 용액을 48시간 교반하고 나서, 10% 구연산 용액(50 ㎖)에 이어서 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 나서, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 (4-하이드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 3b를 백색 고형물(5.2 g, 수율 99%)로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MnO2(9.6 g)를 클로로포름(60 ㎖) 중의 화합물 3b(21.2 mmol, 5.2 g)의 용액 에 첨가한 바, 흑색 현탁액을 형성하였고, 이것을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 여과를 진공 중 증발시켜 (4-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 3c를 백색 고형물(4.3 g, 수율 87%)로서 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007005999643-pct00044
NaB(OAc)3H(2.8 mmol, 0.58 g)를 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 화합물 3c(2.6 mmol, 0.6 g) 및 테트라하이드로-피란-4-일아민 화합물 3d(2.6 mmol, 0.26 g)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 321; 100%). 포름알데하이드의 수용액(37% 용액, 8.6 mmol, 0.7 ㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 나서 NaB(OAc)3H(2.8 mmol, 0.58 g)를 빙냉하에 일부 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 교반하고 나서, 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 (4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 3e를 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e 235 (M+H, 100%). 생성물을 컬럼 크로마토그래피(4:1 = CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 무색 오일(0.52 g, 수득 59%)을 수득하였다.
Figure 112007005999643-pct00045
화합물 3e를 CH2Cl2에 용해시키고 나서, 디옥산 중의 HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 점착성의 잔류물을 2N NaOH에 의해 염기화하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 중 제거하여 (4-아미노메틸-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 3f를 담황색 오일(0.3 g, 수율 83%)로서 수득하였다. MS m/e 235 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00046
THF(2 ㎖) 중의 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일 클로라이드 화합물 3g(0.3 mmol, 0.07 g)의 용액을 THF(10 ㎖) 중의 화합물 3f(0.2 mmol, 0.05 g) 및 Et3N(0.8 mmol, 0.14 ㎖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 10 ㎖)에 의해 추출하고, 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 황색 고형물(메탄을 지님)을 생성물로서 수득하였다. 이 조제의 생성물을 분취용 TLC(9:1 = EtOAc:MeOH, Rf = 0.2)에 의해 정제하여 N-(4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아마이드 화합물 3h(0.06 g, 수율 49%)를 수득하였다. MS m/e 433 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00047
MeI(0.08 ㎖, 1.28 mmol)를 아세톤:아세토니트릴(2 ㎖)의 혼합액 중의 화합물 3h(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 24시간 교반하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에테르(2 × 1 ㎖)에 의해 세척하고, 고진공하에 건조시켜 화합물 64(0.04 g, 수율 93%)를 요드화물 염으로서 수득하였다. MS m/e 584 (M+H, 100%).
실시예 3의 절차와, 공지된 시약 및 출발 물질을 이용해서 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
1 (4-{[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸)-벤질)-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 455
2 {4-[(3-브로모-벤조일아미노)-메틸]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 429
3 사이클로헥실-디메틸-{4-[(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-메틸]-벤질)-암모늄 아이오다이드 419
4 (4-{[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 447
5 (4-{[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 457
39 {4-[(3,4-디클로로-벤조일아미노)-메틸]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 421
48 1-(4-{[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-벤질)-1-메틸-피페리디늄 아이오다이드 417
49 1-(4-{[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-벤질)-1-메틸-피페리디늄 아이오다이드 427
58 4-(4-{[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸)-벤질)-4-메틸-모르폴린-4-이움 아이오다이드 419
149 디메틸-(4-{[(2-메틸-5-페닐-퓨란-3-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 433
150 [4-({[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카보닐]-아미노}-메틸)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 467
153 (4-{[5-(4-클로로-페닐)-2-트리플루오로메틸-퓨란-3-카보닐]-아미노}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 507
154 (4-{[5-(4-클로로-페닐)-2-트리플루오로메틸-퓨란-3-카보닐]-아미노}-벤질)-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 506
실시예 4
[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-암모늄 아이오다이드(Cpd 18)
Figure 112007005999643-pct00048
NaB(OAc)3H(3.5 mmol, 0.75 g)를 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 4-니트로-벤즈알데하이드 화합물 4a(2.8 mmol, 0.42 g), (테트라하이드로-피란-4-일)-메틸아민 화합물 4b(3.0 mmol, 0.35 g) 및 빙초산(3 방울)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 251; 100%). 포름알데하이드의 수용액(37% 용액, 9.6 mmol, 0.8 ㎖)을 첨가하고 나서, NaB(OAc)3H(3.5 mmol, 0.75 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 나서, 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 메틸-(4-니트로-벤질)-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민 화합물 4c를 황색 오일(0.63 g, 수율 85%)로서 수득하였다. MS m/e 265 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00049
SnCl2·2H2O(1.78 mmol, 0.4 g)를 EtOH(20 ㎖) 중의 화합물 4c(1.13 mmol, 0.3 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 2일간 교반하고 나서, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시키고 나서, 용매를 진공 중 제거하여 4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐아민 화합물 4d를 등황색 오일(0.25 g, 94%)로서 수득하여, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 235 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00050
THF(1.0 ㎖) 중의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 화합물 1e(0.29 mmol, 0.06 g)의 용액을 THF(4 ㎖) 중의 화합물 4d(0.19 mmol, 0.04 g) 및 Et3N(0.36 mmol, 0.05 ㎖)의 용액에 주사기를 통해 0℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온까지 가온하고 나서, 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, EtOAc(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 10 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 3,4-디클로로-N-(4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-벤즈아마이드 화합물 4e를 황색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 분취용 TLC(10:1 = EtOAc:MeOH; Rf 0.4)에 의해 정제하였다(0.04 g, 52%). MS m/e 407 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00051
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 아세톤(1.0 ㎖) 및 아세토니트릴(1.0 ㎖) 중의 화합물 4e(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 정치시킨 바, 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을 Et2O(2 × 1 ㎖)에 의해 세척하여 화합물 18을 황색 고형물(0.03 g, 96%)로서 수득하였다. MS m/e 421 (M, 100%).
실시예 5
1-{4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-1-메틸-피페리디늄 아이오다이드(Cpd 53)
Figure 112007005999643-pct00052
NaB(OAc)3H(6.6 mmol, 1.4 g)를 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 4-니트로-벤즈알데하이드 화합물 4a(6.0 mmol, 0.9 g), 피페리딘 화합물 5a(9.0 mmol, 0.9 ㎖) 및 빙초산(5 방울)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10:1 = EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 1-(4-니트로-벤질)-피페리딘 화합물 5b를 황색 오일(0.89 g, 수율 67%)로서 수득하였다. MS m/e 221 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00053
SnCl2·2H2O(10.0 mmol, 2.25 g)를 EtOH(25 ㎖) 중의 화합물 5b(5.0 mmol, 1.1 g)의 용액에 실온에서 첨가한 바, 온화한 발열이 관찰되었다. 얻어진 황색 용액을 2일동안 교반하고 나서, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여 4-피페리딘-1-일메틸-페닐아민 화합물 5c를 등황색 오일(0.8 g, 수율 84%)로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 191 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00054
THF(1.0 ㎖) 중의 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일 클로라이드 화합물 5d(0.21 mmol, 0.05 g)의 용액을 THF(4 ㎖) 중의 화합물 5c(0.21 mmol, 0.04 g) 및 Et3N(5.1 mmol, 0.7 ㎖)의 용액에 주사기를 통해 0℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온까지 가온하고 나서, 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 10 ㎖)에 의해 추출하였 다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 3-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아마이드 화합물 5e를 황색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 분취용 TLC(10:1 = EtOAc:MeOH; Rf 0.4)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, CH2Cl2 중의 화합물 5e의 용액을 Et2O 중의 HCl 용액에 의해 용해시키고 나서 용매를 제거함으로써 염산염으로 전환시켰다(0.05 g, 60%). MS m/e 389 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00055
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 아세톤(1.0 ㎖) 및 아세토니트릴(1.0 ㎖) 중의 화합물 5e(0.06 mmol, 0.025 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 정치시킨 바, 그 후 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을 Et2O(2 × 1 ㎖)에 의해 세척하여 화합물 53을 황색 고형물(0.03 g, 89%)로서 수득하였다. MS m/e 530 (M, 100%).
실시예 6
[3-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 (Cpd 7)
Figure 112007005999643-pct00056
NaB(OAc)3H(11.87 mmol, 2.52 g)를 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 3-니트로벤즈알데하이드 화합물 6a(9.89 mmol, 1.49 g) 및 4-아미노-테트라하이드로-피란 화합물 3d(9.89 mmol, 1.00 g)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(9:1 = CH2Cl2:Me0H)에 의해 정제하여 (3-니트로-벤질)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 6b를 황색 오일(1.91 g, 82%)로서 수득하였다. (실시예 6의 이 부분은 Shiroshi 등의 J. Med . Chem ., 2000, 43, 2049로부터 채택하였다). MS m/e 237 (M+H, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.35-1.53 (m, 4H), 1.82-1.95 (d, 2H), 2.65-2.8 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 3.2 ㎐, J = 1 1.2 ㎐, 2H), 3.92-4.05 (m, 4H), 7.45-7.54 (t, 1H), 7.65-7.72 (d, 1H), 8.07-8.15 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00057
포름알데하이드의 수용액(37% 용액, 9.4 mmol, 0.70 ㎖)을 CH2Cl2 중의 화합물 6b(8.09 mmol, 1.91 g)의 용액에 첨가하고 나서, NaB(OAc)3H(9.70 mmol, 2.06 g)를 일부 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 251, 100%). 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고 나서 용매를 진공 중 제거하여 메틸-(3-니트로-벤질)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 6c를 황색 오일(1.87 g)로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 251 (M+H, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.60-1.82 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 3.2 ㎐, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 2H), 7.45-7.54 (t, 1H), 7.65-7.72 (d, 1H), 8.07-8.15 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00058
SnCl2·2H2O(14.868 mmol, 3.35 g)를 무수 에탄올(30 ㎖) 중의 화합물 6c(3.72 mmol, 0.930 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 221, 100%). 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 고형물을 얻고, 이것을 1N NaOH 용액에 의해 pH 9까지 염기화하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고 나서, MgSO4 상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 (3-아미노-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 6d를 황색 오일(0.490 g)로서 수득하였다. MS m/e 221 (M+H, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.58-1.80 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.57-2.68 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 3.2 ㎐, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.65 (br, 2H), 3.98-4.10 (d, 2H), 6.55-6.62 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.05-7.12 (t, 1H).
Figure 112007005999643-pct00059
3,4-디클로로벤조일 클로라이드 화합물 1e(0.250 mmol, 0.0523 g)의 용액을 THF(10 ㎖) 중에 화합물 6d(0.227 mmol, 0.0500 g) 및 Et3N(0.250 mmol, 0.04 ㎖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 393, 100%). 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 나서 여과하였다. 용매를 진공 중 제거하여 3,4-디클로로-N-(3-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-벤즈아마이드 화합물 6e를 수득하였다. 생성물을 분취용 TLC(9:1 = EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 황색 고형물(0.0380 g, 43%)을 수득하였다. MS m/e 393 (M+H, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.58-1.83 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1H), 3.35 (dt, J = 3.1 ㎐, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 2H)5 7.10 (d, J = 1H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.45-7.52 (d, 1H), 7.55-7.65 (d, 2H), 7.65- 7.72 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00060
아이오도메탄(0.0161 mol, 1.0 ㎖)을 아세토니트릴(3 ㎖) 및 아세톤(3 방울) 중의 화합물 6e(0.0674 mmol, 0.0265 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반하고 나서, 용매를 진공 중 제거하였다. 생성물을 Et2O(10 ㎖)에 의해 세척하고, 진공로속에서 12시간 건조시켜 화합물 7을 오렌지색 고형물(0.0326 g, 90.3%)로서 수득하였다. MS m/e 407 (M, 100%).
실시예 6의 절차와 적절히 공지된 시약 및 출발 물질을 이용해서 이하의 표에 기재된 본 발명의 기타 화합물을 제조하였으나 이들로 제한되는 것은 아니다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
8 [3-(3-브로모-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 419
38 {3-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 445
52 1-{3-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-1-메틸-피페리디늄 아이오다이드 415
56 1-메틸-1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리디늄 아이오다이드 377
65 디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-암모늄 아이오다이드 407
83 사이클로헥실-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 431
84 사이클로헥실-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 381
실시예 7
[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤조일이미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드(Cpd 33)
Figure 112007005999643-pct00061
EDIC 염산염(0.33 mmol, 0.07 g)을 일부 DMF(5.0 ㎖) 중의 (4-아미노-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 1d(0.25 mmol, 0.06 g), 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤조산 화합물 7a(0.22 mmol, 0.05 g) 및 HOBt(0.22 mmol, 0.03 g)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 가온하고, Et3N(0.65 mmol, 0.1 ㎖) 및 DMAP의 결정을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반 한 바, 등황색 현탁액이 생성되었다. 이 현탁액을 물에 붓고 수성층을 EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서 5% NaOH(10 ㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것을 분취용 TLC(15:1 = CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여, 4-클로로-N-(4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아마이드 화합물 7b(0.06 g, 63%)를 담황색 고형물로서 수득하였다. MS m/e 427 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00062
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 7b(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 정치시킨 바, 담황색 석출물이 관출되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을 Et2O(2 × 1 ㎖)에 의해 세척하여 화합물 33을 황색 고형물(0.03 g, 96%)로서 수득하였다. MS m/e 441 (M+H, 100%).
실시예 8
(2S)-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-암모늄 아이오다이드(Cpd 15)
Figure 112007005999643-pct00063
NaB(OAc)3H(3.5 mmol, 0.75 g)를 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 4-니트로-벤즈알데하이드 화합물 4a(2.8 mmol, 0.42 g), (S)-(+)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메틸아민 화합물 8a(3.0 mmol, 0.3 ㎖) 및 빙초산(2 방울)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 12시간 교반하였다. 이 반응 혼합물의 일부는 (S)-(4-니트로-벤질)-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민 화합물 8b의 형성을 보였다(MS m/e 237, 100%).
Figure 112007005999643-pct00064
포름알데하이드의 수용액(37% 용액, 9.6 mmol, 0.8 ㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 나서, NaB(OAc)3H(3.5 mmol, 0.75 g)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실 온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 중 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 점성의 잔류물을 분광기에 의한 분석에 의해 (S)-메틸-(4-니트로-벤질)-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민 화합물 8c(0.74 g)인 것으로 특징화하였다. MS m/e 251 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00065
SnCl2·2H2O(10.0 mmol, 2.35 g)를 EtOH(25 ㎖) 중의 화합물 8c(2.8 mmol, 0.74 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 얻어진 황색 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여 (S)-4-{[메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐아민 화합물 8d를 농후한 황색 오일(0.54 g, 수율 88%)로서 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 221 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00066
THF(5 ㎖) 중의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 화합물 1e(0.25 mmol, 0.05 g)의 용액을 THF(3 ㎖) 중의 화합물 8d(0.25 mmol, 0.06 g) 및 Et3N(0.5 mmol, 0.07 ㎖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 담황색 현탁액을 물에 붓고, EtOAc(20 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 TLC(15:1 =CH2Cl2:Me0H)에 의해 정제하여 (S)-3,4-디클로로-N-(4-{[메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-벤즈아마이드 화합물 8e를 담황색 고형물(0.06 g, 61%)로서 수득하였다. M.S. m/e 393 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00067
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 8e(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 얻어진 용액을 하룻밤 정치시킨 바, 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을 Et2O에 의해 세척하여 화합물 15를 오프-화이트색 분말(0.04 g, 97%)로서 수득하였다. MS m/e 534 (M, 100%).
실시예 8의 절차와, 공지된 시약 및 출발 물질을 이용해서 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
16 (2R)-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-디메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-암모늄 아이오다이드 407
165 (2S)-{4-[(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-암모늄 아이오다이드 412
실시예 9
4-메틸-4-(4-{[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-벤질) -모르폴린-4-이움 아이오다이드(Cpd 62)
Figure 112007005999643-pct00068
NaB(OAc)3H(0.82 mmol, 0.17 g)를 CH2Cl2(20 ㎖) 중의 (4-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 3c(0.75 mmol, 0.17 g) 및 모르폴린 화합물 9a(0.75 mmol, 0.07 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 6시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 조제의 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e 307 (M+H, 100%). 생성물을 분취용 TLC(10:1 = CH2Cl2:MeOH, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 (4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 9b를 수득하였다.
Figure 112007005999643-pct00069
화합물 9b를 CH2Cl2에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl에 의해서 실온에서 12시 간 교반하였다. 용매를 제거하여 점성의 잔류물을 얻었고, 이것을 2N NaOH에 의해 염기화하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 4-모르폴린-4-일메틸-벤질아민 화합물 9c를 담황색 오일(중량 0.09 g, 수율 58%)로서 수득하였다. MS m/e 207 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00070
THF(2 ㎖) 중의 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일 클로라이드 화합물 3g(0.3 mmol, 0.07 g)의 용액을 THF(10 ㎖) 중의 화합물 9c(0.19 mmol, 0.04 g) 및 Et3N(0.8 mmol, 0.14 ㎖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화시키고, EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 10 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 황색 점성 오일을 분취용 TLC(10:1 = CH2Cl2:MeOH, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-3-(3-트리 플루오로메틸-페닐)-아크릴아마이드 화합물 9d를 담황색 고형물(0.06 g, 77%)로서 수득하였다. MS m/e 405 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00071
MeI(1.28 mmol, 0.08 ㎖)를 아세톤/아세토니트릴(2 ㎖)의 혼합물 중 화합물 9d(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 적가하였다. 이 용액을 실온에서 24시간 교반하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에테르(2 × 1 ㎖)에 의해 세척하고, 고진공 하에 건조하여 화합물 62(0.03 g, 78%)를 수득하였다. MS m/e 546 (M).
실시예 10
[4-(3-브로모-벤조일아미노)-벤질]-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드(Cpd 73)
Figure 112007005999643-pct00072
NaB(OAc)3H(11.0 mmol, 2.33 g)를 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 4-니트로-벤즈알데하이드 화합물 4a(10.0 mmol, 1.51 g), 사이클로헥실아민 화합물 10a(10.5 mmol, 1.2 ㎖) 및 빙초산(5 방울)의 혼합물에 혼합하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 235, 100%). 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 사이클로헥실-(4-니트로-벤질)-아민 화합물 10b를 황색 오일(1.56 g, 수율 67%)로서 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007005999643-pct00073
포름알데하이드 수용액(37% 용액, 9.6 mmol, 0.8 ㎖)을 CH2Cl2중의 화합물 10b(3.41 mmol, 0.8 g)의 용액, 이어서 NaB(OAc)3H(7.0 mmol, 1.5 g)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하였 다. 점성의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(9:1 = EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 사이클로헥실-메틸-(4-니트로-벤질)-아민 화합물 10c를 황색 오일(0.8 g, 수율 94%)로서 수득하였다. MS m/e 249 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00074
SnCl2·2H2O(16.0 mmol, 3.6 g)를 EtOH(40 ㎖) 중의 화합물 10c(3.2 mmol, 0.8 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 얻어진 황색 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시키고 나서, 용매를 진공 중 제거하여 4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐아민 화합물 1Od를 농후한 황색 오일(0.69 g, 수득 98%)로서 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 219 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00075
3-브로모벤조일 클로라이드 화합물 1Oe(0.8 mmol, 0.15 g)의 용액을 THF(15 ㎖) 중 THF(5 ㎖) 중의 화합물 1Od(0.7 mmol, 0.2 g) 및 Et3N(0.8 mmol, 0.14 ㎖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 담황색 현탁액을 물에 붓고, EtOAc(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서, 5% NaOH 용액(10 ㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 TLC(15:1 = CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 3-브로모-N-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-벤즈아마이드 화합물 1Of를 담황색 고형물(0.21 g, 75%)로서 수득하였다. MS m/e 401 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00076
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 1Of(0.07 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 얻어진 용액을 하룻밤 정치시켰다. 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을을 Et2O에 의해 세척하여 화합물 73을 담황색 고형물(0.04 g, 99%)로서 수득하였다. MS m/e 542 (M, 100%).
실시예 11
사이클로헥실-디메틸-{4-[(4'-메틸-비페닐-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드(Cpd 86)
Figure 112007005999643-pct00077
K2CO3(0.2 mmol, 0.03 g) 및 Pd(dppf)2촉매:DCM 착물(1:1)(0.03 mmol, 0.02 g)을 톨루엔/에탄올/물(7 ㎖/1 ㎖/1 ㎖)의 혼합 용액 중의 3-브로모-N-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-벤즈아마이드 화합물 1Of(0.1 mmol, 0.04 g) 및 p-톨릴보론산 화합물 11a(0.12 mmol, 0.02 g)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 5시간 가열환류시키고, 농축시키고 나서, 분취용 TLC(10% MeOH/2% Et3N/88% Et0Ac)에 의해 정제시켜 4'-메틸-비페닐-3-카복실산 {4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}아마이드 화합물 11b(0.02 g, 48%)를 수득하였다. MS m/e 413 (M+l).
Figure 112007005999643-pct00078
아이오도메탄(0.32 mmol, 0.02 ㎖)을 아세톤/아세토니트릴(1 ㎖, 0.5 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 11b(0.012 mmol, 0.005 g)의 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 48시간 교반하고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에테르(2 × 1 ㎖)에 의해 세척하고, 고압하에 건조시켜, 화합물 86(0.01 g, 89%)을 수득하였다. MS m/e 427 (M+H).
실시예 11의 절차와 공지된 적절한 시약 및 출발물질을 이용해서, 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
85 디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-{4-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 483
87 디메틸-{4-[(4'-메틸-비페닐-3-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 429
88 {4-[(비페닐-4-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 415
실시예 12
디메틸-{4-[(1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드(Cpd 158)
Figure 112007005999643-pct00079
EDIC(0.33 mmol, 0.07 g)를 DMF(5.0 ㎖) 중의 (4-아미노-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 1d(0.25 mmol, 0.06 g), 1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 화합물 12a(0.22 mmol, 0:04 g) 및 HOBt(0.22 mmol, 0.03 g)의 혼합물에 0℃에서 일부 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온까지 가온시키고 나서, Et3N(0.65 mmol, 0.1 ㎖) 및 DMAP의 결정을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 얻어진 등황색 현탁액을 물에 붓고, EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서 5% NaOH 용액(10 ㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 TLC(15:1 = CH2Cl2:Me0H)에 의해 정제하여 1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드 화합물 12b를 담황색 고형물(0.05 g, 60%)로서 수득하였다. MS m/e 378 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00080
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 12b(0.08 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 정치시킨 바, 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을 Et2O에 의해 세척하여 화합물 158을 황색 고형물(0.03 g, 77%)로서 수득하였다. MS m/e 391 (M+H, 100%).
실시예 12의 절차와 공지된 적절한 시약 및 출발물질을 이용해서, 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
159 {4-[(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 412
160 {4-[(5-브로모-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 456
161 디메틸-{4-[(1-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질)-(테트라하이드로- 피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 392
163 사이클로헥실-디메틸-{4-[(1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 390
166 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸-{4-[(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 422
174 {4-[(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 429
175 {4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 413
176 {4-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 395
177 {4-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 393
178 {4-[(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 427
실시예 13
{4-[(1-벤질-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드(Cpd 162)
Figure 112007005999643-pct00081
EDCI(0.33 mmol, 0.07 g)를 DMF(5.0 ㎖) 중의 (4-아미노-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 1d(0.25 mmol, 0.06 g), 1-벤질-1H-인돌-3-카복 실산 화합물 13a(0.22 mmol, 0.06 g) 및 HOBt(0.22 mmol, 0.03 g)의 현탁액에 0℃에서 일부 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온까지 가온시키고 나서, Et3N(0.65 mmol, 0.1 ㎖) 및 DMAP의 결정을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 얻어진 등황색 현탁액을 물속에 붓고, EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서 5% NaOH 용액(10 ㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 TLC(15:1 = CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 화합물 13b를 담황색 고형물(0.07 g, 71%)로서 수득하였다. MS m/e 454 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00082
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 13b(0.08 mmol, 0.04 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 정치시킨 바, 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 황색 고형물을 Et2O에 의해 세척하여 화합물 162를 황색 고형물(0.05 g, 84%)로서 수득하였다. MS m/e 469 (M+H, 100%).
실시예 14
{4-[(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드(Cpd 164)
Figure 112007005999643-pct00083
NaB(OAc)3H(11.0 rnmol, 2.33 g)를 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 4-니트로-벤즈알데하이드 화합물 4a(10.0 mmol, 1.51 g), 사이클로헥실아민 화합물 10a(10.5 mmol, 1.2 ㎖) 및 빙초산(5 방울)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 235, 100%). 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 사이클로헥실-(4-니트로-벤질)-아민 화합물 14a(1.56 g, 67%)를 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007005999643-pct00084
포름알데하이드 수용액(37% 용액, 9.6 mmol, 0.8 ㎖)을 CH2Cl2 중의 화합물 14a(3.41 mmol, 0.8 g)의 용액에 첨가하고, 이어서 NaB(OAc)3H(7.0 mmol, 1.5 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 나서, 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 점성의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(9:1 = EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 사이클로헥실-메틸-(4-니트로-벤질)-아민 화합물 14b(0.8 g, 94%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e 249 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00085
SnCl2·2H2O(16.0 mmol, 3.6 g)를 EtOH(40 ㎖) 중의 화합물 14b(3.2 mmol, 0.8 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 하룻밤 교반하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 후 여과시키고 나서, 용매를 진공 중에서 제거하여 4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐아민 화합물 14c(0.69 g, 98%)를 농후한 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e 219 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00086
EDCI(0.33 mmol, 0.07 g)를 DMF(5.0 ㎖) 중의 화합물 14c(0.25 mmol, 0.05 g), 5-클로로-1H-인돌-카복실산 화합물 14d(0.22 mmol, 0.04 g) 및 HOBt(0.22 mmol, 0.03 g)의 현탁액에 0℃에서 일부 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온까지 가온하고 나서, Et3N(0.65 mmol, 0.1 ㎖) 및 DMAP의 결정을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 얻어진 등황색 현탁액을 물에 붓고, EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서 5% NaOH 용액(10 ㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용 매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 TLC(15:1 = CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제시켜 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 {4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드 화합물 14e(0.06 g, 68%)를 담황색 고형물로서 수득하였다. MS m/e 396 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00087
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 14e(0.08 mmol, 0.03 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 정치시킨 바, 황색 석출물이 관찰되었다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 황색 고형물을 Et2O에 의해 세척하여 화합물 167을 황색 고형물(0.04 g, 72%)로서 수득하였다. MS m/e 410 (M+H, 100%).
실시예 15
(2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-{4-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드(Cpd 110)
Figure 112007005999643-pct00088
5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 화합물 15a(10.0 mmol, 1.7 g), 아크릴로니트릴(50.0 mmol, 2.14 ㎖) 및 DABCO(2.33 mmol, 0.26 g)를 함께 혼합하고, 오일조를 이용해서 하룻밤 가열환류시켰다. 플라스크를 실온까지 냉각시킨 후, Et2O(100 ㎖)를 첨가하고, Et2O 층을 10% NaOH 용액, 이어서 1N HCl 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 용매를 진공 중 제거하여, 6-클로로-2H-크로멘-3-카보니트릴 화합물 15b를 황색 고형물(1.42 g, 74%)로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(이 절차는 Wise 등의 J. Med . Chem ., 1988, 31, 688에 기재되어 있다).
Figure 112007005999643-pct00089
THF(2 ㎖) 및 10% NaOH 용액(100 ㎖)을 화합물 15b(7.43 mmol, 1.42 g)를 수용하고 있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 용액을 4시간 가열환류시켰다. 이 플라스크를 빙욕에 침지하고, 이 용액을 진한 HCl을 주의깊게 첨가함으로써 산성화시켰다. 얻어진 담황색 고형물을 여과하고 진공로속에서 건조시켜, 6-클로로-2H-크로멘-3-카복실산 화합물 15c(1.02 g, 65%)를 수득하였다.
Figure 112007005999643-pct00090
NaB(OAc)3H(3.5 mmol, 0.75 g)를 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 4-니트로-벤즈알데하이드 화합물 4a(2.8 mmol, 0.42 g), (2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민 화합물 15d(3.0 mmol, 0.33 g) 및 빙초산(3 방울)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부는 생성물의 형성을 보였다(MS m/e 247, 100%). 포름알데하이드(37% 용액, 9.6 mmol, 0.8 ㎖)의 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 NaB(OAc)3H(3.5 mmol, 0.75 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 (2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-(4-니트로-벤질)-아민 화합물 15e(0.72 g, 98%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS m/e 261 (M+H, 100%). 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007005999643-pct00091
SnCl2·2H2O(10.4 mmol, 2.35 g)를 EtOH(25 ㎖) 중의 화합물 15e(2.76 mmol, 0.72 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 2일간 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 2N NaOH 용액에 의해 염기화하고, 수성층을 CH2Cl2(2 × 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하여, (2S)-(4-아미노-벤질)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-아민 화합물 15f(0.54 g, 수율 85%)를 농후한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e 231 (M+H, 100%), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007005999643-pct00092
EDCI(0.33 mmol, 0.07 g)를 DMF(5.0 ㎖) 중의 화합물 15f(0.24 mmol, 0.06 g), 6-클로로-2H-크로멘-3-카복실산 화합물 15g(0.22 mmol, 0.04 g) 및 HOBt(0.22 mmol, 0.03 g)의 현탁액에 0℃에서 일부 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온까지 가온하고, Et3N(0.65 mmol, 0.1 ㎖) 및 DMAP의 결정을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 등황색 현탁액을 물에 붓고 EtOAc(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 물(2 × 20 ㎖), 이어서 5% NaOH 용액(10 ㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조 후 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 TLC(15:1 = CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-2H-크로멘-3-카복실산 (2S)-{4-[(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드 화합물 15h(0.06 g, 61%)를 담황색 고형물로서 수득하였다. MS m/e 423 (M+H, 100%).
Figure 112007005999643-pct00093
아이오도메탄(0.5 ㎖)을 CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 화합물 15h(0.08 mmol, 0,03 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 얻어진 용액을 하룻밤 정치시켰다. 황색 석출물이 관찰되었고 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 황색 고형물을 Et2O에 의해 세척하여 화합물 110(0.05 g, 96%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS m/e 437 (M+H, 100%).
실시예 15의 절차와 공지된 적절한 시약 및 출발물질을 이용해서, 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
95 {4-[(6-브로모-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 471
96 {4-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 427
97 {4-[(6-브로모-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 469
98 {4-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 425
99 (4-{[(6-브로모-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 485
100 {4-[(5,7-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 461
101 사이클로헥실-{4-[(5,7-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 459
102 {4-[(6,8-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 461
103 디메틸-{4-[(6-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
104 {4-[(6-메톡시-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 423
105 사이클로헥실-디메틸-{4-[(6-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 405
106 사이클로헥실-{4-[(6-메톡시-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 421
107 사이클로헥실-{4-[(6,8-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 459
108 (2R)-{4-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-암모늄 아이오다이드 427
109 (2S)-{4-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-암모늄 아이오다이드 427
111 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-{4-[(6,8-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 471
112 디메틸-{4-[(8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 407
113 사이클로헥실-디메틸-{4-[(8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 405
14 {4-[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 439
115 {4-[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 441
116 사이클로헥실-{4-[(7,8-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 459
117 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-{4-[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 451
118 {4-[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헵틸-디메틸-암모늄 아이오다이드 453
Cpd 명칭 MS
119 {4-[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로펜틸-디메틸-암모늄 아이오다이드 425
120 {4-[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오펜-3-일)-암모늄 아이오다이드 443
121 (4-{[(6-클로로-8-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 455
122 {4-[(6,8-디클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오펜-3-일)-암모늄 아이오다이드 463
123 사이클로헥실-{4-[(6-플루오로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 409
124 사이클로헥실-{4-[(5-플루오로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 409
125 사이클로헥실-디메틸-{4-[(6-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 459
126 사이클로헥실-{4-[(8-플루오로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 409
127 사이클로헥실-디메틸-{4-[(7-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 405
128 사이클로헥실-{4-[(7-메톡시-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 421
129 {4-[(6-tert-부틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 447
130 디메틸-(테트라하이드로-티오펜-3-일)-{4-[(6-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 463
131 {4-[(5-플루오로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오펜-3-일)-암모늄 아이오다이드 413
132 {4-[(6-플루오로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오펜-3-일)-암모늄 아이오다이드 413
133 사이클로헥실-디메틸-(4-[(5-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 459
134 사이클로헥실-디메틸-(4-[(8-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-벤질}-암모늄 아이오다이드 459
135 {4-[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 443
136 1-{4-[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-벤질}-1-메틸-피롤리디늄아이오다이드 399
137 {4-[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 441
138 {4-[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 459
139 4-{4-[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-벤질}-4-메틸-모르폴린-4-이움 아이오다이드 415
140 {4-[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-암모늄 아이오다이드 457
141 (4-{[(3H-벤조[f]크로멘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 457
실시예 16
{4-[(7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드(Cpd 167)
Figure 112007005999643-pct00094
칼륨 카보네이트(27.5 mmol, 3.75 g) 및 요오드화 나트륨(0.3333 mmol, 0.0500 g)을 아세톤(60 ㎖) 중에 3,4-디클로로-페놀 화합물 16a(30.25 mmol, 4.93 g) 및 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 화합물 16b(27.5 mmol, 5.36g)의 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC 분석 (4:1 = 헥산:EtOAc) 결과, 생성물의 형성을 보였다. 반응 혼합물을 3시간 환류시키고, TLC 분석(4:1 = 헥산:EtOAc) 결과, 출발물질인 화합물 16a의 흔적을 보였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시키고 나서, 1N NaOH 용액에 의해 염기화하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여 4-(3,4-디클로로-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르 화합물 16c(6.9 g, 90.7%)를 연한 분홍색 오일로서 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.21-1.31 (q, 3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.45-2.53 (t, 2H), 3.95-4.02 (t, 2H), 4.10-4.20 (q, 2H), 6.71-6.78 (dd, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.28-7.31 (d, 1H).
Figure 112007005999643-pct00095
1N NaOH 용액(20 ㎖)을 THF(20 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖) 중의 화합물 16c(7.22 mmol, 2.00 g)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. THF 및 MeOH를 진공 중 제거하고, 나머지 수용액을 1N HCl에 의해 산성화시켰다. 석출물을 회수하고, 진공로 속에서 하룻밤 건조시켜, 4-(3,4-디클로로-페녹시)-부티르산 화합물 16d(1.65 g, 92%)를 백색 고형물로서, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 2.05-2.18 (m, 2H), 2.52-2.60 (t, 2H), 3.95-4.05 (t, 2H), 6.70-6.79 (dd, 1H), 6.95-7.12 (d, 1H), 7.24-7.35 (t, 1H).
Figure 112007005999643-pct00096
폴리인산(10 당량, 51.2 g)을 톨루엔(51.5 ㎖) 중의 화합물 16d(0.0206 mo], 5.12 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 95 내지 100℃(조(bath) 온도)까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수 비이커 속에 부었다. 수성층을 Et2O에 의해 추출하였다. 유기물을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여, 갈색 고형물(3.7 g)을 수득하고, 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7,8-디클로로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온 화합물 16e(1.52 g, 32%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 2.18-2.28 (m, 2H), 2.84-2.95 (t, 2H), 4.21-4.32 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00097
수소화 나트륨(광유 중 60% 분산액)(7.754 mmol, 0.3102 g) 및 디메틸 카보네이트(37.41 mmol, 3.15 ㎖)를 반응 용기에 첨가하였다. 화합물 16e(3.877 mmol, 1.0 g)를 디메틸 카보네이트(2 ㎖)에 용해시키고, 상기 용기에 적가시켰다. 이 혼합물을 2시간 환류시켰다. TLC 분석 결과, 출발 물질인 화합물 16e의 흔적이 보였고, 이 반응 혼합물을 냉각하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 2N HCl 용액(25 ㎖)을 첨가하고 나서, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 갈색 고형물(1.27 g)을 수득하고, 이것을 Et2O에 넣어 황갈색 석출물을 수득하였다. TLC 분석(30% Et2O/헥산) 결과, 석출물은 순수한 것으로 보였다(0.800 g). 갈색 고형물의 나머지를 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 7,8-디클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카복실산 메틸 에스테르 화합물 16f(0.231 g)를 황갈색 고형물로서 수득하였다. 석출물의 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 2.68-2.75 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.32-4.38 (t, 2H), 7.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 13.15 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00098
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 화합물 16f(1.713 mmol, 0.4951 g)의 용액을 교반하에 -15℃까지 냉각시켰다. MeOH(0.75 ㎖)의 첨가 후, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(2.213 mmol, 0.0837 g)를 2회 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물의 TLC 분석(30% Et2O/헥산) 결과, 생성물의 완전한 형성을 보였고, 또한 출발 물질의 흔적은 없었다. 반응 혼합물을 물에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 7,8-디클로로-5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카복실산 메틸 에스테르 화합물 16g(0.488 g, 97.8%)를 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.02-2.14 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00099
CH2Cl2(8 ㎖) 중의 화합물 16g(1.676 mmol, 0.4880 g)의 용액을 교반하에 0℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민(5.018 mmol, 0.70 ㎖)의 첨가에 이어, 메탄설포닐 클로라이드(2.506 mmol, 0.19 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 교반하였다. TLC 분석(30% Et2O/헥산) 결과, 출발물질의 흔적이 없는 생성물의 형성을 보였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DBU(6.052 nmol, 0.90 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 물에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 진공 중 제거하였다. NMR 분석 결과, 생성물의 완전한 형성을 보였다. 상기 혼합물의 나머지를 물에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고, 용매를 진공 중 제거하여 7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카복실산 메틸 에스테르 화합물 16h(0.408 g, 86.1%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.95-3.00 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.22-4.28 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00100
화합물 16h(1.494 mmol, 0.408 g), THF(20 ㎖), MeOH(10 ㎖) 및 1N NaOH 용액(20 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 수용액을 오프-화이트색 석출물이 형성될 때까지 진한 HCl에 의해 산성화하였다. 고형물을 여과하고, 진공 중 하룻밤 건조시켜, 7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-카복실산 화합물 16i(0.373 g, 96.4%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 2.90-3.02 (t, 2H), 4.25-4.31 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).
Figure 112007005999643-pct00101
EDCI(0.3293 mmol, 0.0631 g)를 DMF(6 ㎖) 중의 화합물 16i(0.2138 mmol, 0.0554 g), (4-아미노-벤질)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 화합물 1d(TlO)(0.2459 mmol, 0.0541 g) 및 HOBt(0.2138 mmol, 0.0289 g)의 용액에 0℃에서 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, 촉매량의 DMAP 및 트리에 틸아민(0.6414 mmol, 0.09 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 물, 1N NaOH 용액 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과하고 용매를 진공 중 제거하여 황색 오일을 수득하고, TLC 분취용 판(9:1 = EtOAc: MeOH)에 의해 정제하여 7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카복실산(4-{[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐])-아마이드 화합물 16j(0.040 g, 41%)를 황색 고형물로서 수득하였다. MS m/e 461 (M+H, 90%), (M+Na, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.58-1.80 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28-7.38 (t, 3H), 7.50-7.55 (d, 2H).
Figure 112007005999643-pct00102
아이오도메탄(0.0161 mol, 1.0 ㎖)을 아세토니트릴(2 ㎖), 아세톤(2 방울) 및 디클로로메탄(2 방울) 중의 화합물 16j(0.0433 mmol, 0.020 g)의 용액에 실온에 서 첨가하고, 얻어진 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 오렌지색 고형물을 Et2O에 의해 세척하고 진공로 속에서 12시간 건조시켜 화합물 167(0.0123 g, 78.5%)을 수득하였다. MS m/e 475 (M+H, 100%); MS m/e 477 (M+H, 75%).
실시예 16의 절차와 공지된 적절한 시약 및 출발물질을 이용해서, 이하의 표에 기재된 것을 포함하는 본 발명의 기타 화합물을 제조할 수 있다(MS: MS m/e M+H로서 질량 분광 데이터):
Cpd 명칭 MS
142 (4-{[(3-브로모-8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 497
143 {4-[(3-브로모-8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 483
144 {4-[(3-브로모-8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-벤질}-사이클로헥실-디메틸-암모늄 아이오다이드 481
145 1-{4-[(8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-벤질}-1-메틸-피롤리디늄아이오다이드 361
146 사이클로헥실-{4-[(8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 403
147 {4-[(8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 405
148 (4-{[(8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵탄-6-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 419
168 사이클로헥실-{4-[(7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 473
169 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-{4-[(7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-암모늄 아이오다이드 485
170 (4-{[(7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-디메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-암모늄 아이오다이드 489
171 {4-[(7,8-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카보닐)-아미노]-벤질}-디메틸-(테트라하이드로-티오펜-3-일)-암모늄 아이오다이드 477
생물학적 활성
본 발명의 화합물에 대해서 각종 대표적인 생물학적 시험을 행하였다. 이 들 시험 결과는 비제한적인 형태로 본 발명을 설명하기 위해 의도된 것이다.
실시예 17
THP-1 세포에서의 MCP-1 수용체 결합 에세이
THP-1 세포는 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)로부터 획득하였다. THP-1 세포는 37℃에서 습윤 5% CO2 분위기 중에서 10% 소태아혈청을 보충한 RPMI-1640에서 증식하였다. 세포 밀도는 0.5 × 106 cells/㎖ 사이에서 유지되었다.
THP-1 세포는 다양한 농도의 미표지된 MCP-1(미국 미네소타주의 미니애폴리스시에 소재한 R & D Systems사 제품) 또는 시험 화합물의 존재 하에 96 웰 플레이트에서 30℃에서 2시간 0.5 nM 125I 표지된 MCP-1(미국 매사추세츠주의 보스톤시에 소재한 Perkin-Elmer Life Sciences사 제품)에 의해 배양하였다. 다음에, 세포를 필터 플레이트 상에 수확하고 건조 후, 각 웰에 Microscint 20을 20 ㎕ 첨가하였다. 플레이트는 TopCount NXT, Microplate Scintillation & Luminescence Counter(미국 매사추세츠주의 보스톤시에 소재한 Perkin-Elmer Life Sciences사 제품)에서 계수하였다. 블랭크 수치(완충액 단독)를 모든 수치로부터 감산하고, 약물 처리된 수치를 비히클(vehicle) 처리된 수치와 비교하였다. 1 μM 냉 MCP-1은 비특이 결합에 사용하였다.
하기 표 1에는 본 발명의 시험 화합물에 대해서 얻어진 CCR2에 대한 MCP-1 결합의 IC50 값을 표시하고 있다.
하기 표 2에는 CCR2에 대한 MCP-1 결합을 위한 시험 화합물에 대해서 얻어진 저해 수치를 표시하고 있다. 저해 수치(%)는 다른 언급이 없는 한 25 μM의 시험 농도에서 얻어졌다.
Figure 112007005999643-pct00103
Figure 112007005999643-pct00104
Figure 112007005999643-pct00105
Figure 112007005999643-pct00106
실시예 18
THP-1 세포에서의 MCP-1 유발 화학 주성
MCP-1 유발 화학 주성을 24-웰 화학 주성 챔버에 가동시켰다. MCP-1(0.01 ㎍/㎖)을 하부 챔버에 첨가하고, THP-1 세포(1 × 107 cell/㎖) 100 ㎕를 상부 챔버에 첨가하였다. 각종 농도의 시험 화합물을 상부 및 하부 챔버에 첨가하였다. 세포는 37℃, 5% CO2에서 3시간 화학 주성을 갖도록 허용되었다. 아래쪽 챔버로 이동된 세포의 일부를 취하여 계수한 후, 비히클과 비교하였다.
본 발명의 시험 화합물은 약 10 μM 내지 약 1 nM의 IC50 값으로 MCP-1 유발 화학 주성을 억제하였다.
실시예 19
THP-1 세포에서의 MCP-1 유발 칼슘 이동
THP-1 세포는 8 × 105 cells/㎖(100 ㎕/well)의 밀도에서 폴리-D 리신 피복된 청정한 하부의 흑색 96 웰 플레이트에 이식하였다. 이들 세포를 45분간 5 μM fluo-3에 장전하였다. fluo-3을 세척제거하고, 세포를 다양한 농도의 화합물에서 15분간 배양하였다. 0.2 μM MCP-1 첨가시의 [Ca2 +]의 변화는 FLIPR를 이용해서 구하고, 비히클과 비교하였다.
본 발명의 시험 화합물은 약 10 μM 내지 약 1 nM의 IC50 값으로 Ca2 + 이온의 MCP-1 유발 유입을 저해하였다.
실시예 20
마우스에서의 포도막염의 억제
지질다당류(LPS 세균내 독소) 유발 포도막염 마우스 모델을 이용해서 본 발명의 화합물의 안구의 앞쪽에서의 MCP-1 유발 염증의 저해에 대해 시험하였다(Tuaillon N, Shen de F, Berger RB, Lu B, Rollins BJ and Chan CC, MCP-1 expression in endotoxin-induced uneitis, Invest . Ophthalmol Vis . Sci ., 2002 May, 43(5): 1493-8).
LPS를 지닌 안구의 앞쪽 챔버에 직접 안구내 주입한 후, MCP-1의 측정가능한 양은 수시간 내에 안구의 방수에서 확인되었다. 염증의 정도는 앞쪽 챔버의 안구 방수 내에서 백혈구의 수를 계수하고(감별 계수를 포함함), 안구 방수에서의 단백질 농도를 구하고, 조직학 연구에 의해 염증의 저해를 확인함으로써 정량화하였다.
절차
시험 화합물을 식염수(5 ㎎/㎖)에 용해시키고, 10 ㎕(50 ㎍)를 LPS 주입에 대해서 0, 4 및 8시간째에 상기 주입된 안구에 국소 주입하였다. 대조군은 식염수 비히클(시험 화합물이 없음)에 의해 국소 처리하였다. 화합물의 최종 투입후 1시간째(즉, 주입 9시간 후)에, 마우스를 희생하고, 백혈구, 호중구 및 단핵 세포 계수치 및 안구내 단백질 농도를 측정하였다.
결과
두 번의 시험에서, 화합물은 백혈구 침윤을 66%(±1%) 억제하였다. 단백질의 축적은 52%(±14%) 억제되었다. 세포 감별 계수는, 단핵 세포 유입을 40% 억제하는 한편 안구 속으로의 호중구 유입을 67% 억제하는 것을 나타내었다. 조직학적 검사 결과, 세포 유입의 억제가 확인되었다.
MCP-1 유발 염증의 저해용 결합 데이터 및 MCP-1 유발 전포도막염의 저해용 데이터에 의거해서, 전포도막염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물에 대한 1일당의 유효 용량의 범위는 약 50 ㎍ 내지 약 0.5 ng이다. 전포도막염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물에 대한 유효 용량의 실시형태는 약 5 ㎍ 내지 약 0.5 ng이다. 이러한 치료를 위한 유효 용량의 다른 실시형태는 약 1 ㎍ 내지 약 1 ng이다. 유효 용량의 또 다른 실시형태는 약 0.5 ㎍ 내지 약 1 ng이다. 유효 용량의 일실시형태는 약 0.1 ㎍ 내지 1 ng이다.
실시예 21
마우스에서의 난 알부민( Ova )-유발 천식의 억제
본 발명의 시험 화합물은 마우스에 있어서 난 알부민(OVA)-유발 천식의 2개의 상이한 모델에서 활성화되었다.
비만 세포-의존 모델
마우스는 격일(0, 2, 4, 6, 8, 10, 12일)로 식염수(10 ㎍) 중 OVA를 복막내 주입에 의해 감작시켰다. 각 군의 마우스는 OVa의 비강내 주입(40, 43, 46일)에 의해 면역성 테스트를 실시하였다. 화합물 17은 연속일(42, 43, 44, 45, 46일)에 복강내 주입(30 ㎎/㎏)에 의해 투여하였다. 비히클과 비교해서, 백혈구 유입은 95% 및 55%(2개의 개별의 에세이)에 의해 억제되었고, LTC4 유입은 90% 억제되었고, IL-4 유입은 85% 억제되었다.
비만 세포-독립 모델
마우스는 애주번트에 유화된 OVA의 복강내 주입(1일 및 14일)에 의해 감작시켰다. 각 군의 마우스는 OVA의 비강내 주입(25, 26, 27일)에 의해 면역성 테스트를 실시하였다. 화합물 17은 각 비강내 면역시험(25, 26, 27일) 전에 복강내 주입(10 및 30 ㎎/㎏)에 의해 투여하였다. 비히클과 비교해서, 백혈구 유입은 각각 40% 및 70%만큼 용량 의존적으로 억제되었다.
실시예 22
마우스에서의 난 알부민 유발 알레르기성 비염의 억제
BALB/c 마우스는 백반에 유화된 OVA의 복강내 주입(0, 5, 14, 21일)에 의해 감작시켰다. 각 군의 마우스는 OVA의 비강내 주입(25 내지 35, 38일)에 의해 면역성 테스트를 실시하였다. 대조군 마우스에는 비강내 주입에 의해 동일 체적의 비히클을 주입하였다. 비강 증상(재채기 횟수 및 앞발에 의해 코를 문지르는 증상의 발현 횟수)을 최종 비강내 주입(38일) 후 5분간 계수하였다
예방 효과
화합물 17(PBS 중)을 비강내 면역시험(22 내지 35일) 전 1시간 및 6시간째에 1일 2회, 비강내 면역시험(36, 37일) 전 1일 1회, 이어서 비강내 면역시험(38일) 전 1시간 및 6시간에 두 콧구멍에 비강내 주입(콧구멍당 10 및 30 ㎍)에 의해 투여하였다. 히스타민 수용체 길항제 Astelin?을 양성 대조군으로 사용하였다.
비히클과 비교해서, 화합물 17은 비강 증상을 각각 64/57%(재채기/문지르기) 및 82/71%(재채기/문지르기)만큼 용량 의존적으로 억제하였다. 비히클과 비교해서, 양성 대조군은 비강 증상을 51/89%(재채기/문지르기)만큼 억제하였다.
치료 효과
화합물 17의 투약은 비염 증상이 나타날 때까지(29일) 지연되었다. 다음에, 화합물 17(PBS 중)은 비강내 면역시험(29 내지 38일) 전에 1일당 4회 두 콧구멍에 비강내 주입(콧구멍당 10 ㎍)에 의해 투여하였다. 항히스타민 피랄리민(Pyralimine) 및 비만 세포 안정제 케토티펜(Ketotifen)을 양성 대조군으로 사용하였다.
비히클과 비교해서, 화합물 17은 비강 증상을 0/42%(재채기/문지르기)만큼 억제하였다. 비히클과 비교해서, 피랄리민 및 케토티펜은 각각 비강 증상을 60/85%(재채기/문지르기) 및 50/81%(재채기/문지르기) 억제하였다.
이상의 명세서는 예시목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구범위 및 그들의 등가의 범주내에 들어오는 이용가능한 변형, 적용 및/또는 변경예를 모두 망라한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112012055064490-pct00107
    (I)
    식 중,
    A는 카보닐, 티오카보닐 또는 설포닐이고;
    X는 결합 또는 -CH=CH-이며;
    R1은
    (1) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 아릴; 또는
    (2) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 C5-C15 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    Y는 결합 또는 -CH2-이고;
    X2는 -(CH2)m-이며, 여기서 m은 1 또는 2이고;
    R2는 -N+(R4R5)-ZR3이며;
    Z는 -(CH2)P-이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이며;
    R3은
    (1) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 아릴;
    (2) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 C5-C15 사이클로알킬; 또는
    (3) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴이 탄소원자 고리원(ring member)을 통해 부착되고 헤테로원자 고리원(ring member)이 상기 탄소원자에 인접한 경우, p는 1 또는 2이고;
    R4 및 R5는 각각 개별적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐이고;
    또는, R4와 R5는 화학식 (I)의 질소원자와 결합해서 산소 또는 황을 고리원자로 포함할 수 있는 총 고리원자 5 내지 9개의 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 헤테로사이클릴 고리의 질소 원자는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐의 하나에 의해 치환되어 사차염을 형성하고, -ZR3은 부재상태이고, 헤테로사이클릴 고리는 C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐-치환 아릴, 알콕시카보닐, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 아릴에 의해서 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 카보닐이고; X는 결합이며; R1은 C1-C4 알킬 혹은 할로겐에 의해 치환된 아릴, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C5-C15 사이클로알킬로부터 선택되고; Y는 결합이며; X2는 -CH2-이고; R2는 -N+(R4R5)-R3이며; R3은 C5-C15 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 개별적으로 C1-C4 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A는 카보닐이고, X는 결합이며, R1은 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴이고, Y는 결합이며, X2는 -CH2-이고, R2는 -N+(R4R5)-R3이며, R3은 헤테로사이클릴이고, R4 및 R5는 각각 개별적으로 C1-C4 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A는 카보닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은
    (1) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 시아노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴; 또는
    (2) C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 시아노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C5-C15 사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, n은 0인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, p는 0 또는 1인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R3은 C5-C15사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서, 헤테로사이클릴이 탄소원자 고리원을 통해 부착되고 헤테로원자 고리원이 상기 탄소원자에 인접한 경우, p는 1인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R4 및 R5는 각각 개별적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알릴인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R4와 R5는 화학식 (I)의 질소원자와 결합해서 산소 또는 황을 고리원자로 포함할 수 있는 총 고리원자 5 내지 9개의 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 헤테로사이클릴 고리의 질소 원자는 C1-C4 알킬에 의해 치환되어 사차염을 형성하고, -ZR3은 부재상태이고 헤테로사이클릴 고리는 C1-C4 알킬, -(CH2)n-CF3, C1-C4 알콕시, 시아노 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 아릴에 의해서 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R4와 R5는 화학식 (I)의 질소원자와 결합해서 산소 또는 황을 고리원자로 포함할 수 있는 총 고리 원자 5 내지 9개의 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 헤테로사이클릴 고리의 질소 원자는 C1-C4 알킬에 의해 치환되어 사차염을 형성하고, -ZR3은 부재상태이고, 헤테로사이클릴 고리는 C1-C4 알콕시에 의해서 치환될 수 있는 아릴에 의해서 치환될 수 있는 화합물.
  12. 이하의 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112012055064490-pct00108
    Figure 112012055064490-pct00109
    .
  13. 안과 질환, 포도막염, 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피피부염, 다발경화증, 크론병, 궤양대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전증, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄폐병, 사코이드증, 침투성 스타필로코시아, 백내장 수술 후의 염증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알레르기성 천식, 치주질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 이완성 심근증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심장 기능상실, 혈관 협착, 심장동맥 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 다발골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 또는 방광, 유방, 경부, 대장, 폐, 전립선 혹은 위장의 암을 예방, 치료 또는 개선시키기 위한, 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 국소 적용 조성물, 비강내 적용 조성물 또는 안구 적용 조성물로부터 선택되는 약학조성물.
  15. 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제 13 항의 약학조성물을 제조하는 방법.
  16. 안과 질환, 포도막염, 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피피부염, 다발경화증, 크론병, 궤양대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전증, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄폐병, 사코이드증, 침투성 스타필로코시아, 백내장 수술 후의 염증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알레르기성 천식, 치주질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 이완성 심근증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심장 기능상실, 혈관 협착, 심장동맥 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 다발골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 또는 방광, 유방, 경부, 대장, 폐, 전립선 혹은 위장의 암으로부터 선택되는 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환을 예방, 치료 또는 개선시키기 위한, 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약제.
  17. 제 16 항에 있어서, 유효량이 0.001 ㎎/㎏/day 내지 300 ㎎/㎏/day인 약제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 16 항에 있어서, CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환이 CCR2 매개 안과 질환, 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피피부염, 만성 폐쇄폐병, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 천식 또는 치주질환으로부터 선택되는 약제.
  21. 제 20 항에 있어서, 안과 질환은 포도막염 또는 알레르기성 결막염으로부터 선택되고, 치주질환은 치주염, 치은염 또는 잇몸 질환으로부터 선택되는 약제.
  22. 제 21 항에 있어서, 포도막염은 급성, 재발성 또는 만성 포도막염으로부터 선택되는 약제.
  23. 제 21 항에 있어서, 포도막염은 전포도막염, 중간 포도막염, 후포도막염 또는 범포도막염으로부터 선택되는 약제.
  24. 제 16 항에 있어서, CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 혹은 질환이 CCR2 매개 급성 포도막염, 재발성 포도막염, 만성 포도막염, 알레르기성 결막염, 류마티스관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피피부염, 만성 폐쇄폐병, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 천식, 치주염, 치은염 또는 잇몸 질환으로부터 선택되는 약제.
  25. 제 16 항에 있어서, 1종 이상의 항염증제, 항감염제 또는 면역억제제와의 병용 요법을 위한 약제.
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