CN101010312B - 化学趋化细胞因子受体2季盐拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的季盐化合物或者其药学上可接受的形式，它们是CCR2拮抗剂并且可以用于在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病。

Description

化学趋化细胞因子受体2季盐拮抗剂 
发明背景 
本发明涉及为化学趋化细胞因子受体2(CCR2)拮抗剂的季盐化合物、药物组合物和应用它的方法。更特别而言，所述CCR2拮抗剂是用于改善或者治疗CCR2介导的炎性疾病的苯基氨基取代季盐化合物。 
CCR2为GPCR受体家族的成员，所述GPCR受体家族都是熟知的趋化因子受体并且通过单核细胞和存储T-淋巴细胞进行表达。所述CCR2的信号级联涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和类脂激酶(PI-3激酶)的活化。 
化学趋化细胞因子(即，趋化因子)是刺激细胞移植的相对较小的蛋白质(8-10kD)。以第一和第二高度保存半胱氨酸之间的氨基酸残基的数目为基础，可以将趋化因子家族分为四个亚族。 
单核细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚族(其中CC表示具有相邻的第一和第二半胱氨酸的亚族)的成员并且与细胞表明趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是一种有效的趋化因子，它与CCR2结合之后，介导单核细胞和淋巴细胞向炎性位点移动(即，趋化性)。MCP-1还可以通过心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、系膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞和巨噬细胞等表达。 
单核细胞进入炎性组织和异化成巨噬细胞之后，单核细胞的异化提供了几种(pro)炎性细胞调节剂的第二来源，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞间介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚族的成员，其中CXC表示第一和第二半胱氨酸之间的一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢产物(例如，PGE2和LTB4)、源于氧的自由基、基体金属蛋白酶和补充组分。 
慢性炎性疾病的动物模型研究已经表明，通过拮抗剂进行的对MCP-1和CCR2之间结合的抑制作用消除了炎性响应。在炎性疾病病理学中，人们已经对MCP-1和CCR2之间的相互作用进行了推断(参见Rollins BJ，Monocyte chemoattractant protein1：a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，MoI.Med.Today，1996，2：198；和Dawson J，等人，Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease，Expert Opin.Titer.Targets，2003 Feb，7(1)：35-48)，所述炎性疾病病理学比如为葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植排斥、纤维状肺、肾机能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病变、肺结核、结节病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、慢性荨麻疹、变应性哮喘、牙周病、牙周炎、牙龈炎、牙床病、心脏舒张心肌病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、重复灌注病、肾小球肾炎、实性肿瘤和癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、霍奇金病和膀胱癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或者胃癌。 
单核细胞的迁移可以经MCP-1拮抗剂(或者抗体或者可溶性的、非活性的MCP-1片段)进行抑制，所述拮抗剂已经被证明可以抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2击倒(KO)鼠都表明，单核细胞向炎性病变的渗入得到了显著地降低。此外，上述KO鼠对实验性变应性脑脊髓炎(EAE，人类MS的模型)、蟑螂过敏素诱发的哮喘、动脉粥样硬化症和葡萄膜炎的发展具有抗性。在用TNF-α拮抗剂(例如，单克隆抗体和可溶性受体)进行治疗期间，在与降低MCP-1表达和渗透巨噬细胞数目相联系的剂量水平下，风湿性关节炎和克罗恩氏病患者得到了好转。 
MCP-1与季节性和慢性过敏性鼻炎的发病机理具有联系，它们在大多数具有粉尘螨变应性患者的鼻粘膜中得到了发现。此外，还发现MCP-1诱发体外嗜碱性白细胞的组胺释放。在过敏性症状期间，已经证实，过敏素和组胺都引发(即，使之上调)患有过敏性鼻炎的人鼻粘膜中的MCP-1和其它趋化因子的表达，这表明在上述病人中存在正反馈回路。 
因此，仍然需要小分子CCR2拮抗剂，以预防、治疗或者改善由MCP-1诱发的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点迁移而产生的CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病。 
所有在此引用的文件都在此引入作为参考。 
发明概述 
本发明提供式(I)的季盐化合物 
Figure DEST_PATH_A20058002864000091
或者其药学上可接受的形式，所述化合物或者其药学上可接受的盐形式为CCR2拮抗剂并且可以在需要其的主体中用于预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病。 
本发明还提供了在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物。 
发明详述 
本发明涉及式(I)化合物 
Figure DEST_PATH_A20058002864000092
及其药学上可接受的形式，其中 
A为羰基、硫代羰基或者磺酰基； 
X为键或者-CH＝CH-； 
R1选自 
(1)芳基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤素或者任选被低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧基羰基、氰基或者卤素取代的苯基所取代； 
(2)C5-C15环烷基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；或者 
(3)杂环基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、卤素取代的芳基、烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代； 
n为0、1、2、3或者4； 
Y为键或者-CH2-； 
X2为-(CH2)m-，其中m为1或者2； 
R2为-N+(R4R5)-ZR3； 
Z为-(CH2)p-，其中p为0、1或者2； 
R3选自 
(1)芳基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；  
(2)C5-C15环烷基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；或者 
(3)杂环基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；其中，当杂环基经环碳原子连接并且与所述碳原子相邻环杂原子时，那么p为1或者2； 
R4和R5各自独立地为低级烷基或者低级烯基； 
或者，R4和R5与式(I)中的氮原子结合起来，从而形成任选含有一个氧或者硫环原子的总共5～9个环原子的杂环基环，其中所述杂环基环氮原子被一个低级烷基或者低级烯基取代，从而形成季盐，并且其中-ZR3不存在和所述杂环基环任选被芳基所取代，所述芳基任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中A为羰基；X为键；R1选自被一个或者多个低级烷基或者卤素取代的芳基、任选被一个或者多个卤素取代的C5-C15环烷基、或者任选被一个或者多个低级烷基或者卤素取代的杂环基；Y为键；X2为-CH2-；R2 为-N+(R4R5)-R3；R3选自C5-C15环烷基或者杂环基，和R4与R5各自独 立地为低级烷基。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中A为羰基，X为键，R1为任选被一个或者多个卤素取代的芳基，Y为键，X2为-CH2-，R2为-N+(R4R5)-R3，R3为杂环基，和R4与R5各自独立地为低级烷基。 
本发明的实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中A为羰基。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的盐形式，其中R1选自 
(1)芳基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、氰基、卤素或者任选被低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、氰基或者卤素取代的苯基所取代； 
(2)C5-C15环烷基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、氰基或者卤素所取代；或者 
(3)杂环基，其任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、卤素取代的芳基或者卤素所取代。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的盐形式，其中n为0。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的盐形式，其中对p为0或者1。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R3为C5-C15环烷基或者杂环基；其中，当杂环基经环碳原子连接，并且一杂原子与所述碳原子相邻时，那么p为1。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R4和R5各自独立地为低级烷基或者低级烯丙基。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R4和R5与式(I)中的氮原子结合起来，从而形成任选含有一个氧或者硫环原子的总共5～9个环原子的杂环基环，其中所述杂环基环氮原子被低级烷基取代，从而形成季盐，并且其中-ZR3不存在和所述杂环基环任选被芳基所取代，所述芳基任选被一个或者多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、氰基或者卤素所取代。 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R4和R5与式(I)中的氮原子结合起来，从而形成任选含有一个氧或者硫环原子的总共5～9个环原子的杂环基环，其中所述杂环基环氮原子被低级烷基取代，从而形成季盐，和其中-ZR3不存在和所述杂环基环任选被芳基所取代，其中所述芳基任选被低级烷氧基所取代。 
本发明的一实例为式(Ia)化合物 
Figure DEST_PATH_A20058002864000121
或者其药学上可接受的形式，其中R1、X、Y和X2R2独立地选自 
化合物   R1                 X            Y        X2R2
1        3-Br-苯基          -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
2        3-Br-苯基          键           -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
3        3-CF3-苯基         键           -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
4        3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
5        3-Br-苯基          -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
6        苯基               键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
7        3，4-Cl2-苯基      键           键       3-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
8        3-Br-苯基          键           键       3-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
9        2，3-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
10       2，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
11       2，5-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
12       2，6-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
13       2-Cl-苯基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
14       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-二环[2.2.1]庚-2-基， 
15       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-CH2-四氢呋喃 
                                                  -2-基， 
16       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-(2R)-CH2-四氢呋喃 
                                                  -2-基， 
17       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
化合物   R1                 X            Y        X2R2
18       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-CH2-四氢吡喃-4-基， 
19       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢噻吩-3-基， 
20       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-CH2-四氢噻喃-4-基， 
21       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+[(CH3)(CH2CH3)]-四氢吡 
                                                  喃-4-基， 
22       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+{(CH3)[(CH2)2CH3)]}-四氢 
                                                  吡喃-4-基， 
23       3，5-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
24       3-Br-苯基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
25       2-CH3-3-Cl2-苯基   键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
26       3-Cl-4-F-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
27       3-Cl-4-OCH3-苯基   键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
28       3-Cl-4-CH3-苯基    键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
29       3-Cl-苯基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
30       3-CN-苯基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
31       3-OCH3-苯基        键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
32       2-CH3-4-Cl-苯基    键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
33       3-CF3-4-Cl-苯基    键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
34       4-Cl-苯基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
35       2-CH3-5-Cl-苯基    键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
36       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-(CH2)2-N+(CH3)2-CH2-四氢吡喃-4- 
                                                  基， 
37       3-Br-苯基          键           键       4-(CH2)2-N+(CH3)2-CH2-四氢吡喃-4- 
                                                  基， 
38       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       3-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
39       3，4-Cl2-苯基      键           -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
40       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
41       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢噻喃-4-基， 
42       3，5-F2-苯基       -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
43       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
44       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢噻喃-4-基， 
化合物   R1                 X            Y        X2R2
45       3-Cl-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
46       3-F-苯基           -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
47       4-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
48       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
49       3-Br-苯基          -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
50       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
51       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-(1-CH3-吡咯烷_)， 
52       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       3-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
53       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     键       4-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
54       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     键       4-CH2-[4-(2-OCH3-苯基)-1-CH3-哌 
                                                  嗪-1-_]， 
55       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
56       3-CF3-苯基         键           键       3-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
57       3-CF3-苯基         -CH＝CH-     键       4-CH2-(1-CH3-哌啶_)， 
58       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-(4-CH3吗啉-4-_)， 
59       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-(4-CH3-吗啉-4-_)， 
60       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     键       4-CH2-(4-CH3-吗啉-4-_)， 
61       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-(4-CH3-吗啉-4-_)， 
62       3-CF3-苯基         -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-(4-CH3-吗啉-4-_)， 
63       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-N+[(CH3)(CH2CH＝CH2)]-四 
                                                  氢噻喃-4-基， 
64       3-CF3-苯基         -CH＝CH-     -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
65       3-CF3-苯基         键           键       3-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
66       3-CH3-苯基         -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
67       3-CF3-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
68       3-CF3-苯基         -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
69       3-CH3-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
70       3，4-Cl2-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环庚基， 
71       3，4-Cl2-苯基      -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
72       3-Br-苯基          -CH＝CH-     键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
73       3-Br-苯基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
化合物   R1                    X            Y        X2R2
74       3-CF3-苯基            键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
75       3，4-Cl2-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
76       3-Cl-4-F-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
77       2，3-Cl2-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
78       2，6-Cl2-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
79       3-Cl-4-OCH3-苯基      键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
80       3-Cl-4-CH3-苯基       键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
81       2，5-Cl2-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基，     
82       3，4-Cl2-苯基         键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环戊基， 
83       3，4-Cl2-苯基         -CH＝CH-     键       3-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
84       4-F-苯基              -CH＝CH-     键       3-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
85       3-(4-CF3-苯基)-苯基   键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
86       3-(4-CH3-苯基)-苯基   键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
87       3-(4-CH3苯基)-苯基    键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
88       4-联苯基              键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
89       1-萘                  键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
90       2-萘                  键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
91       2-萘                  键           键       4-CH2-N+[(CH3)(CH2CH3)]-四氢吡 
                                                     喃-4-基， 
92       2-萘                  键           键       4-CH2-N+{(CH3)[(CH2)2CH3)]}-四氢 
                                                     吡喃-4-基， 
93       7-Br-萘-2-基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
94       7-Br-萘-2-基          键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
95       6-Br-2H-色烯-3-基     键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
96       6-Cl-2H-色烯-3-基     键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
97       6-Br-2H-色烯-3-基     键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基 
98       6-Cl-2H-色烯-3-基     键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基 
99       6-Br-2H-色烯-3-基     键           -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
100      5，7-Cl2-2H-色烯-3-基 键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
101      5，7-Cl2-2H-色烯-3-基 键           键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
102      6，8-Cl2-2H-色烯-3-基 键           键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
化合物   R1                      X       Y        X2R2
103      6-CH3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
104      6-OCH3-2H-色烯-3-基     键      键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
105      6-CH3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
106      6-OCH3-2H-色烯-3-基     键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
107      6，8-Cl2-2H-色烯-3-基   键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
108      6-Cl-2H-色烯-3-基       键      键       4-CH2-N+(CH3)2-(2R)-CH2-四氢呋喃 
                                                  -2-基， 
109      6-Cl-2H-色烯-3-基       键      键       4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-CH2-四氢呋喃 
                                                  -2-基， 
110      6-Cl-2H-色烯-3-基       键      键       4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-二环[2.2.1]庚- 
                                                  2-基， 
111      6，8-Cl2-2H-色烯-3-基   键      键       4-CH2-N+(CH3)2-二环[2.2.1]庚-2-基， 
112      8-CH3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
113      8-CH3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
114      6-Cl-8-CH3-2H-色烯-3-基 键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
115      6-Cl-8-CH3-2H-色烯-3-基 键      键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
116      7，8-Cl2-2H-色烯-3-基   键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
117      6-Cl-8-CH3-2H-色烯-3-基 键      键       4-CH2-N+(CH3)2-二环[2.2.1]庚-2-基， 
118      6-Cl-8-CH3-2H-色烯3-基  键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环庚基， 
119      6-Cl-CH3-2H-色烯-3-基   键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环戊基， 
120      6-Cl-8CH3-2H-色烯-3-基  键      键       4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基， 
121      6-Cl-8-CH3-2H-色烯-3-基 键      -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
122      6，8-Cl2-2H-色烯-3-基   键      键       4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基， 
123      6-F-2H-色烯-3-基        键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
124      5-F-2H-色烯-3-基        键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
125      6-CF3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
126      8-F-2H-色烯-3-基        键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
127      7-CH3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
128      7-OCH3-2H-色烯-3-基     键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
129      6-OCH3-2H-色烯-3-基     键      键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
130      6-CF3-2H-色烯-3-基      键      键       4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基， 
化合物   R1                     X     Y        X2R2
131      4-F-2H-色烯-3-基       键    键       4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基， 
132      5-F-2H-色烯-3-基       键    键       4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基， 
133      4-CF3-2H-色烯-3-基     键    键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
134      8-CF3-2H-色烯-3-基     键    键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
135      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
136      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    键       4-CH2-(1-CH3-吡咯烷_)， 
137      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
138      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢噻喃-4-基， 
139      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    键       4-CH2-(4-CH3-吗啉-4-_)， 
140      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
141      3H-苯并[f]色烯-2-基    键    -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-CH2-四氢吡喃-4- 
                                               基， 
142      3-Br-8，9-二氢-7H-苯   键    -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         并环庚烯-6-基 
143      3-Br-8，9-二氢-7H-苯   键    键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         并环庚烯-6-基 
144      3-Br-8，9-二氢-7H-苯   键    键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
         并环庚烯-6-基     
145      8，9-二氢-7H-苯并环    键    键       4-CH2-(1-CH3-吡咯烷_)， 
         庚烯-6-基 
146      3-Br-8，9-二氢-7H-苯   键    键       4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
         并环庚烯-6-基 
147      8，9-二氢-7H-苯并环    键    键       4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         庚烯-6-基 
148      8，9-二氢-7H-苯并环    键    -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         庚烯-6-基 
149      (2-CH3-5-苯基)-呋喃-   键    -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         3-基 
150      [5-(4-Cl-苯基)-2-CH3]- 键    -CH2-    4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         呋喃-3-基 
化合物   R1                      X     Y       X2R2
151      (2-CH3-5-苯基)-呋喃-    键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
         3-基 
152      苯并呋喃-2-基           键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
153      [5-(4-Cl-苯基)-2-CF3]-  键    -CH2-   4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         呋喃-3-基 
154      [5-(4-Cl-苯基)-2-CF3-   键    -CH2-   4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
         呋喃-3-基 
155      5-Cl-苯并呋喃-2-基      键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
156      5-Cl-苯并呋喃-2-基      键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
157      苯并呋喃-2-基           键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
158      1-CH3-1H-吲哚-2-基      键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
159      5-Cl-1H-吲哚-2-基       键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
160      5-Br-1H-吲哚-2-基       键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
161      1-CH3-1H-吲哚-2-基      键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
162      (1-CH2-苯基)-1H-吲      键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         哚-3-基 
163      1-CH3-1H-吲哚-2-基      键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
164      5-Cl-1H-吲哚-2-基       键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
165      5-Cl-1H-吲哚-2-基       键    键      4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-CH2-四氢呋喃 
                                               -2-基， 
166      5-Cl-1H-吲哚-2-基       键    键      4-CH2-N+(CH3)2-CH2-二环[2.2.1]庚- 
                                               2-基， 
167      7，8-Cl2-2，3-二氢-苯并 键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         [b]氧杂环庚二烯 
         (oxepin)-4-基 
168      7，8-Cl2-2，3-二氢-苯并 键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
         [b]氧杂环庚二烯-4-基 
169      7，8-Cl2-2，3-二氢-苯并 键    键      4-CH2-N+(CH3)2-二环[2.2.1]庚-2-基， 
         [b]氧杂环庚二烯-4-基 
170      7，8-Cl2-2，3-二氢-苯并 键    -CH2-   4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
         [b]氧杂环庚二烯-4-基 
化合物   R1                       X     Y       X2R2
171      7，8-Cl2-2，3-二氢-苯并  键    键      4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基， 
         [b]氧杂环庚二烯-4-基 
172      5-Br-吡啶-3-基           键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
173      2-Cl-吡啶-4-基           键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
174      3-Cl-苯并[b]噻吩-2-基    键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
175      2，5-Cl2-噻吩-3-基       键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
176      苯并[b]噻吩-2-基         键    键      4-CH2-N+(CH3)2-四氢吡喃-4-基， 
177      苯并[b]噻吩-2-基         键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
178      3-Cl-苯并[b]噻吩-2-基    键    键      4-CH2-N+(CH3)2-环己基， 
本发明的一实例为式(I)化合物及其药学上可接受的形式，表示如下： 
Figure DEST_PATH_A20058002864000191
化合物1     化合物2         化合物3      化合物4        化合物5 
Figure DEST_PATH_A20058002864000192
化合物6     化合物7         化合物8      化合物9        化合物10 
化合物11       化合物12      化合物13         化合物14     化合物15 
Figure DEST_PATH_A20058002864000202
化合物16       化合物17       化合物18        化合物19     化合物20 
Figure DEST_PATH_A20058002864000203
化合物21       化合物22       化合物23      化合物24     化合物25 
Figure DEST_PATH_A20058002864000204
化合物26       化合物27       化合物28      化合物29     化合物30 
Figure DEST_PATH_A20058002864000211
化合物31    化合物32       化合物33      化合物34       化合物35 
Figure DEST_PATH_A20058002864000212
化合物36    化合物37       化合物38       化合物39       化合物40 
化合物41     化合物42      化合物43        化合物44       化合物45 
Figure DEST_PATH_A20058002864000214
化合物46     化合物47       化合物48        化合物49      化合物50 
Figure DEST_PATH_A20058002864000221
化合物51        化合物52        化合物53    化合物54    化合物55 
Figure DEST_PATH_A20058002864000222
化合物56        化合物57      化合物58       化合物59    化合物60 
化合物61         化合物62        化合物63    化合物64     化合物65 
Figure DEST_PATH_A20058002864000224
化合物66         化合物67        化合物68     化合物69     化合物70 
Figure DEST_PATH_A20058002864000231
化合物71     化合物72     化合物73       化合物74     化合物75 
Figure DEST_PATH_A20058002864000232
化合物76     化合物77     化合物78       化合物79     化合物80 
Figure DEST_PATH_A20058002864000233
化合物81     化合物82      化合物83       化合物84     化合物85 
Figure DEST_PATH_A20058002864000234
           化合物86       化合物87      化合物88       化合物89     化合物90 
化合物91       化合物92      化合物93      化合物94      化合物95 
Figure DEST_PATH_A20058002864000242
化合物96       化合物97      化合物98      化合物99       化合物100 
Figure DEST_PATH_A20058002864000243
化合物101       化合物102    化合物103     化合物104       化合物105 
Figure DEST_PATH_A20058002864000244
化合物106        化合物107    化合物108    化合物109       化合物110 
Figure DEST_PATH_A20058002864000251
化合物111     化合物112      化合物113     化合物114       化合物115 
Figure DEST_PATH_A20058002864000252
化合物116     化合物117      化合物118     化合物119        化合物120 
Figure DEST_PATH_A20058002864000253
化合物121     化合物122      化合物123      化合物124     化合物125 
Figure DEST_PATH_A20058002864000254
化合物126     化合物127    化合物128      化合物129      化合物130 
Figure DEST_PATH_A20058002864000261
化合物131   化合物132    化合物133      化合物134      化合物135 
Figure DEST_PATH_A20058002864000262
化合物136    化合物137     化合物138     化合物139      化合物140 
化合物141    化合物142     化合物143      化合物144     化合物145 
化合物146     化合物147    化合物148      化合物149      化合物150 
Figure DEST_PATH_A20058002864000271
化合物151     化合物152     化合物153      化合物154       化合物155 
化合物156  化合物157       化合物158     化合物159      化合物160 
Figure DEST_PATH_A20058002864000273
化合物161     化合物162     化合物163     化合物164      化合物165 
Figure DEST_PATH_A20058002864000274
化合物166     化合物167      化合物168      化合物169    化合物170 
Figure DEST_PATH_A20058002864000281
化合物171     化合物172     化合物173     化合物174     化合物175 
化合物176     化合物177     化合物178 
本发明的一实例为选自以下的式(I)化合物及其药学上可接受的形式： 
Figure DEST_PATH_A20058002864000283
化合物14      化合物17      化合物19     化合物75     化合物80 
Figure DEST_PATH_A20058002864000284
化合物82      化合物114     化合物115     化合物120    化合物127 
Figure DEST_PATH_A20058002864000291
化合物137     化合物143      化合物166 
定义
从取代基变量引入到环系统中的键表示取代基可以连接在任何可取代的环原子上。 
在本文中使用的以下术语具有以下定义。 
术语“烷基”是指具有1～8个碳原子的饱和脂族支链或者直链一价烃基或者连接基团取代基，其中所述烃基通过从碳原子上除去一个氢原子衍生得到和所述连接基团通过从链上两个碳原子上各除去一个氢原子衍生得到。该术语包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等等。烷基取代基可以经末端碳原子或者经链中碳原子连接在中心分子上。类似地，当可利用的化合价允许时，任意数目的取代基变量可以连接在烷基取代基上。术语“低级烷基”是指具有1～4个碳原子的烷基取代基。 
术语“烯基”是指具有至少一个通过从链上两个相邻碳原子上各自除去一个氢原子而衍生得到的双键的部分不饱和烷基取代基。该术语包括但不限于乙烯基、亚乙烯基、烯丙基、亚丙烯基、异丙烯基、异戊二烯基和甲代烯丙基等等。烯基取代基可以经末端碳原子或者经链中碳原子连接在中心分子上。类似地，当可利用的化合价允许时，任意数目的取代基变量可以连接在烯基取代基上。术语“低级烯基”是指具有1～4个碳原子的烯基取代基。 
术语“烷氧基”是指经氧连接原子进行连接的烷基或者连接基团取代基。该术语包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等等。烷氧基取代基可以连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。 
术语“环烷基”是指单价饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥 接烃环系统自由基或者连接基团取代基。具有3～20个碳原子的环可以表示为C3-20环烷基；具有5～15个碳原子的环可以表示为C5-15环烷基；具有3～8个碳原子的环可以表示为C3-8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。 
术语“芳基”是指具有6、9、10或者14个碳原子的不饱和、共轭π电子单环或者多环烃环系统自由基或者连接基团取代基。该术语包括但不限于苯基、萘基、芴基茚基、甘菊环基和蒽基等等。芳基取代基可以连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。 
术语“杂环基”是指饱和、部分不饱和(比如以前缀二氢、三氢、四氢和六氢等等命名的那些)或者不饱和单环、多环或者桥接烃环系统自由基或者连接基团取代基，其中至少一个环碳原子被替换成独立地选自N、O或者S的一个或者多个杂原子。杂环基取代基另外包括具有高达4个氮原子环节的环状系统或者具有0～3个环氮原子环节和1个氧或硫原子环节的环状系统。另外地，高达两个相邻的环节可以为杂原子，其中一个杂原子为氮，和另一个选自N、O或者S。杂环基自由基通过从一个碳或者氮环原子上除去一个氢原子衍生得到。杂环基连接基团通过从两个碳或者氮环原子上除去一个氢原子衍生得到。杂环基取代基可以通过碳原子环节或者通过氮原子环节连接在中心分子上，并且当允许时可以进行进一步取代。 
术语杂环基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、_唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(还称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四唑啉基、四唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡 喃基、硫代吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-dioxanyl、吗啉基、1，4-dithianyl、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-quinolizinyl、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phthalzinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、pteridinyl、奎宁环基、2H-色烯基、3H-苯并[f]色烯基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-硫代吡喃基、四氢-哒嗪基、六氢-1，4-二氮杂草基、六氢-1，4-oxazepanyl、2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯基、1，3-benzodioxolyl(还称为1，3-亚甲基二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-benzodioxinyl(还称为1，4-亚乙基二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基(还称为2，3-二氢-苯并呋喃基)、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚[b]噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己[b]噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、2-氮杂-二环[2.2.1]庚基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯烷_、哌啶_、哌嗪_和吗啉_等等。 
术语“独立地选自”是指可以从取代基变量组中选择的两个或者更多个取代基，其中所选择的取代基可以相同或者不同。 
术语“从属地选择”是指对于中心分子的取代，取代时一个或者多个取代基变量被限定为指定的组合方式(例如，参考表格化合物目录中所列出的取代基组的变量)。 
术语“羰基”是指式-C(O)-或者-C(＝O)-的连接基团。术语“硫代羰基”是指式-C(S)-或者-C(＝S)-的连接基团。术语“磺酰基”是指式-SO2-的连接基团。术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)O-烷基的自由基。 
药学上可接受的形式
另外或者除式(I)化合物之外，根据本发明的药学上可接受的形式可以包括式(I)化合物的药学上可接受的盐或者所述化合物或其盐的前药或者药学活性代谢产物。 
本发明化合物可以以药学上可接受的盐形式存在。在药品中使用的本发明化合物的盐是指非毒性的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或者碱性/阳 离子盐。 
药学上可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐，洒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酸盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸酯、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘(triethiodide)盐。 
有机酸或者无机酸还包括但不限于，氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙二酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷磺酸、己糖酸或者三氟乙酸。 
药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于，铝盐、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(还称为三羟甲基氨基甲烷、氨基丁三醇或者“TRIS”)、氨水、N，N′-双苄基乙撑二胺、叔丁胺、钙盐、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、  氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂盐、LiOMe、L-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾盐、叔丁氧钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠盐、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或者锌盐。 
本发明化合物可以以药学上可接受的前药和其代谢产物的形式存在。通常，上述前药和代谢产物是本发明化合物的功能性衍生物，它们可以在体内轻易转换成活性化合物。 
术语“前药”是指本发明化合物(或其盐)的药学上可接受的官能衍生物形式，其中所述前药可以为：1)在体内转化为活性前药组分的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对惰性前体；或者3)在体内变得可利用之后(即，作为代谢产物)，有助于治疗学生物活性的相对较低活性的化合物组分。适宜的前药衍生物的选择和制 备的常规方法描述于，例如，“ Design of Prodrugs”，主编H。Bundgaard，Elsevier，1985。 
术语“代谢产物”是指本发明化合物(或者其盐)的药学上可接受的新陈代谢衍生物形式，其中所述衍生物为在体内变得可利用之后，有助于治疗学生物活性的相对较低活性的化合物组分。 
本发明还预期为多种立体异构形式或者互变异构形式的式(I)化合物。本发明包括所有上述CCR2抑制化合物，包括为基本上纯对映异构体、外消旋混合物和互变异构体形式的活性化合物或者其药学上可接受的形式。 
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量，但是物理性质和/或化学性质不同的化合物。所述物质具有相同数量的相同种类的原子，但是在结构上不同。所述结构差异可以是在构型上存在差异(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上存在差异(立体异构体)。 
术语“立体异构体”是指在它们的原子空间排列中存在差异的等同构造异构体。对映异构体和非对映异构体为其中不对称取代的碳原子充当手性中心的立体异构体。术语“手性”是指与其镜像不可重叠的分子，意味着缺少对称轴和对称平面或者对称中心。术语“对映异构体”是指彼此镜像并且不可重叠的一对分子物质中的一种。术语“非对映异构体”是指彼此不呈镜像的立体异构体。符号“R”和“S”表示围绕手性碳原子的取代基的构型。符号“R*”和“S*”表示围绕手性碳原子的取代基的相对构型。 
术语“外消旋物”或者“外消旋混合物”是指具有等摩尔量的两种光学异构体的化合物，其中该化合物缺乏旋光度。术语“旋光度”是指手性分子或者手性分子的非旋光混合物旋转偏振光平面的程度。 
术语“几何异构体”是指相对于碳-碳双键、环烷基环或者桥接双环系统，取代基原子方向不同的异构体在碳-碳双键各侧的取代基原子(不是H)可以为E或者Z构型。在“E”或者“椅式”构型中，相对于碳-碳双键，所述取代基在相反侧；在“Z”或者“船式”构型中，相对于碳-碳双键，取代基定向在相同的一侧。 
连接在烃环上的取代基原子(不是H)可以为顺式或者反式构型。在“顺式”构型中，相对于环平面，取代基在相同一侧；在“反式”构型中，相对于环平面，取代基在相反侧。将具有“顺式”和“反式” 物质混合物的化合物表示为“顺式/反式”。连接在桥接二环系统上的取代基原子(不是H)可以为“内型”或者“外型”构型。在“内型”构型中，连接在桥接(不是桥头)点上的取代基朝向两个剩余桥中的较大者；在“外型”构型中，连接在桥接点上的取代基朝向两个剩余桥中的较小者。 
应当理解，用于制备本发明化合物的多种取代基立体异构体、几何异构体及其混合物或者可以市场购买到、或者可以由市售原料合成制备得到、或者可以将其制备成异构体混合物和然后使用本领域熟练技术人员熟知的工艺获得拆分异构体。 
在此使用的异构描述词“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”、“反式”、“内型”和“外型”表示相对于中心分子的原子构型，如文献中所定义进行应用。 
可以通过异构体-特异性合成或者从异构混合物中进行拆分将本发明化合物制备成单个异构体。常规的拆分工艺包括：使用旋光活性盐形成异构体对的各个异构体的游离碱(随后对游离碱进行分级结晶和再生)，形成异构体对的各个异构体的酯或者酰胺(随后进行色谱分离和除去手性助剂)或者使用多种熟知的色谱方法拆分原料或者最终产品的异构混合物。 
此外，本发明化合物可以具有多种多晶型物或者无定形结晶形态，它们同样包括在本发明范围内。此外，一些化合物可以与水或者一般的有机溶剂形成多种溶剂化物(与水形成水合物)，这同样意图包括在本发明范围内。 
在制备本发明化合物的任何工艺期间，可能需要和/或可能期望对所涉及的任何分子上的敏感或者活性基团进行保护。这可以通过常规的保护基团实现，比如在 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.E.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基团。所述保护基团可以在适宜的随后步骤中使用本领域已知的方法除去。 
治疗学应用
根据本发明的式(I)化合物的药学上可接受的形式或者其组合物 或者药物为CCR2拮抗剂。所述组合物或者药物可以含有对MCP-1结合CCR2的平均抑制常数(IC50)为约5μM～约1nM；约1μM～约1nM；约800nM～约1nM；约200nM～约1nM；约100nM～约1nM；约80nM～约1nM；约20nM～约1nM；约10nM～约1nM；或者约1nM的式(I)化合物。 
式(I)化合物或者其组合物或者药物降低了MCP-1诱发的单核细胞趋化性。所述组合物或者药物可以含有降低MCP-1诱发的单核细胞趋化性的IC50为约5μM～约1nM；约1μM～约1nM；约800nM～约1nM；约200nM～约1nM；约100nM～约1nM；约80nM～约1nM；约20nM～约1nM；约10nM～约1nM；或者约1nM的式(I)化合物。 
式(I)化合物或者其组合物或者药物降低MCP-1胞内钙流通。所述组合物或者药物可以含有降低MCP-1诱发的胞内钙流通的IC50 为约5μM～约1nM；约1μM～约1nM；约800nM～约1nM；约200nM～约1nM；约100nM～约1nM；约80nM～约1nM；约20nM～约1nM；约10nM～约1nM；或者约1nM的式(I)化合物。 
据此，式(I)化合物或者其组合物或药物可以用于在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物。 
本发明涉及在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物。 
关于本发明方法的术语“给药”是指利用是(I)化合物或者其组合物或者药物预防、治疗或者改善如本文所述的综合症、病症或者疾病的方法。所述方法包括在治疗期间的不同时期给药或者以组合的形式同时给药有效量的所述化合物、组合物或者药物。应当将本发明方法理解为包括所有已知的治疗疗法。 
在此使用的术语“主体”是指动物，一般是哺乳动物，一般是人类，一般是患有与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达有关的综合症、病症或者疾病的患者，或者是患有与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达相关的综合症、病症或者疾病并发的炎性症状的患者。 
术语“有效量”是指能够在组织系统、动物或者人类中引起生物学反应或者药物响应的活性化合物或者药物制剂的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生探索，其包括预防、治疗或者改善进行治疗的综合症、病症或者疾病的症状。 
在所述治疗学方法中，本发明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天～约300mg/kg/天。 
本发明包括本发明化合物在制备在需要其的主体中用于预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病的组合物或者药物的用途，其中所述组合物或者药物包括本发明一种或者多种化合物和任选药学上可接受的载体的混合物。 
术语“组合物”是指包括含有本发明化合物的产品，比如含有指定量指定成分的产品，以及任何由指定量指定成分和一种或者多种药学上可接受的载体的上述组合直接或者间接产生的产品。 
术语“药物”是指用于预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病的产品。 
术语“药学上可接受的载体”是指具有用于本发明组合物或者药物制剂中的充分纯度和质量，并且当适当给药至动物或者人时，不会产生不利、过敏或者其它不良反应的分子实体或者组合物。因为人和兽医学应用都包括在本发明范围内，因此药学上可接受的制剂包括用于人或者兽医学应用的组合物或者药物。 
术语“CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病”意指但不限于与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达有关的综合症、病症或者疾病，或者与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达相关的综合症、病症或者疾病并发的炎性症状。 
术语“升高的MCP-1表达”或者“MCP-1过量表达”是指由于MCP-1结合而产生的未经调节的或者上调的CCR2活化作用。 
术语“未经调节的”是指导致对多细胞有机体产生损害(比如，不适或者降低的预期寿命)的在多细胞有机体中的不希望的CCR2活化。 
术语“上调”是指：1)增强的或者未经调节的的CCR2活化或者表达，或者2)导致产生不希望的单核细胞和淋巴细胞迁移的增强的CCR2表达。MCP-1或者CCR2活化的不适当或者异常水平的存在通过本领域熟知的方法进行测定。 
CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病包括但不限于眼部疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植排斥、纤维状肺、肾机能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病变、肺结核、慢性阻塞性肺病、结节病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、变应性哮喘、牙周病、牙周炎、牙龈炎、牙床病、心脏舒张心肌病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、重复灌注病、肾小球肾炎、实性肿瘤和癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、霍奇金病和膀胱癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或者胃癌。 
术语“葡萄膜炎”一般是指任何涉及眼睛的炎性疾病。基于炎症存在于眼睛中的部分，可以将葡萄膜炎临床分为四种不同亚型(百分数对应于已知适合于这些种类的患者)：前部(51％)、中间(13％)、后部(20％)或者全葡萄膜炎(16％)和，根据疾病的过程，可以为急性(16％)、复发(26％)或者慢性(58％)。即便进行侵入性治疗，那些具有前葡萄膜炎(～19％)的患者也会最终发展到不可挽回的视力损伤，比如一侧盲(9％)、两侧盲(2％)或者单侧或双侧视力损伤(8％)。大多数葡萄膜炎情形都是自发病症，但是已知的原因包括感染(例如，弓形虫病和巨细胞病毒等等)或者作为系统炎性和/或自身免疫组分的发展(例如，少年RA、HLA-B27-相关的脊柱柱关节病、结节病等等)。 
患有前葡萄膜炎的患者具有大量存在于眼睛眼房水中的MCP-1。MCP-1的量与临床症状的严重程度和存在于细胞渗透中的大量单核细胞相关。葡萄膜炎还是源于白内障手术预防性应用抗生素和皮质类固醇激素的潜在并发症，其中抗生素和皮质类固醇激素的应用对于所述患者是普遍的。当前，对患有前葡萄膜炎的大多数患者都是首先用局部皮质类固醇激素进行治疗。在严重的病例中或者如果该疾病为复发或者慢性疾病时，可以使用注射或者口服甾族化合物。如果甾族化合物无效，应用免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺等等)，特别是如果患者视力处于危险中时。所有这些药 物都具有潜在的严重副作用，特别是在儿童中，因此普遍同意现今存在对于安全和有效甾族化合物替代物或者甾族化合物-防护试剂的未满足医疗需要。 
本发明的一个实例是在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的眼科疾病(比如葡萄膜炎和变应性结膜炎等等)、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、哮喘、变应性哮喘、牙周疾病(比如牙周炎、牙龈炎和牙床疾病等等)的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物。 
本发明的另一实例是在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的葡萄膜炎的方法，其中所述葡萄膜炎包括但不限于急性、复发或者慢性葡萄膜炎(比如前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎等等)，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或者药物。 
本发明的一个实例是在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的急性葡萄膜炎、复发葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、变应性结膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、哮喘、变应性哮喘、牙周炎、牙龈炎或者牙床疾病的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物。 
本发明包括在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病的方法，包括在联合疗法中给药主体有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物与一种或者多种消炎药(比如小分子、抗生素、皮质类固醇激素和甾族化合物等等)、抗感染药或者免疫抑制剂。 
术语“联合疗法”是在预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病中将消炎药、抗感染剂或者免疫抑制剂与式(I)化合物或者其组合物或药物组合使用。 
为了预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病，将式(I)化合物或者其组合物或药物和消炎药、抗感染剂或者免疫抑制剂用于联合疗法中，所述联合疗法包括但不限于，共同给药化合物和试剂、顺序给药化合物和试剂、给药含有化合物和试剂的组合物或者同时给药含有化合物和试剂的分离组合物。 
药物组合物
本发明包括含有一种或者多种本发明化合物和任选药学上可接受的载体的药物组合物或者药物。 
本发明进一步包括制备药物组合物或者药物的方法，包括混合一种或者多种本发明化合物和任选的药学上可接受的载体；和，包括由所述方法得到的那些组合物或者药物。预期的方法包括常规制药工艺和非常规制药工艺。 
所述组合物或者药物可以为多种形式，从而实现眼部给药、鼻内给药(通过吸入或者吹入)、舌下给药、口服给药、胃肠外给药或者直肠给药的多种模式，包括但不限于眼部(经比如隐形眼镜等等的传送装置)、鼻内(经传送装置)、透皮、具有或者不具有闭塞的局部、静脉内(弹丸和浸剂)和注射(腹膜内、皮下、肌内、鼻内或者胃肠外注射)等等。 
所述组合物或者药物可以在剂量单元中，比如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、微脂粒、可生物降解的载体、离子交换树脂和无菌溶液等等(便于立即释放、定时释放或者保持释放)、胃肠外液剂或者混悬剂、计量气雾剂或者液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或者栓剂。 
适用于口服的组合物或者药物包括固态形式，比如丸剂、片剂、囊片、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和保持释放制剂)、粒剂和粉剂，以及液态形式，比如液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于经鼻给药的形式包括无菌液剂或者经鼻传送装置。用于眼部给药的形式包括无菌液剂或者眼部传送装置。可用于胃肠外给药的形式包括无菌液剂、乳剂和混悬剂。。 
另外，所述组合物或者药物可以以适用于每周给药一次或者每月给药一次的形式给药。例如，可以将活性化合物的不溶盐制成用于肌肉注射的存储制剂(例如，盐形式)或者制成用于鼻部或者眼部给药的液剂(例如，季铵盐)。 
含有其组合物或者药物的剂型(片剂、胶囊、粉剂、液剂、隐形眼镜、贴片、微脂粒、离子交换树脂、栓剂和荼匙等等)含有提供治 疗学效果所需要的有效量活性成分。 
所述组合物或者药物可以含有约0.001mg～约5000mg(优选约0.001～约500mg)的有效量本发明化合物或者其药学上可接受的形式，并且可以将其构造成任何适用于需要其的主体所选择给药模式的形式。 
预期的有效量范围为约0.001mg～约300mg/千克体重/天。同样预期的有效量范围为约0.003mg～约100mg/千克体重/天。另外预期的有效量范围为约0.005mg～约15mg/千克体重/天。所述组合物或者药物可以根据给药方案每天给药约1～约5次。 
对于口服给药而言，优选所述组合物或者药物为片剂形式，其中含有，例如0.01、0.05、0.1、0.5 1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，以根据进行处理的患者的症状调整剂量。最佳剂量将取决于与进行治疗的具体患者相关的因素(例如，年龄、重量、饮食和给药时间)、进行治疗的症状的严重程度、进行使用的化合物、给药模式和制剂浓度而变化。可以应用每日给药的方案或者周期后剂量给药的方案。 
对于眼部给药，优选所述组合物为眼用组合物的形式。优选将所述眼用组合物配制成眼睛滴剂并且将其填充在适当容器中以便于给药至眼睛，例如填充在装有适当移液管的滴管内。优选所述组合物无菌和基于水，应用纯净水。 
除了本发明化合物之外，眼用组合物可以含有一种或者多种以下物质：a)表面活性剂，比如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠剂，比如纤维素、纤维素衍生物、聚羧乙烯、聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮，一般浓度为约0.05～约5.0％(wt/vol)；c)(作为将组合物贮存在含有氮气和任选包括游离氧吸收剂(比如Fe)的容器内的替代方法或者补充方法)，浓度为约0.00005～约0.1％(wt/vol)的抗氧化剂，比如丁基化对羟基茴香醚、抗坏血酸、硫代硫酸钠或者丁基化羟基甲苯；d)浓度为约0.01～0.5％(wt/vol)的乙醇；和e)其它赋形剂，比如等渗压试剂。缓冲液、防腐剂和/或pH控制剂。眼用组合物的pH值合意地为4～8。 
合成方法
本发明的代表性化合物可以根据如下所述的通用合成方案进行合成，并且在以下具体实施例中对其进行了更具体的说明。所述通用方案和具体实施例以例证说明的方式进行提供；不应当认为本发明限于所述的化学反应和条件。制备用于以下方案和实施例中的多种原料的方法是本领域熟练技术人员所熟知的。所有市售化学品都得自于商品供应商，使用时未对其进行进一步纯化。用于实施例中的具体设备部件(比如反应容器等等)也可以市场购买到。 
以下缩略语具有所示含义： 
Cpd                                      化合物 
Boc                                      叔丁氧羰基 
Boc2O                                    二碳酸二叔丁酯 
conc.                                    浓 
DABCO                                    1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 
DBU                                      1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯 
DCM或者CH2Cl2                            二氯甲烷 
DMAP                                     (4，4-二甲基氨基)-吡啶 
DMF                                      N，N-二甲基甲酰胺 
EDIC                                     1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 
Et2O                                     乙氧基乙烷或者乙醚 
EtOAc                                    酸乙酯 
EtOH                                     乙醇 
HCOH                                     甲醛 
HOBt                                     1-羟基苯并三唑水合物 
MeI或者CH3I                              碘代甲烷 
MeOH                                     甲醇 
min(s)/hr(s)/d(s)                        分钟/小时/天 
Pd(dppf)2                                {[1，1′-二(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)} 
RT/rt/r.t.                               室温 
NaB(OAc)3H                               三乙酰氧基硼氢化钠 
TEA或者Et3N                              三乙胺 
THF                                      四氢呋喃 
方案A
有赖于所应用的原料或者当期望某些反应条件时，方案A提供的合成方法用于制备式(I)化合物。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000421
将硝基苯胺氢氯化物(化合物A1)和醛或者酮溶液(化合物A2)(在比如CH2Cl2等等溶剂中)的混合物冷却至0℃，然后将Et3N加入其中，随后将NaB(OAc)3H加入其中。对所得悬浮液进行搅拌并且使其升温至室温，保持约8～12小时(由Shiroshi等人，J.Med.Chem.，2000，43，2049适应性改造得到)。 
将醛(比如甲醛等等)的水溶液加入其中，随后在用冰冷却反应容器的同时将NaB(OAc)3H一次加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌约12小时，然后对其进行碱化(利用2N NaOH溶液等等)和提取(用比如CH2Cl2等等的溶剂)。所得有机层用盐水洗涤、然后分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到二取代的硝基苯胺(化合物A3)(由Hashimoto等人，Org.Proc.R&D，2002，6，70适应性改造得到)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000422
在室温下，将在浓HCl中的SnCl2.2H2O分成小份加入到化合物A3的溶液中(在比如THF等等的溶剂中)。使用冰冷却水浴将该温和的放热反应保持在室温并且将其搅拌约1小时。将含有上述反应混合物的圆底烧瓶置于温水浴中约30分钟，从而使得反应得到完成。用溶剂(比如THF等等)和水对所得混合物进行顺序稀释，然后对其进行碱化(使用2N NaOH溶液等等)。将各层分离并且对所得水层进行提 取(使用比如Et2O等等的溶剂)。合并的有机层用MgSO4干燥、然后过滤并且在真空中将溶剂除去。对所得固体进行进一步干燥(通过将该固体挤压在吸收剂，比如滤纸表面上进行干燥)，从而得到二取代的氨基苯胺(化合物A4)。 
经滴液漏斗，在约20分钟的时间内，将R1取代的化合物A5(其中Q表示离去基团，比如氯或者羟基)的溶液滴加加入到化合物A4的溶液中(在溶剂混合物中，比如在THF中的Et3N等等)。在约8～12小时期间内，使上述所得悬浮液升温至室温，然后对其进行碱化(使用2N NaOH溶液等等)。对有机层和水层分别进行提取(使用比如EtOAc等等的溶剂)。所得有机层用盐水洗涤、然后对其进行干燥(使用MgSO4和Na2SO4等等)和过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到粗产品，通过快速色谱法(在溶剂比例为15∶1的EtOAc∶MeOH～6∶1EtOAc∶MeOH中)或者制备TLC(使用一定比例EtOAc∶MeOH的溶剂混合物)可以对其进行纯化，从而得到取代的苯甲酰胺(化合物A6)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000432
在室温下，将R5取代的碘(化合物A7)加入到化合物A6溶液中(在比如丙酮和乙腈等等的溶剂混合物中)。将所得溶液搅拌约8～12小时，从而形成沉淀。在真空中将溶剂除去并且对所得固体进行顺序洗涤(使用EtOAc和Et2O等等)、然后在真空烘箱中将其干燥约12小时，从而得到季盐(化合物A8)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000441
使化合物A8溶液(在比如1∶1 MeOH∶H2O的溶剂∶水混合物中)通过填充有离子交换树脂(比如～300g Bio-Rad分析等级阴离子交换树脂AG1-X8，50～100筛目，氯化物形式)的柱，进入烧瓶中。然后，对该柱进行洗涤(比如用甲醇等等)，和将溶剂(比如丙酮和Et2O等等)加入到烧瓶中的过滤产品中。在真空中将溶剂除去和在真空烘箱中将所得产品干燥约8～12小时，从而得到其中R2为N+(R4R5)-ZR3的式(I)的目标化合物A9及其药学上可接受的阴离子盐形式。 
方案B
有赖于所应用的原料或者当期望某些反应条件时，方案B提供的合成方法用作方案A的替代方案制备式(I)化合物。 
在室温下，将二碳酸二叔丁酯一次加入到化合物B1溶液中(在比如CH2Cl2等等的溶剂中)，并且将所得溶液搅拌约48小时。用酸性溶液(使用10％柠檬酸液等等)和盐水对上述反应混合物进行顺序洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到受保护的化合物B2，该化合物直接用于下一步骤，不需要进行进一步纯化。将试剂(比如MnO2等等)加入到化合物B2溶液中(在比如氯仿等等的溶剂中)，从而形成黑色悬浮液，在室温下将其搅拌约8～12小时，然后将其滤过硅藻土垫片。在真空中将溶剂蒸发，从而得到化合物B3，该化合物直接用于下一步骤，不需要进行进一步纯化。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000451
将NaB(OAc)3H加入到化合物B3和化合物B4的混合物中(在比如CH2Cl2等等的溶剂中)，并且在室温下将所得悬浮液搅拌一段时间。反应完成之后，将醛(比如甲醛等等)的水溶液加入其中，随后在用冰对反应容器进行冷却的同时将NaB(OAc)3H一次加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌约12小时，然后对其进行碱化(利用2NNaOH溶液等等)和提取(用比如CH2Cl2等等的溶剂)。所得有机层用盐水洗涤、然后分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到粗产品，通过柱色谱(使用比例为约4∶1的溶剂混合物作为洗脱液，比如CH2Cl2∶MeOH等等)对其进行纯化，从而得到二取代的苯胺(化合物B5)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000452
将HCl溶液(在比如二氧六环等等的溶剂中)加入到化合物B5的溶液中(在比如CH2Cl2等等的溶剂中)，并且在室温下将所得混合物搅拌约12小时。将溶剂除去并且对所得残余物进行碱化(使用比如2N NaOH溶液的碱)，然后对其进行提取(用比如EtOAc的溶剂)。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到化合物B6。 
据此，应用方案A的方法制备本发明的其它化合物，使用化合物B6替换化合物A4并且进行进一步反应，从而得到其中X2为-CH2-的式(I)的目标化合物和其药学上可接受的阴离子盐形式。 
方案C
有赖于所应用的原料或者当期望某些反应条件时，方案C提供的合成方法用作方案B的替代方案制备式(I)化合物。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000461
利用方案B的方法，用化合物C1替换化合物B4和与化合物B3偶联，从而得到化合物C2。 
据此，应用方案B的方法制备本发明的其它化合物，使用化合物C2替换化合物B5并且进行进一步反应，从而得到其中X2为-CH2-并且R4和R5与式(I)氮原子合起来形成杂环基环的式(I)的目标化合物及其药学上可接受的阴离子盐形式。 
方案D
有赖于所应用的原料或者当期望某些反应条件时，方案D提供的合成方法用作方案A或B的替代方案制备式(I)化合物。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000462
利用方案B的方法，对化合物D1与化合物B4进行偶联，从而得到化合物D2。 
据此，应用方案A的方法制备本发明的其它化合物，使用化合物D2替换化合物A3并且进行进一步反应，从而得到其中X2为-CH2-的式(I)的目标化合物及其药学上可接受的阴离子盐形式。 
方案E
有赖于所应用的原料或者当期望某些反应条件时，方案E提供的合成方法用于制备式(I)化合物。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000471
使化合物E1(其中W1为适宜的离去基团，比如卤素原子)与化合物E2反应，从而得到进一步取代的化合物E3，其中R6为氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧基羰基、氰基或者卤素。 
为了制备本发明的其它化合物，使用化合物J3替换化合物A6并且使用方案A的方法进行进一步反应，从而得到式(I)目标化合物及其药学上可接受的阴离子盐形式。 
据此，应用方案A的方法制备本发明的其它化合物，使用化合物E3替换化合物A6并且进行进一步反应，从而得到式(I)目标化合物及其药学上可接受的阴离子盐形式。 
参考以下例证性和非限制性实施例，本发明得到了进一步说明。 
实施例1
[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(化合物17) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000472
将4-硝基苄胺盐酸化物(化合物1a)(22.12mmol，4.18g)和四氢-4H-吡喃-4-酮(化合物1b)(22.25mmol，2.48g)的CH2Cl2(50mL)混合物冷却至0℃之后，将Et3N(22.43mmol，3.13mL)加入其中，随后将NaB(OAc)3H(31.0mmol，6.58g)加入其中。在搅拌下，使所得悬浮液升温至室温过夜。反应混合物的试样表明产品得到形成(MSm/e 237，100％)。实施例1中的该部分方法由Shiroshi等人，J.Med.Chem.，2000，43，2049方法改造得到。 
将甲醛水溶液(37％溶液，24.32mmol，1.98mL)与化合物1c混合，随后在冰冷却下，将NaB(OAc)3H(31.0mmol，6.58g)一次加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌约12小时，然后使用2N NaOH溶液对其进行碱化和用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为橙黄色浓稠油的甲基-(4硝基-苄基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物1c)(5.58g)，该化合物不需要进行进一步纯化即可用于下一步骤中。实施例1中的该部分方法由Hashimoto等人，Org.Proc.R&D，2002，6，70方法改造得到。 
MSm/e251(M+H，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-1.82(m，4H)，2.21(s，3H)，2.59-2.78(m，1H)，3.38(dt，J＝3.2Hz，J＝11.2Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.02-4.10(m，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000481
在室温下，将在浓HCl(14mL)中的SnCl2.2H2O(71.2mmol，16.07g)分成小份加入到化合物1c(22.12mmol，5.58g)的THF(10mL)溶液中。可以观察到温和的放热升温，将反应混合物置于用仅仅足以保持室温的冰冷却的水浴中。将所得黄色溶液搅拌1小时。TLC分析[9∶1CH2Cl2∶MeOH；Rf0.6(化合物1c)和Rf0.2(化合物1d)]表明其中存在痕量原料(化合物1c)。然后，将含有上述反应混合物的圆底烧瓶置于温水浴中约30分钟，从而使得反应完成。用THF(50mL)和水(30mL)对上述混合物进行稀释，并且用2N NaOH溶液对 其进行碱化。将各层分离，并且用Et2O(2×75mL)对所得水层进行提取。合并的有机层用MgSO4干燥、过滤和在真空中将溶剂除去，从而得到为浅黄色固体的(4-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物1d)。通过将其挤压在滤纸上对上述固体进行进一步干燥，从而得到为灰白色粉末的产品(4.22g，3步产率为86％)。 
MSm/e221(M+H，100％)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.70(m，4H)，2.11(s，3H)，2.50-2.61(m，1H)，3.29(dt，J＝3.2Hz，J＝11.2Hz，2H)，3.42(s，2H)，3.54(br，2H)，3.91-3.98(m，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8,4Hz，2H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000491
在0℃下，经滴液漏斗，在20分钟时间内将3，4-二氯苯甲酰氯(化合物1e)(14.4mmol，3.01g)溶液滴加加入到化合物1d(13.64mmol，3.0g)和Et3N(27.28mmol，3.8mL)的THF(100mL)溶液中。使上述所得悬浮液升温至室温过夜，然后使用2N NaOH溶液对其进行碱化并且用EtOAc(100mL)对其进行提取。所得水层用EtOAc(2×50mL)进行萃取。所得有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色固体的3，4-二氯-N-(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}苯基)-苯甲酰胺(化合物1f)。通过快速柱色谱法(15∶1EtOAc∶MeOH～6∶1EtOAc∶MeOH)对上述产品进行纯化，从而得到白色粉末(4.6g，86％)。 
Mp135-136℃；MSm/e393(M+H，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-1.83(m，4H)，2.21(s，3H)，2.58-2.61(m，1H)，3.38(dt，J＝3.1Hz，J＝11.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，4.01-4.09(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.60(m，3H)，7.68-7.74(m，2H)，7.98(d，J＝3.0Hz，1H)；分析计算C20H22Cl2N2O2；C61.08，H5.64，N7.12，Cl18.03；实测C61.09，H5.57，N6.93，Cl17.91. 
Figure DEST_PATH_A20058002864000501
在室温下，将碘代甲烷(29.9mmol，18.6mL)加入到化合物1f(10.2mmol，4.0g)的丙酮(250mL)和乙腈(100mL)溶液中。将所得溶液搅拌过夜，在此之后发现白色沉淀。在真空中将溶剂除去，所得灰白色固体用EtOAc(20mL)和Et2O(100mL)进行洗涤，然后在真空烘箱中将其干燥12小时，从而得到为白色固体的[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物1g)(5.0g，91.7％)。 
Mp210-213℃；MSm/e407(M，100％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.10(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.98(s，6H)，3.48(t，J＝11.4Hz，2H)，3.65-3.77(m，1H)，4.10-4.19(m，2H)，4.54(s，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，。7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.94(m，3H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)；分析计算C21H25Cl2IN2O2；C47.12，H4.71，N5.23，123.71；实测C46.83，H4.57，N5.18，I23.38. 
使化合物1g(5.0g)的MeOH/H2O1∶1混合物溶液通过填充有～300g阴离子交换树脂(Bio-Rad，分析等级阴离子交换树脂，AG1-X8，50～100筛目，氯化物形式)的柱。用甲醇对该柱进行洗涤，并且将一些丙酮和Et2O加入到烧瓶中。在真空中将溶剂除去并且在真空烘箱中将所得产品干燥过夜，从而得到为白色粉末的化合物17(3.9g，95％)。 
Mp227-232℃；MSm/e407(M，100％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.95-2.01(m，2H)，2.22-2.25(m，2H)，2.97(s，6H)，3.48(t，J＝11.7Hz，2H)，3.65-3.72(m，1H)，4.14-4.l8(m，2H)，4.53(s，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.92(m，3H)，8.12(d，J＝2.1HZ，1H)；分析计算C21H25Cl3N2O2：C56.83，H5.68，N6.31，Cl23.97；实测C56.93，H5.72，N6.02，Cl23.67(％1被发现为＜0.1％)。 
利用实施例1的方法和已知的适当试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括：(MS：如MSm/eM+H所表示的质谱数据)： 
化合物    名称                                                                 MS 
6         (4-苯甲酰基氨基-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵                 429 
9         [4-(2，3-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     407 
10        [4-(2，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     407 
11        [4-(2，5-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     407 
12        [4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     407 
13        [4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵          373 
14        二环[2.2.1]庚-2-基-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵   417 
19        [4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-碘化铵     409 
20        [4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-硫代吡喃-4-基)-碘化铵 423 
21        [4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-乙基-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵  421 
22        [4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-甲基-丙基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵  435 
23        [4-(3，5-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     407 
24        [4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵          417 
25        [4-(3-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵   387 
26        [4-(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     391 
27        [4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基氯基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵 403 
28        [4-(3-氯-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵   387 
化合物   名称                                                                      MS 
29       [4-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵               359 
30       [4-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵             364 
31       [4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢吡喃-4-基)-碘化铵            369 
32       [4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵        387 
34       [4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵               373 
35       [4-(5-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵        387 
40       {4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵 419 
41       {4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-硫代吡喃-4-基)-   449 
         碘化铵 
42       {4-[3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵 401 
43       {4-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      443 
44       {4-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-硫代吡喃-4-基)-碘化铵  459 
45       {4-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      399 
46       {4-[3-(3-氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      383 
47       {4-[3-(4-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      443 
50       1-[4-(3，4-二氨-苯甲酰基氨基)-苄基]-1-甲基-哌啶_碘化物                   377 
51       1-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-1-甲基-吡咯烷_碘化物                 363 
54       1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌  510 
         嗪-1-_碘化物 
55       1-{4-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-1-甲基-哌啶_碘化物               413 
57       1-甲基-1-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-哌啶_碘化物         403 
59       4-[4-(3，4-二氨-苯甲酰基氨基)-苄基]-4-甲基-吗啉-4-_碘化物                379 
60       4-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-_碘化物       405 
61       4-{4-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-_碘化物            415 
63       烯丙基-{4-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-甲基-(四氢-硫代吡喃-4-基)-   487 
         碘化铵 
66       二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-[4-(3-m-甲苯基-丙烯酰基氨基)-苄基]-碘化铵         379 
67       甲基-(四氢-吡喃-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-碘化铵           407 
68       二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-碘化铵433 
69       二甲基-[4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵             353 
70       环庚基-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵                    419 
化合物   名称                                                                         MS 
71       环己基-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵               431 
72       {4-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                   443 
74       环己基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-碘化铵                      405 
75       环己基-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵                       405 
76       [4-(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苄基]-环己基-二甲基-碘化铵                       389 
77       环己基-[4-(2，3-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵                       405 
78       环己基-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵                       405 
79       [4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基]-环己基-二甲基-碘化铵                   401 
80       [4-(3-氯-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-环己基-二甲基-碘化铵                     385 
81       环己基-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵                       405 
82       环戊基-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-碘化铵                       391 
89       二甲基-{4-[(萘-1-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵                   389 
90       二甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵                   389 
91       乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵                403 
92       甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-丙基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵                417 
93       {4-[(7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵              467 
94       {4-[(7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                        465 
151      二甲基-{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵   419 
152      {4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵             379 
155      {4-[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵        413 
156      {4-[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                  411 
157      {4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                       437 
172      {4-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵            420 
173      {4-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵            374 
实施例2
{2-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物36) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000541
将NaB(OAc)3H(2.33mmol，0.5g)加入到2-(4-硝基-苯基)-乙胺(化合物2a)(2.25mmol，0.45g)和四氢-4H-吡喃-4-酮(化合物1b)(2.25mmol，0.21mL)和Et3N(2.25mmol，0.31mL)的CH2Cl2(25mL)混合物中。在室温下将上述所得悬浮液搅拌12小时。反应混合物试样表明了产品的形成(MSm/e251，100％)。 
将甲醛水溶液(37％溶液，8.6mmol，0.7mL)加入其中，随后将NaB(OAc)3H(2.33mmol，0.5g)加入其中，在室温下将所得反应混合物搅拌12小时。使用2N NaOH溶液对上述混合物进行碱化，用CH2Cl2 对其进行提取，并且用盐水对所得有机层进行洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物2b)。通过快速色谱法(10∶1CH2Cl2∶MeOH；Rf0.8)对上述产品进行纯化，从而得到黄色油(0.58g，97％)。MSm/e265(M+H，100％)。 
在室温下，将SnCl2.2H2O(10.0mmol，2.25g)加入到化合物2b(2.19mmol，0.58g)的EtOH(10mL)溶液中。观察到温和的放热温升。将所得黄色溶液搅拌12小时并且在真空中将溶剂除去。使用2NNaOH溶液对上述所得残余物进行碱化，并且用CH2Cl2对所得水层进行提取(2×25mL)。用Na2SO4对合并的有机层进行干燥并且将其过 滤，然后在真空中将溶剂除去，从而得到为橙黄色油的[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物2c)(0.4克)，不需纯化即可用于下一步骤中。MSm/e235(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000551
在0℃下，在2分钟时间内，将3，4-二氯苯甲酰氯(化合物1e)(0.25mmol，0.06g)的THF(1mL)溶液滴加到化合物2c(0.2mmol，0.05g)和Et3N(0.4mmol，0.06mL)的THF(4mL)溶液中。使所得悬浮液升温至室温过夜，然后用2N NaOH溶液对其进行碱化和用EtOAc(10mL)对其进行提取。用二氯甲烷(2×10mL)对所得水层进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后用Na2SO4干燥并且将其过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色固体的3，4-二氯-N-(4-{2-[甲基-(四氢-吡喃-4-)-氨基]-乙基}-苯基)-苯甲酰胺(化合物2d)。通过制备TLC(10∶1EtOAc∶MeOH)对上述产品进行纯化(0.06g，73％)。MSm/e407(M+H，100％)； 
Figure DEST_PATH_A20058002864000552
在室温下，将碘代甲烷(0.5mL，过量)加入到化合物2d(0.07mmol，0.03g)的丙酮(1.0mL)和乙腈(1.0mL)溶液中。将上述所得溶液搅拌过夜，在此之后观察到黄色沉淀。在真空中将溶剂除去并且用Et2O(2×5mL)对所得灰白色固体进行洗涤，从而得到为浅黄色固体的化合物36(0.03g，82％)。MSm/e548(M，100％)。 
利用实施例2的方法和已知的适当溶剂和原料，本发明其它化合物可以得到制备，包括：(MS：表示为MSm/eM+H的质谱数据)： 
化合物   名称                                                                  MS 
37       {2-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵  431 
实施例3
二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-(4-{[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-苄基)-碘化铵(化合物64) 
将室温下的Boc2O一次加入到(4-氨基甲基-苯基)-甲醇(化合物3a)(21.2mmol，2.9g)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将所得溶液搅拌48小时，然后用10％柠檬酸溶液(50mL)对其进行洗涤，随后用盐水对其进行洗涤。将有机层分离，然后用Na2SO4对其进行干燥并且对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而获得为白色固体的(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物3b)(5.2g，产率99％)，该化合物直接用于下一步骤中，不需要进行进一步纯化。 
将MnO2(9.6g)加入到化合物3b(21.2mmol，5.2g)的氯仿(60mL)溶液中，形成黑色悬浮液，在室温下将其搅拌过夜，然后将其滤过硅藻土垫片。在真空中将溶剂蒸发，从而获得为白色固体的(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物3c)(4.3g，产率87％)，该化合物直接用于下一步骤中，不需要进行进一步纯化。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000571
在室温下，将NaB(OAc)3H(2.8mmol，0.58g)加入到化合物3c(2.6mmol，0.6g)和四氢-吡喃-4基胺(化合物3d)(2.6mmol，0.26g)的CH2Cl2(25mL)混合物中，并且对所得悬浮液进行搅拌。反应混合物试样表明了产品的形成(MSm/e321；100％)。将甲醛水溶液(37％溶液，8.6mmol，0.7mL)加入到上述反应混合物中，随后在冰冷却下，将NaB(OAc)3H(2.8mmol，0.58g)一次加入其中。将上述反应混合物在室温下搅拌约24小时，然后用2N NaOH溶液对其进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浅黄色油的(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物3e)。MSm/e235(M+H，100％)。通过柱色谱(4∶1CH2Cl2∶MeOH)对该产品进行纯化，从而得到无色油(0.52g，产率59％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000572
将化合物3e溶于CH2Cl2中，然后将HCl的二氧六环溶液加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。将溶剂除去，用2N NaOH对所得胶状残余物进行碱化并且用EtOAc对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浅黄色油的(4-氨基甲基-苄 基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物3f)(0.3g，产率83％)。MSm/e235(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000581
在0℃下，将3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯(化合物3g)(0.3mmol，0.07g)的THF(2mL)溶液滴加加入到化合物3f(0.2mmol，0.05g)和Et3N(0.8mmol，0.14mL)的THF(10mL)溶液中。使所得悬浮液升温至室温过夜。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用EtOAc(25mL)对其进行提取。用EtOAc(2×10mL)对所得水层进行提取，所得有机层用盐水洗涤、然后用Na2SO4干燥并且过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到为产品的黄色固体(与甲烷)。通过制备TLC(9∶1EtOAc∶MeOH，Rf＝0.2)对上述所得粗产品进行纯化，从而得到N-(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)丙烯酰胺(化合物3h)(0.06g，产率49％)。MSm/e433(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000582
将MeI(0.08mL，1.28mmol)滴加加入到化合物3h(0.07mmol，0.03g)的丙酮:乙腈混合物(2mL)的溶液中。在室温下将所得溶液搅拌24小时，从而得到残余物。用乙醚(2×1mL)对所得残余物进行洗涤并且在高真空下对其进行干燥，从而得到为碘盐的化合物64(0.04g，产率93％)。MSm/e584(M+H，100％)。 
利用实施例3的方法和适宜的已知溶剂和原料，本发明其它化合物可以得到制备，包括：(MS：表示为MSm/eM+H的质谱数据)： 
化合物   名称                                                                         MS 
1        (4-{[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-苄基)-环己基-二甲基-碘化铵            455 
2        {4-[(3-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                     429 
3        环己基-二甲基-{4-[(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲基]-苄基}-碘化铵               419 
4        (4-[[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-        447 
         基)-碘化铵 
5        (4-{[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4基)-碘化铵   457 
39       {4-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      421 
48       1-(4-{[3-(3，4-二氯-苯基-丙烯酰基氨基)-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶_碘化物       417 
49       1-(4-{[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶_碘化物           427 
58       4-(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-苄基)-4-甲基-吗啉-4-_碘化物   419 
149      二甲基-(4-{[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-(四氢-吡喃-4-      433 
         基)-碘化铵 
150      [4-({[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-苄基]-二甲基-(四氢-      467 
         吡喃-4-基)-碘化铵 
153      (4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡       507 
         喃-4-基)-碘化铵 
154      (4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-环己基-二甲基-碘化铵  506 
实施例4
[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-碘化铵(化合物18) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000601
将NaB(OAc)3H(3.5mmol，0.75g)加入到4-硝基-苯甲醛(化合物4a)(2.8mmol，0.42g)、(四氢-吡喃-4-基)-甲胺(化合物4b)(3.0mmol，0.35g)和冰醋酸(3滴)的CH2Cl2(50mL)混合物中，在室温下将上述所得悬浮液搅拌过夜。反应混合物试样表明了产品的形成(MSm/e251；100％)。将甲醛水溶液(37％溶液，9.6mmol，0.8mL)加入到上述反应混合物中，随后将NaB(OAc)3H(3.5mmol，0.75g)加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌约2小时，然后用2N NaOH溶液对其进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的甲基-(4-硝基-苄基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺(化合物4c)(0.63g，产率85％)。MSm/e265(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000602
在室温下，将SnCl2.2H2O(1.78mmol，0.4g)加入到化合物4c(1.13mmol，0.3g)的EtOH(20mL)溶液中。将所得黄色溶液搅拌2天，然后在真空中将溶剂除去。使用2N NaOH溶液对上述所得残余物进行碱化，并且用CH2Cl2对所得水层进行提取(2×25mL)。合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且过滤，然后在真空中将溶剂除去，从而得到为橙黄色油的4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯胺(化合物4d)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。MSm/e 235(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000611
在0℃下，将3，4-二氯苯甲酰氯(化合物1e)(0.29mmol，0.06g)的THF(1.0mL)溶液经注射器滴加加入到化合物4d(0.19mmol，0.04g)和Et3N(0.36mmol，0.05mL)的THF(4mL)溶液中。使所得悬浮液升温至室温过夜，然后用2N NaOH溶液对其进行碱化和用EtOAc(15mL)对其进行提取。用二氯甲烷(2×10mL)对所得水层进行提取。所得有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥和然后对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色固体的3，4-二氯-N-(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(化合物4e)。通过制备TLC(10∶1EtOAc∶MeOH；Rf0.4)对上述产品进行纯化(0.04g，52％)。MSm/e407(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000612
在室温下，将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物4e(0.07mmol，0.03g)的丙酮(1.0mL)和乙腈(1.0mL)溶液中。将上述所得溶液 放置过夜，在此之后观察到黄色沉淀。在真空中将溶剂除去并且用Et2O(2×1mL)对所得所得黄色固体进行洗涤，从而得到为黄色固体的化合物18(0.03g，96％)。MSm/e421(M，100％)。 
实施例5
1-{4-[3-(3，4-一二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-1-甲基-哌啶_碘化物(化合物53) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000621
将NaB(OAc)3H(6.6mmol，1.4g)加入到4-硝基-苯甲醛(化合物4a)(6.0mmol，0.9g)、哌啶(化合物5a)(9.0mmol，0.9g)和冰醋酸(5滴)的CH2Cl2(50mL)混合物中，在室温下将上述所得悬浮液搅拌过夜。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用Na2SO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去。通过快速柱色谱法(10∶1EtOAc∶MeOH)对上述产品进行纯化，从而得到为黄色油的1-(4-硝基-苄基)-哌啶(化合物5b)(0.89g，产率67％)。MSm/e221(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000622
在室温下，将SnCl2.2H2O(10.0mmol，2.25g)加入到化合物5b(5.0mmol，1.1g)的EtOH(25mL)溶液中，观察到温和的放热升温。将所得黄色溶液搅拌2天，然后在真空中将溶剂除去。使用2NNaOH溶液对上述所得残余物进行碱化，并且用CH2Cl2对所得水层进 行提取(2×25mL)。用Na2SO4对合并的有机层进行干燥，然后对其进行过滤和在真空中将溶剂除去，从而得到为橙黄色油的4-哌啶-1-基甲基-苯胺(化合物5c)(0.8g，产率84％)，该化合物不需进行进一步纯化即可用于下一步骤中。MSm/e191(M+H，100％)。 
在0℃下，经注射器将3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氯(化合物5d)(0.21mmol，0.05g)的THF(1.0mL)溶液滴加加入到化合物5c(0.21mmol，0.04g)和Et3N(5.1mmol，0.7mL)的THF(4mL)溶液中。使所得悬浮液升温至室温过夜，然后用2N NaOH溶液对其进行碱化和用EtOAc(25mL)对其进行提取。用EtOAc(2×10mL)对所得水层进行提取。所得有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥和然后对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色固体的3-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺(化合物5e)。通过制备TLC(10∶1EtOAc∶MeOH；Rf0.4)对上述产品进行纯化，从而得到黄色油，该黄色油可以通过将化合物5e的CH2Cl2溶液溶解在HCl的Et2O溶液中，随后除去溶剂，从而转化成盐酸盐(0.05g，60％)。MSm/e389(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000641
在室温下，将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物5e(0.06mmol，0.025g)的丙酮(1.0mL)和乙腈(1.0mL)溶液中。将上述所得溶液放置过夜，在此之后观察到黄色沉淀。在真空中将溶剂除去并且用Et2O(2×1mL)对所得黄色固体进行洗涤，从而提供为黄色固体的化合物53(0.03g，89％)。MSm/e530(M，100％)。 
实施例6
[3-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物7) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000642
将NaB(OAc)3H(11.87mmol，2.52g)加入到3-硝基苯甲醛(化合物6a)(9.89mmol，1.49g)和4-氨基-四氢-吡喃(化合物3d)(9.89mmol，1.00g)的CH2Cl2(50mL)混合物中，并且在室温下将上述所得悬浮液搅拌过夜。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用MgSO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去。通过快速柱色谱法(9∶1CH2Cl2∶MeOH)对上述产品进行纯化，从而得到为黄色油的(3-硝基-苄基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物6b)(1.91g， 82％)。(实施例6的这部分由Shiroshi等人，J.Med.Chem.，2000，43，2049改造得到)。 
MSm/e237(M+H，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.53(m，4H)，1.82-1.95(d，2H)，2.65-2.8(m，1H)，3.38(dt，J＝3.2Hz，J＝11.2Hz，2H)，3.92-4.05(m，4H)，7.45-7.54(t，1H)，7.65-7.72(d，1H)，8.07-8.15(d，1H)，8.22(s，1H). 
将甲醛水溶液(37％溶液，9.4mmol，0.70mL)加入到化合物6b(8.09mmol，1.91g)的CH2Cl2溶液中，随后将NaB(OAc)3H(9.70mmol，2.06g)一次加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌12小时。反应混合物试样表明了产品的形成(MSm/e251，100％)。用2NNaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后将其分离并且用MgSO4对其进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的甲基-(3-硝基-苄基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物6c)(1.87g)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。 
MSm/e251(M+H，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-1.82(m，4H)，2.21(s，3H)，2.60-2.75(m，1H)，3，38(dt，J＝3.2Hz，J＝11.2Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.02-4.10(m，2H)，7.45-7.54(t，1H)，7.65-7.72(d，1H)，8.07-8.15(d，1H)，8.22(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000652
在室温下，将SnCl2.2H2O(14.868mmol，3.35g)加入到化合物 6c(3.72mmol，0.930g)的绝对乙醇(30mL)溶液中。在40℃下将上述反应混合物搅拌过夜。反应混合物试样表明了产品的形成(MSm/e221，100％)。在真空中将溶剂除去，从而得到橙色固体，用1N NaOH溶液将其碱化至pH值为9。所得产品用EtOAc提取、然后用MgSO4 进行干燥和过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的(3-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物6d)(0.490g)。 
MSm/e221(M+H，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-1.80(m，4H)，2.22(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，3.36(dt，J＝3.2Hz，J＝11.2Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.65(br，2H)，3.98-4.10(d，2H)，6.55-6.62(d，1H)，6.70(m，2H)，7.05-7.12(t，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000661
在0℃下，将3，4-二氯苯甲酰氯(化合物1e)(0.250mmol，0.0523g)溶液滴加加入到化合物6d(0.227mmol，0.0500g)和Et3N(0.250mmol，0.04mL)的THF(10mL)溶液中。使所得悬浮液升温至室温过夜。反应混合物试样表明了产品的形成(MSm/e393，100％)。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用EtOAc对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和然后对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到3，4-二氯-N-(3-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(化合物6e)。通过制备TLC(9∶1EtOAc∶MeOH)对上述所得产品进行进一步纯化，从而得到黄色固体(0.0380g，43％)。 
MSm/e393(M+H，100％)； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-1.83(m，4H)，2.21(s，3H)，2.61-2.75(m，1H)，3.35(dt，J＝3.1Hz，J＝11.0Hz，2H)，3.57(s，2H)，4.01-4.09(m，2H)，7.10(d，J＝1H)，7.25-7.32(t，1H)，7.45-7.52(d，1H)，7.55-7.65(d，2H)，7.65-7.72(m，1H)，7.95(m，1H)，8.25(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000671
在室温下，将碘代甲烷(0.0161mol，1.0mL)加入到化合物6e(0.0674mmol，0.0265g)的乙腈(3mL)和丙酮(3滴)溶液中。将此所得溶液搅拌过夜，然后在真空中将溶剂除去。所得产品用Et2O(10mL)进行洗涤并且在真空烘箱中干燥12小时，从而得到为橙色固体的化合物7(0.0326g，90.3％)。MSm/e407(M，100％)。 
利用实施例6的方法和适宜的已知试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括但不限于：(MS：质谱数据表示为MSm/eM+H)： 
化合物   名称                                                                    MS 
8        [3-(3-溴-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵             419 
38       {3-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵    445 
52       1-{3-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-1-甲基-哌啶_碘化物             415 
56       1-甲基-1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-哌啶_碘化物                377 
65       二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-碘化铵       407 
83       环己基-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵         431 
84       环己基-(3-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵              381 
实施例7
[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]- 二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物33) 
在0℃下，将EDIC盐酸盐(0.33mmol，0.07g)一次加入到(4-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物1d)(0.25mmol，0.06g)、4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物7a)(0.22mmol，0.05g)和HOBt(0.22mmol，0.03g)的DMF(5.0mL)悬浮液中。将所得悬浮液升温至室温并且将DMAP晶体和Et3N(0.65mmol，0.1mL)加入其中。将该混合物搅拌过夜，形成橙黄色悬浮液。将上述所得悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(25mL)对所得水层进行提取。所得有机层用水(2×20mL)洗涤、然后用5％NaOH(10mL)和盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并且过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到残余物，经制备TLC(15∶1CH2Cl2∶MeOH)纯化后得到为浅黄色固体的4-氯-N-(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物7b)(0.06g，63％)。MSm/e427(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000682
在室温下，将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物7b(0.07mmol， 0.03g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。将上述所得溶液放置过夜，在此之后观察到浅黄色沉淀。在真空中将溶剂除去，所得黄色固体用Et2O(2×1mL)洗涤，从而得到为黄色固体的化合物33(0.03g，96％)。MSm/e441(M+H，100％)。 
实施例8
(2S)-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-碘化铵(化合物15) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000691
将NaB(OAc)3H(3.5mmol，0.75g)加入到4硝基-苯甲醛(化合物4a)(2.8mmol，0.42g)、(S)-(+)-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(化合物8a)(3.0mmol，0.3mL)和冰醋酸(2滴)的CH2Cl2(25mL)混合物中，并且在室温下将上述所得悬浮液搅拌12小时。反应混合物试样表明形成了(S)-(4-硝基-苄基)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺(化合物8b)(MSm/e237，100％)。 
将甲醛水溶液(37％溶液，9.6mmol，0.8mL)加入到上述反应混合物中，然后将NaB(OAc)3H(3.5mmol，0.75g)加入其中，并且在室温下将所得反应混合物搅拌2小时。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、 分离并且用Na2SO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去。对由此获得的胶状残余物进行光谱表征，其为(S)-甲基-(4-硝基-苄基)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺(化合物8c)(0.74g)。MSm/e251(M+H，100％)。 
在室温下将SnCl2.2H2O(10.0mmol，2.35g)加入到化合物8c(2.8mmol，0.74g)的EtOH(25mL)溶液中，并且将所得黄色溶液搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。用2N NaOH溶液对所得残余物进行碱化，和用CH2Cl2(2×30mL)对所得水层进行提取。合并的有机层用Na2SO4 干燥、过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浓黄色油的(S)-4-{[甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯胺(化合物8d)(0.54g，产率88％)，该化合物不需纯化即可用于下一步骤中。MSm/e221(M+H，100％)。 
在0℃下将3，4-二氯苯甲酰氯(化合物1e)(0.25mmol，0.05g)的THF(5mL)溶液加入到化合物8d(0.25mmol，0.06g)和Et3N(0.5mmol，0.07mL)的THF(3mL)溶液中，并且将该反应混合物搅拌过夜。将上述所得浅黄色悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(20mL)对 其进行提取。所得有机相用水(2×20mL)洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并且过滤。在真空中将溶剂除去并且通过制备TLC(15∶1CH2Cl2/MeOH)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体的(S)-3，4-二氯-N-(4-{[甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(化合物8e)(0.06g，61％)。M.S.m/e393(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000711
在室温下将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物8e(0.07mmol，0.03g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，并且将所得溶液放置过夜。观察到黄色沉淀产生。在真空中将溶剂除去并且用Et2O对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为灰白色粉末的化合物15(0.04g，97％)。MSm/e534(M，100％)。 
利用实施例8的方法和适宜的已知试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括：(MS：质谱数据表示为MSm/e M+H)： 
化合物  名称                                                                        MS 
16      (2R)-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-碘化铵   407 
165     (2S)-{4-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-     412 
        碘化铵 
实施例9
4-甲基-4-(4-{[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-苄基)-吗啉-4-_碘化物(化合物62) 
将NaB(OAc)3H(0.82mmol，0.17g)加入到(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物3c)(0.75mmol，0.17g)和吗啉(化合物9a)(0.75mmol，0.07mL)的CH2Cl2(20mL)混合物中，并且将所得悬浮液在室温下搅拌6小时。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离并且用Na2SO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浅黄色油的粗产品。MSm/e307(M+H，100％)。通过制备TLC(10∶1CH2Cl2∶MeOH，Rf＝0.5)对上述产品进行纯化，从而得到(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物9b)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000722
将化合物9b溶于CH2Cl2中，并且在室温下将其与HCl的二氧六环溶液一起搅拌12小时。将溶剂除去，从而得到胶状残余物，用2NNaOH对所得残余物进行碱化并且用EtOAc对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离并且用Na2SO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浅黄色油的4-吗啉-4-基甲基-苄胺(化合物9c)(重量0.09g，产率58％)。MSm/e207(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000731
在0℃下，将3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯(化合物3g)(0.3mmol，0.07g)的THF(2mL)溶液滴加加入到化合物9c(0.19mmol，0.04g)和Et3N(0.8mmol，0.14mL)的THF(10mL)溶液中。使所得悬浮液升温至室温过夜。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用EtOAc(25mL)对其进行提取。所得水层用EtOAc(2×10mL)进行提取。所得有机层用盐水洗涤、然后用Na2SO4干燥和过滤。在真空中将溶剂除去和通过制备TLC(10∶1CH2Cl2∶MeOH，Rf＝0.5)对所得黄色胶状油进行纯化，从而得到为浅黄色固体的N-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺化合物9d(0.06g，77％)。MSm/e405(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000732
将MeI(1.28mmol，0.08mL)滴加加入到化合物9d(0.07mmol，0.03g)的丙酮/乙腈混合物(2mL)溶液中。在室温下将上述溶液搅拌24小时并且对其进行浓缩。所得残余物用乙醚(2×1mL)洗涤并 且在高真空下进行干燥，从而得到化合物62(0.03g，78％)。MSm/e546(M)。 
实施例10
[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-苄基]-环己基-二甲基-碘化铵(化合物73) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000741
将NaB(OAc)3H(11.0mmol，2.33g)加入到4-硝基-苯甲醛(化合物4a)(10.0mmol，1.51g)、环己胺(化合物10a)(10.5mmol，1.2mL)和冰醋酸(5滴)的CH2Cl2(40mL)混合物中，并且在室温下将上述所得悬浮液搅拌12小时。反应混合物试样表明形成了产品(MSm/e235，100％)。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离和用Na2SO4干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的环己基-(4-硝基-苄基)-胺(化合物10b)(1.56g，产率67％)，该化合物不需纯化即可用于下一步骤中。 
将甲醛水溶液(37％溶液，9.6mmol，0.8mL)加入到化合物10b(3.41mmol，0.8g)的CH2Cl2溶液中，然后将NaB(OAc)3H(7.0mmol，1.5g)加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。用2N NaOH 溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离和用Na2SO4干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去。通过柱色谱(9∶1EtOAc/MeOH)对所得胶状残余物进行纯化，从而得到为黄色油的环己基-甲基-(4-硝基-苄基)-胺(化合物10c)(0.8g，产率94％)。MSm/e249(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000751
在室温下将SnCl2.2H2O(16.0mmol，3.6g)加入到化合物10c(3.2mmol，0.8g)的EtOH(40mL)溶液中，并且将所得黄色溶液搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。用2N NaOH溶液对所得残余物进行碱化，和用CH2Cl2(2×30mL)对所得水层进行提取。合并的有机层用Na2SO4 进行干燥、过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浓黄色油的4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯胺(化合物10d，0.69g，98％产率)，该化合物不需纯化即可用于下一步骤中。MSm/e219(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000752
在0℃下，将3-溴苯甲酰氯(化合物10e)(0.8mmol，0.15g)溶液加入到化合物10d(0.7mmol，0.2g)和Et3N(0.8mmol，0.14mL)的THF(15mL)THF(5ml)溶液中，并且将所得反应混合物搅拌过夜。将上述所得浅黄色悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(30mL)对其进行提取。所得有机层用水(2×20mL)洗涤、然后用5％NaOH(10mL)和盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并且对其进行过滤。 在真空中将溶剂除去并且通过制备TLC(15∶1CH2Cl2∶MeOH)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体的3-溴-N-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-苯甲酰胺(化合物10f)(0.21g，75％)。MSm/e401(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000761
在室温下将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物10f(0.07mmol，0.03g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，并且将所得溶液放置过夜。观察到黄色沉淀产生。在真空中将溶剂除去并且用Et2O对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为浅黄色固体的化合物73(0.04g，99％)。MSm/e542(M，100％)。 
实施例11
环己基-二甲基-{4-[(4′-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵(化合物86) 
将K2CO3(0.2mmol，0.03g)和Pd(dppf)2催化剂：DCM配合物 (1∶1)(0.03mmol，0.02g)加入到在甲苯/乙醇/水(7mL/1mL/1mL)混合溶液中的3-溴-N-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-苯甲酰胺(化合物10f)(0.1mmol，0.04g)和对甲苯硼酸(化合物11a)(0.12mmol，0.02g)混合物中。将所得悬浮液加热回流5小时、浓缩并且用制备TLC(10％MeOH/2％Et3N/88％EtOAc)进行纯化，从而得到4′-甲基-联苯基-3-甲酸{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}酰胺(化合物11b)(0.02g，48％)。MSm/e413(M+1)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000771
将碘代甲烷(0.32mmol，0.02mL)滴加加入到化合物11b(0.012mmol，0.005g)的丙酮/乙腈混合物(1mL，0.5mL/0.5mL)溶液中。在室温下将上述所得溶液搅拌48小时并且对其进行浓缩。所得残余物用乙醚(2×1mL)洗涤并且在高真空下进行干燥，从而得到化合物86(0.01g，89％)。MSm/e427(M+H)。 
利用实施例11的方法和适宜的已知试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括：(MS：质谱数据表示为MSm/e M+H)： 
化合物   名称                                                                            MS 
85       二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵     483 
87       二甲基-{4-[(4′-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵         429 
88       {4-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵                  415 
实施例12
二甲基-{4-[(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物158) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000781
在0℃下，将EDIC(0.33mmol，0.07g)一次加入到(4-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物1d)(0.25mmol，0.06g)、1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物12a)(0.22mmol，0.04g)和HOBt(0.22mmol，0.03g)的DMF(5.0mL)混合物中。将所得悬浮液升温至室温，然后将DMAP晶体和Et3N(0.65mmol，0.1mL)加入其中并且将所得反应混合物搅拌过夜。将所得橙黄色悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(25mL)对其进行提取。所得有机层用水(2×20mL)洗涤、然后用5％NaOH(10mL)和盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4 干燥并且过滤。在真空中将溶剂除去，通过制备TLC(15∶1CH2Cl2/MeOH)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体的1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(化合物12b)(0.05g，产率60％)。MSm/e378(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000791
在室温下将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物12b(0.08mmol，0.03g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。将上述混合物放置过夜，观察到黄色沉淀产生。在真空中将溶剂除去并且用Et2O对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为黄色固体的化合物158(0.03g，77％)。MSm/e391(M+H，100％)。 
利用实施例12的方法和适宜的已知试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括：(MS：质谱数据表示为MSm/eM+H)： 
化合物   名称                                                                     MS 
159      {4-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     412 
160      {4-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵     456 
161      二甲基-{4-[(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基)-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵   392 
163      环己基-二甲基-{4-[(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵             390 
166      二环[2.2.1]庚-2-基甲基-{4-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘   422 
         化铵 
174      {4-[(3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵 429 
175      {4-[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵   413 
176      {4-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      395 
177      {4-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                393 
178      {4-[(3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵           427 
实施例13
{4-[(1-苄基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物162) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000801
在0℃下，将EDCI(0.33mmol，0.07g)一次加入到(4-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物1d)(0.25mmol，0.06g)、1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(化合物13a)(0.22mmol，0.06g)和HOBt(0.22mmol，0.03g)的DMF(5.0mL)悬浮液中。将所得悬浮液升温至室温，然后将DMAP晶体和Et3N(0.65mmol，0.1mL)加入其中并且将所得反应混合物搅拌过夜。将所得橙黄色悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(25mL)对其进行提取。所得有机层用水(2×20mL)洗涤、然后用5％NaOH溶液(10mL)和盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4 干燥并且对其进行过滤。在真空中将溶剂除去并且通过制备TLC(15∶1CH2Cl2∶MeOH)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体的化合物13b(0.07g，71％)。MSm/e454(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000802
在室温下将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物13b(0.08mmol，0.04g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。将上述混合物放置过夜，观察到黄色沉淀产生。在真空中将溶剂除去并且用Et2O对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为黄色固体的化合物162(0.05g，84％)。MSm/e469(M+H，100％)。 
实施例14
{4-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵(化合物164) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000811
将三乙酰氧基硼氢化钠(11.0mmol，2.33g)加入到4-硝基-苯甲醛(化合物4a)(10.0mmol，1.51g)、环己胺(化合物10a)(10.5mmol，1.2mL)和冰醋酸(5滴)的CH2Cl2(40mL)溶液中，并且在室温下将上述所得悬浮液搅拌12小时。反应混合物试样表明形成了产品(MSm/e235，100％)。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离并且用Na2SO4 进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的环己基-(4-硝基-苄基)-胺(化合物14a)(1.56g，产率67％)，该化合物不需纯化即可用于下一步骤中。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000812
将甲醛水溶液(37％溶液，9.6mmol，0.8mL)加入到化合物14a(3.41mmol，0.8g)的CH2Cl2溶液中，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(7.0mmol，1.5g)加入其中。在室温下将上述混合物搅拌2小时。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离并且用Na2SO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去。通过柱色谱(9∶1EtOAc/MeOH)对所得胶状残余物进行纯化，从而得到为黄色油的环己基-甲基-(4-硝基-苄基)-胺(化合物14b)(0.8g，产率94％)。MSm/e249(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000821
在室温下将SnCl2.2H2O(16.0mmol，3.6g)加入到化合物14b(3.2mmol，0.8g)的EtOH(40mL)溶液中。将所得黄色溶液搅拌过夜并且在真空中将溶剂除去。用2N NaOH溶液对所得残余物进行碱化，并且用CH2Cl2(2×30mL)对所得水层进行提取。合并的有机层用Na2SO4 进行干燥、过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浓稠黄色油的4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯胺(化合物14c)(0.69g，98％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。MSm/e219(M+H，100％)。 
在0℃下，将EDCI(0.33mmol，0.07g)一次加入到化合物14c (0.25mmol，0.05g)、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(化合物14d)(0.22mmol，0.04g)和HOBt(0.22mmol，0.03g)的DMF(5.0mL)悬浮液中。将所得悬浮液升温至室温，然后将DMAP晶体和Et3N(0.65mmol，0.1mL)加入其中并且将所得反应混合物搅拌过夜。将上述所得橙黄色悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(25mL)对其进行提取。所得有机层用水(2×20mL)洗涤、然后用5％NaOH(10mL)和盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并且对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，通过制备TLC(15∶1CH2Cl2/MeOH)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体的5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(化合物14e)(0.06g，68％)。MSm/e396(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000831
在室温下将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物14e(0.08mmol，0.03g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。将上述所得溶液放置过夜，观察到黄色沉淀产生。在真空中将溶剂除去并且用Et2O对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为黄色固体的化合物167(0.04g，72％)。MSm/e410(M+H，100％)。 
实施例15
(2S)-二环[2.2.1]庚-2-基-{4-[(6-氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵(化合物110) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000841
将5-氯-2-羟基-苯甲醛(化合物15a)(10.0mmol，1.7g)、丙烯腈(50.0mmol，2.14mL)和DABCO(2.33mmol，0.26g)混合在一起并且使用油浴将其加热回流过夜。在将烧瓶冷却至室温之后，将Et2O(100mL)加入其中，所得Et2O层用10％NaOH溶液洗涤，随后用1N HCl和盐水对其进行洗涤。所得有机层用MgSO4干燥、过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色固体的6-氯-2H-色烯-3-腈(化合物15b)(1.42g，74％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中(该方法如Wise，L.等人J.Med.Chem.，1988，31，688中所述)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000842
将THF(2mL)和10％NaOH溶液(100mL)加入到含有化合物15b(7.43mmol，1.42g)的圆底烧瓶中。将上述溶液加热回流4小时。将烧瓶浸入冰浴中，通过小心地加入浓HCl对上述溶液进行酸化。将所得浅黄色固体滤出并且在真空烘箱中对其进行干燥，从而得到6-氯-2H-色烯-3-甲酸(化合物15c)(1.02g，65％)。 
将三乙酰氧基硼氢化钠(3.5mmol，0.75g)加入到4-硝基苯甲醛(化合物4a)(2.8mmol，0.42g)、(2S)-二环[2.2.1]庚-2-基胺(化合物15d)(3.0mmol，0.33g)和冰醋酸(3滴)的CH2Cl2(40mL)混合物中。在室温下将上述所得悬浮液搅拌12小时。反应混合物试样表明形成了产品(MSm/e247，100％)。将甲醛水溶液(37％溶液，9.6mmol，0.8mL)加入到上述反应混合物中，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(3.5mmol，0.75g)加入其中，并且在室温下将所得反应混合物搅拌2小时。用2N NaOH溶液对上述反应混合物进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、分离并且用Na2SO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为橙色油的(2S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲基-(4-硝基-苄基)-胺(化合物15e)(0.72g，98％)。MSm/e261(M+H，100％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。 
在室温下将SnCl2.2H2O(10.4mmol，2.35g)加入到化合物15e(2.76mmol，0.72g)的EtOH(25mL)溶液中。将所得黄色溶液搅拌2天。在真空中将溶剂除去并且用2N NaOH溶液对所得残余物进行碱化，和所得水层用CH2Cl2(2×30mL)进行提取。合并的有机层用Na2SO4进行干燥、过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浓稠黄色油的(2S)-(4-氨基-苄基)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲基-胺(化合物15f)(0.54 g，产率85％)。MSm/e231(M+H，100％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。 
在0℃下，将EDCI(0.33mmol，0.07g)一次加入到化合物15f(0.24mmol，0.06g)、6-氯-2H-色烯-3-甲酸(化合物15g)(0.22mmol，0.04g)和HOBt(0.22mmol，0.03g)的DMF(5.0mL)悬浮液中。将所得悬浮液升温至室温，然后将DMAP晶体和Et3N(0.65mmol，0.1mL)加入其中并且将所得反应混合物搅拌过夜。将上述所得橙黄色悬浮液倾倒入水中并且用EtOAc(25mL)对其进行提取。所得有机层用水(2×20mL)洗涤、然后用5％NaOH溶液(10mL)和盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并且对其进行过滤。在真空中将溶剂除去，通过制备TLC(15∶1CH2Cl2/MeOH)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体的6-氯-2H-色烯-3-甲酸(2S)-{4-[(二环[2.2.1]庚-2-基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(化合物15h)(0.06g，61％)。MSm/e423(M+H，100％)。 
Figure DEST_PATH_A20058002864000862
在室温下将碘代甲烷(0.5mL)加入到化合物15h(0.08mmol，0.03g)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，并且将所得溶液放置过夜。观察到黄色沉淀产生，在真空中将溶剂除去。用Et2O对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为黄色固体的化合物110(0.05g，96％)。MSm/e437(M+H，100％)。 
利用实施例15的方法和适宜的已知试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括：(MS：质谱数据表示为MSm/e M+H)： 
化合物   名称                                                                           MS 
95       {4-[(6-溴-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵           471 
96       {4-[(6-氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵           427 
97       {4-[(6-溴-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                     469 
98       {4-[(6-氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                     425 
99       (4-{[(6-溴-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵    485 
100      {4-[(5，7-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      461 
101      环己基-{4-[(5，7-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                459 
102      {4-[(6，8-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵      461 
103      二甲基-{4-[(6-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵         407 
104      {4-[(6-甲氧基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵       423 
105      环己基-二甲基-{4-[(6-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵                   405 
106      环己基-{4-[(6-甲氧基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                 421 
107      环己基-{4-[(6，8-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                459 
108      (2R)-{4-[(6-氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-碘化铵  427 
109      (2S)-{4-(6-氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-碘化铵   427 
111      二环[2.2.1]庚-2-基-{4-[(6，8-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵    471 
112      二甲基-{4-[(8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵         407 
113      环己基-二甲基-{4-[(8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵                   405 
114      {4-[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵              439 
115      {4-[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵    441 
116      环己基-{4-[(7，8-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                459 
117      二环[2.2.1]庚-2-基-{4-[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵  451 
118      {4-[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-环庚基-二甲基-碘化铵              453 
化合物   名称                                                                             MS 
119      {4-[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-环戊基-二甲基-碘化铵                425 
120      {4-[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-碘化铵      443 
121      (4-{[(6-氯-8-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-         455 
         基)-碘化铵 
122      {4-[(6，8-二氯-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-碘化铵        463 
123      环己基-{4-[(6-氟-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                       409 
124      环己基-{4-[(5-氟-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                       409 
125      环己基-二甲基-{4-[(6-三氟甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵                 459 
126      环己基-{4-[(8-氟-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                       409 
127      环己基-二甲基-{4-[(7-甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵                     405 
128      环己基-{4-[(7-甲氧基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵                   421 
129      {4-[(6-叔丁基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                   447 
130      二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-{4-[(6-三氟甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵       463 
131      {4-[(5-氟-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-碘化铵             413 
132      {4-[(6-氟-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-碘化铵             413 
133      环己基-二甲基-(4-[(5-三氟甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵                 459 
134      环己基-二甲基-(4-[(8-三氟甲基-2H-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-碘化铵                 459 
135      {4-[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵           443 
136      1-{4-[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-苄基}-1-甲基-吡咯烷_碘化物                  399 
137      {4-[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵                     441 
138      {4-[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-硫代吡喃-4-基)-碘化铵       459 
139       4-{4-[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-_碘化物                415 
1 40      {4-[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-碘化铵      457 
141       (4-{[(3H-苯并[f]色烯-2-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵   457 
实施例16
{4-[(7，8-二氨-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵(化合物167) 
Figure DEST_PATH_A20058002864000891
将碳酸钾(27.5mmol，3.75g)和碘化钠(0.3333mmol，0.0500g)加入到3，4-二氟-苯酚(化合物16a)(30.25mmol，4.93g)和4-溴-丁酸乙酯(化合物16b)(27.5mmol，5.36g)的丙酮(60mL)反应混合物中。在室温下将上述反应混合物搅拌过夜。TLC分析(4∶1己烷∶EtOAc)表明没有形成产品。将上述反应混合物回流3小时，TLC分析(4∶1己烷∶EtOAc)表明存在痕量原料化合物16a。将上述反应混合物回流过夜，然后用1N NaOH溶液对其进行碱化并且用CH2Cl2对其进行提取。所得有机物用MgSO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为浅桃红色油的4-(3，4-二氯-苯氧基)-丁酸乙酯(化合物16c)(6.9g，90.7％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21-1.31(q，3H)，2.12-2.25(m，2H)，2.45-2.53(t，2H)，3.95-4.02(t，2H)，4.10-4.20(q，2H)，6.71-6.78(dd，1H)，6.94-6.96(d，1H)，7.28-7.31(d，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000892
将1N NaOH溶液(20mL)加入到化合物16c(7.22mmol，2.00g)的THF(20mL)和甲醇(10mL)溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌过夜。在真空中将THF和MeOH除去，并且用1N HCl对剩余的水溶液进行酸化。收集沉淀并且在真空烘箱中将其干燥过夜，从而得到为白色固体的4-(3，4-二氯-苯氧基)-丁酸(化合物16d)(1.65g， 92％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05-2.18(m，2H)，2.52-2.60(t，2H)，3.95-4.05(t，2H)，6.70-6.79(dd，1H)，6.95-7.12(d，1H)，7.24-7.35(t，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000901
将多磷酸(按重量计为10当量，51.2g)加入到化合物16d(0.0206mol，5.12g)的甲苯(51.5mL)溶液中。将上述化合物加热至95～100℃(浴温)。使上述反应混合物冷却至室温并且将其倾倒入装有冰水的烧杯中。所得水层用Et2O进行提取。所得有机物用水洗涤并且用MgSO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到褐色固体(3.7g)，通过快速柱色谱(2％EtOAc/己烷～10％EtoAc/己烷)对其进行纯化，从而得到为棕褐色固体的7，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚二烯-5-酮(化合物16e)(1.52g，32％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.18-2.28(m，2H)，2.84-2.95(t，2H)，4.21-4.32(t，2H)，7.18(s，1H)，7.80(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000902
将氢化钠(分散于矿物油中，60％)(7.754mmol，0.3102g)和碳酸二甲酯(37.41mmol，3.15mL)加入到反应容器中。将化合物16e(3.877mmol，1.0g)溶于碳酸二甲酯(2mL)中并且将其滴加加入到上述反应容器中。将该混合物回流2小时。TLC分析表明剩余痕量原料化合物16e，对上述反应混合物进行冷却并且在室温下将其搅拌过夜。将2N HCl溶液(25mL)加入到上述混合物中，然后用EtOAc对 其进行提取。所得有机物用MgSO4进行干燥并且进行过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到褐色固体(1.27g)，将其吸收在Et2O中，从而得到棕褐色沉淀。TLC分析(30％Et2O/己烷)表明该沉淀为纯化合物(0.800g)。通过快速柱色谱(30％Et2O/己烷)对剩余的褐色固体进行纯化，从而得到为棕褐色固体的7，8-二氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-甲酸甲酯(化合物16f)(0.231g)。 
沉淀的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.68-2.75(t，2H)，3.85(s，3H)，4.32-4.38(t，2H)，7.12(s，1H)，8.08(s，1H)，13.15(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000911
在搅拌的同时，将化合物16f(1.713mmol，0.4951g)的CH2Cl2(5mL)溶液冷却至-15℃。将MeOH(0.75mL)加入其中，随后将硼氢化钠(2.213mmol，0.0837g)分两份加入其中。在-10℃下将上述反应混合物搅拌1小时。反应混合物的TLC分析(30％Et2O/己烷)表明完全形成了产品，没有剩余原料。将反应混合物用水洗涤和用MgSO4干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的7，8-二氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-甲酸甲酯(化合物16g)(0.488g，97.8％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.14(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.65(s，3H)，3.96-4.09(m，2H)，4.20-4.28(m，1H)，7.35(s，1H)，7.56(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000912
在搅拌的同时，将化合物16g(1.676mmol，0.4880g)的CH2Cl2 (8mL)溶液冷却至0℃。将三乙胺(5.018mmol，0.70mL)加入其中，随后将甲磺酰氯(2.506mmol，0.19mL)滴加加入其中。使上述反应混 合物升温至室温并且将其搅拌过夜。反应混合物的TLC分析(30％Et2O/己烷)表明完全形成了产品，没有剩余原料。将上述混合物冷却至0℃并且将DBU(6.052mmol，0.90mL)滴加加入其中。将反应混合物升温至室温和将其搅拌30分钟。反应混合物试样用水洗涤、用MgSO4干燥、过滤和在真空中将溶剂除去。NMR分析表明完全形成了产品。剩余的反应混合物用水洗涤并且用MgSO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-甲酸甲酯(化合物16h)(0.408g，86.1％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.95-3.00(t，2H)，3.82(s，3H)，4.22-4.28(t，2H)，7.10(s，1H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000921
在室温下，将化合物16h(1.494mmol，0.408g)、THF(20mL)、MeOH(10mL)和1N NaOH溶液(20mL)的溶液搅拌过夜。在真空中将溶剂除去并且用浓HCl对所得水溶液进行酸化，直至形成灰白色沉淀为止。对上述所得固体进行过滤并且在真空烘箱中将其干燥过夜，从而得到7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-甲酸(化合物16i)(0.373g，96.4％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.90-3.02(t，2H)，4.25-4.31(t，2H)，7.10(s，1H)，7.42(s，1H)，7.51(s，1H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000922
在0℃下，将EDCI(0.3293mmol，0.0631g)一次加入到化合物16i(0.2138mmol，0.0554g)、(4-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(化合物1d)(TlO)(0.2459mmol，0.0541g)和HOBT(0.2138mmol，0.0289g)的DMF(6mL)溶液中。将上述混合物升温至室温并且将催化量的DMAP和三乙胺(0.6414mmol，0.09mL)加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌过夜，然后将水加入其中并且用EtOAc对所得混合物进行提取。所得有机物用水、1N NaOH溶液和盐水洗涤，并且用MgSO4进行干燥。将干燥剂滤出并且在真空中将溶剂除去，从而得到黄色油，通过TLC制备板(9∶1EtoAc∶MeOH)对其进行纯化，从而得到为黄色固体的7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(化合物16j)(0.040g，41％)。 
MSm/e461(M+H，90％)，(M+Na，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-1.80(m，5H)，2.16(s，3H)，2.58-2.69(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.52(s，2H)，4.00-4.08(m，2H)，4.25-4.31(m，2H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.28-7.38(t，3H)，7.50-7.55(d，2H). 
Figure DEST_PATH_A20058002864000931
在室温下将碘代甲烷(0.0161mol，1.0mL)加入到化合物16j(0.0433mmol，0.020g)的乙腈(2mL)、丙酮(2滴)和二氯甲烷(2滴)的溶液中，并且将所得溶液搅拌过夜。在真空中将溶剂除去，用Et2O对所得橙色固体进行洗涤并且在真空烘箱中将其干燥12小时，从而得到化合物167(0.0123g，78.5％)。MSm/e475(M+H，100％)；MSm/e 477(M+H，75％)。 
利用实施例16的方法和已知的适当试剂和原料，本发明的其它化合物可以得到制备，包括：(MS：质谱数据表示为MSm/eM+H)： 
化合物   名称                                                                                MS 
142      (4-{[(3-溴-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四             497 
         氢-吡喃-4-基)-碘化铵 
143      {4-[(3-溴-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃             483 
         -4-基)-碘化铵 
144      {4-[(3-溴-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基-碘化铵          481 
145      1-{4-[(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-1-甲基-吡咯烷_碘化物            361 
146      环己基-{4-[(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-碘化铵               403 
147      {4-[(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-               405 
         基)-碘化铵 
148      (4-{[(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡             419 
         喃-4-基)-碘化铵 
168      环己基-{4-[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-羰基)-氨基]-苄基}-            473 
         二甲基-碘化铵 
169      二环[2.2.1]庚-2-基-{4-[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-羰基)-氨          485 
         基]-苄基}-二甲基-碘化铵 
170      (4-{[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-            489 
         二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-碘化铵 
171      {4-[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-4-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-            477 
         (四氢-噻吩-3-基)-碘化铵 
生物活性
对本发明化合物进行多种代表性的生物试验。这些试验结果意图以非限定型的方式对本发明进行说明。 
实施例17
在THP-1细胞中进行的MCP-1受体结合测定 
THP-1细胞得自于American Type Culture Collection(Manassas， VA，USA)。在37℃下，在湿润的5％CO2气氛中，使THP-1细胞生长在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640中。将细胞密度保持在0.5×106个细胞/mL。 
在30℃下，在不同浓度的未标记MCP-1(R&D Systems，Minneapolis，MN)或者试验化合物存在下，将THP-1细胞与0.5nM125I标记的MCP-1(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，MA)一起在96孔板中培养2小时。然后将细胞收集在滤板上、干燥和将20μLMicroscint20加入到各个孔中。在TopCount NXT，微板闪烁与荧光计数器(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，MA)上对板进行计数。从所有数值中减去空白值(仅仅缓冲液)，并且将药物处理值与赋形剂处理值进行对比。使用1μM冷MCP-1进行非特异性结合。 
表1列出了对于本发明试验化合物所获得的抑制MCP-1结合CCR2的IC50值。 
表2列出了对于MCP-1结合CCR2，由试验化合物所获得的抑制值。除非另有说明，抑制值(％)在25μM的试验浓度下获得。 
表1
平均配体结合(IC50μM) 
化合物IC50(μM)    化合物IC50(μM) 
1     2.3          93    0.9 
2     5.5          94    1.3 
3     4.3          95    0.18 
4     3.1          96    0.11 
5     8.3          97    0.45 
6     5            98    0.27 
化合物IC50(μM)          化合物IC50(μM) 
7     6.3                100   0.52 
10    6.6                101   1.1 
11    3.1                102   0.19 
14    0.06               103   0.82 
15    2                  104   1.9 
16    0.85               105   0.32 
17    0.005；            106   1.1 
      0.01； 
      0.009 
18    1.8                107   0.17 
19    0.005              108   3.1 
20    0.16               109   5.3 
21    0.15               110   0.32 
22    1.6                111   2 
23    0.9                112   0.15 
24    0.29；0.19         113   0.53 
26    0.28               114   0.06 
27    0.75               115   0.05 
28    0.46               116   0.6 
29    0.33               117   0.12 
30    4.2                118   0.2 
31    11.4               119   0.1 
32    3.4                120   0.03 
33    0.4                122   0.58 
34    2.4                126   0.91 
35    0.4                127   0.08 
37    10.2               128   0.6 
38    5                  129   0.15 
39    6.4                130   0.3 
40    1.6                131   0.33 
42    5.7                132   0.13 
43    0.34               133   3.3 
44    14.6               134   0.47 
45    0.26               135   0.91 
46    1.3                136   4.6 
47    3.7                137   0.08 
48    8.4                138   2.4 
49    11.9               139   9.8 
50    2.6                140   1 
51    2.7                143   0.007 
52    2.6                144   0.33 
53    3.2                146   0.71 
55    5.4                147   1.2 
化合物IC50(μM)       化合物IC50(μM) 
56    11.8            151   0.26 
57    13.3            152   1.6 
59    10              153   2.1 
61    2.7             154   4.6 
63    3.5             155   0.49 
66    1.7             156   0.18 
67    2.5             157   0.69 
68    1.5             158   0.4 
69    6.4             159   0.19 
70    0.11            160   0.29 
71    0.17；0.32      162   1.6 
72    0.58            163   0.62 
73    0.44            164   0.2 
74    1.5             165   3.3 
75    0.02            166   0.11 
76    0.16            167   0.24 
78    13.4            168   1 
79    0.31            169   0.24 
80    0.03            171   0.56 
81    3               173   8.1 
82    0.05            175   1.5 
83    1.2             176   0.26 
84    3.2             177   0.17 
85    5.2             178   8.8 
86    6 
87    3.8 
88    0.87 
90    0.22 
91    4.1 
表2
％抑制配体结合 
化合物％抑制作用     化合物％抑制作用
8     34            99    34 
9     65            121   37 
12    38            123   100 
13    29            124   100 
25    15            125   l00 
36    49            141   -21 
41    87            142   -18 
58    53            145   36 
60    20            148   7 
化合物％抑制作用     化合物％抑制作用
62    9             149   58 
64    63            15O   27 
65    61            161   33 
77    53            170   36 
89    29            172   17 
92    54            174   52 
实施例18
在THP-1细胞中MCP-1诱发的趋化性 
在24-孔趋化性室中对MCP-1诱发的趋化性进行试验。将MCP-1(0.01μg/mL)加入到下室中和将100μLTHP-1细胞(1×107个细胞/mL)加入到上室中。将不同浓度的试验化合物加入到上室和下室中。在37℃和5％CO2下，使细胞进行趋化作用3小时。将迁移到下室中的细胞试样取出和计数，然后将其与载体对比。 
本发明试验化合物抑制MCP-1诱发的趋化性的IC50值为约10μM～约1nM。 
实施例19
在THP-1细胞中MCP-1诱发的钙流通 
以8×105个细胞/ml(100μL/孔)的密度将THP-1细胞沉积入黑色96孔板的聚-D赖氨酸涂敷的透明底部中。使细胞与5μM氟-3一起负载45分钟。将氟-3洗掉并且将细胞与不同浓度的试验化合物一起培养15分钟。通过加入0.2μMMCP-1，使用FLIPR对[Ca2+]的改变进行确定并且将其与载体进行对比。 
本发明试验化合物抑制MCP-1诱发的Ca2+离子流的IC50值为约10μM～约1nM。 
实施例20
对鼠葡萄膜炎的抑制作用 
使用脂多糖(LPS细菌内毒素)诱发的葡萄膜炎鼠模型对本发明化合物对眼睛前部MCP-1诱发的炎症进行试验(Tuaillon N，Shen deF，Berger RB，Lu B，Rollins BJ和Chan CC，MCP-1 expression inendotoxin-induced uveitis，Invest.Ophthalmol Vis.Sci，2002 May，43 (5)：1493-8)。 
在与LPS一起直接眼球内注射入眼睛前室之后，几小时内在眼睛水状体中发现MCP-1。通过计数前室水状体内的白血球数目(包括异化数目)、测定水状体内的蛋白质浓度和通过组织学检查确定对炎症的抑制作用，对炎症程度进行定量。 
方法 
将试验化合物溶于盐水(5mg/mL)中，并且相对于LPS注射，在0、4和8小时时将10μL(50μg)局部应用至受到注射的眼睛上。对照组用盐水载体进行局部处理(无测试化合物)。最后剂量给药化合物一小时之后(即，注射9小时后)，将该鼠杀死并且对白血球、嗜中性白细胞和单核细胞数目和眼睛内的蛋白质浓度进行测量。 
结果 
在两次试验中，化合物抑制66％(±1％)的白血球渗透。蛋白质的累积被抑制52％(±14％)。表示嗜中性白细胞流入眼睛内的细胞异化数目被抑制67％，同时单核细胞流通被抑制40％。组织学检查确定对细胞流通的抑制作用。 
基于抑制MCP-1诱发的炎症的结合数据和抑制MCP-1诱发的前葡萄膜炎的数据，本发明化合物治疗前葡萄膜炎的每天有效剂量为约50μg～约0.5ng。本发明化合物治疗前葡萄膜炎的有效剂量实施方案为约5μg～约0.5ng。所述治疗的其它有效剂量实施方案为约1μg～约1ng。其它有效剂量实施方案为约0.5μg～约1ng。有效剂量的实施方案还可以为约0.1μg～约1ng。 
实施例21
对鼠卵清蛋白(Ova)-诱发的哮喘的抑制作用 
本发明化合物在两种不同的鼠卵清蛋白(OVA)-诱发的哮喘模型中都具有活性。 
肥大细胞依赖型模型 
通过隔天(第0、2、4、6、8、10、12天)腹膜注射在盐水中的 OVA(10μg)使鼠得到敏感化。通过鼻内注射OVA(第40、43、46天)对各只鼠进行激发。在连续的日期内(第42、43、44、45、46)，通过腹膜注射(30mg/kg)给药化合物17。与载体相比，白血球流通被抑制95％和55％(在两次分离测定中)、LTC4流通被抑制90％和IL-4流通被抑制85％。 
肥大细胞-独立型模型 
通过腹膜注射乳化在添加剂中的OVA使鼠得到敏感化(第1和14天)。通过鼻内注射OVA(第25、26、27天)对各只鼠进行激发。在各次鼻内激发之前(第25、26、27天)，通过腹膜注射(10和30mg/kg)给药化合物17。与载体相比，白血球流通剂量依赖地分别被抑制40％和70％。 
实施例22
对鼠卵清蛋白诱发的过敏性鼻炎的抑制作用 
通过腹膜注射乳化在明矾中的OVA使BALB/c鼠得到敏感化(第0、5、14、21天)。通过鼻内注射OVA(第22～35，38天)对各只鼠进行激发。对照组的鼠通过鼻内注射接受等量的载体。紧接着最后鼻内注射(第38天)后，在5分钟周期期间，对鼻症状(打喷嚏的数目和用前爪擦鼻子的事件次数)进行计数。 
预防作用 
在进行鼻内激发(第22～35天)之前1小时和6小时，通过鼻内注射(10和30μg/鼻孔)将化合物17(在PBS中)每日给药至两只鼻孔两次，在鼻内激发(第36、37天)之前每日给药一次，然后在鼻内激发(第38天)之前1小时和6小时给药。将组胺受体拮抗剂Astelin_用作阳性对照。 
与载体相比，化合物17分别剂量依赖地抑制鼻内症状64/57％(打喷嚏/擦鼻子)和82/71％(打喷嚏/擦鼻子)。与载体相比，阳性对照抑制鼻症状为51/89％(打喷嚏/擦鼻子)。 
治疗学作用 
对化合物17的剂量给药进行推迟，直至鼻炎症状出现为止(第29天)。然后，在鼻内激发(第29～38天)之前，每天通过鼻内注射(10μg/鼻孔)将化合物17(在PBS中)给药至两只鼻孔四次。将抗组胺剂Pyralimine和肥大细胞稳定剂甲哌噻庚酮(Ketotifen)用作阳性对照。 
与载体相比，化合物17抑制鼻症状为0/42％(打喷嚏/擦鼻子)。与载体相比，pyralimine和甲哌噻庚酮抑制鼻症状分别为60/85％(打喷嚏/擦鼻子)和50/81％(打喷嚏/擦鼻子)。 
虽然上述说明书教导了本发明原理，同时基于说明的目的提供了实施例，但是应当理解，本发明的实践包括如以下权利要求及其等价物的范围所包括的所有变体、匹配和/或变型。 

Claims (29)

1.化合物，其为季铵盐，阳离子具有式(I)：
Figure FSB00000361596200011
其中
A为羰基；
X为键或者-CH＝CH-；
R1选自
(1)芳基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、C1-8烷氧基羰基、氰基、卤素或者任选被C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、C1-8烷氧基羰基、氰基或者卤素取代的苯基所取代；和
(2)C5-C15环烷基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、C1-8烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；
n为0、1、2、3或者4；
Y为键或者-CH2-；
X2为-(CH2)m-，其中m为1或者2；
R2为-N+(R4R5)-ZR3；
Z为-(CH2)p-，其中p为0、1或者2；
R3选自
(1)芳基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、C1-8烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；
(2)C5-C15环烷基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、C1-8烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；和
(3)杂环基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、C1-8烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代；其中，当杂环基经由碳原子环成员进行连接、并且所述碳原子与杂原子环成员相邻接时，那么p为1或者2；
R4和R5各自独立地为C1-4烷基或者C1-4烯基；
或者，R4和R5与式(I)中的氮原子结合起来，从而形成任选含有氧或者硫环原子之一的总共5～9个环原子的杂环基环，其中所述杂环基环氮原子被C1-4烷基或者C1-4烯基之一取代，从而形成季盐，并且其中-ZR3不存在和所述杂环基环任选被芳基所取代，所述芳基任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、C1-8烷氧基羰基、氰基或者卤素所取代，
其中所述芳基选自苯基和萘基；
所述杂环基环R3选自四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、噻吩和哌嗪。
2.权利要求1的化合物，其中A为羰基；X为键；R1选自被一个或者多个C1-4烷基或者卤素取代的芳基、任选被一个或者多个卤素取代的C5-C15环烷基；Y为键；X2为-CH2-；R2为-N+(R4R5)-R3；R3选自C5-C15环烷基或者杂环基，和R4与R5各自独立地为C1-4烷基，其中芳基和杂环基如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，其中A为羰基，X为键，R1为任选被一个或者多个卤素取代的芳基，Y为键，X2为-CH2-，R2为-N+(R4R5)-R3，R3为杂环基，和R4与R5各自独立地为C1-4烷基，其中芳基和杂环基如权利要求1所定义。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自
(1)芳基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、氰基、卤素或者任选被C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、氰基或者卤素取代的苯基所取代；和
(2)C5-C15环烷基，其任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、氰基或者卤素所取代，
其中芳基如权利要求1所定义。
5.权利要求1的化合物，其中n为0。
6.权利要求1化合物，其中p为0或者1。
7.权利要求1的化合物，其中R3为C5-C15环烷基或者杂环基；其中，当杂环基经由碳原子环成员相连接、并且所述碳原子与杂原子环成员相邻接时，那么p为1，其中杂环基如权利要求1所定义。
8.权利要求1的化合物，其中R4和R5各自独立地为C1-4烷基或者烯丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R4和R5与式(I)中的氮原子结合起来，从而形成任选含有氧或者硫环原子之一的总共5～9个环原子的杂环基环，其中所述杂环基环氮原子被C1-4烷基取代，从而形成季盐，并且其中-ZR3不存在和所述杂环基环任选被芳基所取代，所述芳基任选被一个或者多个C1-4烷基、-(CH2)n-CF3、C1-4烷氧基、氰基或者卤素所取代，其中芳基如权利要求1所定义。
10.权利要求1的化合物，其中R4和R5与式(I)中的氮原子结合起来，从而形成任选含有氧或者硫环原子之一的总共5～9个环原子的杂环基环，其中所述杂环基环氮原子被C1-4烷基取代，从而形成季盐，和其中-ZR3不存在和所述杂环基环任选被芳基所取代，其中所述芳基任选被C1-4烷氧基所取代，其中芳基如权利要求1所定义。
11.化合物，其为季铵盐，所述化合物的阳离子选自：
Figure FSB00000361596200041
12.权利要求1所述的化合物，其中式(I)的阳离子是
Figure FSB00000361596200042
13.一种组合物，其中包含有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
14.权利要求13的组合物，选自局部应用组合物、鼻内应用组合物和眼部应用组合物。
15.一种制备权利要求13的组合物的方法，包括将权利要求1化合物与药学上可接受的载体混合的步骤。
16.权利要求1化合物或者其组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者改善CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病。
17.权利要求16的用途，其中所述化合物的有效量为0.001mg/kg/天～300mg/kg/天。
18.权利要求16的用途，其中所述综合症、病症或者疾病与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达有关，或者是与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达相关的综合症、病症或者疾病并发的炎性病症。
19.权利要求16的用途，其中所述综合症、病症或者疾病选自眼部疾病、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植排斥、纤维状肺、肾机能不全、糖尿病和糖尿病并发症、肺结核、慢性阻塞性肺病、结节病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、心脏舒张心肌病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、重复灌注病、实性肿瘤和癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤或霍奇金病。
20.权利要求19所述的用途，其中所述糖尿病并发症选自糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎和糖尿病性微血管病变；所述肾炎为肾小球肾炎；以及所述实性肿瘤和癌选自膀胱癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。
21.权利要求16的用途，其中所述药物用于治疗或者改善CCR2介导的眼部疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、哮喘或牙周病。
22.权利要求21的用途，其中所述眼部疾病选自葡萄膜炎和变应性结膜炎，和所述牙周病选自牙周炎、牙龈炎和牙床疾病。
23.权利要求22的用途，其中所述葡萄膜炎选自急性、复发和慢性葡萄膜炎。
24.权利要求22的用途，其中所述葡萄膜炎选自前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。
25.权利要求16的用途，其中所述药物用于治疗或者改善CCR2介导的急性葡萄膜炎、复发葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、变应性结膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、哮喘、牙周炎、牙龈炎或者牙床疾病。
26.权利要求19、21或25所述的用途，其中所述哮喘为变应性哮喘。
27.权利要求16所述的用途，其中所述CCR2介导的炎性综合症、病症或者疾病是过敏性鼻炎、葡萄膜炎、哮喘、牙周炎或牙龈炎。
28.权利要求16所述的用途，其中式(I)的阳离子是
Figure FSB00000361596200051
29.权利要求16所述的用途，其中所述综合症、病症或者疾病是牙周炎或牙龈炎。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ552173A (en) 2004-06-25 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quaternary salt CCR2 antagonists
WO2008071751A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Actogenix N.V. Delivery of binding molecules to induce immunomodulation
WO2008131481A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Treatment of mesangioproliferative diseases
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
AP2010005222A0 (en) 2007-09-14 2010-04-30 Barrick Gold Corp Process for recovering platinum group metals usingreductants
US8168829B2 (en) * 2007-10-26 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of quaternary salt compounds
US8093428B2 (en) * 2007-10-26 2012-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of quaternary salt compounds
TW200927740A (en) * 2007-11-13 2009-07-01 Bial Portela & Ca Sa Process
KR100954138B1 (ko) * 2007-12-31 2010-04-20 부산대학교 산학협력단 지방조직 유래 줄기세포를 함유하는 알레르기 비염 또는천식 예방 및 치료제
CN101481323B (zh) * 2008-01-11 2013-11-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
JP2012512834A (ja) 2008-12-19 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
CN105153188B (zh) * 2009-10-22 2018-06-01 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
CN102933579B (zh) 2009-12-17 2015-07-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
SG186229A1 (en) 2010-06-07 2013-01-30 Novomedix Llc Furanyl compounds and the use thereof
WO2012012184A2 (en) * 2010-06-30 2012-01-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic devices containing chemokine antagonists
US8937055B2 (en) * 2010-07-15 2015-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic ring compound having muscle cell or adipocyte differentiation regulating action
US10451897B2 (en) 2011-03-18 2019-10-22 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Components with multiple energization elements for biomedical devices
EP2731439A4 (en) * 2011-07-12 2014-12-03 Merck Sharp & Dohme TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND ASSOCIATED METHODS
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
US9812730B2 (en) 2011-08-02 2017-11-07 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biocompatible wire battery
EP2771484A1 (en) 2011-10-28 2014-09-03 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
US8857983B2 (en) 2012-01-26 2014-10-14 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic lens assembly having an integrated antenna structure
DK2844250T3 (en) 2012-05-01 2018-01-08 Translatum Medicus Inc METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSTICATION OF EYE DISEASES CONCERNING BLINDNESS
US9793536B2 (en) 2014-08-21 2017-10-17 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Pellet form cathode for use in a biocompatible battery
US9599842B2 (en) 2014-08-21 2017-03-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Device and methods for sealing and encapsulation for biocompatible energization elements
US9941547B2 (en) 2014-08-21 2018-04-10 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes and cavity structures
US9715130B2 (en) 2014-08-21 2017-07-25 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form separators for biocompatible energization elements for biomedical devices
US10361405B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes
US10627651B2 (en) 2014-08-21 2020-04-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization primary elements for biomedical devices with electroless sealing layers
US10381687B2 (en) 2014-08-21 2019-08-13 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods of forming biocompatible rechargable energization elements for biomedical devices
US9383593B2 (en) 2014-08-21 2016-07-05 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods to form biocompatible energization elements for biomedical devices comprising laminates and placed separators
US10361404B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Anodes for use in biocompatible energization elements
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
AR107616A1 (es) 2016-02-15 2018-05-16 Sanofi Sa Compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos, procesos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos
US10345620B2 (en) 2016-02-18 2019-07-09 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization elements incorporating fuel cells for biomedical devices
MX2019005777A (es) 2016-11-17 2019-08-12 Sanofi Sa Compuestos de n-(3fluoropropil)-pirrolidina sustituidos novedosos, procesos para su preparacion y usos terapeuticos de los mismos.
WO2018144620A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Anti-fibrotic compounds
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CN112368011A (zh) 2018-04-11 2021-02-12 俄亥俄州创新基金会 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
EP3847156B1 (en) 2018-09-07 2022-05-04 Sanofi Salts of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylate and preparation process thereof
CN111808062B (zh) * 2020-07-28 2022-09-13 遵义医科大学 一种蛇床子素磺酸酯类化合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010965A2 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
WO2000037455A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
CN1282326A (zh) * 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 酰苯胺衍生物、其生产方法及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0873476A (ja) * 1994-07-04 1996-03-19 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酸誘導体およびそれを含んでなる医薬
JP4416198B2 (ja) * 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
EP1039899A2 (en) * 1997-12-19 2000-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
JP2001058988A (ja) * 1998-12-21 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd アニリド誘導体、その製造法および用途
JP2001026586A (ja) * 1999-05-07 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd 環状化合物およびその用途
WO2000068203A1 (fr) * 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes cycliques et leurs utilisations
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
WO2003089004A1 (fr) 2002-04-19 2003-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agents prophylactiques utilises pour prevenir l'infection par vih
JP2004043432A (ja) * 2002-04-19 2004-02-12 Takeda Chem Ind Ltd Ｈｉｖ感染予防剤
JP4145230B2 (ja) * 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
NZ552173A (en) 2004-06-25 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quaternary salt CCR2 antagonists
JP2008503538A (ja) 2004-06-25 2008-02-07 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト トリアゾロピリミジン化合物およびそれらの病原性菌類を防除するための使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282326A (zh) * 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 酰苯胺衍生物、其生产方法及其用途
WO2000010965A2 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
WO2000037455A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5

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