ES2573845T3 - Antagonistas de CCR2 de sales cuaternarias - Google Patents

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Bharat Lagu
Michael P. Wachter
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** y formas farmacéuticamente aceptables de la misma en el que A es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; X es un enlace o -CH>=CH-; R1 se selecciona de (1). arilo opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo inferior, -(CH2)n-CF3, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; o (2). cicloalquilo C5-C15 opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo inferior, -(CH2)n-CF3, alcoxi inferior, arilo, arilo halógeno-sustituido, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace o -CH2-; X2 es -(CH2)m- en donde m es 1 ó 2; R2 es -N+(R4R5)-ZR3; Z es -(CH2)p- en donde p es >=, 1 ó 2; R3 se selecciona de (1). arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo inferior, -(CH2)n-CF3, alcoxi inferior, arilo, arilo halógeno-sustituido, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; (2). cicloalquilo C5-C15 opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo inferior, -(CH2)n-CF3, alcoxi inferior, arilo, arilo halógeno-sustituido, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; o (3). heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo inferior, -(CH2)n-CF3, alcoxi inferior, arilo, arilo halógeno-sustituido, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; en donde, cuando el heterociclilo está unido a través de un miembro del anillo del átomo de carbono y un miembro del anillo del heteroátomo está adyacente a dicho átomo de carbono, entonces p es 1 ó 2; y R5 son cada uno individualmente alquilo inferior o alquenilo inferior; alternativamente R4 y R5 se combinan con el átomo de nitrógeno de la Fórmula (I) para formar un anillo de heterociclilo de 5 a 9 átomos del anillo totales conteniendo opcionalmente uno de un átomo del anillo de oxígeno o sulfuro, en donde el átomo de nitrógeno del anillo de heterociclilo está sustituido con uno o más de alquilo inferior o alquenilo inferior para formar una sal cuaternaria, y en donde -ZR3 está ausente y el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo inferior, -(CH2)n-CF3, alcoxi inferior, arilo, arilo halógeno-sustituido, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno.

Description

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Usando el procedimiento del Ejemplo 2 y reactivos y materiales de partida apropiados conocidos , se pueden preparar otros compuestos incluyendo, (MS: datos de Espectrometría de masas como MS m/e M+H):
Cpd Nombre MS
37 yoduro de {2-[4-(3-bromo-benzoilamino)-fenil]-etil}-dimetil-(tetrahidropiran-4-il)-amonio
Ejemplo 3
Yoduro de dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-(4-{[3-(3-trifluorometil-fenil)-acriloilamino]-metil}-bencil)-amonio (Cpd 64)
imagen35
Se añadió Boc2O en una porción a r.t. a una solución de (4-aminometil-fenil)-metanol Compuesto 3a (21,2
mmol, 2,9 g) en CH2Cl2 (100 ml). La solución resultante se agitó durante 48 horas, después se lavó con una solución
al 10% de ácido cítrico (50 ml) seguido por salmuera. se separó la capa orgánica, después se secó sobre Na2SO4 y
25 se filtró. El solvente se eliminó al vacío para obtener terc-butil éster de ácido (4-hidroximetil-bencil)-carbámico Compuesto 3b como un sólido blanco (5,2 g, 99% de rendimiento), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se añadió MnO2 (9,6 g) a una solución de Compuesto 3b (21,2 mmol, 5,2 g) en cloroformo (60 ml), formando una suspensión negra que se agitó a r.t. durante la noche después se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se evaporó al vacío para obtener terc-butil éster de ácido (4-formil-bencil)-carbámico Compuesto 3c como un sólido blanco (4,3 g, 87% de rendimiento), que se usó en el paso siguiente sin purificación.
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45 Se añadió NaB(OAc)3 (2,8 mmol, 0,58 g) a una mezcla de Compuesto 3c (2,6 mmol, 0,6 g) y tetrahidropiran-4-ilamina Compuesto 3d (2,6 mmol, 0,26 g) en CH2Cl2 (25 ml) y la suspensión resultante se agitó a
r.t. Una alícuota de la mezcla de la reacción mostró la formación del producto (MS m/e 321; 100%). Se añadió una solución acuosa de formaldehido (solución al 37%, 8,6 mmol, 0,7 ml) a la mezcla de la reacción seguido por NaB(OAc)3H (2,8 mmol, 0,58 g) añadida en una porción bajo enfriamiento por hielo. La mezcla de la reacción se agitó a r.t. durante alrededor de 2 horas, después se hizo básica con una solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se separó y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar terc-butil éster de ácido (4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)amino]-metil}-bencil)-carbámico Compuesto 3e como un aceite amarillo claro. MS m/e 235 (M+H, 100%). El producto
55 se purificó por cromatografía en columna (4:1 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar un aceite incoloro (0,52 g, 59% de rendimiento).
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Se añadió yodometano (0,5 ml) a una solución de Compuesto 5e (0,06 mmol, 0,025 g) en acetona (1,0 ml) y acetonitrilo (1,0 ml) a r.t. La solución resultante se dejó en reposo durante la noche, después de lo cual se observó un precipitado amarillo. El solvente se eliminó al vacío y el sólido amarillo se lavó con Et2O (2 x 1 ml) para proporcionar el Compuesto 53 como un sólido amarillo (0,03 g, 89%). MS m/e 530 (M, 100%).
Ejemplo 6
Yoduro de [3-(3,4-dicloro-benzoilamino)-bencil]-dimetil-(tetrahidropiran-4-il)-amonio (Cpd 7)
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Se añadió NaB(OAc)3H (11,87 mmol, 2,52 g) a una mezcla de 3-nitrobenzaldehido Compuesto 6a (9,89 mmol, 1,49 g) y 4-amino-tetrahidro-pirano Compuesto 3d (9,89mmol, 1,00 g) en CH2Cl2 (50 ml) y la suspensión resultante se agitó a r.t. durante la noche. La mezcla de la reacción se hizo básica con una solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se separó y se secó sobre MgSO4. El
25 agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (9:1 CH2Cl2:MeOH) para producir (3-nitro-bencil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amina Compuesto 6b como un sólido amarillo (1,91 g, 82%). (esta porción del Ejemplo 6 se adaptó de Shiroshi, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2049). MS m/e 237 (M+H, 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.53 (m, 4H), 1.82-1.95 (d, 2H), 2.65-2.8 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 3.2 Hz, J = 11.2 Hz, 2H), 3.92-4.05 (m, 4H), 7.45-7.54 (t, 1H), 7.65-7.72 (d, 1H), 8.07-8.1 (d, 1H),
8.22 (s, 1H).
imagen42
Una solución acuosa de formaldehido (solución al 37%, 9,4 mmol, 0,70 ml) se añadió a una solución de Compuesto 6b, (8,09 mmol, 1,91 g) en CH2Cl2 seguido por NaB(OAc)3H (9,70 mmol, 2,06 g) añadido en una porción. 45 La mezcla de la reacción se agitó a r.t. durante 12 horas. Una alícuota de la mezcla de la reacción mostró la formación del producto (MS m/e 251, 100%). La mezcla de la reacción se hizo básica con una solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se separó y se secó sobre MSO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar metil-(3-nitro-bencil)-(tetrahidropiran-4-il)amina Compuesto 6c como un aceite amarillo (1,87 g), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m/e 251 (M+H, 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.82 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3,38 (dt, J =
3.2 Hz, J = 11.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 2H), 7.45-7.54 (t, 1H), 7.65-7.72 (d, 1H), 8.07-8.15 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
imagen43
Se añadió SnCl2.2H2O (14,868 mmol, 3,35 g) a una solución de Compuesto 6c (3,72 mmol, 0,930 g) en
41
etanol absoluto (30 ml) a r.t. La mezcla de la reacción se agitó durante al anoche a 40º C. una alícuota de la mezcla de la reacción mostró la formación de producto (MS m/e 221, 100%). El solvente se eliminó al vacío para obtener un sólido naranja, que si hizo básico a pH 9 con una solución de 1N NaOH. El producto se extrajo con EtOAc, después se secó sobre MgSO4 y se filtró. El solvente se eliminó al vacío para obtener (3-amino-bencil)-metil-(tetrahidro-piran4-il)-amina Compuesto 6d como un aceite amarillo (0,490 g). MS m/e 221 (M+H, 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.80 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.57-2.68 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 3.2 Hz, J = 11.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.65 (br, 2H), 3.98-4.10 (d, 2H), 6.55-6.62 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.05-7.12 (t, 1H).
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25 Una solución de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo Compuesto 1e (0,250 mmol, 0,0523 g) se añadió gota a gota a una solución de Compuesto 6d (0,2227 mmol, 0,0500 g) y Et3N (0,250 mmol, 0,04 ml) en THF (10 ml) a 0º C. Se permitió que la suspensión resultante calentase a r.t. durante la noche. Una alícuota de la mezcla de la reacción mostró la formación del producto (MS m/e 393, 100%). La mezcal de la reacción se hizo básica con una solución de 2N NaOH y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y después se filtraron. El solvente se eliminó al vacío para producir 3,4-dicloro-N-(3-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)amino]-metil}-fenil)-benzamida Compuesto 6e. El producto se purificó por TLC preparatoria (9:1 EtOAc:MeOH) para producir un sólido amarillo (0,0380 g, 43%). MS m/e 393 (M+H, 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.83 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1H), 3.35 (dt, J = 3.1 Hz, J = 11.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.45-7.52 (d, 1H), 7.55-7.65 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
35
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Se añadió yodometano (0,0161 mol, 1,0 ml) a una solución de Compuesto 6e (0,0674 mmol, 0,0265 g) en acetonitrilo (3,0 ml) y acetona (3 gotas) a r.t. La solución resultante se agitó durante la noche, después el solvente se 55 eliminó al vacío. El producto se lavó con Et2O (10 ml) y se secó en un horno de vacío durante 12 horas para
proporcionar el Compuesto 7 como un sólido naranja (0,0326 g, 90,3%). MS m/e 407 (M, 100%).
Usando el procedimiento del Ejemplo 6 y reactivos y materiales de partida conocidos apropiados, se
pueden preparar otros compuestos incluyendo, pero no limitado a (MS: datos de Espectrometría de masas como MS
m/e M+H):
42
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Se añadió NaB(OAc)3H (0,82 mmol, 0,17 g) a una mezcla de terc-butil éster de ácido (4-formil-bencil)carbámico Compuesto 3c (0,75 mmol, 0,17 g) y morfolina Compuesto 9a (0,75 mmol, 0,07 ml) en CH2Cl2 (20 ml) y la
15 suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se basificó con solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío a un producto bruto como un aceite amarillo claro. MS m/e 307 (M+H, 100%). El producto se purificó por TLC preparatoria (10:1 CH2Cl2/MeOH, Rf= 0.5) para producir terc-butil éster de ácido (4-morfolin-4-ilmetil-bencil)-carbámico Compuesto 9b.
imagen50
El Compuesto 9b se disolvió en CH2Cl2 y se agitó con HCl en dioxano a r.t. durante 12 horas. El solvente se eliminó para obtener un residuo gomoso, que se basificó con 2N NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío para obtener 4-morfolin-4-ilmetil-bencilamina Compuesto 9c como aceite amarillo claro (peso 0,09 g, 58% de
35 rendimiento). MS m/e 207 (M+H, 100%).
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Una solución de cloruro de 3-(3-trifluorometil-fenil)acriloilo Compuesto 3g (0,3 mmol, 0,07 g) en THF (2 ml) se añadió gota a gota a una solución de Compuesto 9c (0,19 mmol, 0,04 g) y Et3N (0,8 mmol, 0,14 ml) en THF (10 ml) a 0º C. Se permitió que la suspensión resultante calentase a r.t. durante la noche. La mezcla de la reacción se basificó con solución de 2N NaOH y se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El solvente se eliminó al vacío y el aceite gomoso amarillo resultante se purificó por TLC preparatoria (10:1 CH2Cl2/MeOH, Rf= 0.5) para producir N-(4-morfolin-4-ilmetilbencil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida Compuesto 9d como un sólido amarillo claro (0,06 g, 77%). MS m/e 405 (M+H, 100%).
46
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Se añadió gota a gota MeI (1,28 mmol, 0,08 ml) a una solución de Compuesto 9d (0,07 mmol, 0,03 g) en una mezcla de acetona/acetonitrilo (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo resultante se lavó con éter (2x 1 ml) y se secó sobre vacío alto para dar el Compuesto 62 (0,03 g, 78%). MS m/e 546 (M).
Ejemplo 10
25 Yoduro de [4-(3-bromo-benzoilamino)-bencil]-ciclohexil-dimetil-amonio (Cpd 73)
imagen53
Se añadió NaB(OAc)3H (11,0 mmol, 2,33 g) a una mezcla de 4-nitro-benzaldehido Compuesto 4a (10,0 mmol, 1,51 g), ciclohexamina Compuesto 10a (10,5 mmol, 1,2 ml) y ácido acético glacial (5 gotas) en CH2Cl2 (40 ml) y se permitió que la suspensión resultante agitase a temperatura ambiente durante 12 horas. Una alícuota de la mezcla de la reacción mostró la formación del producto (MS m/e 235, 100%). La mezcla de la reacción se basificó con solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar ciclohexil-(4-nitrobencil)-amina Compuesto 10b como un aceite amarillo (1,56 g, 67% de rendimiento), que se usó en el paso
45 siguiente sin purificación.
imagen54
Se añadió una solución acuosa de formaldehido (solución al 37%, 9,6 mmol, 0,8 ml) a una solución de Compuesto 10b (3,41 mmol, 0,8 g) en CH2Cl2 seguido por NaB(OAc)3H (7,0 mmol, 1,5 g) y se permitió que la mezcla agitase a r.t. durante 2 horas. La mezcla de la reacción se basificó con solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo gomoso se purificó por cromatografía en columna (9:1 EtOAc/MeOH) para producir ciclohexil-metil-(4-nitro-bencil)-amina Compuesto 10c como aceite amarillo (0,8 g, 94% de rendimiento). MS m/e 249 (M+H, 100%).
47
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Cpd Nombre MS
159 Yoduro de {4-[(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidropiran-4-il)-amonio 412
160 Yoduro de {4-[(5-bromo-1H-indol-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidropiran-4-il)-amonio 456
5
161 Yoduro de dimetil-{4-[(1-metil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-bencil}-(tetrahidropiran-4-il)-amonio 392 163 Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(1-metil-1H-indol-2-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 390 166 Yoduro de biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil-{4-[(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-422
amonio 174 Yoduro de {4-[(3-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-429 amonio 175 Yoduro de {4-[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio 413
15 176 Yoduro de {4-[(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio 395 177 Yoduro de {4-[(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 393 178 Yoduro de {4-[(3-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 427
Ejemplo 13
Yoduro de {4-[(1-bencil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio (Cpd 162)
imagen58
Se añadió EDCl (0,33 mmol, 0,07 g) en una porción a una suspensión de (4-amino-bencil)-metil
(tetrahidropiran-4-il)-amina Compuesto 1d (0,25 mmol, 0,06 g), ácido 1-bencil-1H-indol-3-carboxílico Compuesto 13a
(0,22 mmol, 0,06 g) y HOBt (0,22 mmol, 0,03 g) en DMF (5,0 ml) a 0º C. La suspensión resultante se calentó a r.t. y
45 después se añadió un cristal de DMAP y Et3N (0,65 mmol, 0,1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche. La suspensión naranja-amarilla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) seguido por solución al 5% de NaOH (10 ml) y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por TLC preparatoria (15:1 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el Compuesto 13b como un sólido amarillo claro (0,07 g, 71%). MS m/e 454 (M+H, 100%).
55
51
imagen59
Se añadió yodometano (0,5 ml) a una solución de Compuesto 13b (0,08 mmol, 0,04 g) en CH2Cl2 (1,0 ml) a r.t. Se permitió que la mezcla reposase durante la noche y se observó un precipitado amarillo. El solvente se eliminó al vacío y el sólido amarillo se lavó con Et2O para obtener el Compuesto 162 como un sólido amarillo (0,05 g, 84%). MS m/e 469 (M+H, 100%).
Ejemplo 14
Yoduro de {4-[(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio (Cpd 164)
imagen60
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (11,0 mmol, 2,33 g) a una mezcla de 4-nitro-benzaldehido Compuesto 4a (10,0 mmol, 1,51 g), ciclohexilamina Compuesto 10a (10,5 mmol, 1,2 ml) y ácido acético glacial (5 gotas) en CH2Cl2 (40 ml) y se permitió que la suspensión resultante agitase a temperatura ambiente durante 12 horas. Una alícuota de la mezcla de la reacción mostró la formación del producto (MS m/e 235, 100%). La mezcla de la reacción se basificó con solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
45 separó y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar ciclohexil-(4-nitro-bencil)-amina Compuesto 14a (1,56 g, 67%) como un aceite amarillo, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
imagen61
Se añadió una solución acuosa de formaldehido (solución al 37%, 9,6 mmol, 0,8 ml) a una solución de Compuesto 14a (3,41 mmol, 0,8 g) en CH2Cl2 seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (7,0 mmol, 1,5 g). Se permitió que la mezcla se agitase a r.t. durante 2 horas. La mezcla de la reacción se basificó con solución de 2N NaOH y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El
65 agente secante se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo gomoso resultante se purificó por cromatografía
52
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
Se añadió yodometano (0,5 ml) a una solución de Compuesto 15h (0,08 mmol, 0,03 g) en CH2Cl2 (1,0 ml) a r.t. Se permitió que la mezcla reposase durante la noche. Se observó un precipitado amarillo y el solvente se eliminó al vacío. El sólido amarillo resultante se lavó con Et2O para obtener el Compuesto 110 (0,05 g, 96%) como un sólido amarillo. MS m/e 437 (M+H, 100%).
Usando el procedimiento del Ejemplo 15 y reactivos y materiales de partida conocidos apropiados, se 25 pueden preparar otros compuestos incluyendo, (MS: datos de Espectrometría de masas como MS m/e M+H):
Cpd
Nombre MS
95
Yoduro de {4-[(6-bromo-2H-cromeno-3-carbonol)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il) 471
amonio
96
Yoduro de {4-[(6-cloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio 427
97
Yoduro de {4-[(6-bromo-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 469
35
98 Yoduro de {4-[(6-cloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 425
99
Yoduro de (4-{[(6-bromo-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-metil}-bencil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4 485
il)-amonio
100
Yoduro de {4-[(5,7-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran 461
4-il)-amonio
101
Yoduro de ciclohexil-{4-[(5,7-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 459
102
Yoduro de {4-[(6,8-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran 461
4-il)-amonio
45
103 Yoduro de dimetil-{4-[(6-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-(tetrahidro-piran-4-il)amonio 407
104
Yoduro de {4-[(6-metoxi-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4 423
il)-amonio
105
Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(6-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 405
106
Yoduro de ciclohexil-{4-[(6-metoxi-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 421
107
Yoduro de ciclohexil-{4-[(6,8-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 459
108
Yoduro de (2R)-{4-[(6-cloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-furan 427
2-ilmetil)-amonio
55
109 Yoduro de (2S)-{4-[(6-cloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-furan-2 427
ilmetil)-amonio
111
Yoduro de biciclo[2.2.]hept-2-il-{4-[(6,8-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil 471
amonio
112
Yoduro de dimetil-{4-[(3-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-(tetrahidro-piran-4-il) 407
amonio
113
Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 405
114
Yoduro de {4-[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 439
65
56
5
15
25
35
45
55
65
Cpd Nombre MS
115
Yoduro de {4-[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4 441
il)-amonio
116
Yoduro de ciclohexil-{4-[(7,8-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 459
117
Yoduro de biciclo[2.2.1]hept-2-il-{4-[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil 451
amonio
118
Yoduro de {4-[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-cicloheptil-dimetil-amonio 453
119
Yoduro de {4-[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-ciclopentil-dimetil-amonio 425
120
Yoduro de {4-[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-tiofen-3-il) 443
amonio
121
Yoduro de (4-{[(6-cloro-8-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-metil}-bencil)-dimetil-(tetrahidro 455
piran-4-il)-amonio
122
Yoduro de {4-[(6,8-dicloro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidrd-tiofen-3-il) 463
-amonio
123
Yoduro de ciclohexil-{4-[(6-fluoro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 409
124
Yoduro de ciclohexil-{4-[(5-fluoro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 409
125
Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(6-trifluorometil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 459
126
Yoduro de ciclohexil-{4-[(8-fluoro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-amonio 409
127
Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(7-metil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 405
128
Yoduro de ciclohexil-{4-[(7-metoxi-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil} -dimetil-amonio 421
129
Yoduro de {4-[(6-tert-butil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 447
130
Yoduro de dimetil-(tetrahidro-tiofen-3-il)-{4-[(6-trifluorometil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino] 463
bencil}-amonio
131
Yoduro de {4-[(5-fluoro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-tiofen-3-il) 413
amonio
132
Yoduro de {4-[(6-fluoro-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-tiofen-3-il) 413
amonio
133
Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(5-trifluorometil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 459
134
Yoduro de ciclohexil-dimetil-{4-[(8-trifluorometil-2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-amonio 459
135
Yoduro de {4-[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il) 443
amonio
136
Yoduro de 1-{4-[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-1-metil-pirrolidinium 399
137
Yoduro de {4-[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-ciclohexil-dimetil-amonio 441
138
Yoduro de {4-[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-bencil} -dimetil-(tetrahidro-tiopiran-4-il) 459
amonio
139
Yoduro de 4-{4-[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-4-metil-morfolin-4-ium 415
140
Yoduro de {4-[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) 457
amonio
141
Yoduro de (4-{[(3H-benzo[f]cromeno-2-carbonil)-amino]-metil}-bencil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4 457
il)-amonio
Ejemplo 16
Yoduro de {4-[(7,8-dicloro-2,3-dihidro-benzo[b]oxepina-4-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)amonio (Cpd 167)
57
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5
15
25
35
45
55
65
Se añadió yodometano (0,0161 mol, 1,0 ml) a una solución de Compuesto 16j (0,0433 mmol, 0,020 g) en acetonitrilo (2 ml), acetona (2 gotas) y diclorometano (2 gotas) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el sólido naranja resultante se lavó con Et2O y se secó al vacío durante 12 horas para proporcionar el Compuesto 167 (0,0123 g, 78,5%). MS m/e 475 (M+H, 100%); MS m/e 477 (M+H, 75%).
Usando el procedimiento del Ejemplo 16 y reactivos y materiales de partida apropiados conocidos, se pueden preparar otros compuestos incluyendo, (MS: datos de Espectrometría de masas como MS m/e M+H):
Cpd Nombre MS
142 Yoduro de (4-{[(3-bromo-8,9-dihidro-7H-benzocicloheptene-6-carbonil)-amino]-metil 497 -bencil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio 143 Yoduro de {4-[(3-bromo-8,9-dihidro-7H-benzocicloheptene-6-carbonil)-amino]-bencil} -dimetil-483 (tetrahidro-piran-4-il)-amonio
144 Yoduro de {4-[(3-bromo-8,9-dihidro-7H-benzocicloheptene-6-carbonil)-amino]-bencil} -ciclohexil-481 dimetil-amonio
145 Yoduro de 1-{4-[(8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-6-carbonil)-amino]-bencil}-1-metil-pirrolidinio 361
146 Yoduro de ciclohexil-{4-[(8,9-dihidro-7H-benzocicloheptene-6-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-403 amonio
147 Yoduro de {4-[(8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-6-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-405 4-il)-amonio
148 Yoduro de (4-{[(8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-6-carbonil)-amino]-metil}-bencil)-dimetil-(tetrahidro-419 piran-4-il)-amonio
168 Yoduro de ciclohexil-{4-[(7,8-dicloro-2,3-dihidro-benzo[b]oxepina-4-carbonil)-amino]-bencil}-473 dimetil-amonio
169 Yoduro de biciclo[2.2.1]hept-2-il-{4-[(7,8-dicloro-2,3-dihidro-benzo[b]oxepina-4-carbonil)-amino]-485 bencil}-dimetil-amonio
170 Yoduro de (4-{[(7,8-dicloro-2,3-dihidro-benzo[b]oxepine-4-carbonil)-amino]-metil}-bencil)-dimetil-489 (tetrahidro-piran-4-il)-amonio
171 Yoduro de {4-[(7,8-dicloro-2,3-dihidro-benzo[b]oxepina-4-carbonil)-amino]-bencil}-dimetil-477 (tetrahidro-tiofen-3-il)-amonio
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Los compuestos de la invención se sometieron a varias pruebas biológicas representativas. Los resultados de estas pruebas se pretende que ilustren la invención de una manera no limitativa.
Ejemplo 17
Ensayo de Enlace del Receptor de MCP-1 en Células THP-1
Se obtuvieron células THP-1 de American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). Las células THP1 se cultivaron en RPMI-1640 suplementado con un 10% de suero fetal bovino en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada a 37º C. La densidad celular se mantuvo entre 0,5 x 106 células/ml.
Las células THP-1 se incubaron con 0,5 nM de MCP-1 125I etiquetado (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, MA) en presencia de concentraciones variables de o MCP-1 sin etiquetar (R & D Systems, Minneapolis, MN)
o compuesto de prueba durante 2 horas a 30º C en una placa de 96 pocillos. Las células se recolectaron después en una placa de filtro, se secaron y se añadieron 20 µl de Microscint 20 a cada pocillo. Las placas se contaron en un TopCount NXT, Microplate Scintillation & Luminescence Counter (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, MA). Los valores en blanco (tampón solamente) se restaron de todos los valores y los valores tratados con fármaco se compararon con los valores tratados con vehículo. Se usó 1 µM de MCP-1 frio para el enlace no específico.
La Tabla 1 enumera los valores de IC50 para la inhibición del enlace de MCP-1 con CCR2 obtenidos de los compuestos de prueba de la invención.
La Tabla 2 enumera los valores de inhibición obtenidos para los compuestos de prueba para el enlace de MCP-1 con CCR2. Los valores de inhibición (%) se obtuvieron a una concentración de prueba de 25 µM, a menos
61
que se indique lo contrario.
Tabla1 Enlace de Ligando Medio(IC50 µM) Cpd IC50 (µM) Cpd IC50 (µM)
1
2.3 93 0.9
2
5.5 94 1.3
3
4.3 95 0.18
4
3.1 96 0.11
5
8.3 97 0.45
6
5 98 0.27
7
6.3 100 0.52
10
6.6 101 1.1
11
3.1 102 0.19
14
0.06 103 0.82
15
2 104 1.9
16
0.85 105 0.32
17
0.005; 0.01; 0.009 106 1.1
18
1.8 107 0.17
19
0.005 108 3.1
20
0.16 109 5.3
21
0.15 110 0.32
22
1.6 111 2
23
0.9 112 0.15
24
0.29; 0.19 113 0.53
26
0.28 114 0.06
27
0.75 115 0.05
28
0.46 116 0.6
29
0.33 117 0.12
30
4.2 118 0.2
31
11.4 119 0.1
32
3.4 120 0.03
33
0.4 122 0.58
34
2.4 126 0.91
35
0.4 127 0.08
37
10.2 128 0.6
38
5 129 0.15
39
6.4 130 0.3
40
1.6 131 0.33
42
5.7 132 0.13
43
0.34 133 3.3
44
14.6 134 0.47
45
0.26 135 0.91
46
1.3 136 4.6
47
3.7 137 0.08
62
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imagen70
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
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