ES2286474T3 - Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 se selecciona de alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, R8-C(=O)-, R8-S(=O)2-, R8-S(=O)-, R8-NHC(=O)-, R8-C(=S)- y R8-NH-C(=S)-, en los que R8 se selecciona de alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, en el que dichos alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4 usados para definir R1 y R8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de-H, alquilo C1-6 y fenilo; R2 se selecciona de -H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF3, -OH, alcoxi C1-3, y halógeno; y R3 se selecciona de -H, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, en el que dichos alquil C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, -NO2, -CF3, alcoxi C1-6 y halógeno.
Description
Derivados de
4-(fenilpiperazinilmetil)benzamida y su uso para el
tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
La presente invención se dirige a nuevos
compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a
composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.
Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para
el tratamiento de dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales
funcionales.
Se ha identificado al receptor \delta por
tener un papel en muchas funciones corporales tales como los
sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor
\delta pueden encontrar por consiguiente uso potencial como
analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para
el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades
inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones
diferentes de receptores de opioides (\mu, \delta, y \kappa)
está actualmente bien reconocida, y los tres se aprecian claramente
en los sistemas nerviosos tanto central como periférico de muchas
especies, incluyendo el hombre. Se ha observado analgesia en
diversos modelos de animales cuando se ha activado uno o más de
estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos \delta
selectivos de opioides actualmente disponibles son de naturaleza
peptídica, y resultan inadecuados para administración por vías
sistémicas. Un ejemplo de un agonista \delta no peptídico es
SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 273(1), p. 359-366
(1995)).
Muchos compuestos agonistas de \delta, que se
han identificado en la técnica anterior, tienen muchas desventajas
por cuanto sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos
cuando se administran mediante vías sistémicas. También, se ha
documentado que muchos de estos compuestos agonistas de \delta
muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran
sistémicamente.
La patente U.S. nº 6.130.222, de Roberts et
al., describe algunos agonistas de \delta. El documento WO
93/15062 describe compuestos que se unen a receptores tales como
los receptores \delta.
Sin embargo, aún existe la necesidad de
agonistas de \delta mejorados.
Excepto que se especifique de otro modo en esta
memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria
descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en
Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E,
F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora como
referencia aquí por sus nombres de las estructuras químicas
ejemplares y por las reglas a la hora de nombrar las estructuras
químicas.
El término "C_{m-n}" o
"grupo C_{m-n}", usado solo o como un
prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m hasta n átomos de
carbono.
El término "hidrocarbonado", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que
comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno, hasta 14 átomos de
carbono.
La expresión "radical hidrocarbonado" o
"hidrocarbilo", usada sola o como un sufijo o prefijo, se
refiere a cualquier estructura como resultado de eliminar uno o más
hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados
monovalentes de cadena lineal o ramificada, que comprenden 1 hasta
alrededor de 12 átomos de carbono. Un "alquilo" puede contener
opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono
insaturados.
El término "alquileno", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados
divalentes de cadena lineal o ramificada, que comprenden 1 hasta
alrededor de 12 átomos de carbono, que sirven para enlazar juntas
dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un
doble enlace carbono-carbono, y que comprende al
menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "alquinilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un
triple enlace carbono-carbono, y que comprende al
menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene un anillo, y que comprende al menos 3
hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene un anillo, que tiene al menos un doble
enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 3
hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquinilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene un anillo, y que tiene al menos un triple
enlace carbono-carbono, y que comprende alrededor de
7 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "arilo", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente
que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen
carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones
deslocalizados), y que comprende 5 hasta alrededor de 14 átomos de
carbono.
El término "arileno", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente
que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen
carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones
deslocalizados), y que comprenden 5 hasta alrededor de 14 átomos de
carbono, que sirve para enlazar juntas dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que
contiene un anillo, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes,
seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la
estructura del anillo, e incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20
átomos de carbono en el anillo o anillos. El heterociclo puede ser
saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el
heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo
contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o
no condensados. Los anillos condensados generalmente se refieren a
al menos dos anillos que comparten entre ellos dos átomos. El
heterociclo puede tener carácter aromático, o puede no tener
carácter aromático.
El término "heteroaromático", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula
que contiene un anillo, que tiene uno o más heteroátomos
multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S,
como parte de la estructura anular, e incluye al menos 3 y hasta
alrededor de 20 átomos de carbono en el anillo o anillos, en el que
la estructura o molécula que contiene un anillo tiene un carácter
aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones
deslocalizados).
La expresión "grupo heterocíclico",
"resto heterocíclico", "heterocíclico" o
"heterociclo", usada sola o como un sufijo o prefijo, se
refiere a un radical derivado de un heterociclo eliminando del mismo
uno o más hidrógenos.
El término "heterociclilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente
derivado de un heterociclo eliminando del mismo un hidrógeno.
El término "heterociclileno", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado
de un heterociclo eliminando del mismo dos hidrógenos, que sirve
para enlazar juntas dos estructuras.
El término "heteroarilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene
carácter aromático.
El término "heterocicloalquilo", usado solo
o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no
tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene
carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que
no tiene carácter aromático.
La expresión "de seis miembros", usada como
prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis
átomos anulares.
La expresión "de cinco miembros", usada
como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene
cinco átomos anulares.
Un heteroarilo anular de cinco miembros es un
heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos anulares, en el
que 1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan independientemente de N,
O y S.
Los heteroarilos anulares de cinco miembros
ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo, tetrazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, y
1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo anular de seis miembros es un
heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos anulares, en el que
1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan independientemente de N, O y
S.
Los heteroarilos anulares de seis miembros
ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y
piridazinilo.
El término "sustituido", usado como
prefijo, se refiere a una estructura, molécula o grupo, en los que
uno o más hidrógenos se sustituyen por uno o más grupos
hidrocarbonados de C_{1-6}, o por uno o más grupos
químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N,
O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares que
contienen uno o más heteroátomos incluyen heterociclilo, -NO_{2},
-OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH,
-NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R,
-S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2},
-NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino
(=N-OR), en los que cada "R" es un
hidrocarbilo de C_{1-6}. Por ejemplo, fenilo
sustituido se puede referir a nitrofenilo, metoxifenilo,
clorofenilo, aminofenilo, etc., en los que los grupos nitro, metoxi,
cloro y amino pueden sustituir cualquier hidrógeno adecuado sobre el
anillo fenílico.
El término "sustituido", usado como sufijo
de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno o más
nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda estructura,
molécula o grupo, que es el resultado de sustituir uno o más
hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo por el uno o
más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido
con nitro" se refiere a nitrofenilo.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos
monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina,
oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina,
pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano,
2,3-dihidrofurano,
2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano,
piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano,
2,3-dihidropirano, tetrahidropirano,
1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina,
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina,
homopiperazina, 1,3-dioxepano,
4,7-dihidro-1,3-dioxepina,
y óxido de hexametileno.
Además, heterociclo incluye heterociclos
aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,
tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol,
pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol,
tetrazol, 1,2,3-tiadiazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol,
1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y
1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos
policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina,
tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina,
1,4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina,
benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano,
cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiino, tiantreno,
indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina,
perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina,
1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol,
benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol,
carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos
descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos
policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más
anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de
dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales
heterociclos con puentes incluyen quinuclidina,
diazabiciclo[2.2.1]heptano y
7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclilo incluye, por ejemplo,
heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo,
tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo,
2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo,
piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo,
2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dihidropiridinilo,
1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo,
dioxanilo, homopiperidinilo,
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo,
homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo,
4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo,
y hexametilenoxidilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos
aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, y
1,3,4-oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterociclilo incluye
heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto los aromáticos como
los no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo,
isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo,
cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo,
cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo,
tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo,
fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo,
1,2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo,
benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo,
carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y
quinolizidinilo.
Además de los heterociclilos policíclicos
descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclilos
policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más
anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de
dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales
heterociclos puenteados incluyen quinuclidinilo,
diazabiciclo[2.2.1]heptilo, y
7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general
-O-R, en la que R se selecciona de un radical
hidrocarbonado. Los alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi,
ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi.
El término "amina" o "amino", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la
fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan
independientemente de hidrógeno o de un radical hidrocarbonado.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado", usado como prefijo de un
grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo se sustituyen
por uno o más halógenos.
"RT" o "rt" significa temperatura
ambiente.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I, enantiómeros del mismo, diastereómeros del
mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} usados para definir R^{1} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C_{1-6} y fenilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
- \quad
- R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-3}; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
- \quad
- R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I,
- \quad
- en la que R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
- \quad
- R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo; y
- \quad
- R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4},
- \quad
- en el que dichos alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H o alquilo C_{1-3}; y
- \quad
- R^{3} es -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo, 2-metil-1-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclononilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de -H, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H, metilo, etilo, alilo, 3,3-dimetil-alilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxi-etilo, y 3-metoxi-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, los compuestos de
la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo, en el que dichos fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de-H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que, cuando los compuestos de la
presente invención contienen uno o más centros quirales, los
compuestos de la invención pueden existir en, o se pueden aislar
como, formas enantiómeras o diastereómeras, o como una mezcla
racémica. La presente invención incluye cualesquiera enantiómeros,
diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos posibles de un
compuesto de Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto
de la invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante
separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante síntesis
a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante
síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos más
adelante.
También se apreciará que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por
ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye
cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I. Se
entenderá adicionalmente que la presente invención engloba
tautómeros de los compuestos de la fórmula I.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por
ejemplo hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entenderá
adicionalmente que la presente invención engloba todas las citadas
formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I.
Dentro del alcance de la invención también se
encuentran las sales de los compuestos de la fórmula I.
Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención se pueden obtener usando
procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo
haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por
ejemplo una alquilamina, con un ácido adecuado, por ejemplo HCl o
ácido acético, para dar un anión fisiológicamente aceptable.
También puede ser posible obtener una sal de metal alcalino (tal
como sodio, potasio, o litio) o de metal
alcalino-térreo (tal como calcio) correspondiente,
tratando un compuesto de la presente invención, que tiene un protón
adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con
un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o de
metal alcalino-térreo (tal como el etóxido o
metóxido), o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como
colina o meglumina), en un medio acuoso, seguido de técnicas de
purificación convencionales.
En una realización, el compuesto de fórmula I
anterior se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo, particularmente una sal de adición de ácidos,
tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato,
maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los nuevos compuestos de la presente invención
son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de
diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor
neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por
artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta
lista no se debe de interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno,
diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes
antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados mórbidos en los que está presente o implicada la
degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede
implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los
compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones
de formación de imágenes tales como tomografía de emisión
positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos
relacionados con el estrés, tales como trastornos por estrés
postraumático, trastornos de pánico, trastorno de ansiedad
generalizada, fobia social y trastorno
obsesivo-compulsivo, incontinencia urinaria,
eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema
pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo
estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como
el Síndrome de Intestino Irritable y Dispepsia Funcional,
enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral
traumática, apoplejía, cardioprotección después de un infarto
miocárdico, lesión de la médula espinal y adicción a las drogas,
incluyendo el tratamiento de abuso de alcohol, nicotina, opioides y
otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por
ejemplo la hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como
un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado
monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de
efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta
combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula I anterior,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
De este modo, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en
terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", excepto que existan indicaciones específicas de
lo contrario. El término "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia. El
término "terapia", dentro del contexto de la presente
invención, engloba además la administración de una cantidad eficaz
de un compuesto de la presente invención para mitigar un estado
mórbido preexistente, una patología aguda o crónica o una patología
recurrente. Esta definición también engloba terapias profilácticas
para la prevención de patologías recurrentes, y terapia continuada
para trastornos crónicos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversos estados
de dolor, incluyendo, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor
neuropático, dolor agudo, dolor de espalda, dolor debido a cáncer, y
dolor visceral.
En uso para terapia en un animal de sangre
caliente, tal como un ser humano, el compuesto de la invención se
puede administrar en forma de una composición farmacéutica
convencional mediante cualquier vía, incluyendo la vía oral,
intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal,
intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal,
intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la invención, la vía de
administración puede ser la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración,
de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del paciente
y de otros factores normalmente tomados en cuenta por los médicos
cuando determinan el régimen individual y el nivel de dosis más
apropiados para cada paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos y líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes
saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, o agentes disgregantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el compuesto finamente dividido de
la invención, o con el componente activo. En comprimidos, el
componente activo se mezcla, en proporciones adecuadas, con el
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se
compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones para supositorios,
primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una
mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el
ingrediente activo se dispersa allí, por ejemplo, por agitación.
Posteriormente, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes de un
tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
El término composición también pretende incluir
la formulación del componente activo con un material encapsulante
como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente
activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que
está de este modo en asociación con el mismo. De forma similar, se
incluyen obleas.
Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se
pueden usar como formas de dosificación sólidas, adecuadas para la
administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las
disoluciones estériles en agua o en agua/propilenglicol de los
compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para
la administración parenteral. Las composiciones líquidas también se
pueden formular en disolución en polietilenglicol acuoso.
Las disoluciones acuosas para la administración
oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y
añadiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes,
estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las
suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el
componente activo finamente dividido en agua, junto con un material
viscoso, tal como gomas sintéticas naturales, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de
suspensión conocidos por la técnica de formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica incluirá preferiblemente de 0,05% a 99% p
(por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 50% p, del
compuesto de la invención, basándose todos los porcentajes en peso
en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la
práctica de la presente invención se puede determinar, mediante el
uso de criterios conocidos que incluyen la edad, peso y respuesta
del paciente individual, e interpretar dentro del contexto de la
enfermedad que se está tratando o que se previene, por una persona
experta en la técnica.
Dentro del alcance de la invención se encuentra
el uso de cualquier compuesto de fórmula I, como se define
anteriormente, para la fabricación de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la fabricación de un
medicamento para la terapia de dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de
cualquier compuesto según la Fórmula I para la fabricación de un
medicamento para la terapia de diversos estados de dolor que
incluyen, pero no se limitan a: dolor crónico, dolor neuropático,
dolor agudo, dolor de espalda, dolor debido a cáncer, y dolor
visceral.
Adicionalmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para terapia, más particularmente para
la terapia de dolor.
Además, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en cualquiera de los
estados mencionados anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I.
En una realización, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II,
que
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
III,
con un compuesto de fórmula
IV
en presencia de una base que tiene
un pKa de más de
15
en la que
- \quad
- X es halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VI,
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
II
con un compuesto de fórmula
VII
en presencia de SOX_{2}, para
formar el compuesto de fórmula
VI
en la que
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno; y
- \quad
- X es halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VIII
con R^{9}-CHO en
presencia de un agente reductor, para formar el compuesto de fórmula
I,
en la que
- \quad
- R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
con
R^{8}-Y-X o
R^{8}-Y-O-Y-R^{8},
para formar el compuesto de fórmula
IX:
en la que
- \quad
- X es halógeno;
- \quad
- Y se selecciona de -C(=O)- y -S(=O)_{2}-;
- \quad
- R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IX,
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VIII,
con R^{8}-Z, para
formar el compuesto de fórmula
IX:
en la que
- \quad
- Z se selecciona de -NCO y -NCS;
- \quad
- Y se selecciona de -C(=O)NH- y -C(=S)NH-;
- \quad
- R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente, los compuestos de la presente
invención se pueden preparar según las rutas sintéticas como se
ejemplifican en los Esquemas 1-10.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
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\newpage
Esquema
4
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\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
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\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Se encuentra que los compuestos de la invención
son activos con relación a los receptores \delta en un animal de
sangre caliente, por ejemplo un ser humano. Particularmente, se
encuentra que los compuestos de la invención son ligandos eficaces
del receptor \delta. Los ensayos in vitro, más abajo,
demuestran estas actividades sorprendentes, especialmente con
relación a la potencia y eficacia de los agonistas, según se
demuestra en el ensayo funcional de cerebro de rata y/o en el
ensayo funcional del receptor \delta humano (bajo). Esta
característica puede estar relacionada con la actividad in
vivo, y puede que no esté correlacionada linealmente con la
afinidad de unión. En estos ensayos in vitro, se evalúa un
compuesto para determinar su actividad con relación a los
receptores \delta, y se obtiene una IC_{50} para determinar la
actividad selectiva para un compuesto particular con respecto a los
receptores \delta. En el actual contexto, IC_{50} se refiere
generalmente a la concentración del compuesto a la que se ha
observado un desplazamiento del 50% de un ligando del receptor
\delta radioactivo estándar.
En un ensayo similar, también se midieron las
actividades del compuesto con relación a los receptores \kappa y
\mu.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células 293S humanas, que expresan
receptores \kappa, \delta y \mu humanos clonados y resistencia
a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de
CO_{2} en matraces de agitador que contienen DMEM libre de
calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic
F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Se pesaron cerebros de rata y se enjuagaron en
PBS (que contiene 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) enfriada en hielo. Los
cerebros se homogeneizaron con un Polytron durante 30 segundos
(rata) en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA,
añadiéndose fluoruro de fenilmetilsulfonilo justo antes del uso,
hasta 0,5 mM, a partir de una disolución madre 0,5M en DMSO:etanol)
enfriado con hielo.
Las células se peletizaron y se resuspendieron
en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA,
añadiéndose PMSF justo antes del uso, hasta 0,1 mM, a partir de una
disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15
minutos, y después se homogeneizaron con un Polytron durante 30
segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (máx.) durante 10
minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes
se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes
procedentes de ambas centrifugaciones se combinaron y se hicieron
girar a 46.000 g (máx.) durante 30 minutos. Los peletes se
resuspendieron en tampón de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0) frío,
y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se
resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de
sacarosa, pH 7,0). Se congelaron partes alícuotas (1 ml) en hielo
seco/etanol, en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC
hasta el uso. Las concentraciones de proteína se determinaron
mediante un ensayo de Lowry modificado, con dodecilsulfato de
sodio.
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se
enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja
de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3
mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH
7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un
filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de
aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada
de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul a tubos de
polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100
\mul del radioligando apropiado y 100 \mul de compuesto de
ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB)
y la unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10
\muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en
espiral, y se incubaron a 25ºC durante 60-75
minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente
a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de
lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de
MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente
empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La
radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un
contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en
miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para
contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos
profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros
empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de
tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las
placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de
añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por
centelleo/pocillo.
La actividad agonista de los compuestos se midió
determinando el grado en el que el complejo de los compuestos con
el receptor activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se
acoplan los receptores. En el ensayo de unión a GTP, se combina
GTP[\gamma]^{35}S con los compuestos de ensayo y
membranas procedentes de células HEK-293S, que
expresan los receptores de opioides clonados humanos, o procedentes
de cerebro homogeneizado de rata y de ratón. Los agonistas
estimulan la unión de GTP[\gamma]^{35}S en estas
membranas. Los valores de EC_{50} y E_{máx} de los compuestos
se determinan a partir de las curvas de dosis y respuesta. Se
realizan desplazamientos a la derecha, de la curva de dosis y
respuesta, mediante el antagonista de delta naltrindol, para
verificar que la actividad agonista está mediada a través de
receptores delta. Para ensayos funcionales del receptor \delta
humano, se midió EC_{50} (baja) cuando los receptores \delta
humanos usados en el ensayo se expresaron a niveles más bajos, en
comparación con los usados para determinar EC_{50} (alta). Los
valores de E_{máx} se determinaron con relación al agonista
estándar de \delta SNC80, es decir, mayor que 100% es un compuesto
que tiene una eficacia mejor que SNC80.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se descongelaron membranas de cerebro de rata a
37ºC, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de punta
roma, de calibre 25, y se diluyeron en disolución de unión de
GTP\gammaS (50 mM de Hepes, 20 mM de NaOH, 100 mM de NaCl, 1 mM
de EDTA, 5 mM de MgCl_{2}, pH 7,4; agregar fresco: 1 mM de DTT,
BSA al 0,1%). Se añadió GDP, 120 \muM final, a las diluciones de
membranas. La EC50 y la Emáx de los compuestos se evaluaron a partir
de curvas de dosis y respuesta de 10 puntos, realizadas en 300
\mul con la cantidad apropiada de proteína de membrana (20
\mug/pocillo) y 100.000-130.000 dpm de
GTP\gamma^{35}S por pocillo (0,11-0,14 nM). La
unión basal y la estimulada máxima se determinaron en ausencia y en
presencia de 3 \mum de SNC-80.
La unión específica (SB) se calculó como
TB-NS, y la SB, en presencia de diversos compuestos
de ensayo, se expresó como porcentaje de SB del control. Los
valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para
ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se
calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de
curvas, tales como Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, o ReceptorFit.
Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de
Cheng-Prussoff. Se dieron los valores de la media
\pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} para ligandos
ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento.
Basándose en los protocolos de ensayo
anteriores, se encuentra que los compuestos de la presente invención
y algunos de los intermedios usados en su preparación son activos
con respecto a los receptores \delta humanos. Generalmente, la
IC_{50} con respecto al receptor \delta humano para la mayoría
de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de
0,15 nM - 30,4 nM, con una media de 2,30 nM. La EC_{50} y
%E_{máx} con respecto al receptor \delta humano para estos
compuestos están en el intervalo de 2,4 nM - 2325 nM y
60-114, respectivamente. La IC_{50} con respecto a
los receptores \kappa y \mu humanos para estos compuestos está
generalmente en los intervalos de 329 nM - 8457 nM y 16 nM - 9560
nM, respectivamente.
Los valores K_{\delta} del radioligando se
determinan llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas
celulares con los radioligandos apropiados, a concentraciones que
oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces
si son factibles cantidades de radioligando requeridas). La unión
específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína
membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{máx} a partir de
experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de
radioligando específicamente unido (B) frente a nM de radioligando
libre (F) de individuos, según un modelo de un sitio.
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h
usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las
ratas se colocaron en jaulas de Plexiglas encima de un fondo de
malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las
ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área
analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la
planta, evitando las almohadillas de la pata, menos sensibles. La
pata se tocó con una serie de 8 cerdas de Von Frey con rigidez
logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50,
8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, III, USA). La cerda de Von Frey se
aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie
de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo
contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente
6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la
pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente
después de la retirada de la cerda también se consideró como una
respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y
en tales casos se repitió el estímulo.
Los animales se analizaron en el día 1 tras la
operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de
retirada del 50% usando el método arriba-abajo de
Dixon (1980). El ensayo se comenzó con la cerda de 2,04 g, en el
centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma
consecutiva, tanto ascendente como descendente. En ausencia de
respuesta de retirada de la pata a la cerda inicialmente
seleccionada, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la
retirada de la pata, se escogió el estímulo siguiente más débil. El
cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas
en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas
6 respuestas comienza cuando se produce el primer cambio en la
respuesta, por ejemplo se traspasó por primera vez el umbral. En
los casos en los que los umbrales caen fuera del intervalo de los
estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14
(sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón
resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la
convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada
del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral g del
50% = 10 ^{(Xf +
k\delta)}/10.000
en la que Xf = valor de la última
cerda de Von Frey usada (unidades logarítmicas); k = valor tabular
(de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas
positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos
(unidades logarítmicas). Aquí \delta =
0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en
porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et
al. 1994. Para calcular el % MPE, se usó la siguiente
ecuación:
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente,
intraperitonealmente, intravenosamente, u oralmente) con una
sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el
tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo
de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
El ácido acético provocará contracciones
abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones.
Estos extenderán entonces su cuerpo en un patrón típico. Cuando se
administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se
observa de forma menos frecuente, y el fármaco se selecciona como un
buen candidato potencial.
Sólo se considera un reflejo de retorcimiento
completo y típico cuando están presentes los siguientes elementos:
el animal no está en movimiento; la espalda inferior está
ligeramente hundida; el aspecto de la planta de ambas patas
es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente
invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas
de retorcimiento tras la dosificación oral de 1-100
\mumoles/kg.
Ácido acético (AcOH): Se añadieron 120
\mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada, a fin de
obtener un volumen final de 20 ml con una concentración final de
AcOH al 0,6%. La disolución se mezcló entonces (remolino), y estaba
lista para su inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se
preparó y se disolvió en el vehículo más adecuado, según
procedimientos estándares.
El compuesto (fármaco) se administró oralmente,
intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o
intravenosamente (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal
medio de los ratones), 20, 30 ó 40 minutos (según la clase de
compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el
compuesto se suministra centralmente: se administra
intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) un volumen
de 5 \mul.
El AcOH se administra intraperitonealmente
(i.p.) en dos sitios, a 10 ml/kg (considerando el peso corporal
medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
Se observó al animal (ratón) durante un período
de 20 minutos, y se anotó y se compiló al final del experimento el
número de ocasiones (reflejo de retorcimiento). Los ratones se
mantuvieron en jaulas individuales de tipo "caja de zapatos",
con una cama de contacto. Se observó habitualmente a un total de 4
ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco.
Para signos de ansiedad y similares a la
ansiedad, la eficacia se estableció con la prueba de conflicto de
geller-seifter, en la rata.
Para el signo de trastornos gastrointestinales
funcionales, la eficacia se puede establecer mediante el ensayo
descrito por Coutinho SV et al., en American Journal of
Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology.
282(2):G307-16, febrero del 2002, en la
rata.
Se enjaularon ratas Sprague Dawley macho
(175-200 g), no sometidas a experimentación previa,
en grupos de 5, en una habitación de temperatura controlada (22ºC,
40-70% de humedad, 12 h de luz/oscuridad). Los
experimentos se realizan durante la fase de luz del ciclo. Los
animales tuvieron acceso a comida y agua a voluntad, y se
sacrificaron inmediatamente después de la adquisición de los
datos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El ensayo del compuesto (fármaco) incluye grupos
de ratas que no reciben ningún tratamiento, y otras que se tratan
con lipolisacárido (LPS) de E. coli. Para el experimento
tratado con LPS, se inyectó a cuatro grupos con LPS, uno de los
cuatro grupos se trató entonces con vehículo, mientras que los otros
tres grupos se inyectaron con el fármaco y su vehículo. Se realizó
un segundo conjunto de experimentos que implican cinco grupos de
ratas; todas las cuales no recibieron tratamiento con LPS. El grupo
no sometido a experimentación previa no recibe compuesto (fármaco)
ni vehículo; los otros cuatro grupos se trataron con vehículo con o
sin fármaco. Estos experimentos se realizaron para determinar los
efectos ansiolíticos o sedantes de fármacos que pueden contribuir a
una reducción de USV.
Se dejó que las ratas se habituasen al
laboratorio experimental durante 15-20 minutos antes
del tratamiento. La inflamación es inducida mediante la
administración de LPS (endotoxina de serotipo 0111:B4 de bacteria de
E. coli gram-negativa, Sigma). Se inyectó
LPS (2,4 \mug) intracerebroventricularmente (i.c.v.), en un
volumen de 10 \mul, usando técnicas quirúrgicas estereotáxicas
estándares, bajo anestesia con isoflurano. La piel entre las orejas
se empujó hacia el rostro, y se realizó una incisión longitudinal de
alrededor de 1 cm para exponer la superficie del cráneo. El sitio
de punción se determina mediante las coordenadas: 0,8 mm posterior
al bregma, 1,5 mm lateral (izquierda) al lambda (sutura
longitudinal), y 5 mm por debajo de la superficie del cráneo
(vertical) en el ventrículo lateral. Se inyecta LPS vía una aguja
estéril de acero inoxidable (26-G 3/8), de 5 mm de
longitud, unida a una jeringuilla Hamilton de 100 \mul mediante un
tubo de polietileno (PE20; 10-15 cm). Se coloca
encima un tapón de 4 mm, hecho a partir de una aguja de corte
(20-G), y se asegura a la aguja de
26-G mediante pegamento de silicona, para crear la
profundidad deseada de 5 mm.
Tras la inyección de LPS, la aguja permanece en
el sitio durante 10 segundos adicionales, para permitir la difusión
del compuesto, y después se retira. La incisión se cierra, y la rata
se devuelve a su jaula original, y se deja que descanse durante un
mínimo de 3,5 horas antes del ensayo.
Las ratas permanecieron en el laboratorio
experimental tras la inyección de LPS y la administración del
compuesto (fármaco). En el momento del ensayo, todas las ratas se
retiraron y se colocaron fuera del laboratorio. Se llevó una rata,
una cada vez, dentro del laboratorio de ensayo, y se colocó en una
caja transparente (9 x 9 x 18 cm) que entonces se situó en un
cubículo ventilado con atenuación del sonido, que mide 62 (ancho) x
35 (profundo) x 46 (alto) cm (BRS/LVE, Div.
Tech-Serv Inc.). El suministro de soplos de aire, a
través de una boquilla de salida de aire de 0,32 cm, se controla
por un sistema (AirStim®, San Diego Instruments) capaz de
suministrar soplos de aire de duración fija (0,2 s) e intensidad
fija con una frecuencia de 1 soplo por 10 segundos. Se administró
un máximo de 10 soplos, o hasta que comienza la vocalización, lo que
se produzca primero. El primer soplo de aire marca el comienzo del
registro.
Las vocalizaciones se registraron durante 10
minutos usando micrófonos (G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek,
Dinamarca), colocados en el interior de cada cubículo, y controlados
por un programa de ordenador LMS (LMS CADA-X 3.5B,
Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan). Se registraron las
frecuencias entre 0 y 32000 Hz, se guardaron y se analizaron
mediante el mismo programa de ordenador (LMS CADA-X
3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and
Analysis)).
Todos los compuestos (fármacos) se ajustaron a
un pH entre 6,5 y 7,5, y se administraron a un volumen de 4 ml/kg.
Después de la administración del compuesto (fármaco), los animales
se devolvieron a sus jaulas originales hasta el momento del
ensayo.
Los registros se hacen pasar a través de una
serie de análisis estadístico y de Fourier para filtrar (entre
20-24 kHz) y para calcular los parámetros de
interés. Los datos se expresan como la media \pm SEM. Se evalúa
la significancia estadística usando la prueba de la T para la
comparación entre las ratas sin tratamiento previo y aquellas
tratadas con LPS, y usando ANOVA de una vía, seguido del ensayo de
comparación múltiple de Dunnett (post-hoc) para
determinar la eficacia del fármaco. Una diferencia entre grupos se
considera significativa con un valor p mínimo de \leq
0,05. Los experimentos se repiten un mínimo de dos veces.
La invención se describirá adicionalmente con
más detalle mediante los siguientes Ejemplos, que describen métodos
mediante los cuales se pueden preparar, purificar, analizar y
ensayar biológicamente los compuestos de la presente invención, y
que no se han de interpretar como limitantes de la invención.
Intermedio
1
A una mezcla de cloruro de
4-yodo-benzoilo (75 g) en 500 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añadió una mezcla de Et_{3}N (50 ml) y
Et_{2}NH (100 ml) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla de
reacción resultante se calentó hasta la temperatura ambiente en 1
h, y después se lavó con cloruro de amonio saturado. El extracto
orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se recristalizó en hexanos calientes para dar 80 g del
Intermedio 1.
Intermedio
2
Se disolvió
N,N-dietil-4-yodobenzamida
(5,0 g, 16 mmoles) en THF (150 ml), y se enfrió hasta -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi
(15 ml, disolución 1,07 M en hexano, 16 mmoles) durante 10 min a
-65 a -78ºC. La disolución se canuló entonces en
3-nitrobenzaldehído (2,4 g, 16 mmoles) en
tolueno/THF (aprox. 1:1, 100 ml) a -78ºC. Se añadió NH_{4}Cl
(ac.) después de 30 min. Después de concentrar a vacío,
extraer con EtOAc/agua, secar (MgSO_{4}) y evaporar la fase
orgánica, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre
sílice (0-75% EtOAc/heptano) para dar el Intermedio
2 (2,6 g, 50%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,0-1,3 (m, 6H), 3,2, 3,5 (2m, 4H), 5,90 (s, 1H),
7,30-7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz,
1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
Intermedio
3
A una disolución del alcohol del Intermedio 2
(10,01 g, 30,5 mmoles) en diclorometano (200 ml) se añadió bromuro
de tionilo (2,58 ml, 33,6 mmoles). Después de una hora a temperatura
ambiente, la reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (100 ml), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se
lavó con diclorometano (3 x 100 ml), y los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
El bromuro de bencilo bruto se disolvió en
acetonitrilo (350 ml), y se añadió piperazina (10,5 g, 122 mmoles).
Después de calentar la reacción durante una hora a 65ºC, la reacción
se lavó con cloruro de amonio saturado/acetato de etilo, y la capa
orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el
Intermedio 3 racémico.
Intermedio
4a
El Intermedio 3 racémico se resolvió para dar el
Intermedio 4a y 4b enantiómeramente puros según lo siguiente:
El Intermedio 3 se disolvió en etanol (150 ml),
y se añadió ácido
di-p-toluoil-D-tartárico
(11,79 g, 1 equivalente). El producto precipitó durante un período
de 12 horas. El sólido se recogió por filtración y se redisolvió en
etanol a reflujo hasta que todo el sólido se disolvió
(aproximadamente 1200 ml de etanol). Al enfriar, el sólido se
recogió por filtración, y la recristalización se repitió una segunda
vez. El sólido se recogió por filtración y se trató con hidróxido
de sodio acuoso (2 M), y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se secó entonces (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró para dar 1,986 g del Intermedio 4b enantiómeramente
puro. Este Intermedio 4b tiene una rotación óptica negativa. RMN
^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (br s, 3H), 1,25 (br s,
3H), 2,37 (br s, 4H), 2,91 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,23 (br s, 2H), 3,52
(br s, 2H), 4,38 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H),
7,41-7,43 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,75-7,79 (m, 1H), 8,06-8,09 (m,
1H), 8,30-8,32 (m, 1H).
Intermedio
4b
El enantiómero (S) del Intermedio 4a se puede
obtener llevando a cabo el procedimiento de resolución anterior con
ácido
di-p-toluoil-L-tartárico.
La pureza quiral se determinó mediante HPLC
usando las siguientes condiciones:
- Columna Chiralpack AD (Daicel Chemical Industries);
- Caudal 1 ml/minuto;
- Tiempo del experimento: 30 minutos a 25ºC;
- unto isocrático 15% de etanol 85% de hexanos.
Intermedio 5a o
5b
A una disolución del Intermedio 4a o 4b (300 mg)
en dioxano (40 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (247 g; 1,5 eq.). Se
disolvió Carbonato de sodio (119 g; 1,5 eq.) en agua (15 ml), y
después se añadió a la disolución de dioxano. Después de 12 horas,
la disolución se concentró, y entonces se añadió bicarbonato de
sodio saturado. La disolución acuosa se extrajo con tres porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar
una espuma blanca. Sin purificación adicional, la espuma se
disolvió entonces en una mezcla de etanol, tetrahidrofurano, agua y
cloruro de amonio saturado (15 ml; relaciones 4:2:1:1 v/v). Se
añadieron gránulos de hierro (422 g; 10 eq.), y la disolución se
calentó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla resultante se enfrió, se
filtró a través de celita, y se concentró. Se añadió bicarbonato de
sodio saturado, y la disolución acuosa se extrajo con tres porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar a
espuma blanca del Intermedio 5a o 5b, respectivamente. El producto
se puede usar sin ninguna purificación adicional. (Rendimiento
92-99%), RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3})
1,06-1,16 (m, 3H), 1,17-1,26 (m,
3H), 1,44 (s, 9H), 2,28-2,39 (m, 4H),
3,20-3,31 (br s, 2H), 3,37-3,44 (br
s, 2H), 3,48-3,58 (br s, 2H),
3,60-3,70 (br s, 2H), 4,12 (s, 1H),
6,51-6,55 (m, 1H), 6,72 (t, J = 2,13 Hz, 1H), 6,79
(d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,82
Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,82 Hz, 2H).
Intermedio
6a
A una disolución del Intermedio 5a o 5b (325 mg)
en tolueno (2 ml) se añadió bromobenceno (94 \mul; 1,3 eq.),
Pd_{2}(dba)_{3} (25 g; 0,04 eq.),
terc-butóxido de sodio (93 g; 1,4 eq.) y BINAP (34 g; 0,08
eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado
herméticamente, durante 5 min a 110ºC. La mezcla resultante se
filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó
mediante una MPLC de fase normal, con una columna de gel de sílice
desechable (40 g); eluyendo con 40% a 60% de acetato de etilo en
hexano. Se recogió la fracción pura y se concentró para dar una
espuma amarilla (338 g; rendimiento 89%). RMN ^{1}H (400MHz,
CDCl_{3}) 1,07 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,83 Hz, 3H),
1,40 (s, 9H), 2,28-2,39 (m, 4H),
3,20-3,31 (br s, 2H), 3,20-3,27 (m,
2H), 3,37-3,43 (m, 4H), 3,45-3,53
(m, 2H), 4,21 (s, 1H), 6,80 (tt, J = 7,35, 1,15 Hz, 1H),
6,84-6,88 (m, 2H), 6,95-6,99 (m,
2H), 7,09 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 3H),
7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 2H).
A una disolución del Intermedio 5a (477 mg) en
1,2-dicloroetano (15 ml) se añadió
2-tiazolcarboxaldehído (179 \mul; 2 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (432 g; 2 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 24 horas, la
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La parte acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió ácido
trifluoroacético (1,5 ml). La reacción se dejó agitar toda la noche.
La disolución se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado. La parte acuosa se extrajo con dos
porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo
con 5% de metanol, 1% de hidróxido de amonio en diclorometano
subiendo hasta 15% de metanol, 1,5% hidróxido de amonio en
diclorometano. El producto obtenido se purificó adicionalmente
mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 55%
de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético.
El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se
liofilizó para dar el Compuesto 1 (162 mg, rendimiento 20%) como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (br s,
1H), 1,2 (br s, 1H), 2,55 (br s, 4H), 3,09-3,31 (m,
6H), 3,49 (br s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,5 (d, J = 8,51
Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (t, J = 7,57 Hz, 1H),
7,22-7,28 (m, 2H), 7,40-7,47 (m,
3H), 7,73 (s, 1H). Encontrado: C, 53,09; H, 5,52; N, 10,07,
C_{26}H_{33}N_{5}OS x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O
tiene C, 53,10 H, 5,52; N, 10,60%.
A una disolución del Intermedio 5b (167 mg) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió
2-tiazolcarboxaldehído (62 \mul; 2 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (152 g; 2 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La parte acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la disolución se
diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5%
hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 2 (90 mg,
rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,07 (br s, 1H), 1,2 (br s, 1H), 2,55 (br s, 4H),
3,09-3,31 (m, 6H), 3,49 (br s, 2H), 4,26 (s, 1H),
4,61 (s, 2H), 6,5 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (t, J =
7,57 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H),
7,40-7,47 (m, 3H), 7,73 (s, 1H). Encontrado: C,
48,90, H, 5,12 N, 9,13, C_{26}H_{33}N_{5}OS x 2,4
CF_{3}CO_{2}H x 1,1 H_{2}O tiene C, 48,86 H, 5,01; N, 9,25%,
[\alpha]_{D}
= -23,68º [c 0,625, MeOH].
= -23,68º [c 0,625, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (176 mg) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió benzaldehído (77
\mul; 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (159 g; 2 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de
18 horas, la reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se
añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la
disolución se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos
porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa,
eluyendo 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 3 (127 mg,
rendimiento 42%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,53 (br s, 4H), 3,13 (q, J
= 5,1 Hz, 4H), 3,20-3,25 (m, 2H),
3,45-3,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,38, (s, 2H),
6,73-6,78 (m, 1H), 6,85-6,93 (m,
2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 7H),
7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,88; H, 5,25; N, 7,40.
C_{29}H_{36}N_{4}O x 2,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,5 H_{2}O
tiene C, 53,90; H, 5,24; N, 7,35%, [\alpha]_{D}^{20} -
+25,74º [c 0,672, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5b (158 mg) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió
2-tiofencarboxaldehído (63 \mul; 2 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (144 g; 2 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la disolución se
diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5%
hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 4 (62 mg,
rendimiento 12%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz
CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,51-2,61
(m, 4H), 3,13-3,18 (m, 4H),
3,19-3,25 (m, 2H), 3,45-3,52 (m,
2H), 4,30 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,62 (ddd, J = 8,14, 2,26, 0,94
Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 6,92
(dd, J = 5,03, 3,45 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H),
7,06 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,03, 1,15 Hz, 1H), 7,27
(d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C,
53,07; H, 5,26; N, 8,22. C_{27}H_{34}N_{4}OS x 2,0
CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 53,08; H, 5,35 N, 7,39%.
[\alpha]_{D}^{20} = -27,71º [c 0,635, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (150 mg) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió
2-tiofencarboxaldehído (33 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (74 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa con un gradiente
desde 5% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 5 (118 mg,
rendimiento 46%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,51-2,61
(m, 4H), 3,13-3,18 (m, 4H),
3,19-3,25 (m, 2H), 3,45-3,52 (m,
2H), 4,30 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,62 (ddd, J = 8,14, 2,26, 0,94
Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 6,92
(dd, J = 5,03, 3,45 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H),
7,06 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,03, 1,15 Hz, 1H), 7,27
(d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C,
48,42; H, 4,70; N, 6,91, C_{27}H_{34}N_{4}OS x 3,0
CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O tiene C, 48,39 H, 4,75; N, 6,84%.
[\alpha]_{D} = +21,30º [c 0,784, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (150 mg) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió
2-furaldehído (29 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (74 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 6 (82 mg,
rendimiento 33%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H),
2,58-2,65 (m, 4H), 3,19-3,26 (m,
6H), 3,51 (q, J = 7,50 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 6,23 (d,
J = 2,93 Hz, 1H), 6,31-6,34 (m, 1H),
6,75-6,79 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,17
(t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,52
(d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 51,70; H, 5,20; N, 7,53.
C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} x 2,5 CF_{3}CO_{2}H x 0,6
H_{2}O x 0,1 CH_{30}H tiene C, 51,71; H, 5,15; N, 7,51%.
[\alpha]_{D} = +14,72º [c 0,679, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (90 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió benzaldehído (21
\mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (45 g; 1,1 eq.).
La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después
de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción,
y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo
boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 7 (48 mg, rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza
(HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,53 (br s,
4H), 3,13 (q, J = 5,1 Hz, 4H), 3,20-3,25 (m, 2H),
3,45-3,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,38, (s, 2H),
6,73-6,78 (m, 1H), 6,85-6,93 (m,
2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 7H),
7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 58,49; H, 5,69; N, 8,58.
C_{29}H_{36}N_{4}O x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,4 H_{2}O
tiene C, 58,52; H, 5,82; N, 8,37%. [\alpha]_{D} = -32,24º
[c 0,943, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (90 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió
2-furaldehído (18 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (45 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 8 (35 mg,
rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H),
2,58-2,65 (m, 4H), 3,19-3,26 (m,
6H), 3,51 (q, J = 7,50 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 6,23 (d,
J = 2,93 Hz, 1H), 6,31-6,34 (m, 1H),
6,75-6,79 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,17
(t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,52
(d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 48,96; H, 4,90; N, 7,02.
C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} x 3,0 CF_{3}CO_{2}H x 1,1
H_{2}O tiene C, 49,03; H, 4,89; N, 6,93%. [\alpha]_{D}
= -12,55º [c 10,02, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (90 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió
3-tiofencarboxaldehído (19 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (45 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 9 (44 mg,
rendimiento 28%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,68 Hz, 3H),
2,53-2,61 (m, 4H), 3,17-3,27 (m,
6H), 3,47-3,55 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 2H),
6,83-6,89 (m, 1H), 6,98-7,08 (m,
3H), 7,22 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H),
7,30 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 4,67,3,24 Hz, 1H), 7,48
(d, J = 8,01 Hz, 2H). Encontrado: C, 51,83; H, 5,14; N, 7,78.
C_{27}H_{34}N_{4}OS x 2,0 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O
tiene C, 51,81; H, 5,23; N, 7,70%. [\alpha]_{D} = -20,06º
[c 0,708, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (168 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió
3-tiofencarboxaldehído (34 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (82 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 10 (69 mg,
rendimiento 24%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,68 Hz, 3H),
2,53-2,61 (m, 4H), 3,17-3,27 (m,
6H), 3,47-3,55 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 2H),
6,83-6,89 (m, 1H), 6,98-7,08 (m,
3H), 7,22 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H),
7,30 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 4,67,3,24 Hz, 1H), 7,48
(d, J = 8,01 Hz, 2H). Encontrado: C, 49,26; H, 4,84; N, 7,24.
C_{27}H_{34}N_{4}OS x 2,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,7 H_{2}O
tiene C, 49,28; H, 4,85; N, 7,05%, [\alpha]_{D}^{20} =
+13,98º [c 0,615, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (168 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió
3-furaldehído (34 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (82 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 11 (34 mg,
rendimiento 11%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,66 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,60 Hz, 3H),
2,55-2,66 (m, 4H),
3,15-3,27(m, 6H), 3,47-3,55
(m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,37-6,39 (m,
1H), 6,64-6,68 (m, 1H), 6,81-6,87
(m, 3H), 7,11 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,65 Hz, 2H),
7,38-7,43 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,98 Hz, 2H).
Encontrado: C, 56,40; H, 5,39; N, 8,75,
C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 1,0
H_{2}O tiene C, 56,38; H, 5,54; N, 8,60%.
[\alpha]_{D}^{20}= -12,24º [c 0,580, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5b (70 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió fenilacetaldehído
(253 \mul/0,65 M en DCE; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de
sodio (35 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente
en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético
(1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la
eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de
acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético.
El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se
liofilizó para dar el Compuesto 12 (23 mg, rendimiento 11%) como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
7,27 Hz, 3H) 1,21 (t, J = 6,66 Hz, 3H), 2,60-2,69
(m, 4H), 2,85 (t, J = 7,27 Hz, 2H), 3,20-3,26 (m,
6H), 3,35 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H),
4,37 (s,1H), 6,66-6,70 (m, 1H),
6,87-6,92 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,19
(s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (d J = 8,17 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,17
Hz). Encontrado: C, 58,72; H, 5,79; N, 8,25.
C_{30}H_{38}N_{4}O x 1,9 CF_{3}CO_{2}H x 0,2 H_{2}O
tiene C 58,76; H, 5,88; N, 8,11%. [\alpha]_{D} = -1º [c
0,571, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (200 mg) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió
ciclohexilcarboxaldehído (57 \mul; 1,1 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (99 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 13 (37 mg,
rendimiento 11%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 0,98-1,06 (m, 2H),
1,06-1,11 (m, 4H), 1,17-1,26 (m,
6H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,72-1,84
(m, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,09 (d, J = 6,85 Hz, 2H),
3,22-3,28 (m, 6H), 3,48-3,55 (m,
2H), 4,49 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H),
7,24-7,30 (m, 2H), 7,31-7,36 (m,
3H), 7,55 (d, J = 8,17 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20}=
-4,28º [c 0,864, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (102 mg) en
1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió
4-trifluorometilbenzaldehído (45 \mul; 1,5 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (70 g; 1,5 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 5
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 14 (51 mg,
rendimiento 27%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,83 Hz, 3H),
2,54-2,63 (m, 4H), 3,08-3,16 (m,4H),
3,17-3,25 (m, 2H), 3,44-3,53 (m,
2H), 4,23 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 6,49 (ddd, J = 8,15, 2,39, 0,98
Hz, 1H), 6,61 (t, J = 1,85 Hz, 1H), 6,63-6,67 (m,
1H), 7,00 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,39 (d,
J = 8,20 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,21 Hz,
2H). Encontrado: C, 56,14; H, 5,49; N, 7,91.
C_{30}H_{35}N_{4}O x 1,0 H_{2}O x 1,4 CF_{3}COOH tiene C,
56,10; H, 5,51; N, 10,94%. [\alpha]_{D}^{20}= -21,90º
[c 1,073, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (80 mg) en
1,2-dicloroetano (3 ml) se añadió
ciclopentanocarboxaldehído (20 g; 1,5 eq.) y triacetoxiborohidruro
de sodio (51 g; 1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido
trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 5 horas
hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de
NH_{4}OH y 10% de MeOH en diclorometano. El producto puro se
obtuvo y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 200
\mul de HCl 1M en éter. Se liminó el disolvente, y el producto se
aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 15 (27 mg,
rendimiento 28%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,59 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,79 Hz, 3H),
1,22-1,28 (m, 2H), 1,52-1,68 (m,
4H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,05-2,15
(m, 1H), 2,56-2,68 (m, 4H), 3,11 (d, J = 7,32 Hz,
2H), 3,18-3,25 (m, 6H), 3,46-3,53
(m, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H),
7,07-7,13 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,15 Hz, 1H), 7,30
(d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,08 Hz, 2H). Encontrado: C,
53,18; H, 7,35; N, 8,26.
C_{28}H_{40}N_{4}O x 2,4 H_{2}O x 0,6 HCl x 1,9 CH_{2}Cl_{2} tiene C, 53,19; H, 7,35; N, 8,06%. [\alpha]_{D}^{20}= -15,25º [c 0,223, MeOH].
C_{28}H_{40}N_{4}O x 2,4 H_{2}O x 0,6 HCl x 1,9 CH_{2}Cl_{2} tiene C, 53,19; H, 7,35; N, 8,06%. [\alpha]_{D}^{20}= -15,25º [c 0,223, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (101 mg) en
1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió
ciclohexanocarboxaldehído (36 \mul; 1,5 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (67 g; 1,5 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante
18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 16 (52 mg,
rendimiento 30%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 0,95-1,10 (m, 5H),
1,15-1,30 (m, 6H), 1,55-1,70 (m,
2H), 1,71-1,83 (m, 4H), 2,58-2,67
(m, 4H), 3,07 (d, J = 6,93 Hz, 2H), 3,17-3,26 (m,
6H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,47 (s, 1H),
6,98-7,03 (m, 1H), 7,22-7,26 (m,
2H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,10 Hz, 2H).
Encontrado: C, 52,34; H, 5,82; N, 7,13. C_{29}H_{42}N_{4}O x
0,7 H_{2}O x 2,8 CF_{3}COOH tiene C, 52,30; H, 5,82; N, 7,13%.
[\alpha]_{D}^{20}= +4,07º [c 0,639, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (60 mg) en
metanol (2 ml) se añadió 1-ciclohexenocarboxaldehído
(15 mg; 1,1 eq.) y decaborano (5 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el
disolvente se evaporó y el producto bruto se disolvió en
diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la
reacción y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del
grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 12% hasta 35% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 17 (25 mg, rendimiento 24%) como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica(HPLC quiral): >
99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 5,57 Hz, 3H),
1,19 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,48-1,55 (m, 2H),
1,55-1,63 (m, 2H), 1,89-2,00 (m,
4H), 2,56-2,66 (m, 4H), 3,17-3,25
(m, 6H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,68 (br s, 2H), 4,42
(s, 1H), 5,56 (br s, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H),
7,08-7,13 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,30
(d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,15 Hz, 2H). Encontrado: C,
52,18; H, 5,37; N, 7,41. C_{29}H_{40}N_{4}O x 0,5 H_{2}O x
2,9 CF_{3}COOH tiene C, 52,23; H, 5,53; N, 7,00%.
[\alpha]_{D}^{20}= -4,25º [c 0,870, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 6a (225 mg) en
metanol (3 ml) se añadió formaldehído (67 \mul; 2 eq.) y
decaborano (15 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno, y, después 30 min., la disolución se
concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se
añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 5%
MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió en
diclorometano, en el que se añadieron 650 \mul de HCl 1M en éter.
El disolvente se eliminó, y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 18 (99 mg, rendimiento 52%) como
un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
d_{6}-DMSO) 1,00-1,16 (m, 6H),
2,25-2,37 (m, 4H), 2,76-2,86 (m,
4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,24 (s, 3H),
3,35-3,43 (m, 2H), 4,30 (s, 1H),
6,83-6,86 (m, 1H), 6,63-7,00 (m,
4H), 7,10 (br s, 1H), 7,20 (t, J = 7,81 Hz, 1H),
7,24-7,29 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,01 Hz, 2H).
[\alpha]_{D}^{20} = +0,97º [c 0,310, MeOH].
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A una disolución del Intermedio 6a (170 mg) en
metanol (3 ml) se añadió acetaldehído (3-4 ml) y
decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a 0ºC, y, después
6 horas, la disolución se concentró. El residuo se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en
diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml),
y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de
NH_{4}OH y 5% de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo
y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 650 \mul
de HCl 1M en éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló
como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 19 (121 mg,
rendimiento 74%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,15 Hz, 3H),
1,19 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 2,32-2,43 (m, 4H),
2,80-2,87 (m, 4H), 3,20-3,26 (m,
2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,73 (q, J = 6,86 Hz, 2H),
4,19 (s, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,13, 2,47, 0,93 Hz, 1H),
6,87-6,90 (m, 1H), 6,91-6,95 (m,
3H), 7,03 (t, J = 1,96 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,96 Hz, 1H),
7,19-7,23 (m, 2H), 7,26 d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45
(d, J = 8,50 Hz, 2H).
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\newpage
A una disolución del Intermedio 6b (170 mg) en
metanol (3 ml) se añadió formaldehído (45 \mul; 2 eq.) y
decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno, y, después 30 min., la disolución se
concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se
añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 5%
de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió
en diclorometano, en el que se añadieron 200 \mul de HCl 1M en
éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló como la sal
de hidrocloruro para dar el Compuesto 20 (129 mg, rendimiento 80%)
como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica
(HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
d_{6}-DMSO) 1,00-1,16 (m, 6H),
2,25-2,37 (m, 4H), 2,76-2,86 (m,
4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,24 (s, 3H),
3,35-3,43 (m, 2H), 4,30 (s, 1H),
6,83-6,86 (m, 1,H), 6,63-7,00 (m,
4H), 7,10 (br s, 1H), 7,20 (t, J = 7,81 Hz, 1H),
7,24-7,29 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,01 Hz, 2H).
[\alpha]_{D}^{20} = +2,31º [c 0,368, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 6b (171 mg) en
metanol (3 ml) se añadió acetaldehído (3-4 ml) y
decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a 0ºC, y, después
6 horas, la disolución se concentró. El residuo se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en
diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml),
y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de
NH_{4}OH y 5% de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo
y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 650 \mul
de HCl 1M en éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló
como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 21 (155 mg,
rendimiento 81%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,15 Hz, 3H),
1,19 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 2,32-2,43 (m, 4H),
2,80-2,87 (m, 4H), 3,20-3,26 (m,
2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,73 (q, J = 6,86 Hz, 2H),
4,19 (s, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,13, 2,47, 0,93 Hz, 1H),
6,87-6,90 (m, 1H), 6,91-6,95 (m,
3H), 7,03 (t, J = 1,96 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,96 Hz, 1H),
7,19-7,23 (m, 2H), 7,26 d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45
(d, J = 8,50 Hz, 2H).
A una disolución del Intermedio 5b (106 mg) en
1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió ciclohexanona (35
\mul; 1,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (72 g; 1,5 eq.)
La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después
de 18 horas, la reacción se concentró y se diluyó con diclorometano,
y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró.
El producto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de
acetona en hexano, y las fracciones puras recogidas se
concentraron. El producto resultante se disolvió en diclorometano
(5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución
se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc.
La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 12% hasta 45% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 22 (41 mg, rendimiento 23%) como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,19 (t, J =
6,93 Hz, 3H), 1,22-1,39 (m, 5H),
1,62-1,69 (m, 1H), 1,76-1,83 (m,
2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,58-2,67
(m, 4H), 3,17-3,26 (m, 6H),
3,32-3,39 (m, 1H), 3,45-3,52 (m,
2H), 4,54 (s, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,61, 2,18, 1,16 Hz, 1H), 7,32 (d,
J = 8,44 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,66 Hz, 2H),
7,45-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,19 Hz).
Encontrado: C, 54,10; H, 6,13; N, 7,77. C_{28}H_{40}N_{4}O x
0,7 H_{2}O x 2,3 CF_{3}COOH tiene C, 54,12; H, 6,09; N, 7,74%.
[\alpha]_{D}^{20}= -6,39º [c 0,939, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (116 mg) en
metanol (3 ml) se añadió ciclopentanona (24 \mul; 1,1 eq.) y
decaborano (10 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se
evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se
añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo
con 10% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 23 (70 mg,
rendimiento 36%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,74 Hz, 3H),
1,60-1,66 (m, 4H), 1,74-1,80 (m,
2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,60-2,66
(m, 4H), 3,18-3,27 (m, 6H),
3,45-3,52 (m, 2H), 3,81-3,92 (m,
1H), 4,54 (s, 1H), 7,14 (dt, J = 7,32, 1,90 Hz, 1H), 7,31 (d, J =
8,40 Hz, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,53, (d, J = 8,20
Hz, 2H). Encontrado: C, 52,17; H, 5,68; N, 7,63.
C_{27}H_{38}N_{4}O x 0,6 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH tiene C,
53,13; H, 5,68; N, 7,55%. [\alpha]_{D}^{20} = -7,44º [c
0,806, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (95 mg) en
metanol (3 ml) se añadió cicloheptanona (26 \mul; 1,1 eq.) y
decaborano (7,4 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se
evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se
añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo
con 10% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 24 (55 mg,
rendimiento 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,54 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,64 Hz, 3H),
1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,63 (m,
6H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,89-1,97
(m, 2H), 2,60-2,66 (m, 4H),
3,18-3,26 (m, 6H), 3,45-3,52 (m,
2H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 7,13 (dt, J =
7,37, 1,68 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H),
7,38-7,47 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,20 Hz, 2H).
Encontrado: C, 54,35; H, 5,98; N, 7,57. C_{29}H_{42}N_{4}O x
0,2 H_{2}O x 2,5 CF_{3}COOH tiene C, 54,35; H, 6,02; N, 7,46%.
[\alpha]_{D}^{20} = -7,70º [c 0,649, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (148 mg) en
metanol (3 ml) se añadió ciclooctanona (48 g; 1,2 eq.) y decaborano
(11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en
nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se evaporó, y el
producto bruto se disolvió en diclorometano y se añadió ácido
trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 15%
hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 25 (88 mg,
rendimiento 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,69 Hz, 3H),
1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,60 (m,
4H), 1,60-1,76 (m, 5H), 180-190 (m,
2H), 2,58-2,66 (m, 4H), 3,18-3,25
(m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H),
3,61-3,66 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,20 (ddd, J =
7,81, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,47 Hz, 2H), 7,45 (t, J =
7,81 Hz, 2H), 7,49 (br s, 1H), 7,51-7,55 (m, 3H).
Encontrado: C, 54,26; H, 6,10; N, 7,24: C_{30}H_{44}N_{4}O x
0,3 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH tiene C, 54,30; H, 6,11; N, 7,20%.
[\alpha]_{D}^{20} = -8,86º [c 0,700, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (106 mg) en
metanol (3 ml) se añadió ciclononanona (40 \mul; 1,2 eq.) y
decaborano (8 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se
concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado y se concentró. El producto se purificó
sobre gel de sílice, eluyendo con 35% de acetona en hexano, y las
fracciones puras recogidas se concentraron. El producto resultante
se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido
trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas
hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró
y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 15%
hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 26 (64 mg,
rendimiento 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400M Hz,
CD_{3}OD) 1,00-1,10 (m, 3H),
1,15-1,23 (m, 3H), 1,31-1,45 (m,
4H), 1,45-1,55 (m, 6H), 1,55-1,68
(m, 2H), 1,70-1,83 (m, 4H),
2,55-2,70 (m, 4H), 3,15-3,25 (m,
6H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,63-3,70
(m, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H),
7,28-7,34 (m, 2H), 7,45-7,50 (m,
1H), 7,51-7,56 (m, 4H). Encontrado: C, 54,34; H,
6,29; N, 7,06. C_{31}H_{46}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 2,6
CF_{3}COOH tiene C, 54,36; H, 6,30; N, 7,01%.
[\alpha]_{D}^{20} = -10,40º [c 0,625, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (94 mg) en
metanol (3 ml) se añadió ciclohexanona (23 \mul; 1,1 eq.) y
decaborano (7,4 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se
evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se
añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo
con 12% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 27 (74 mg,
rendimiento 46%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,93 Hz, 3H),
1,22-1,39 (m, 5H), 1,62-1,69 (m,
1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,84-1,94
(m, 2H), 2,58-2,67 (m, 4H),
3,17-3,26 (m, 6H), 3,32-3,39 (m,
1H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,14 (ddd, J
= 7,61, 2,18, 1,16 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,43 (t, J =
7,66 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,19
Hz, 2H). Encontrado: C, 53,79; H, 5,91; N, 7,66.
C_{28}H_{40}N_{4}O x 0,2 H_{2}O x 2,5 CF_{3}COOH tiene C,
53,76; H, 5,86; N, 7,60%. [\alpha]_{D}^{20} = +7,44º [c
0,632, MeOH].
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A una disolución del Intermedio 5b (108 mg) en
tolueno (2 ml) se añadió 4-bromotolueno (51 g; 1,3
eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (25 g; 0,04 eq.),
terc-butóxido de sodio (93 g; 1,4 eq.) y BINAP (34
g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo
cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante
se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó
mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice
desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en
hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una
espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano
(5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución
se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc.
La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la
disolución se añadieron 475 \mul de HCl 1M en éter, y el
disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 28 (62 mg, rendimiento 59%) como
un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J =
6,88 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H),
3,00-3,16 (m, 3H), 3,18-3,26 (m,
3H), 3,42-3,53 (m, 6H), 6,91 (br s, 1H), 6,93 (d, J
= 8,30 Hz, 2H), 7,00 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18 (t,
J = 7,91 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,72
(d, J = 7,22 Hz, 2H). Encontrado: C, 62,07; H, 6,92; N, 9,42.
C_{29}H_{36}N_{4}O x 2,9 HCl x 0,3 C_{4}H_{10}O tiene C,
62,05; H, 7,22 N, 9,58%. [\alpha]_{D}^{20} = -4,04º [c
0,339, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (101 mg) en
tolueno (2 ml) se añadió 4-bromotolueno (48 g; 1,3
eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (8,2 g; 0,04 eq.),
terc-butóxido de sodio (29 g; 1,4 eq.) y BINAP (11
g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo
cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante
se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó
mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice
desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en
hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una
espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano
(5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución
se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc.
La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la
disolución se añadieron 490 \mul de HCl 1M en éter, y el
disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 29 (67 mg, rendimiento 68%) como
un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J =
6,88 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H),
3,00-3,16 (m, 3H), 3,18-3,26 (m,
3H), 3,42-3,53 (m, 6H), 6,91 (br s, 1H), 6,93 (d, J
= 8,30 Hz, 2H), 7,00 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18 (t,
J = 7,91 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,72
(d, J = 7,22 Hz, 2H). Encontrado: C, 61,50; H, 6,97; N, 9,43.
C_{29}H_{36}N_{4}O x 0,1 H_{2}O x 3,0 HCl 0,3
C_{4}H_{10}O tiene C, 61,47; H, 7,21; N, 9,50%.
[\alpha]_{D}^{20} = +3,03º [c 0,343, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5b (108 mg) en
tolueno (2 ml) se añadió
3-cloro-bromobenceno (35 \mul; 1,3
eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (8,2 g; 0,04 eq.),
terc-butóxido de sodio (31 g; 1,4 eq.) y BINAP (11
g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo
cerrado herméticamente, durante 5 min., a 110ºC. La mezcla
resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se
purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de
sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de
etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para
una dar espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y
la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente.
En la disolución se añadieron 560 \mul de HCl 1M en éter, y el
disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 30 (77 mg, rendimiento 70%) como
un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J =
6,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 3,05-3,27
(m, 6H), 3,43-3,57 (m, 6H), 6,80 (dd, J = 8,01,
1,27 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,15, 1,51 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 2,00
Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H),
7,13-7,17 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 7,39
(br s, 1H), 7,41 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,74 Hz, 2H).
Encontrado: C, 58,16; H, 6,39; N, 9,10. C_{28}H_{33}N_{4}OCl x
2,9 HCl x 0,40 C_{4}H_{10}O tiene C, 58,05; H, 6,57; N, 9,15%.
[\alpha]_{D}^{20} = -17,37º [c 0,499, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (103 mg) en
tolueno (2 ml) se añadió
3-cloro-bromobenceno (34 \mul; 1,3
eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (8,2 g; 0,04 eq.),
terc-butóxido de sodio (29 g; 1,4 eq.) y BINAP (11
g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo
cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla
resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se
purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de
sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de
etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para
dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y
la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente.
En la disolución se añadieron 560 \mul de HCl 1M en éter, y el
disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 30 (77 mg, rendimiento 73%) como
un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J =
6,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 3,05-3,27
(m, 6H), 3,43-3,57 (m, 6H), 6,80 (dd, J = 8,01,
1,27 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,15, 1,51 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 2,00
Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H),
7,13-7,17 (m, 2H), 7,27 (t, J =7,76 Hz, 1H), 7,39
(br s, 1H), 7,41 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,74 Hz, 2H).
[\alpha]_{D}^{20} = +20,77º [c 0,467, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5b (131 mg) en
tolueno (2 ml) se añadió
2-fluoro-bromobenceno (40 \mul;
1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (10 g; 0,04 eq.),
terc-butóxido de sodio (37 g; 1,4 eq.) y BINAP (13
g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo
cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla
resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se
purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de
sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de
etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar
una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y
la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente.
En la disolución se añadieron 631 \mul de HCl 1M en éter, y el
disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 32 (83 mg, rendimiento 64%) como
un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J =
6,25 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,05-3,17
(m, 2H), 3,18-3,25 (m, 4H),
3,40-3,55 (m, 6H), 6,87-6,96 (m,
2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,06-7,14
(m, 2H), 1,18-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,81 Hz,
2H), 7,74 (d, J = 7,13 Hz, 2H). Encontrado: C, 59,59; H, 6,56; N,
9,29. C_{28}H_{33}FN_{4}O x 2,9 HCl x 0,4 C_{4}H_{10}O
tiene C, 59,65; H, 6,75; N, 9,40%. [\alpha]_{D}^{20} =
+2,59º [c 0,617, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (99 mg) en
tolueno (2 ml) se añadió 2-fluorobromobenceno (30
\mul; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (7 g; 0,04
eq.), terc-butóxido de sodio (28 g; 1,4 eq.) y BINAP
(11 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un
tubo cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla
resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se
purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de
sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de
etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para
dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y
la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente.
En la disolución se añadieron 460 \mul de HCl 1M en éter, y el
disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de
hidrocloruro para dar el Compuesto 33 (61 mg, rendimiento 63%) como
un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J =
6,25 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,05-3,17
(m, 2H), 3,18-3,25 (m, 4H),
3,40-3,55 (m, 6H), 6,87-6,96 (m,
2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,06-7,14
(m, 2H), 1,18-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,81 Hz,
2H), 7,74 (d, J = 7,13 Hz, 2H). Encontrado: C, 59,14; H, 6,51; N,
9,41. C_{29}H_{42}N_{4}O x 3,0 HCl x 0,3 C_{4}H_{10}O
tiene C, 59,22; H, 6,64; N, 9,46%. [\alpha]_{D}^{20} =
+4,26º [c 0,329, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (150 mg) en
diclorometano (10 ml) se añadió anhídrido benzoico (80 g; 1,1 eq.)
y trietilamina (139 \mul; 3,1 eq.). La reacción se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 34 (110 mg,
rendimiento 49%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 98%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,08 (t, J = 7,27 Hz 3H), 1,21 (t, J = 6,62 Hz, 3H),
2,6-2,73 (m , 4H), 3,21-3,28 (m,
6H), 3,46-3,54 (m, 2H), 4,49 (s, 1H),
7,21-7,25 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,34
(d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H),
7,47-7,53 (m, 3H), 7,55-7,61 (m,
3H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,99-8,02
(m, 1H). Encontrado: C, 57,77; H, 5,61; N, 8,61.
C_{29}H_{34}N_{4}O_{2} x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,9
H_{2}O tiene C, 57,79; H, 5,63; N, 8,37%.
[\alpha]_{D}^{20} = -27,83º [c 0,873, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (120 mg) en
diclorometano (8 ml) se añadió cloruro de fenilacetilo (41 \mul;
1,2 eq.) y trietilamina (43 \mul; 1,2 eq.). La reacción se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 35 (46 mg,
rendimiento 25%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,05 (t, J = 6,81 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,80 Hz, 3H),
2,50-2,67 (m, 4H), 3,16-3,25 (m,
6H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,41 (s, 1H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,19-7,26 (m,
3H), 7,26-7,33 (m, 6H), 7,52 (d, J = 7,85 Hz, 2H),
7,84-7,87 (m, 1H). Encontrado: C, 60,56; H,
6,08;
N, 8,65. C_{30}H_{36}N_{4}O_{2} x 2,4 H_{2}O x 0,9 CF_{3}COOH tiene C, 60,58; H, 6,67; N, 8,89%. [\alpha]_{D}^{20} = -17,21º [c 0,825, MeOH].
N, 8,65. C_{30}H_{36}N_{4}O_{2} x 2,4 H_{2}O x 0,9 CF_{3}COOH tiene C, 60,58; H, 6,67; N, 8,89%. [\alpha]_{D}^{20} = -17,21º [c 0,825, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (111 mg) en
piridina (3 ml) se añadió cloruro de benzoilo (31 g; 1,2 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18
horas, la reacción se concentró, y el producto bruto se disolvió en
diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la
reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 36 (100 mg, rendimiento 60%) como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J
= 6,74 Hz, 3H), 2,87-2,99 (m, 4H),
3,18-3,25 (m, 2H), 3,36-3,42 (m,
4H), 3,46-3,53 (m, 2H), 7,33-7,38
(m, 4H), 7,46-7,51 (m, 2H),
7,52-7,58 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,10 Hz, 2H),
7,88-7,92 (m, 2H), 8,02-8,04 (m,
1H). Encontrado: C, 54,19; H, 5,55; N, 7,85.
C_{29}H_{34}N_{4}O_{2} x 2,2 H_{2}O x 1,9 CF_{3}COOH
tiene C, 54,20; H, 5,59; N, 7,71%. [\alpha]_{D}^{20} =
+16,30º [c 1,550, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (101 mg) en
diclorometano (8 ml) se añadió cloruro de fenilacetilo (34 \mul;
1,2 eq.) y trietilamina (57 \mul; 2 eq.). La reacción se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió
ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12%
hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 37 (67 mg,
rendimiento 43%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,05 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,69 Hz, 3H),
2,52-2,65 (m, 4H), 3,17-3,25 (m,
6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,41 (s, 1H),
7,13 (dt, J = 7,03, 1,71 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m,
3H), 7,26-7,32 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 2H),
7,85-7,87 (m, 1H). Encontrado: C, 57,21; H, 5,71;
N, 7,95. C_{30}H_{36}N_{4}O_{2} x 0,9 H_{2}O x 1,8
CF_{3}COOH tiene C, 57,15; H, 5,65; N, 7,93%.
[\alpha]_{D}^{20} = +21,60º [c 0,375, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (105 mg) en
dimetilformamida (4 ml) se añadió ácido
\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (74 g; 2
eq.), HATU (156 g; 4 eq.) y N,N-diisopropiletilamina
(173 \mul; 4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en
nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el bruto
se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido
trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas
hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de
acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético.
El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se
liofilizó para dar el Compuesto 38 (51 mg, rendimiento 31%) como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
7,66 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H),
2,53-2,68 (m, 4H), 3,17-3,25 (m,
6H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,40 (s, 1H),
7,11-7,17 (m, 1H), 7,18-7,24 (m,
3H), 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,31-7,38 (m, 4H),
7,52 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,71-7,73 (m, 1H).
Encontrado: C, 60,46; H, 6,23; N, 8,18.
C_{32}H_{40}N_{4}O_{2} x 0,6 H_{2}O x 1,5 CF_{3}COOH
tiene C, 60,53; H, 6,20; N, 8,07%. [\alpha]_{D}^{20} =
-8,58º [c 0,792, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (105 mg) en
dimetilformamida (4 ml) se añadió ácido
3-fluoro-fenilacético (76 g; 2
eq.), HATU (141 g; 1,5 eq.) y
N,N-diisopropiletilamina (173 \mul; 4 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de
18 horas, la DMF se concentró, y el bruto se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a
la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 39 (91 mg, rendimiento 50%) como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,05 (t, J = 6,70 Hz, 3H), 1,19 (t, J =
6,71 Hz, 3H), 2,50-2,69 (m, 4H),
3,15-3,25 (m, 6H), 3,44-3,53 (m,
2H), 3,65 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 6,96 (td, J = 8,59, 2,73 Hz, 1H),
7,05-7,12 (m, 1H), 7,12-7,17 (m,
2H), 7,23 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 1,80 Hz, 1H), 7,29 (d,
J = 8,34 Hz, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,52 (d, J =
8,34 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 1,65 Hz, 1H). Encontrado: C, 57,56; H,
5,65; N, 8,21. C_{30}H_{35}N_{4}O_{2}F x 1,2 H_{2}O x 1,4
CF_{3}COOH tiene C, 57,61; H, 5,72; N, 8,19%.
[\alpha]_{D}^{20} = -23,52º [c 0,863, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (96 mg) en
dimetilformamida (4 ml) se añadió ácido ciclohexilacético (58 g; 2
eq.), HATU (117 g; 1,5 eq.) y
N,N-diisopropiletilamina (143 \mul; 4 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de
18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a
la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 40 (59 mg, rendimiento 40%) como un sólido incoloro
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 0,95-1,03 (m, 2H),
1,03-1,08 (m, 3H), 1,16-1,21 (m,
3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,61-1,76
(m, 6H), 1,76-1,85 (m, 1H), 2,19 (d, J = 7,14 Hz,
2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 3,18-3,25
(m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 7,14 (dt,
J = 7,18, 1,59 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,25 (dt, J =
8,02, 1,96 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,30 Hz,
2H). [\alpha]_{D}^{20} = -14,43º [c 0,420, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (128 mg) en
dimetilformamida (3 ml) se añadió ácido hidrocinámico (49 g; 1,2
eq.), HATU (156 g; 1,5 eq.) y
N,N-diisopropiletilamina (190 \mul; 4 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de
18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a
la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó dos veces mediante
cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de
acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético.
El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se
liofilizó para dar el Compuesto 41 (24 mg, renimiento 12%) como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 7,66 Hz, 2H),
2,56-2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,66 Hz, 2H),
3,18-3,26 (m, 6H), 3,45-3,53 (m,
2H), 4,41 (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H),
7,19-7,24 (m, 6H), 7,30 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,52
(d, J = 8,20 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20} = -14,34º [c
0,442, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (150 mg) en
dimetilformamida (5 ml) se añadió ácido ciclohexanocarboxílico (50
g; 1,2 eq.), HATU (182 g; 1,5 eq.) y
N,N-diisopropiletilamina (222 \mul; 4 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de
18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a
la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 42 (41 mg, rendimiento 18%) como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,19 (t, J =
3,83 Hz, 3H), 1,25-1,37 (m, 2H),
1,42-1,54 (m, 2H), 1,66-1,73 (m,
1H), 1,76-1,86 (m, 5H), 2,31 (tt, J = 11,69, 3,25
Hz, 1H), 2,55-2,67 (m, 4H),
3,20-3,25 (m, 6H), 3,45-3,53 (m,
2H), 4,41 (s, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H),
7,19-7,24 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,52
(d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). [\alpha]_{D}^{20} =
-21,39º [c 0,345, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (110 mg) en
diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (33
\mul; 1,1 eq.) y trietilamina (108 \mul; 3,3 eq.). La reacción
se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas,
se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con
10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 43 (60 mg,
rendimiento 35%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,44 Hz, 3H),
2,47-2,57 (m, 2H), 3,14-3,25 (m,
6H), 3,43, 3,53 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,81-6,86 (m,
1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,25-7,32
(m, 3H), 7,36-7,44 (m, 4H),
7,48-7,55 (m, 1H), 7,06-7,65 (m,
2H). Encontrado: C, 53,38; H, 5,29; N, 8,22.
C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,7
H_{2}O tiene C, 53,40; H, 5,31; N, 7,98%.
[\alpha]_{D}^{20} = -7,45º [c 0,845, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (82 mg) en
piridina (3 ml) se añadió cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo (40 g; 1,2 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18
horas, la reacción se concentró, y el producto bruto se disolvió en
diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a
la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total
del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 44 (47 mg, rendimiento 36%) como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,01 (t, J = 6,91 Hz, 3H), 1,18 (t, J
= 6,75 Hz, 3H), 2,56-2,66 (m, 4H),
3,15-3,26 (m, 6H), 3,43-3,52 (m,
2H), 4,29 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,96 (ddd, J = 7,96, 2,25, 1,12
Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 3H),
7,19-7,28 (m, 4H), 7,31-7,35 (m,
3H), 7,53 (d, J = 8,02 Hz, 2H). Encontrado: C, 55,53; H, 5,52; N,
8,11. C_{29}H_{36}N_{4}O_{3} x 1,1 H_{2}O x 0,6
CF_{3}COOH tiene C, 55,57; H, 5,58; N, 7,95%.
[\alpha]_{D}^{20} = -7,23º [c 0,844, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (108 mg) en
piridina (2 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (38 \mul;
1,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno.
Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el producto bruto
se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido
trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18
horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se
diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 45 (86 mg,
rendimiento 50%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,69 Hz, 3H),
2,46-2,56 (m, 4H), 3,15-3,26 (m,
6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 6,83 (dt, J =
7,59, 1,67 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,11 (t, J =
7,62 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8, 10 Hz, 2H), 7,29-7,32
(m, 1H), 7,34-7,43 (m, 4H),
7,47-7,53 (m, 1H), 7,61-7,65 (m,
2H). Encontrado: C, 51,87; H, 5,04; N, 7,59.
C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S x 0,7 H_{2}O x 1,9 CF_{3}COOH
tiene C, 51,90; H, 5,11; N, 7,61%. [\alpha]_{D}^{20} =
+6,43º [c 0,917, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (110 mg) en
diclorometano (3 ml) se añadió isocianato de fenilo (31 \mul; 1,2
eq.) y trietilamina (1 gota). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas
hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 35% de
acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético.
El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se
liofilizó para dar el Compuesto 46 (64 mg, rendimiento 38%) como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
6,69 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 2,55-2,67
(m, 4H), 3,20-3,26 (m, 6H),
3,44-3,51 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,99 (tt, J = 7,37,
1,12 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,81
Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,20 Hz,
2H), 7,38 (d, J = 7,52 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,76 (t,
J = 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 54,42; H, 5,28; N, 9,67.
C_{29}H_{35}N_{5}O_{2} x 0,8 H_{2}O x 2,0 CF_{3}COOH
tiene C, 54,44; H, 5,34; N, 9,62%. [\alpha]_{D}^{20} =
-28,95º [c 0,836, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5b (115 mg) en
diclorometano (3 ml) se añadió isotiocianato de fenilo (35 \mul;
1,2 eq.) y trietilamina (1 gota). La reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se
concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal,
eluyendo con 35% de acetona en hexano. Las fracciones puras se
concentraron y se disolvieron en diclorometano (10 ml), en el que
se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó
durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones
de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con
12% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 48 (33 mg,
rendimiento 18%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz,
CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H),
2,54-2,81 (m, 3H), 3,18-3,29 (m,
7H), 3,46-3,58 (m, 2H), 4,49 (s, 1H),
7,09-7,16 (m, 1H), 7,17-7,24 (m,
2H), 7,25-7,45 (m, 7H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H).
y
Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5a (208 mg, 0,45 mmoles), propionaldehído
(0,036 ml, 0,50 mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles) se
obtuvo el Compuesto 48 (174 mg, rendimiento 52%) y Compuesto 49
(43,5 mg, rendimiento 12%) como sus sales de TFA. Cada Compuesto se
liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir sólido
incoloros. Compuesto 48: Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica
(HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (br t,
J, = 6,3 Hz, 3H), 1,69 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (br s, 4H),
3,20-3,29 (m, 8H), 3,52 (br q, J = 6,4 Hz, 2H),
4,54 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0
Hz, 2H), 7,39-7,43 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz,
2H). Encontrado: C, 51,41; H, 5,79; N, 7,98.
C_{25}H_{36}N_{4}O x 0,8 H_{2}O x 2,4 CF_{3}COOH tiene C,
51,38; H, 5,79; N, 8,04%. [\alpha]_{D}^{20} = +7,18º [c
1,64, MeOH]. Compuesto 49: Pureza (HPLC): > 82%; RMN ^{1}H
(400M Hz, CD_{3}OD) \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,04 (br
t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 (br t, J = 6,5 Hz, 3H),
1,30-1,44 (m, 4H), 2,63 (d, J = 5,1 Hz, 4H),
3,14-3,28 (m, 6H), 3,43-3,52 (m,
6H), 4,59 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 7,47-7,58 (m, 4H), 7,66 (s, 1H).
y
Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5b (404 mg, 0,87 mmoles), propionaldehído
(0,069 ml, 0,96 mmoles), y decaborano (31,7 mg, 0,26 mmoles) se
obtuvo el Compuesto 50 (217 mg, rendimiento 34%) y Compuesto 51
(128 mg, rendimiento 19%) como sus sales de TFA. Cada Compuesto se
liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O, produciendo el Compuesto
50 como un sólido ligeramente amarillo y el Compuesto 51 como un
sólido incoloro. Compuesto 50: Pureza (HPLC): > 99%; Pureza
óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD)
\delta 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22
(br t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (br s,
4H), 3,20-3,29 (m, 8H), 3,52 (br q, J = 6,7 Hz, 2H),
4,56 (s, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,8, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2
Hz, 2H). Encontrado: C, 46,23; H, 5,02; N, 6,58.
C_{25}H_{36}N_{4}O x 1,0 H_{2}O x 3,6 CF_{3}COOH tiene C,
46,20; H, 5,01; N, 6,69%. [\alpha]_{D}^{18} = -2,6º [c
0,657, MeOH].
Compuesto 51: Pureza (HPLC): > 99%; Pureza
óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD)
\delta 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,04 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18
(br t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29-1,44 (m, 4H), 2,62 (d,
J = 4,5 Hz, 4H), 3,15-3,29 (m, 6H),
3,42-3,55 (m, 6H), 4,59 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0
Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,61 (m,
4H), 7,67 (s, 1H). Encontrado: C, 45,63; H, 5,04; N, 6,21.
C_{28}H_{42}N_{4}O x 1,5 H_{2}O x 4,2 CF_{3}COOH tiene C,
45,70; H, 5,18; N, 5,86%. [\alpha]_{D}^{17} = -6,3º [c
0,914, MeOH].
Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5a (205 mg, 0,44 mmoles),
4-(3-piridinil)benzaldehído (88,7 mg, 0,48
mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles), se obtuvo el Compuesto
52 (266 mg, rendimiento 61%) como su sal de TFA. Este material se
liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido
ligeramente amarillo. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07
(br t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,65 (br s,
4H), 3,21 (br s, 6H), 3,49 (br q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 1H),
4,47 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,9 Hz,
1H), 8,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H). Encontrado: C, 53,11;
H, 4,81; N, 7,56. C_{34}H_{39}N_{5}O x 0,5 H_{2}O x 3,3
CF_{3}COOH tiene C, 53,06; H, 4,75; N, 7,62%.
[\alpha]_{D}^{18} = +10,7º [c 1,43, MeOH].
Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5a (206 mg, 0,44 mmoles),
4-(1H-imidazol-1-il)benzaldehído
(83,6 mg, 0,49 mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles), se
obtuvo el Compuesto 53 (181 mg, rendimiento 42%) como su sal de
TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para
producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica
(HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta
1,09 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,63 (br
s, 4H), 3,15-3,28 (m, 6H), 3,51 (q, J = 6,1 Hz,
2H), 4,32 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,47-6,52 (m, 1H),
6,71-6,76 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,44 (s,
1H). Encontrado: C, 51,44; H, 4,89; N, 9,63.
C_{32}H_{38}N_{6}O x 1,2 H_{2}O x 3,0 CF_{3}COOH tiene C,
51,49; H, 4,94; N, 9,48%. [\alpha]_{D}^{17} = -2,1º [c
0,872, MeOH].
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Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5a (209 mg, 0,45 mmoles),
2-quinolincarboxaldehído (77,6 mg, 0,49 mmoles), y
decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles), se obtuvo el Compuesto 54 (162
mg, rendimiento 38%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó
a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido amarillo.
Pureza (HPLC): > 98%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07 (br t, J = 6,7 Hz, 3H),
1,23 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,59 (br s, 4H), 3,18 (br t, J = 4,4
Hz, 6H), 3,52 (br q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,89 (s, 2H),
6,58 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,85-7,93 (m, 2H), 8,09 (td, J = 7,8,1,2 Hz, 1H),
8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,6
Hz, 1H). Encontrado: C, 50,15; H, 4,57; N, 7,46.
C_{32}H_{37}N_{5}O x 1,1 H_{2}O x 3,6 CF_{3}COOH tiene C,
50,20; H, 4,60; N, 7,47%, [\alpha]_{D}^{17} = +20,8º [c
0,726, MeOH].
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Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5b (251 mg, 0,54 mmoles), difenilacetaldehído
(0,11 ml, 0,62 mmoles), y decaborano (21,6 mg, 0,18 mmoles) se
obtuvo el Compuesto 55 (186 mg, rendimiento 39%) como su sal de
TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para
producir un sólido blanco. Pureza (HPLC): > 96%; Pureza óptica
(HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta
1,06 (br t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,65 (br
s, 4H), 3,19-3,28 (m, 6H), 3,51 (br q, J = 7,2 Hz,
2H), 3,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 (s,
1H), 6,65 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m,
2H), 7,23-7,35 (m, 10H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Encontrado: C, 56,89; H, 5,33; N, 6,32. C_{36}H_{42}N_{4}O x
0,7 H_{2}O x 2,8 CF_{3}COOH tiene C, 56,87; H, 5,30; N, 6,38%.
[\alpha]_{D}^{18} = +2,5º [c 1,023, MeOH].
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Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5b (254 mg, 0,54 mmoles),
4-(1,1-dimetiletil)benzaldehído (0,10 ml,
0,60 mmoles), y decaborano (21,6 mg, 0,18 mmoles), se obtuvo el
Compuesto 56 (326 mg, rendimiento 70%) como su sal de TFA. Este
material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir
un sólido blanco. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09
(br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H),
2,63 (br s, 4H), 3,21-3,27 (m, 6H), 3,52 (br q, J =
7,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
7,25-7,36 (m, 7H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50
(d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 49,54; H, 4,95; N, 5,67.
C_{33}H_{44}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 4,2 CF_{3}COOH tiene C,
49,52; H, 4,98; N, 5,58%. [\alpha]_{D}^{19} =-9,23º [c
1,387, MeOH].
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Usando el mismo método que para el Compuesto 17,
y usando el Intermedio 5b (252 mg, 0,54 mmoles),
4-fenoxibenzaldehído (0,10 ml, 0,59 mmoles), y
decaborano (21,6 mg, 0,18 mmoles), se obtuvo el Compuesto 57 (269
mg, rendimiento 56%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó
a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido blanco.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07 (br t, J = 6,4 Hz, 3H),
1,21 (br t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,60 (br s, 4H),
3,17-3,27 (m, 6H), 3,51 (br q, J = 6,6 Hz, 2H),
4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,90-7,00 (m, 5H), 7,07
(s, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H),
7,24-7,38 (m, 7H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Encontrado: C, 58,02; H, 5,40; N, 6,77.
C_{35}H_{40}N_{4}O_{2} x 0,5 H_{2}O x 2,3 CF_{3}COOH
tiene C, 58,01; H, 5,32; N, 6,83%. [\alpha]_{D}^{17} =
-19,7º [c 1,340, MeOH].
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Una disolución del Compuesto 50 (54,8 mg, 0,13
mmoles) en CH_{3}CN (4 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron
trietilamina (22,4 \mul, 0,16 mmoles) y bromuro de alilo (11,6
\mul, 0,13 mmoles), y la reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se dejó agitar durante 2,5 horas. La
reacción se concentró entonces, y el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 58 (54 mg, rendimiento 51%) como un sólido blanco
higroscópico. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral):
> 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,7 Hz, 3H),
1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (br s, 2H), 3,02 (br s, 2H),
3,12-3,29 (m, 6H), 3,44-3,57 (m,
4H), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 1H),
5,57-5,63 (m, 2H), 5,87-6,00 (m,
1H), 7,20 (dt, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,41-7,50 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Encontrado: C, 51,99; H, 5,85; N, 7,25. C_{28}H_{40}N_{4}O x
0,8 H_{2}O x 2,7 CF_{3}COOH tiene C, 52,04; H, 5,79; N, 7,27%.
[\alpha]_{D}^{17} = -2,6º [c 1,03, MeOH].
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A un vial de 5 ml para microondas se añadió el
Intermedio 4b (1,7 g; 4,29 mmoles) en DMF (4 ml), seguido de
carbonato de potasio (1,19 g; 8,58 mmoles) y
2-bromoetilmetiléter (0,53 ml; 5,58 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC durante 15 minutos,
después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido
de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en
columna, eluyendo con 4% de metanol en diclorometano, dio el
producto deseado (0,9 g; rendimiento 46%).
El producto anterior se disolvió en una mezcla
de etanol/THF/agua/NH_{4}Cl (2,1 ml), y se añadió hierro (1,1 g;
19,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 5
horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se
filtró sobre una almohadilla de celita, y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en
columna, eluyendo con 2% de metanol y 1% de NH_{4}OH en
diclorometano, dio el Compuesto 59 (620 g; rendimiento 74%). Pureza
(HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 0,99 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6,54
Hz, 3H), 3,08-3,17 (br s, 3H),
3,18-3,23 (m, 6H), 3,29 (s, 3H),
3,26-3,32 (m, 3H), 3,44-3,51 (br s,
1H), 3,59-3,64 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,20 (d, J =
7,42 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,81 Hz, 1H),
7,47-7,54 (br s, 3H), 7,59 (d, J = 7,62 Hz, 1H).
Encontrado: C, 52,41; H, 7,54; N, 9,16.
C_{25}H_{36}N_{4}O_{2} x 3,2 HCl x 1,8 H_{2}O tiene C,
52,34; H, 7,52; N, 9,77%. [\alpha]_{D}^{17} = -7,0º [c
0,50, MeOH].
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\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 5 ml para microondas se añadió el
Intermedio 4b (1,7 g; 4,29 mmoles) en DMF (3 ml), seguido de
carbonato de potasio (1,19 g; 8,58 mmoles) y
1-bromo-3-metoxipropano
(0,85 g; 5,58 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC
durante 15 minutos, después se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 3% de metanol
en diclorometano, dio el producto deseado (1,67 g; rendimiento
83%).
El producto anterior se disolvió en una mezcla
de etanol/THF/agua/NH_{4}Cl (3,5 ml) y se añadió hierro (2,0 g;
35,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 5
horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se
filtró sobre una almohadilla de celita, y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en
columna, eluyendo con 2% de metanol y 1% de NH_{4}OH en
diclorometano, dio el Compuesto 60 (240 mg + 140 mg (93% puro);
rendimiento 24%). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN
^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 6,64 Hz, 3H),
1,11 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,86-1,94 (m, 2H),
3,12-3,16 (br s, 3H), 3,17-3,21 (m,
9H), 3,22 (s, 3H), 3,41-3,46 (br s, 1H),
3,47-3,54 (br s, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,21 (d, J =
7,03 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,91 Hz, 1H),
7,52-7,57 (br s, 3H), 7,59-7,66 (br
s, 1H). Encontrado: C, 50,17; H, 7,48; N, 8,70.
C_{26}H_{38}N_{4}O_{2} x 4,0 HCl x 2,1 H_{2}O tiene C,
50,18; H, 7,48; N, 9,00%. [\alpha]_{D}^{17} = -7,1º [c
0,52, MeOH].
Una disolución del Compuesto 59 (93,0 mg, 0,22
mmoles), propionaldehído (0,016 ml, 0,22 mmoles) y decaborano (8,0
mg, 0,065 mmoles) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La reacción se concentró y después se filtró a
través de un tapón corto de gel de sílice, usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 4:1. Las fracciones apropiadas se
concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de
fase inversa, eluyendo con 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que
contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como
la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el
Compuesto 61 (90 mg, rendimiento 51%) como un sólido ligeramente
amarillo, higroscópico. Pureza (HPLC): > 95%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 93%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (br t, J =
6,6 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (br s, 2H), 2,98
(br s, 2H), 3,19-3,28 (m, 5H),
3,34-3,40 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,52 (br q, J = 6,6
Hz, 4H), 3,68-3,73 (m, 2H), 4,55 (s, 1H),
7,12-7,18 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,40-7,46 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Encontrado: C, 50,65; H, 6,08; N, 7,02.
C_{28}H_{42}N_{4}O_{2} x 1,4 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH
tiene C, 50,58; H, 6,06; N, 7,11%. [\alpha]_{D}^{18} =
-0,6º [c 0,688, MeOH].
Usando el mismo método que para el Compuesto 61,
y using el Compuesto 60 (86,0 mg, 0,20 mmoles), propionaldehído
(0,014 ml, 0,19 mmoles) y decaborano (7,2 mg, 0,059 mmoles), se
obtuvo el Compuesto 62 (89 mg, rendimiento 55%) como su sal de TFA.
Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para
producir un sólido ligeramente amarillo, higroscópico. Pureza
(HPLC): > 97%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 93%; RMN ^{1}H
(400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J =
7,6 Hz, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,39 (br s, 2H),
3,01 (br s, 2H), 3,15-3,28 (m, 8H), 3,33 (s, 3H),
3,45-3,61 (m, 6H), 4,55 (s, 1H),
7,10-7,16 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,37-7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Encontrado: C, 53,22; H, 6,76; N, 7,48.
C_{29}H_{44}N_{4}O_{2} x 2,0 H_{2}O x 2,0 CF_{3}COOH
tiene C, 53,22; H, 6,77; N, 7,52%. [\alpha]_{D}^{17} =
-1,5º [c 0,779, MeOH].
Sintetizada según el método usado para el
Compuesto 24, excepto que se usó el Intermedio 5a. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 63 como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
6,54 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,40-1,49
(m, 2H), 1,53-1,63 (m, 6H),
1,65-1,75 (m, 2H), 1,89-1,97 (m,
2H), 2,60-2,66 (m, 4H), 3,18-3,26
(m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H),
3,52-3,59 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 7,13 (dt, J = 7,37,
1,68 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38-7,47
(m, 3H), 7,53 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,27; H, 5,72;
N, 6,94. C_{29}H_{42}N_{4}O x 0,4 H_{2}O x 2,9 TFA tiene C,
52,21; H, 5,75; N, 7,00%. [\alpha]_{D}^{20} = +8,69º [c
0,61, MeOH].
Sintetizada según el método usado para el
Compuesto 25, excepto que se usó el Intermedio 5a. El residuo se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10%
hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 64 como un
sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,40-1,52
(m, 3H), 1,52-1,60 (m, 4H),
1,60-1,76 (m, 5H), 180-190 (m, 2H),
2,58-2,66 (m, 4H), 3,18-3,25 (m,
6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,61-3,66
(m, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,20 (ddd, J = 7,81, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,32
(d, J = 8,47 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,81 Hz, 2H), 7,49 (br s, 1H),
7,51-7,55 (m, 3H). Encontrado: C, 53,11; H, 6,01; N,
6,85. C_{30}H_{44}N_{4}O x 0,5 H_{2}O x 2,8 TFA tiene C,
53,12; H, 5,00; N, 6,96%. [\alpha]_{D}^{20} = +8,09º [c
0,45, MeOH].
Sintetizada según el método usado para el
Compuesto 41, excepto que se usó el Intermedio 5a. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo 25% metanol
en diclorometano, subiendo hasta 40% de metanol en diclorometano.
El producto se convirtió en la sal de hidrocloruro usando HCl 2M en
éter dietílico, para dar el Compuesto 65 como un sólido incoloro.
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN
^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J =
6,88 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,56-2,67
(m, 4H), 2,95 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,18-3,26 (m,
6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,41 (s, 1H),
7,13-7,16 (m, 2H), 7,19-7,24 (m,
6H), 7,30 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,20 Hz, 2H).
Encontrado: C, 61,14; H, 6,86; N, 9,10.
C_{31}H_{38}N_{4}O_{2} x 2,9 HCl x 0,3 H_{2}O tiene C,
61,06; H, 6,86; N, 9,19%. [\alpha]_{D}^{20} = -0,96º [c
0,73, MeOH].
A una disolución del Intermedio 4b (212 mg) en
acetona (2 ml), en un vial para microondas, se añadió carbonato de
cesio (261 g; 1,5 eq.) y bromuro de alilo (55 \mul, 1,2 eq.). La
reacción se calentó hasta 120ºC durante 5 minutos, después se
concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), y se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y agua (20
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con 30% hasta 50% de acetona en hexanos, dio el producto
alilado como una espuma incolora (191 mg, rendimiento 82%).
El producto anterior se disolvió en una mezcla
de etanol/tetrahidrofurano/agua/cloruro de amonio saturado (2 ml,
relación 4:2:1:1), y se colocó en un vial para microondas. A la
disolución se añadió hierro (26 mg, 1,1 eq.), y la reacción se
calentó hasta 140ºC durante 10 minutos. La reacción se filtró a
través de celita, y se añadió diclorometano/bicarbonato de sodio
saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con 30% hasta 50% de acetona en hexanos, dio
el Compuesto 66 como una espuma incolora (101 mg, rendimiento 53%).
Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%;
(400MHz, CDCl_{3}) 1,06-1,15 (m, 3H),
1,16-1,27 (m, 3H), 2,30-2,60 (m,
6H), 3,00 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,19-3,32 (m, 2H),
3,48-3,57 (m, 2H), 4,11 (s, 1H),
5,11-5,20 (m, 2H), 5,85 (ddt, J = 17,16 Hz, 10,25
Hz, 6,57 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 7,82 Hz, 2,25 Hz, 1,07 Hz, 1H),
6,72-6,75 (m, 1H), 6,78-6,82 (m,
1H), 7,05 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,43 (d,
J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 58,49; H, 7,24; N, 10,49.
C_{25}H_{34}N_{4}O x 3,0 HCl, 0,2 C_{4}H_{10}O tiene C,
58,38; H, 7,41; N, 10,56%. [\alpha]_{D}^{20} = +6,09º
[c 0,852, MeOH].
Sintetizada según el método del Compuesto 66,
excepto que se usó
1-bromo-3-metilbut-2-eno
en lugar de bromuro de alilo. A partir de 206 mg del Intermedio 4b
se generaron 95 mg del Compuesto 67. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (m,
3H), 1,19 (m, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,70 (s, 3H),
2,13-2,77 (m, 8H), 2,96 (d, J = 7,54 Hz, 2H),
3,18-3,26 (m, 2H), 3,43-3,52 (m,
2H), 4,11 (s, 1H), 5,16-5,24 (m, 1H), 6,51 (d, J =
7,67 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,97 (t, J =
7,67 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,23 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,68 Hz, 2H).
Encontrado: C, 56,55; H, 7,33; N, 9,59. C_{27}H_{38}N_{4}O x
3,8 HCl, 0,1 H_{2}O, 0,1 C_{10}H_{4}O tiene C, 56,51; H, 7,44;
N, 9,62%. [\alpha]_{D}^{20} = +5,68º [c 0,545,
MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 4b (198 mg) en
1,2-dicloroetano se añadió
ciclopropanocarboxaldehído (75 \mul, 2 eq.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 2 eq.). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 20 horas, después se diluyó con
diclorometano (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado
(10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El material bruto se disolvió en una mezcla de
etanol/tetrahidrofurano/agua/cloruro de amonio saturado (2 ml,
relación 4:2:1:1), y se colocó en un vial para microondas. A la
disolución se añadió hierro, y la reacción se calentó hasta 140ºC
durante 10 minutos. Este procedimiento se repitió, con la adición
de hierro reciente hasta que la reacción estuvo terminada. La
reacción se filtró a través de celita, y se añadió
diclorometano/bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 70%
de acetona, 5% de metanol, 3% de hidróxido de amonio concentrado,
22% de hexanos, dio el Compuesto 68 como una espuma incolora (50
mg, rendimiento 24% a lo largo de dos etapas). Pureza (HPLC): >
99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD)
0,07-0,13 (m, 2H), 0,46-0,53 (m,
2H), 1,06 (t, J = 6,56 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,84 Hz, 3H), 2,24 (d,
J = 6,70 Hz, 2H), 2,25-2,98 (m, 8H),
3,16-3,26 (m, 2H), 3,41-3,56 (m,
2H), 4,13 (s, 1H), 6,51 (ddd, J = 8,01, 2,34, 0,98 Hz, 1H), 6,72
(dt, J = 7,62, 1,17 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 1,95 Hz, 1H), 6,96 (t, J
= 7,81 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,01 Hz,
2H). Encontrado: C, 56,28; H, 7,33; N, 9,49.
C_{26}H_{36}N_{4}O x 3,8 HCl, 0,4 C_{4}H_{10}O tiene C,
56,30; H, 7,50; N, 9,52%. [\alpha]_{D}^{20} = +5,61º [c
0,641, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Compuesto 66 (80 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió
2-tiofenocarboxaldehído (22 \mul, 1,2 eq.),
triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg, 2 eq.) y dos gotas de ácido
acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas, después se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (10 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45%
de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido
trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 69 (59 mg,
rendimiento 40%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t,
J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,74 Hz, 3H),
3,17-3,26 (m, 2H), 3,45-3,53 (m,
2H), 3,73 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,53 (s, 2H),
5,54-5,61 (m, 2H), 5,89 (ddt, J = 17,27, 9,82, 7,26
Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 7,94, 2,15, 0,78 Hz, 1H),
6,81-6,86 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 5,08,3,51 Hz, 1H),
6,94-6,99 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,81 Hz, 1H),
7,23-7,30 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,21 Hz, 2H).
Encontrado: C, 52,32; H, 5,51; N, 7,16. C_{30}H_{38}N_{4}OS x
1,6 H_{2}O, 2,3 CF_{3}COOH tiene C, 52,35; H, 5,52; N, 7,06%.
[\alpha]_{D}^{20} = -18,03º [c 0,743, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Sintetizada usando el Compuesto 67 y el método
descrito para el Compuesto 69. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza
óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J =
6,61 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,61 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,82 (s,
3H), 2,11-2,27 (m, 2H), 2,893,14 (m, 4H),
3,14-3,26 (m, 2H), 3,32-3,42 (m,
2H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,93 Hz, 2H),
4,27 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,56
(ddd, J = 7,94 Hz, 2,37 Hz, 1,02 Hz, 1H), 6,68-6,71
(m, 1H), 6,77 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,07 Hz, 3,38 Hz,
1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 7,02 (t, J = 7,77 Hz, 1H),
7,21 (dd, J = 5,07 Hz, 1,19 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,05 Hz, 1H),
7,47 (d, J = 8,12 Hz, 2H). Encontrado: C, 59,49; H, 6,40; N, 7,85.
C_{32}H_{42}N_{4}O x 0,7 H_{2}O 1,4 CF_{3}COOH tiene C,
59,46; H, 6,42; N, 7,97%. [\alpha]_{D}^{20} = -20,30º
[c 0,650, MeOH].
Sintetizada usando el Compuesto 68 y el método
descrito para el Compuesto 69. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza
óptica (HPLC quiral): > 99%; (400 MHz, CD_{3}OD)
0,39-0,44 (m, 2H), 0,72-0,78 (m,
2H), 1,04-1,10 (m, 1H), 1,07-1,11
(m, 3H), 1,22 (t, J = 6,99 Hz, 3H), 2,20-2,36 (m,
2H), 2,91-3,08 (m, 2H), 3,04 (d, J = 7,49 Hz, 2H),
3,06-3,19 (m, 2H), 3,21-3,30 (m,
2H), 3,46-3,60 (m, 4H), 4,33 (s, 1H), 4,52 (s, 2H),
6,62 (dd, J = 8,00, 2,44 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,83
(t, J = 1,81 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,04, 3,53 Hz, 1H),
6,98-7,00 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25
(dd, J = 5,00, 122 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,17 Hz, 2H), 7,50 (d, J =
8,16 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,58; H, 5,46; N, 7,10.
C_{31}H_{40}N_{4}OS x 0,70 H_{2}O 2,4 CF_{3}COOH tiene C,
53,55; H, 5,50; N, 6,98%. [\alpha]_{D}^{20} = -19,74º
[c 0,947, MeOH].
A una disolución del Compuesto 27 (250 mg; 0,56
mmoles) en acetonitrilo (8 ml) se añadió trietilamina (92,7 \mul;
0,67 mmoles). La disolución se enfrió hasta 0ºC, después se añadió
bromometilciclopropano (53,5 \mul; 0,56 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó toda la noche, después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con
agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en
columna, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, dio el
Compuesto 72 (229 g; rendimiento 82%). Pureza
(HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 0,34-0,40 (m, 2H),
0,65-0,71 (m, 2H), 0,99-1,04 (m,
3H), 1,14 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,30-1,35 (m, 6H),
1,61-1,64 (m, 1H), 1,75-1,78 (m,
2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,46-2,54
(br s, 1H), 2,95-3,03 (br s, 6H),
3,10-3,18 (br s, 2H), 3,37-3,44 (br
s, 5H), 3,54-3,60 (br s, 2H),
7,27-2,31 (m, 3H), 7,50-7,53 (m,
3H), 7,64-7,68 (m, 2H). Encontrado: C, 59,91; H,
8,10; N, 10,28. C_{32}H_{46}N_{4}O x 3,2 HCl x 1,1 H_{2}O
tiene C, 60,13; H, 8,10; N, 8,76%. [\alpha]_{D}^{16} =
+12,4º [c 0,51, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de propionaldehído a
temperatura ambiente (40,6 \mul; 0,56 mmoles) y Compuesto 27 (250
mg; 0,56 mmoles) en 1,2-dicloroetano se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (380 mg; 1,79 mmoles) y ácido
acético (31,9 \mul; 0,56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
toda la noche, después se lavó con bicarbonato de sodio saturado,
seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La
cromatografía en columna, eluyendo con 5% de metanol en
diclorometano, dio el Compuesto 73 (169 g; rendimiento 62%). Pureza
(HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz;
CD_{3}OD) \delta 0,99 (t, J = 7,91 Hz, 2H),
1,10-1,16 (m, 3H), 1,28-1,33 (m,
4H), 1,61-1,65 (m, 4H), 1,75-1,79
(m, 4H), 1,83-1,90 (m, 4H),
2,97-3,01 (m, 2H), 3,13-3,15 (m,
2H), 3,17-3,28 (m, 8H), 3,42-3,46
(m, 2H), 3,52-3,54 (m, 1H), 5,08 (s, 1H)
7,24-7,29 (m, 3H), 7,48-7,51 (m,
3H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,42 Hz, 1H).
Encontrado: C, 56,59; H, 7,89; N, 8,25. C_{31}H_{46}N_{4}O x
4,3 HCl x 0,6 H_{2}O tiene C, 56,56; H, 7,89; N, 8,51%.
[\alpha]_{D}^{16} = +14,5º [c 0,50, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Sintetizada usando el Compuesto 27 (250 mg; 0,56
mmoles) y el método descrito para el Compuesto 72. Se obtuvieron
163 g; rendimiento 61%. Pureza (HPLC-215 nm): >
99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,80 (m, 1H), 1,19 (br
s, 11H), 1,59 (m, 2H), 1,88 (br s, 5H), 3,14 (br s, 11H), 3,50 (br
s, 4H), 4,11 (m, 1H), 7,31 (br s, 3H), 7,67 (br s, 5H). Encontrado:
C, 53,63; H, 7,55; N, 8,05. C_{30}H_{44}N_{4}O x 5,0 HCl x
0,7 H_{2}O tiene C, 53,65; H, 7,56; N, 8,34%.
[\alpha]_{D}^{16} = +12,7º [c 0,50, MeOH].
Sintetizada usando el Compuesto 27 (250 mg; 0,56
mmoles) y el método descrito para el Compuesto 72. Se obtuvieron
240 g; rendimiento 88%. Pureza (HPLC-215 nm): >
97%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,00 (t, J = 6,44 Hz,
3H), 1,13 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 5H),
1,58-1,63 (m, 1H), 1,73-1,79 (m,
2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,94-3,11
(br s, 2H), 3,12-3,19 (br s, 2H),
3,39-3,48 (br s, 7H), 3,75 (d, J = 6,83 Hz, 2H),
5,49-5,53 (m, 3H), 5,54 (dd, J = 11,91, 10,54 Hz,
1H), 5,87-5,91 (m, 2H), 7,27-7,33
(m, 3H), 7,49 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m,
2H), 7,67-7,72 (m, 2H). Encontrado: C, 56,15; H,
7,58; N, 8,34. C_{31}H_{44}N_{4}O x 4,4 HCl x 0,8 H_{2}O
tiene C, 56,11; H, 7,60; N, 8,44%. [\alpha]_{D}^{16} =
+10,8º [c 0,48, MeOH].
A una disolución del Intermedio 5a (250 mg; 0,54
mmoles) a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) se añadieron
trietilamina (0,15 ml; 1,08 mmoles), DMAP (cat.) y cloruro
ciclohexanocarbonilo (86 \mul; 0,64 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 5 horas, después se añadieron más
trietilamina (0,08 ml; 0,58 mmoles) y DMAP (cat.). La mezcla de
reacción se agitó toda la noche, después se añadió más cloruro de
ciclohexanocarbonilo (28 \mul; 0,21 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 5 horas, después se lavó con dos porciones
de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 2% de metanol en
diclorometano, dio el producto deseado.
El producto anterior se disolvió en
diclorometano (10 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas, después se lavó con una porción
de bicarbonato de sodio saturado, seguido de una porción de
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en
columna, eluyendo con 4,5% de metanol en diclorometano hasta 5% de
metanol en diclorometano, dio el Compuesto 76 (214 g; rendimiento
83% para dos etapas). Pureza (HPLC-215 nm): >
99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 7,52 Hz,
3H), 1,11 (t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,16-1,34 (m, 3H),
1,37-1,42 (m, 2H), 1,58-1,64 (m,
1H), 1,70-1,78 (m, 4H), 2,18-2,31
(m, 1H), 3,10-3,17 (br s, 1H),
3,18-3,24 (m, 6H), 3,25-3,33 (br s,
3H), 3,48-3,52 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 7,19 (d, J =
5,86 Hz, 2H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,62
Hz, 2H), 7,84-7,87 (m, 1H). Encontrado: C, 55,91;
H, 6,99; N, 8,86. C_{29}H_{40}N_{4}O_{2} x 4,0 HCl tiene C,
55,95; H, 7,12; N, 9,00%. [\alpha]_{D}^{17} = +8,3º [c
0,52, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (250 mg; 0,54
mmoles) a temperatura ambiente en DMF (5 ml) se añadió ácido
ciclohexilacético (92 mg; 0,65 mmoles), DIPEA (0,38 ml; 2,16 mmoles)
y HATU (0,31 g; 0,81 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 22 horas, después se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con hidróxido de
sodio (2N) y después con HCl (1 M). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se
añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas,
después se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 5% de
metanol en diclorometano, dio el Compuesto 77 (242 g; 92% para dos
etapas). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza
óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87-0,93 (m, 2H),
0,98 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,08-1,14 (m, 3H),
1,20-1,23 (m, 2H), 1,52-1,71 (br s,
6H), 1,72-1,77 (m, 1H), 2,12 (d, J = 7,03 Hz, 2H),
3,09-3,14 (m, 2H), 3,18-3,23 (m,
6H), 3,26-3,33 (br s, 3H), 3,48-3,52
(m, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,20 (d, J = 4,49 Hz, 2H),
7,24-7,31 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,83
(s, 1H). Encontrado: C, 58,11; H, 8,99; N, 7,46.
C_{30}H_{42}N_{4}O_{2} x 0,4 HCl x 6,5 H_{2}O tiene C,
57,90; H, 8,97; N, 9,00%. [\alpha]_{D}^{17} = +4,6º [c
0,46, MeOH].
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (300 mg; 0,64
mmoles) a temperatura ambiente en 1,2-dicloroetano
(15 ml) se añadieron ciclohexanona (0,20 ml; 1,93 mmoles),
triacetoxiborohidruro de sodio (0,43 g; 2,05 mmoles) y ácido
acético (37 \mul; 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 6 horas, después se lavó con dos porciones de bicarbonato
de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La
cromatografía en columna, eluyendo con 4% de metanol en
diclorometano, dio el producto deseado.
A una disolución a temperatura ambiente del
producto anterior (320 mg; 0,58 mmoles) en metanol (6 ml) se añadió
formaldehído (37% en H_{2}O) (130 \mul; 1,74 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió
decaborano (43 mg; 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 18 horas, después se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en diclorometano, después se lavó con
bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida para dar 296 mg de material bruto. El material bruto se
disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas, después se añadió
bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 5% de metanol y
1% de NH_{4}OH en diclorometano, dio el Compuesto 78 (211 g; 78%
durante dos etapas). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%;
Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN
^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 7,13 Hz, 3H),
1,11 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,21-1,32 (br s, 5H),
1,51-1,58 (m, 3H), 1,71-1,86 (br s,
2H), 3,11-3,18 (m, 5H), 3,22-3,33
(br s, 3H), 3,41-3,45 (m, 3H),
3,47-3,55 (br s, 2H), 4,48 (s, 3H), 5,08 (s, 1H),
7,27 (d, J = 8,40 Hz, 3H), 7,49-7,52 (m, 3H),
7,56-7,67 (br s, 1H), 7,77-7,88 (br
s, 1H). Encontrado: C, 54,78; H, 7,71; N, 8,57.
C_{29}H_{42}N_{4}O x 4,1 HCl x 1,3 H_{2}O tiene C, 54,80;
H, 7,72; N, 8,81%. [\alpha]_{D}^{17} = +17,9º [c 0,52,
MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Sintetizada usando el Intermedio 5b (250 mg;
0,54 mmoles) y el método descrito para el Compuesto 78. Se
obtuvieron 189 g; rendimiento 79% para dos etapas. Pureza
(HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC
quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,52
Hz, 3H), 1,21-1,32 (br s, 5H),
1,51-1,58 (m, 3H), 1,71-1,86 (br s,
2H), 3,11-3,18 (m, 5H), 3,22-3,33
(br s, 3H), 3,41-3,45 (m, 3H),
3,47-3,55 (br s, 2H), 4,48 (s, 3H), 5,08 (s, 1H),
7,27 (d, J = 8,40 Hz, 3H), 7,49-7,52 (m, 3H),
7,56-7,67 (br s, 1H), 7,77-7,88 (br
s, 1H). Encontrado: C, 53,87; H, 7,45; N, 8,39.
C_{29}H_{42}N_{4}O x 4,8 HCl x 0,5 H_{2}O tiene C, 53,86;
H, 7,45; N, 8,66%. [\alpha]_{D}^{16} = -16,3º [c 0,51,
MeOH].
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} usados para definir R^{1} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C_{1-6} y fenilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
- \quad
- R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-3}; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
- \quad
- en el que R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
- \quad
- R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3,
- \quad
- en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
- \quad
- R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo;
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10} y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H o alquilo C_{1-3}; y
- \quad
- R^{3} es -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo, 2-metil-1-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclononilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de -H, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H, metilo, etilo, alilo, 3,3-dimetil-alilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxi-etilo, y 3-metoxi-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- \quad
- R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que
- \quad
- R^{8} se selecciona de fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo, en el que dichos fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi y halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que el compuesto se selecciona de:
N,N-dietil-4-((S)piperazin-1-il{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida;
4-[(S)-[3-(bencilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(tien-2-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-((S)-piperazin-1-il{3-[(tien-2-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(2-furilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-[3-(bencilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(2-furilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(tien-3-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-((S)-piperazin-1-il{3-[(tien-3-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(3-furilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{(3-[(2-feniletil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-piperazin-1-il(3-{[4-trifluorometil)-bencil]amino}fenil)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclopentilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohex-1-en-1-ilmetil)amino]fenil-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[metil(fenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-3-[etil(fenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[metil(fenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[etil(fenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(ciclopentilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(cicloheptilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(ciclooctilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(ciclononilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(4-metilfenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(4-metilfenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(3-clorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(3-clorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(benzoilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(fenilacetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(S)-[3-(benzoilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(fenilacetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(2-metil-2-fenilpropanoil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-(3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-fenil)(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(3-fenilpropanoil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(bencilsulfonil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(anilinocarbonil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[(anilinocarbonotioil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-(propilamino)fenil]-metil]benzamida;
4-[(S)-[3-(dipropilamino)fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-1-piperazinil[3-(propilamino)fenil]-metil]benzamida;
4-[(R)-[3-(dipropilamino)fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-[[[4-(3-piridinil)-fenil]metil]-amino]fenil]metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-[3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-metil]-amino]-fenil]-1-piperazinilmetil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-[(2-quinolinilmetil)-amino]fenil]-metil]benzamida;
4-[(R)-[3-[(2,2-difeniletil)amino]fenil]-1-piperazinil-metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]amino]-fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[3-[[(4-fenoxifenil)metil]amino]-fenil]-1-piperazinilmetil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-propenil)-1-piperazinil][3-(propilamino)-fenil]metil]benzamida;
4-{(R)-(3-aminofenil)[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida;
4-{(R)-(3-aminofenil)[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil][3-(propilamino)-fenil]metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(3-metoxipropil)-1-piperazinil][3-(propilamino)fenil]metil]benzamida;
4-[(S)-[3-(cicloheptilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclooctilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(3-fenilpropanoil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(2-propenil)-1-piperazinil]-metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(3-metil-2-butenil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-propenil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(3-metil-2-butenil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-benzamida;
4-[(R)-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-{(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil][4-(ciclopropilmetil)-piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](4-propilpiperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](4-etilpiperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-(S)-(4-alilpiperazin-1-il)[3-(ciclohexilamino)fenil]-metil-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
enantiómeros de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, para uso como
medicamento.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de
un medicamento para la terapia del dolor, ansiedad o trastornos
gastrointestinales funcionales.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula II
que
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
III,
con un compuesto de fórmula
IV
en presencia de una base que tiene
un pKa de más de
15
en la que
X es halógeno.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de SOX_{2}, para
formar el compuesto de fórmula
VI,
en la que
- \quad
- R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno; y
- \quad
- X es halógeno.
\newpage
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{9}-CHO en
presencia de un agente reductor, para formar el compuesto de fórmula
I,
en la que
- \quad
- R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno;
- \quad
- R^{2} es -H; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
R^{8}-Y-X o
R^{8}-Y-O-Y-R^{8},
para formar el compuesto de fórmula
IX:
en la que
- \quad
- X es halógeno;
- \quad
- Y se selecciona de -C(=O)- y -S(=O)_{2}-;
- \quad
- R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IX,
que comprende: hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VIII,
con R^{8}-Z, para
formar el compuesto de fórmula
IX:
en la que
- \quad
- Z se selecciona de -NCO y -NCS;
- \quad
- Y se selecciona de -C(=O)NH- y -C(=S)NH-;
- \quad
- R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
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| GB8320701D0 (en) | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
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| US4829065A (en) | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| US4826844A (en) | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
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| WO1992004338A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | The Upjohn Company | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| GB9202238D0 (en) | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
| US5807858A (en) | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
| US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| US5985880A (en) * | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
| US5681830A (en) | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| FR2696744B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
| RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
| PT711289E (pt) | 1993-07-30 | 2001-02-28 | Delta Pharmaceuticals Inc | Compostos piperazina utilizados em terapia |
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