JP4527542B2 - 4(フェニル−ピペラジニル−メチル)ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用 - Google Patents
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Description
現在、少なくとも3種の異なる群のオピオイド受容体(μ、δおよびκ)が明らかになっており、3種全てが、ヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系の両方において見出されている。1種またはそれ以上のこれらの受容体が活性化されている場合、様々な動物モデルにおいて痛覚脱失が観察されている。
一部の例外を除いて、現在利用できる選択的オピオイドδリガンドは、本来ペプチド性であり、全身経路による投与には適さない。非ペプチド性δ−アゴニストの一例として、SNC80(Bilsky E.J.ら,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,273(1),359-366頁(1995))が挙げられる。
米国特許6,130,222からRobertsらは、いくつかのδアゴニストを記載している。
しかしながら、改良されたδアゴニストが今もなお必要とされている。
この明細書において特に規定のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,FおよびH, Pergamon Press,Oxford,1979,に記載される例および規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名および化学構造の命名規則について、参照により本明細書に加入される。
単独でまたは接頭辞として使用される「Cm-n」または「Cm-n基」という用語は、m〜n個の炭素原子を有する任意の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素」という用語は、14個までの炭素原子を含み、炭素および水素原子のみを含む任意の構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から1個またはそれ以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキル」という用語は、1〜約12個の炭素原子を含む1価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。「アルキル」は、場合により1またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含んでよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキレン」という用語は、2つの構造を連結する、1〜約12個の炭素原子を含む2価の直鎖または分枝鎖の炭化水素
基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも2個〜約12個の炭素原子を含む1価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3個〜約12個の炭素原子を含む1価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも3個〜約12個の炭素原子を含む1価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約7個〜約12個の炭素原子を含む1価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリーレン」という用語は、芳香族特性(例えば4n+2個の非局在化電子)を有する1またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、2つの構造を連結する5〜約14個の炭素原子を含む2価の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環」という用語は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選択される1またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも3個〜約20個の原子を含む、環含有構造または分子を指す。複素環は、飽和していても、または1またはそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、また、複素環は1より多くの環を含んでよい。複素環が1より多くの環を含む場合、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも2個の環がその間に2個の原子を共有しているものを指す。複素環は、芳香族特性を有してもよく、または芳香族特性を有していなくてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、複素環から1またはそれ以上の水素を除去することによって誘導される基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」という用語は、複素環から水素1個を除去することによって誘導される1価の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、2つの構造を連結する、複素環から水素2個を除去することによって誘導される2価の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」という
用語は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
接頭辞として使用される「6員の」という用語は、環原子6個を含む環を有する基を指す。
接頭辞として使用される「5員の」という用語は、環原子5個を含む環を有する基を指す。
5員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルが挙げられる。
6員環のヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
接頭辞として使用される「置換された」という用語は、1またはそれ以上の水素原子が、1またはそれ以上のC1-6炭化水素基により、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む1またはそれ以上の化学基により置き換えられている構造、分子または基を指す。1またはそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の例としては、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)、およびオキシイミノ(=N−OR)であり、ここで各「R」はC1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルとはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等であり、ここでニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基はフェニル環上の何れかの適当な水素を置き換えていてよい。
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンズイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば:アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル(芳香族および非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルコキシ」という用語は、Rが炭化水素基から選択される一般式−O−Rの基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、RおよびR’が独立して水素または炭化水素基から選択される一般式−NRR’の基を指す。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」とは、基上の1またはそれ以上の水素が1またはそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
「RT」または「rt」とは室温を意味する。
R1はC3-6アルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-9ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、R8-C(=O)-、R8-S(=O)2-、R8-S(=O)-、R8-NHC(=O)-、R8-C(=S)-およびR8-NH-C(=S)-から選択され、ここでR8はC3-6アルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-9ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1およびR8の定義に用いられる該C3-6アルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-9ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される1又はそれ以上の基で置換され、ここでRは独立して-H、C1-6アルキルおよびフェニルから選択され;
R2は-Hならびに場合によりハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換されたC1-6アルキルから選択され;そして
R3は-H、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換される)。
R1はC3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキ
ル、C26ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;
R2は-HおよびC1-3アルキルから選択され;そして
R3は-HおよびC1-6アルキル-O-C(=O)-から選択される。
R1はR9-CH2-であり、ここでR9はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、N-オキシド-ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびN-オキシド-ピリジルメチルから選択され、これらは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;そして
R2およびR3は水素である。
別の態様において、本発明の化合物は式Iにより表され、ここで
R1はR9-CH2-であり、ここでR9はベンジル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルから選択され、場合によりこれらはC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;そして
R2およびR3は水素である。
R1はR9-CH2-であり、ここでR9はベンジル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルから選択され;そして
R2およびR3は水素である。
R1はC3-6アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C3-6アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;
R2は-HまたはC1-3アルキルであり;そして
R3は-H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルであり、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよ
びハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換される。
R1は1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、2-メチル-1-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルから選択され;
R2は-H、メチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルから選択され;そして
R3は-H、メチル、エチル、アリル、3,3-ジメチル-アリル、シクロプロピルメチル、2-メトキシ-エチルおよび3-メトキシ-1-プロピルから選択される。
R1はR8-C(=O)-、R8-S(=O)2-、R8-S(=O)-、R8-NHC(=O)-、R8-C(=S)-およびR8-NH-C(=S)-から選択され、ここでR8はC3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;ここで該C3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され;
R2は-Hであり;そして
R3は-HおよびC1-6アルキル-O-C(=O)-から選択される。
R1はR8-C(=O)-、R8-S(=O)2-、R8-S(=O)-、R8-NHC(=O)-、R8-C(=S)-およびR8-NH-C(=S)-から選択され、ここでR8はフェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルから選択され、ここで該フェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルは場合によりメチル、メトキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;
R2は-Hであり;そして
R3は-HおよびC1-6アルキル-O-C(=O)-から選択される。
また、本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも理解されよう。更に、本発明が式Iの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することも理解されよう。
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、皮膚移植、臓器移植および類似した外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用のために、有用である。
本発明の化合物は、そのパラダイムにオピオイド受容体の変性または機能不全が存在するかまたは関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術および陽電子放出断層撮影(PET)のような画像化における、本発明の化合物の同位元素標識体の使用を包含し得る。
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組合せが、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、および鎮静)を維持することが必要とされる効果のバランスを得るために、しばしば使用される。この組合せに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤およびオピオイドがある。
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Iの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った患者の治療方法である。
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Iの化合物、または医薬として許容し得るその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本明細書において、「治療」という用語は、特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。「治療の」および「治療上」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の「治療」という用語は更に、既存の疾患状態、急性もしくは慢性または再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発状態の防止のための予防的治療、および慢性障害の持続的治療を包含する。
ヒトのような温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は従来の医薬組成物の形態において、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、硬膜下、脳室内に、および関節内への注射により投与してよい。
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画および用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。
固体担体は1またはそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得、またカプセル化材であることもできる。
坐剤組成物を製造するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ込み、冷まして固化させる。
適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として用いることができる。
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適当な液体製剤の例として挙げられ得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05%〜99%w(重量百分率)、より好ましくは0.10〜50%wの本発明の化合物を含み、ここで重量百分率は全て総組成物に基づく。
医薬の製造のための上記式Iの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Iの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
更に、種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛(ただしこれらに限定されない)の治療用医薬の製造のための式Iの化合物のいずれかの使用が提供される。
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Iの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
特に、治療、より特定には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Iの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Iの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる態様において、本発明は式Iの化合物の製造方法を提供する。
a)式IIIの化合物:
ここで
Xはハロゲンである。
式IIの化合物
ここで、
R3は-H、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;そして
Xはハロゲンである。
式VIIIの化合物
R1はR9-CH2-であり、ここでR9はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、N-オキシド-ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびN-オキシド-ピリジルメチルから選択され、これらは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換され;
R2は-Hであり;そして
R3はC1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換される。
式VIIIの化合物
ここで
Xはハロゲンであり;
Yは-C(=O)-および-S(=O)2-から選択され;
R8はC3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;ここで該C3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され;そして
R3はC1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換される。
式VIIIの化合物
ここで
Zは-NCOおよび-NCSから選択され;
Yは-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選択され;
R8はC3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;ここで該C3-6アルキル、C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され;そして
R3はC1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1又はそれ以上の基で置換される。
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトのδ受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は効果的なδ受容体リガンドであることが見出された。後述のインビトロアッセイは、特に、ラット脳機能アッセイおよび/またはヒトδ受容体機能アッセイ(低)において示されたようなアゴニスト効力および有効性に関して、これらの驚くべき活性を証明した。この特性は生体内の活性に関連すると考えられ、結合親和性に直線的に相関するものではないかもしれない。これらのインビトロアッセイにおいて、化合物をそのδ受容体に対する活性について試験し、IC50を得て、特定の化合物のδ受容体に対する選択的活性を決定した。本発明との関連において、一般にIC50とは、標準的放射活性δ受容体リガンドの50%置換が観察される化合物濃度を指す。
κおよびμ受容体に対する本化合物の活性もまた、同様のアッセイにおいて測定した。
細胞培養
クローン化されたヒトκ、δおよびμ受容体、並びにネオマイシン耐性を発現するヒト293S細胞を、カルシウムを含まないDMEM10%FBS、5%BCS、0.1%プルロニックF−68、および600μg/mLゲネチシンを入れた振蕩フラスコ中で、37℃および5%CO2で懸濁培養した。
ラット脳を計量し、氷冷PBS(2.5mM EDTA、pH 7.4を含む)でリンスした。脳を、氷冷リシスバッファー(50mM Tris、pH7.0、2.5mM EDTA、使用直前にフェニルメチルスルホニルフルオリドをDMSO:エタノール中の0.5Mストックから0.5MmMとなるように添加)中で、ポリトロンで30秒間(ラット)ホモジナイズした。
細胞をペレット化して、リシスバッファー(50mM Tris、pH7.0、2.5mM EDTA、使用直前にPMSFをエタノール中の0.1Mストックから0.1mMとなるように添加)に再懸濁し、氷上で15分間インキュベートし、ポリトロンで30秒間ホモジナイズした。懸濁液を、4℃で10分間、1000g(最大)で遠心分離した。上清を氷上に保存し、ペレットを再懸濁して前と同様に遠心分離した。両方の遠心分離からの上清を合わせて、30分間46,000g(最大)で遠心分離した。ペレットを冷Trisバッファー(50mM Tris/Cl、pH7.0)に再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを、膜バッファー(50mM Tris、0.32Mスクロース、pH7.0)に再懸濁した。ポリプロピレンチューブ中のアリコート(1mL)をドライアイス/エタノール中で冷凍し、使用するまで−70℃で保存した。タンパク質濃度を、ナトリウムドデシルスルフェートを用いた改変Lowryアッセイで測定した。
膜を、37℃で解凍し、氷上で冷却し、25ゲージ針に3回通して、結合バッファー(50mM Tris、3mM MgCl2、1mg/mL BSA(Sigma A-7888)、pH7.4、これに5μg/mLアプロチニン、10μMベスタチン、10μMジプロチンAを新たに添加(DTTは加えない)した後に、0.22mフィルターを通して濾過し、4℃で保存)に希釈した。アリコート100μLを、適当な放射性リガンド100μLおよび試験化合物100μLを様々な濃度で含む氷冷12×75mmポリプロピレンチューブに加えた。全体の(TB)および非特異的(NS)結合を、ナロキソン 10μMの非存在下および存在下のそれぞれで測定した。チューブをボルテックスし、25℃で60〜75分間インキュベートした後、内容物を0.1%ポリエチレンイミンに少なくとも2時間浸したGF/Bフィルター(Whatman)を通して、迅速に吸引濾過し、氷冷洗浄バッファー(50mM Tris、pH7.0、3mM MgCl2)、約12mL/チューブで洗浄した。フィルターをシンチレーション流体6〜7mLを含むミニバイアル中に少なくとも12時間浸した後に、フィルター上に残った放射活性(dpm)をベータカウンターで計測した。96−深穴プレートでアッセイを行う場合は、96−PEI−浸漬ユニフィルター上で濾過し、これを洗浄バッファー 1mL×3で洗浄し、55℃のオーブンで2時間乾燥した。各ウェルについてMS−20シンチレーション流体50μLを加えた後に、フィルタープレートをTopCount(Packard)で計数した。
化合物受容体複合体が、受容体が結合するGタンパク質へのGTPの結合を活性化する度合いを決定することで、化合物のアゴニスト活性を測定した。GTP結合アッセイにおいて、GTP[γ]35Sを、試験化合物と、クローン化されたヒトオピオイド受容体を発現するHEK−293S細胞からの膜、またはホモジナイズされたラットおよびマウス脳からの膜と混合した。アゴニストは、GTP[γ]35Sのこれらの膜における結合を促す。化合物のEC50値およびEmax値を、用量−反応曲線から決定した。アゴニスト活性がデルタ受容体を介していることを確認するために、デルタアンタゴニストのナルトリンドールにより、用量反応曲線の右シフトを行った。ヒトδ受容体機能アッセイのために、アッセイに用いるヒトδ受容体を、EC50(高)を測定する際に用いられるレベルと比べて低いレベルで発現させた場合に、EC50(低)を測定した。標準δアゴニストSNC80に関してEmax値を測定した、即ち100%より高い化合物は、SNC80よりも良好な有効性を有する。
ラット脳の膜を37℃で融解し、25ゲージ鈍端針に3回通して、GTPγS結合バッファー(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、pH7.4、新たに:1mM DTT、0.1%BSAを添加)に希釈した。膜希釈物中に終濃度120μMとなるようにGDPを加えた。化合物のEC50およびEmaxを、適当量の膜タンパク質(20μg/ウェル)およびウェル当たりGTPγ35S100000〜130000dpm(0.11〜0.14nM)を含む300μL中で行った10点用量反応曲線から評価した。基礎結合および最大誘導結合を、3μM SNC−80の非存在下および存在下で決定した。
特異的結合(SB)をTB−NSとして計算し、種々の試験化合物の存在下におけるSBを、対照SBの百分率で表した。特異的結合を放射性リガンドで置換することにおける、リガンドのIC50をよびHill係数(nH)の値を、ロジットプロット、またはLigand、GraphPad Prism、SigmaPlotもしくはReceptorFitのような曲線当てはめプログラムから算出した。Ki値を、Cheng−Prussoff式から計算した。IC50、KiおよびnHの平均±S.E.M.値を、少なくとも3つの置換曲線において試験したリガンドについて記録した。
上記試験プロトコールに基づき、本発明者らは本発明の化合物およびその製造に使用される中間体のいくつかがヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。一般的に、本発明のほとんどの化合物についてヒトδ受容体に対するIC50は0.15 nM-30.4 nMの範囲であり、平均2.30 nMである。これらの化合物のヒトδ受容体に対するEC50および%Emaxは一般的に、それぞれ2.4 nM-2325 nMおよび60-114の範囲にある。これらの化合物についてヒトκおよびμ受容体に対するIC50は一般的に、それぞれ329 nM-8457 nMおよび16 nM-9560 nMの範囲にある。
放射性リガンドKδ値を、適当な放射性リガンドをKδの推定値の0.2〜5倍(放射性リガンドの必要量が可能である場合は最大10倍)の濃度で用いて、細胞膜上で結合アッセイを行うことによって測定した。特異的な放射性リガンド結合を、pmol/mg膜タンパク質として表した。個々の実験のKδおよびBmax値を、一部位モデル(one-site model)に従い、個々の特異的結合(B)対nM遊離(F)放射性リガンドの非線形適合により得た。
Chaplanら(1994)により記載されている方法を使用して、08:00から16:00時間で試験を行った。ラットを、肢に接触できるようなワイヤーメッシュ底の上のPlexiglasケージ中に入れ、10〜15分間そのままにして慣らした。試験される区域は、左後肢の足底中央であり、感度の低い肢パッドは避けた。対数的に増加する剛性を有する一連のVon Frey 毛8種(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51、および15.14グラム;Stoelting、III、USA)を、肢に接触させた。Von Frey 毛を、メッシュ床の下から足底へ垂直に、肢に対し、わずかに締めつけ(buckling)を引き起こすのに充分な力で用いて、約6〜8秒間保持した。肢が鋭敏に引っ込められる場合に、陽性反応を記録した。毛の除去に対し即座に肢を縮める(flinching)ことも、陽性反応とみなした。動き回ること(ambulation)は、不明瞭な反応とみなし、この場合は、刺激を繰り返した。
FCA−処理群の動物を術後1日に試験した。Dixon(1980)の上下方法(up-down method)を用いて、50%引っ込み閾値を測定した。試験は、系列の中央である、2.04g毛で開始した。刺激を連続的に上げていくか、または下げていくかして、常に存在させた。最初に選択された毛に対する肢の引っ込み反応が無いときは、より強い刺激を与え;肢の引っ込み反応が現れたときは、次により弱い刺激を選択した。この方法による至適閾値計算は、50%閾値の近似値における6回の反応を必要とし、この6回の反応を、反応が起こる最初の変化、例えば閾値が最初に交差したときに計測し始めた。閾値が刺激の範囲の外にあった場合は、15.14(正常の感度)または0.41(最重度アロディニア)の値を、それぞれ用いた。得られた陽性および陰性反応のパターンを、慣例、X=引っ込みなし;O=引っ込み、を用いて表にして、50%引っ込み閾値を式:
50%g閾値 = 10(Xf+kδ)/10,000
[ここで、Xf=最後に使用したVon Frey 毛の値(ログ単位);k=陽性/陰性反応パターンのための表計算値(Chaplanら(1994));および、δ=刺激間の差の平均値(ログ単位)である。ここでδ=0.224]
を用いて内挿した。
Von Frey 閾値を、Chaplanら1994に従い、最大可能効果の百分率(%MPE)に変換した。下記の式を%MPEを算出するのに用いた:
%MPE=薬剤処理した閾値(g)−アロディニアの閾値(g)×100
対照の閾値(g)−アロディニアの閾値(g)
Von Frey試験前に、ラットに試験物質を(皮下に、腹腔内に、静脈内に、または経口的に)注入し、試験化合物投与から、von Frey試験までの時間は、試験化合物の性質に応じて変化させた。
酢酸をマウスに腹腔内投与した場合、腹部収縮が引き起こされる。これらは次いで、典型的傾向において、その体に拡がっていく。鎮痛剤が投与される場合、この記載された動きはあまり見られなくなり、そして、薬剤は可能性のある優れた候補として選択される。
以下の要素:動物は移動しない;腰部をわずかに押し下げる;両肢の足底面が見られる;が現れたときのみ、完全で典型的なもだえ反射とみなされる。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、1〜100μmol/kgで経口投与後に、もだえ反応の有意な阻害を示した。
(i)溶液調製
酢酸(AcOH):酢酸120μLを蒸留水19.88mLに加え、終量20mL、終濃度0.6%のAcOHを得た。次いで溶液を混合(ボルテックス)して、注射用とした。
化合物(薬剤):各化合物を製造し、標準の手順に従い最も適当なビヒクルに溶解した。
(ii)溶液の投与
化合物(薬剤)を、経口で、腹腔内に(i.p.)、皮下に(s.c.)または静脈内に(i.v.)、10mL/kg(平均マウス体重を考慮して)で、試験の20、30または40分前(化合物のクラスおよびその特性に従い)に投与した。化合物を中枢に供給する場合は、5μLの容量を、脳室内に(i.c.v.)、または髄膜下に(i.t.)投与した。
(iii)試験
動物(マウス)を、20分間観測し、事象(もだえ反射)の回数を記録し、実験の最後に集計した。マウスは、個々に、接触床(contact bedding)を有する「靴箱型」ケージに入れて保持した。通常、全部で4匹のマウスを同時に観察し:1匹は対照であり、3匹には薬剤を投与した。
不安症および不安症様兆候については、ラットのgeller−seifterコンフリクト試験において、有効性を示した。
機能性胃腸障害については、Coutinho SVらにより、American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282 (2):G307-16, 2002年2月に記載されたラットにおけるアッセイで 、有効性を示すことができる。
対象および収容
未投与の雄Sprague Dawleyラット(175〜200g)を 、温度制御された室内(22℃、湿度40〜70%、12時間明/暗)に5群に分けて収容した。サイクルの明期に実験を行った。動物には食物および水を自由に摂取させ、データ収集後すぐに犠牲にした。
試料
化合物(薬剤)試験は、まったく処理を受けないラット群、およびその他の、E.coliリポ多糖(LPS)処理群を含む。LPS処理実験について、4群にLPSを注射し、次いで4群のうちの1群をビヒクル処理し、一方他の3群は薬剤およびそのビヒクルを注射した。実験の第2のセットは、5群のラットで行い;全ての郡でLPS処理を行わなかった。未投与の群は化合物(薬剤)またはビヒクルをまったく投与しなかった;その他の4群は薬剤と共にまたはこれを含まずに、ビヒクルで処理した。これらは、USVの低減に寄与し得る薬剤の抗不安効果または鎮静効果を決定するために行った。
ラットを処理の前15〜20分間実験室に馴化させた。炎症をLPS(グラム陰性E.coli細菌のエンドトキシン 抗原型0111:B4, Sigma)の投与によって誘導した。LPS(2.4μg)をイソフルラン麻酔下で、標準的定位外科技術を用いて、10μLの容量で脳室内(i.c.v.)に注射した。耳の間の皮膚を頭側に(rostrally)押し、縦に約1cm切開して頭蓋表面を露出させた。穿孔部位は、座標:ブレグマの後方0.8mm、ラムダに対して側方(左)1.5mm(矢状縫合)および側部脳室内の頭蓋表面下5mm(垂直)によって決定した。LPSをポリエチレンチューブ(PE20; 10〜15cm)により100μL Hamiltonシリンジに連結させた5mm長の滅菌ステンレス鋼の注射針(26-G 3/8)により注射した。切断した注射針(20-G)で作った4mmのストッパーで覆い、シリコン接着剤で26−G注射針に固定して所望の深さ5mmにした。
LPSの注射後さらに10秒間注射針をそのままにして化合物を拡散させ、次いで取り除いた。切開部を閉じてラットを元のケージに戻し、試験まで最低3.5時間休ませた。
ラットを、LPS注射および化合物(薬剤)投与の後、実験室に残した。試験時にすべてのラットを取り出して実験室の外に置いた。一度に一匹のラットを試験室に入れ、透明なボックス(9×9×18cm)内に置き、ついでこれを、音を減弱し、換気口を設けたサイズ62(w)×35(d)×46(h)cmの小室(BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc)に置いた。空気パフは0.32cmの空気送出ノズルを通して送達し、10秒に1回の頻度で、一定時間(0.2秒)および一定強度で空気パフを送達できるシステム(AirStim,San Diego Instruments)により制御した。最大10回のパフを与えるかまたは最初の鳴声が始まるまで与えた。最初の空気パフを記録開始の印とした。
鳴声は各小室の内側に置いたマイクロフォン(G.R.A.S. sound and vibration, Vedbaek, Denmark)を用いて10分間記録し、LMS(LMS CADA-X 3.5B, Data Acqusition Monitor, Troy, Michigan)ソフトウエアによって制御した。0〜32000Hzの振動数を記録し、保存し、同じソフトウエア(LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis))により解析した。
全ての化合物(薬剤)は、6.5〜7.5にpH調節し、4mL/kgで投与した。化合物(薬剤)の投与に続いて、動物を試験時まで元のケージに戻した。
分析
記録は、一連の統計的分析およびフーリエ分析によって行い、フィルター処理(20〜24kHz)して、所望のパラメータを計算した。データは平均±SEMで表した。統計的有意性は、未投与のラットとLPS処理ラットとを比較するためにT試験を用いて、および薬剤有効性に関して1元ANOVA続けてDunnett多重比較試験(post-hoc)を用いて評価した。群間の差は、最小p値≦0.05を有意とした。実験は最低2回繰り返した。
CH2Cl2500mL中の4−ヨード−塩化ベンゾイル(75g)の混合物に、Et3N(50mL)およびEt2NH(100mL)の混合物を0℃で加えた。添加した後、得られた反応混合物を1時間、室温に温め、次いで飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を熱ヘキサンから再結晶させて、中間体1、80gを得た。
N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド(5.0g、16mmol)をTHF(150mL)に溶解し、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中の1.07M溶液15mL、16mmol)を10分に亘って−65〜−78℃で滴下して加えた。次いで、溶液を、トルエン/THF(約1:1、100mL)中の3−ニトロベンズアルデヒド(2.4g、16mmol)に−78℃でカニューレで加えた。30分後にNH4Cl(水溶液)を加えた。真空下で濃縮した後、EtOAc/水で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして有機相を濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー(0〜75%EtOAc/ヘプタン)により精製し、中間体2(2.6g、50%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.3 (m, 6H), 3.2, 3.5 (2m, 4H), 5.90 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H).
ジクロロメタン(200mL)中のアルコール中間体2(10.01g、30.5mmol)の溶液に、臭化チオニル(2.58mL、33.6mmol)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(3×100mL)で洗浄し、合体した有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。
粗臭化ベンジルをアセトニトリル(350mL)に溶解し、ピペラジン(10.5g、122mmol)を加えた。反応混合物を65℃で1時間加熱した後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム/酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合体した有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、ラセミ中間体3を得た。
次のようにして、ラセミ中間体3を再溶解し、鏡像異性的に純粋な中間体4aおよび4bを得た:
中間体3をエタノール(150mL)に溶解し、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(11.79g、1当量)を加えた。12時間かけて生成物を析出させた。固体を濾過により回収し、固体が全て溶解するまで還流エタノール中に再溶解した(エタノール約1200mL)。冷却し、固体を濾過により回収し、再結晶化を2回繰り返した。固体を濾過により回収し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)で処理し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、鏡像異性的に純粋な中間体4b、1.986gを得た。この中間体4bは負の旋光性を有する。1H NMR (CDCl3) ( 1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.91 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H).
(S)エナンチオマー中間体4aは、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸を用いて上記分割手順を実施することにより得ることができる。
キラル純度を以下の条件を用いてHPLCにより決定した:
Chiralpack ADカラム(Daicel Chemical Industries);
流速1mL/分;
実行時間 25℃で30分;
アイソクラチック15%エタノール 85%ヘキサン。
ジオキサン(40 mL)中の中間体4aまたは4b(300 mg)溶液に、ジ-tert -ブチルジカルボネート(247 g; 1.5当量)を添加した。炭酸ナトリウム(119 g; 1.5当量)を水 (15 mL)中に溶解し、次いでジオキサン溶液に添加した。12時間後、溶液を濃縮し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。水溶液を3回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、白色泡状物を得た。次いで、さらに精製することなしに、泡状物をエタノール、テトラヒドロフラン、水および飽和塩化アンモニウム(15 mL; 比率4:2:1:1 v/v)の混合物中に溶解した。鉄粒(422g;10当量)を添加し、そして溶液を1.5時間、90℃で加熱した。得られた混合物を冷まし、セライトで濾過し、そして濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そして水溶液を3回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、それぞれ白色泡状物の中間体5aまたは5bを得た。生成物はさらにいずれの精製もなく使用することができる。(92-99 %収率),
1H NMR (400MHz、CDCl3) 1.06-1.16 (m, 3H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.28-2.39 (m, 4H), 3.20-3.31 (br s, 2H), 3.37-3.44 (br s, 2H), 3.48-3.58 (br s, 2H), 3.60-3.70 (br s, 2H), 4.12 (s, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.72 (t, J = 2.13Hz, 1H),
6.79 (d, J = 8.17Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.46Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.82Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.82Hz, 2H).
トルエン(2 mL)中の中間体5aまたは5b(325 mg)溶液に、ブロモベンゼン(94μL; 1.3当量)、Pd2(dba)3 (25g;0.04当量)、ナトリウムtert -ブトキシド(93g;1.4当量)およびBINAP (34g;0.08当量)を添加した。溶液をマイクロ波で、密閉した管中において5分間、110℃で加熱した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗生成物を順相MPLCにより、使い捨てのシリカゲルカラム(40g)を用いて;ヘキサン中の40%〜60%酢酸エチルで溶出させて精製した。純粋な画分を回収し、そして濃縮し、黄色泡状物を得た (338g;89%収率)。
1H NMR (400MHz、CDCl3) 1.07 (t, J = 6.64Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.28-2.39 (m, 4H), 3.20-3.31 (br s, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 4H), 3.45-3.53 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 6.80 (tt, J = 7.35, 1.15Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.00Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.20Hz, 2H).
2当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(159 g; 2当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。18時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の5%〜50%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物3(127 mg, 42%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.07 (m, 3H), 1.20 (m, 3H), 2.53 (br s, 4H), 3.13 (q, J = 5.1Hz, 4H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.38, (s, 2H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 7H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 2H). 実験値: C, 53.88; H, 5.25; N, 7.40. C29H36N4O x 2.6CF3CO2H x 0.5H2OはC, 53.90; H, 5.24; N, 7.35 %である。[α]D 20 = +25.74度[c0.672, MeOH]
ルデヒド(63 μL; 2当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(144g;2当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。18時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の5%〜50%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物4 (62 mg, 12%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz CD3OD) 1.07 (m, 3H), 1.20 (m, 3H), 2.51-2.61 (m, 4H), 3.13-3.18 (m, 4H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.62 (ddd, J = 8.14, 2.26, 0.94Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.59Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.16Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.03, 3.45Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.03, 1.15Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.20Hz, 2H). 実験値: C, 53.07; H, 5.26; N, 8.22. C27H34N4OS x 2.0CF3CO2H x 0.6H2OはC, 53.08; H; 5.35 N, 7.39 %である。[α]D 20 = -27.71度[c0.635, MeOH]
1.1当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(74 g; 1.1当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、トリフルオロ酢酸 (1 mL)を反応物に添加し、そしてboc基の除去が完了するまで4時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント5%〜45%アセトニトリルで精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物6 (82 mg, 33%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.09 (t, J = 6.80Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.7Hz, 3H), 2.58-2.65 (m, 4H), 3.19-3.26 (m, 6H), 3.51 (q, J = 7.50Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 6.23 (d, J = 2.93Hz, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.60Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.20Hz, 2H). 実験値: C, 51.70; H, 5.20; N, 7.53. C27H34N4O2 x 2.5CF3CO2H x 0.6H2O x 0.1 CH3OHはC, 51.71; H, 5.15; N, 7.51 %である。[α]D = +14.72度[c 0.679, MeOH].
ルデヒド(20 g; 1.5当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(51 g; 1.5当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を反応物に添加し、そしてboc基の除去が完了するまで5時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の1% NH4OH、10% MeOHで溶出させて精製した。純粋な生成物を得て、そしてジクロロメタン中に溶解し、これにエーテル中の1M HCl 200μLを添加した。溶媒を除去し、そして生成物を塩酸塩として単離し、無色固体として化合物15 (27 mg, 28%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.06 (t, J = 6.59Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.79Hz, 3H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 4H), 3.11 (d, J = 7.32Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 6H), 3.46-3.53 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.15Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.39Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.08Hz, 2H).実験値: C, 53.18; H, 7.35; N, 8.26. C28H40N4O x 2.4H2O x 0.6HCl x 1.9CH2Cl2はC, 53.19; H, 7.35; N, 8.06%である。[α]D 20 = -15.25度[c 0.223, MeOH].
MeOHで溶出させて精製した。純粋な生成物を得て、そしてジクロロメタン中に溶解し、エーテル中の1M HCl 650μLを添加した。溶媒を除去し、そして生成物を塩酸塩として単離し、無色固体として化合物18 (99 mg, 52%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.00-1.16 (m, 6H), 2.25-2.37 (m
, 4H), 2.76-2.86 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.63-7.00 (m, 4H), 7.10 (br s, 1H), 7.20 (t, J = 7.81Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.01Hz, 2H) [α]D 20 = +0.97度[c 0.310, MeOH].
(5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加し、そして溶液をboc基の除去が完了するまで18時間撹拌した。反応物を濃縮し、そしてジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の1% NH4OH、5%
MeOHで溶出させて精製した。純粋な生成物を得て、そしてジクロロメタン中に溶解し、これにエーテル中の1M HCl 200μLを添加した。溶媒を除去し、そして生成物を塩酸塩として単離し、無色固体として化合物20 (129 mg, 80%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%;
光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.00-1.16 (m, 6H), 2.25-2.37 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.63-7.00 (m, 4H), 7.10 (br s, 1H), 7.20 (t, J = 7.81Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.01Hz, 2H) [α]D 20 = +2.31度[c 0.368, MeOH]].
フルオロ酢酸を含む水中の15%〜35% アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物25 (88 mg, 34%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.06 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.69Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.60-1.76 (m, 5H), 180-190 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 6H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.81, 2.15, 0.98Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.47Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.81Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H).実験値: C, 54.26; H, 6.10; N, 7.24. C30H44N4O x 0.3H2O x 2.6CF3COOHはC, 54.30; H, 6.11; N, 7.20%である。[α]D 20=-8.86度[c 0.700, MeOH].
61.47; H, 7.21; N, 9.50%である。[α]D 20= +3.03度[c 0.343, MeOH].
よびBINAP (13 g; 0.08当量)を添加した。溶液をマイクロ波で、封管中において5分間、110℃で加熱した。得られた混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。粗生成物を順相MPLCにより、使い捨てのシリカゲルカラム(40g)を用いて;ヘキサン中の40%〜60%酢酸エチルで溶出させて精製した。純粋な画分を回収し、そして濃縮し、黄色泡状物を得た。得られた生成物をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加し、そして溶液をboc基の除去が完了するまで18時間撹拌した。反応物を濃縮し、そ
してジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒が約2 mLになるまで濃縮した。この溶液に、エーテル中の1M HCl 631μLを添加し、そして溶媒を除去し、そして生成物を塩酸塩として単離し、淡褐色固体として化合物32 (83 mg, 64%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.07 (t, J = 6.25Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.08Hz, 3H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 6H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 1.18-7.25 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.81Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.13Hz, 2H). 実験値: C, 59.59; H, 6.56; N, 9.29. C28H33FN4O x 2.9HCl x 0.4C4H10OはC, 59.65; H, 6.75; N, 9.40%である。[α]D 20= +2.59度[c 0.617, MeOH].
6.80Hz, 3H), 2.50-2.67 (m, 4H), 3.16-3.25 (m, 6H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 6H), 7.52
(d, J = 7.85Hz, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H).実験値: C, 60.56; H, 6.08; N, 8.65. C30H36N4O2 x 2.4 H2O x 0.9 CF3COOHはC, 60.58; H, 6.67; N, 8.89 %である。[α]D 20 = -17.21度[c 0.825, MeOH].
(76 g; 2当量)、HATU (141 g; 1.5当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(173μL; 4当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、DMFを濃縮し、そして粗生成物をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を反応物に添加し、そしてboc基の除去が完了するまで18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物39 (91 mg, 50%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.05 (t, J = 6.70Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.71Hz, 3H), 2.50-2.69 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 6H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 6.96 (td, J = 8.59, 2.73Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.85Hz, 1H), 7.25 (t, J = 1.80Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.86 (t, J = 1.65Hz, 1H).実験値: C, 57.56; H, 5.65; N, 8.21. C30H35N4O2F x 1.2H2O x 1.4CF3COOHはC, 57.61; H, 5.72; N, 8.19%である。[α]D 20= -23.52度[c 0.863, MeOH].
酸(50 g; 1.2当量)、HATU (182 g; 1.5当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(222
μL; 4当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、反応物を濃縮し、そして粗生成物をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を反応物に添加し、そしてboc基の除去が完了するまで18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物42 (41 mg, 18%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.06 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.19 (t, J = 3.83Hz, 3H), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 5H), 2.31 (tt, J = 11.69, 3.25Hz, 1H), 2.55-2.67 (m, 4H), 3.20-3.25 (m, 6H), 3.45-3.53 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.87 (s, 1H). [α]D 20 = -21.39度[c 0.345, MeOH].
1.2当量)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、反応物を濃縮し、そして粗生成物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を反応物に添加し、そしてboc基の除去が完了するまで18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜40%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物44 (47 mg, 36%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.01 (t, J = 6.91Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.75Hz, 3H), 2.56-2.66 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 6H), 3.43-3.52 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 6.96 (ddd, J = 7.96, 2.25, 1.12Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.02Hz, 2H).実験値: C, 55.53; H, 5.52; N, 8.11. C29H36N4O3 x 1.1H2O x 0.6CF3COOHはC, 55.57; H, 5.58; N, 7.95%である。[α]D 20 = -7.23度[c 0.844, MeOH].
タンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜40% アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物45 (86 mg, 50%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.06 (t, J = 6.69Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.69Hz, 3H), 2.46-2.56 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 6H),
3.45-3.53 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 6.83 (dt, J = 7.59, 1.67Hz, 1H), 7.05-7.08 (m,
1H), 7.11 (t, J = 7.62Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.10Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H).実験値: C, 51.87; H, 5.04; N, 7.59. C28H34N4O3S x 0.7H2O x 1.9CF3COOHはC, 51.90; H, 5.11; N, 7.61%である。[α]D 20 = +6.43度[c 0.917, MeOH].
μL; 1.2当量)およびトリエチルアミン(1滴)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、反応物を濃縮し、そして順相クロマトグラフィーによりヘキサン中の35%アセトンで溶出させて精製した。純粋な画分を濃縮し、そしてジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、ここでトリフルオロ酢酸 (1 mL)を反応物に添加し、そしてboc基の除去が完了するまで18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、そして合体した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の12%〜35%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物48 (33 mg, 18%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) 1.07 (t, J = 6.5Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.54-2.81 (m, 3H), 3.18-3.29 (m, 7H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 7H), 7.56 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.84 (t, J = 1.8Hz, 1H)
化合物49:純度(HPLC): > 82%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) δ0.83 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.04 (br t, J = 6.4Hz, 3H), 1.18 (br t, J = 6.5Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 4H), 2.63 (d, J = 5.1Hz, 4H), 3.14-3.28 (m, 6H), 3.43-3.52 (m, 6H), 4.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.66 (s, 1H).
化合物51: 純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) δ0.83 (t, J = 7.4Hz, 6H), 1.04 (br t, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (br t, J = 6.8Hz, 3H), 1.29-1.44 (m, 4H), 2.62 (d, J = 4.5Hz, 4H), 3.15-3.29 (m, 6H), 3.42-3.55 (m, 6H), 4.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.47-7.61 (m, 4H), 7.67 (s, 1H). 実験値: C, 45.63; H, 5.04; N, 6.21. C28H42N4O x 1.5 H2O x 4.2 CF3COOHはC, 45.70; H, 5.18; N, 5.86%である。[α]D 17=-6.3度[c 0.914, MeOH].
4.38 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 8.0, 5.7Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.2Hz, 1H), 9.14 (s, 1H). 実験値: C, 53.11; H, 4.81; N, 7.56. C34H39N5O x 0.5 H2O x 3.3 CF3COOHはC, 53.06; H, 4.75; N, 7.62%である。[α]D 18=+10.7度[c 1.43, MeOH].
mmol)を使用することにより、化合物53 (181 mg, 42%収率)をそのTFA塩として得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 1.09 (br t, J = 6.7Hz, 3H), 1.21 (b
r t, J = 6.7Hz, 3H), 2.63 (br s, 4H), 3.15-3.28 (m, 6H), 3.51 (q, J = 6.1Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). 実験値: C, 51.44; H, 4.89; N, 9.63. C32H38N6O x 1.2 H2O x 3.0 CF3COOHはC, 51.49; H, 4.94; N, 9.48%である。[α]D 17=-2.1度[c 0.872, MeOH].
ロ酢酸を含む水中の5%〜50%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、吸湿性の白色固体として化合物58 (54 mg, 51%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 1.01 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.09 (br t, J = 6.6Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 6.7Hz, 3H), 1.70 (セクステット, J = 7.6Hz, 2H), 2.38 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 3.12-3.29 (m, 6H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.78 (d, J = 7.0Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 5.57-5.63 (m, 2H), 5.87-6.00 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4, 1.9Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.2Hz, 2H). 実験値: C, 51.99; H, 5.85; N, 7.25. C28H40N4O x 0.8 H2O x 2.7 CF3COOHはC, 52.04; H, 5.79; N, 7.27%である。 [α]D 17=-2.6度[c 1.03, MeOH].
上記生成物をエタノール/THF/水/NH4Cl (2.1 mL)の混合物中に溶解し、そして鉄(1.1 g; 19.8 mmol)を添加した。反応混合物を90℃に5時間加熱し、次いで室温に冷まし、セライトパッド上で濾過し、そして減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の2%メタノールおよび1% NH4OHで溶出させて、化合物59(620 g; 74%収率)を得た。純度(HPLC-215nm): > 99%; 光学純度(キラルHPLC-215nm): > 99%. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.52Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.54Hz, 3H), 3.08-3.17 (br s, 3H), 3.18-3.23 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 3H), 3.44-3.51 (br s, 1H), 3.59-3.64 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.81Hz, 1H), 7.47-7.54 (br s, 3H), 7.59 (d, J = 7.62Hz, 1H). 実験値: C, 52.41; H, 7.54; N, 9.16. C25H36N4O2 x 3.2HCl x 1.8H2OはC, 52.34; H, 7.52; N, 9.77%である。[α]D 17=-7.0度[c 0.50, MeOH].
5.58 mmol)を添加した。反応混合物を130℃で15分間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、引き続き水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の3%メタノールで溶出させて、所望の生成物を得た(1.67 g; 83%収率)。
上記生成物をエタノール/THF/水/NH4Cl (3.5 mL)の混合物中に溶解し、そして鉄(2.0 g; 35.6 mmol)を添加した。反応混合物を90℃に5時間加熱し、次いで室温に冷まし、セライトパッド上で濾過し、そして減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の2% メタノールおよび1% NH4OHで溶出させて、化合物60 (240 mg + 140 mg (93%純度); 24%収率)を得た。純度(HPLC-215nm): > 99%; 光学純度(キラルHPLC-215nm): > 99%. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ 0.98 (t, J = 6.64Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H), 3.12-3.16 (br s, 3H), 3.17-3.21 (m, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.41-3.46 (br s, 1H), 3.47-3.54 (br s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.03Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.62Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.52-7.57 (br s, 3H), 7.59-7.66 (br s, 1H). 実験値: C, 50.17; H, 7.48; N, 8.70. C26H38N4O2 x 4.0HCl x 2.1H2OはC, 50.18; H, 7.48; N, 9.00%である。[α]D 17=-7.1度[c 0.52, MeOH].
ピル-アミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
N,N-ジエチルベンズアミド
= +8.09度[c 0.45, MeOH].
上記生成物をエタノール/テトラヒドロフラン/水/飽和塩化アンモニウム(2 mL, 4:2:1:1比)の混合物中に溶解し、そしてマイクロ波バイアルに置いた。この溶液に、鉄(26 mg, 1.1当量)を添加し、そして反応物を140℃で10分間加熱した。反応物をセライトで濾過し、そしてジクロロメタン/飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中の30%〜50%アセトンで溶出させて精製し、無色泡状物として化合物66 (101 mg, 53%収率)を得た。純度(HPLC): > 99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; (400MHz、CDCl3) 1.06-1.15 (m, 3H), 1.16-1.27 (m, 3H) , 2.30-2.60 (m, 6H), 3.00 (d, J = 6.32Hz, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 5.11-5.20 (m, 2H), 5.85 (ddt, J = 17.16Hz, 10.25Hz, 6.57Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 7.82Hz, 2.25Hz, 1.07Hz, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.64Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.21Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H). 実験値: C, 58.49; H, 7.24; N, 10.49. C25H34N4O x 3.0 HCl, 0.2 C4H10OはC, 58.38; H, 7.41; N, 10.56 %である。 [α]D 20 = +6.09度[c 0.852, MeOH]
μL; 0.64 mmol)を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで、さらにトリエチルアミン(0.08 mL; 0.58 mmol)およびDMAP (触媒)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでさらにシクロへキサンカルボニルクロリド(28μL; 0.21 mmol)を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで、2回飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の2% メタノールで溶出させて、所望の生成物を得た。
上記生成物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてTFA (1.5 mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで1回飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、引き続き1回ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の4.5%メタノール〜ジクロロメタン中の5%メタノールで溶出させて、化合物76 (214 g; 2工程の間83%収率)を得た。純度(HPLC-215nm): > 99%; 光学純度(キラルHPLC-215nm): > 99%. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ 0.98 (t, J = 7.52Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.62Hz, 3H), 1.16-1.34 (m, 3H), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.18-2.31 (m, 1H), 3.10-3.17 (br s, 1H), 3.18-3.24 (m, 6H), 3.25-3.33 (br s, 3H), 3.48-3.52 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.86Hz, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.62Hz, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H). 実験値: C, 55.91; H, 6.99; N, 8.86. C29H40N4O2 x 4.0HClはC, 55.95; H, 7.12; N, 9.00%である。 [α]D 17 = + 8.3度[c 0.52, MeOH].
メタノール(6 mL)中の上記生成物 (320 mg; 0.58 mmol)の室温の溶液に、ホルムアルデヒド(H2O中の37%) (130 μL; 1.74 mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでデカボラン(43 mg; 0.35 mmol)を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮し、粗製物質296 mgを得た。粗製物質をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてTFA (1.5 mL)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の5% メタノールおよび1% NH4OHで溶出させて、化合物78 (211 g; 2工程の間78%)を得た。純度(HPLC-215nm): > 99%; 光学純度(キラルHPLC-215nm): > 99%. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ 0.98 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.52Hz, 3H), 1.21-1.32 (br s, 5H), 1.51-1.58 (m, 3H), 1.71-1.86 (br s, 2H), 3.11-3.18 (m, 5H), 3.22-3.33 (br s, 3H), 3.41-3.45 (m, 3H), 3.47-3.55 (br s, 2H), 4.48 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.40Hz, 3H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.56-7.67 (br s, 1H), 7.77-7.88 (br s, 1H). 実験値: C, 54.78; H, 7.71; N, 8.57. C29H42N4O x 4.1HCl x 1.3H2OはC, 54.80; H, 7.72; N, 8.81%である。[α]D 17 = +17.9度[c 0.52, MeOH].
Claims (5)
- 式I:
R1 はR 8-NHC(=O)-およびR8-NH-C(=S)-から選択され、ここでR8 はC 6-10アリール、C2-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-9ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR8の定義に用いられるC 6-10 アリールはフェニルであり、C 2-9 ヘテロアリールはチエニル、フリル、チアゾリルおよびキノリニルから選択され、さらにR 8 の定義に用いられるC6-10アリール、C2-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-9ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでRは独立して-H、C1-6アルキルおよびフェニルから選択され;
R2は-Hならびに場合によりハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されたC1-6アルキルから選択され;そして
R3は-H、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2 、C 1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される]の化合物またはその医薬として許容し得る塩。 - R1 がR 8-NHC(=O)-およびR8-NH-C(=S)-から選択され、ここでR8 はC 6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;ここで該C 6-10 アリールはフェニルであり、C 2-6 ヘテロアリールはチエニル、フリルおよびチアゾリルから選択され、該C6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシおよびフェノキシで置換され;
R2が-Hであり;そして
R3が-HおよびC1-6アルキル-O-C(=O)-から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R8がフェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルから選択され、ここで該フェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルが場合によりメチル、メトキシおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される、
請求項2に記載の化合物。 - 4-[(R)-[3-[(アニリノカルボニル)アミノ]フェニル](ピペラジン-1-イル)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド;および
4-[(R)-[3-[(アニリノカルボノチオイル)アミノ]フェニル](ピペラジン-1-イル)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド;
から選択される請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマーまたは医薬として許容し得るその塩。 - 式IX
式VIII
ここで
Zは-NCOおよび-NCSから選択され;
Yは-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選択され;
R8 はC 6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;ここで該C 6-10 アリールはフェニルであり、C 2-6 ヘテロアリールはチエニル、フリルおよびチアゾリルから選択され、該C 6-10アリール、C2-6ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C2-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-4アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、C1-3アルコキシおよびフェノキシで置換され;そして
R3はC1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-NO2 、C 1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される、
上記の方法。
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