JP3572102B2 - ５−ｈｔ１ａ−拮抗活性を有する２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は興味ある薬理学的特性を有する一群の新規２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体、これらの化合物の製造方法、及びこれら化合物又はその塩の少なくとも１種を活性成分として含有する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
欧州特許第０１９０４７２号は下記式（１）
【０００３】
【化８】
【０００４】
式中、Ｚは、フェニル基と一緒になって、好ましくは置換されていてもよいベンゾフラニル基又はベンゾジオキソリル基を表わし、そしてＤはフェニル基、ヘテロアリール基又は複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）基で置換されていてもよいアルキル鎖を表わすことができる、
の化合物に関するものである。
【０００５】
これらの化合物は興味ある向精神性特性（ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有し、且つより詳細には抗精神病特性（ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有すると記載されている。
【０００６】
【発明の構成】
今回下記式（２）
【０００７】
【化９】
【０００８】
式中、
Ｒ1はハロゲン、低級アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、トリ フルオロメチル又はシアノであり、
ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であり、
Ａは２〜６Ｃ原子を含有するアルキレン鎖を表わし、そして
Ｂはメチレン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、スルフォニル又 は硫黄である、
の化合物及びその塩が、選択的５−ＨＴ1A−拮抗活性を有することが見出された。
【０００９】
低級アルキル及びアルコキシ基は、鎖が直鎖状又は分岐鎖状でありうる１〜４Ｃ原子を有する基である。
【００１０】
式（２）の化合物が薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の如き有機酸である。
【００１１】
アルキレン鎖Ａが置換されているときは、該化合物中にキラール（ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）中心が存在する。本発明はラセミ化合物及び個々のエナンチオマーの両方に関する。
【００１２】
驚くべきことに、これらの式（２）の新規ピペラジン誘導体及びそれらの塩は選択的５−ＨＴ１Ａ−拮抗剤であり、それはセロトニン伝達（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が妨害されているＣＮＳ障害、例えば不安症（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、精神病（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、記憶喪失（ｌｏｓｓ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ）、睡眠妨害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、食事習性（ｆｅｅｄｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｕｒ）及び性機能障害（ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）の処置のために用い得ることが見出された。
【００１３】
該化合物について、［３Ｈ］−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ヒドロキシテトラリン（［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）のラット前頭皮質ホモジネート中の特異的結合部位からそれを置換する能力に関して、試験した。この試験はＧｏｚｌａｎ ｅｔ ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ，３０５、（１９８３）、ｐ１４０−１４２）により記載された方法に基づいている。一般的に該化合物は、Ｄ２及びα１受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の如き他の受容体及び他の５−ＨＴ受容体に結合するよりも相当著るしい程度に５−ＨＴ１Ａ−受容体に結合する。
【００１４】
この発見に基づき、該化合物をラット内での８−ＯＨ−ＤＰＡＴに誘導された効果の拮抗作用（ｔｈｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）、例えば低体温症、下唇後退の拮抗作用を含む試験で、それらの５−ＨＴ１Ａ−受容体拮抗作用について試験した（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３３、（１９８９）、８２１−８２７に記載された方法に基づく）。
【００１５】
該薬理学的試験から、本発明の化合物は選択的５−ＨＴ１Ａ−拮抗剤であることがわかる。更に該化合物は経口的に与えたとき良好な生体有用性を示し、それが高い効力と長期作用寿命をもたらす。
【００１６】
該活性化合物及びそれらの塩は、標準的方法により液状及び固体状担体材料を用いて例えば丸薬、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射用液剤等の組成物に加工することができる。
【００１７】
式（２）の化合物は、構造的に関連したピペラジン誘導体に適した方法により製造することができる、新規化合物である。
【００１８】
更に詳しくは、これらの化合物は下記式（３）
【００１９】
【化１０】
【００２０】
の化合物を、下記式（４）
【００２１】
【化１１】
【００２２】
の化合物［上記、式中Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは上記の意味を有し、Ｌはいわゆる脱離性基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、例えばハロゲン原子又はスルホン酸エステル基である］と反応させることにより得ることができる。
【００２３】
この反応は、場合により酸結合剤の存在下に、非プロトン性有機溶媒を用いて又は用いずに実施することができる。適切な溶媒の例は、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルフオルムアミド、トルエン及び石油エーテルである。酸結合剤としては、反応媒体に可溶又は不溶であることができる物質、例えば有機窒素塩基例えばトリアルキルアミン類、ピリジン、尿素及び無機塩基例えば炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウムを考えるべきである。通常反応温度は室温と使用溶媒の還流温度の間であり、反応期間は１時間〜数日間で変えることができる。
【００２４】
式（３）の出発化合物は欧州特許第０１８９６１２号に記載された如き類似化合物について知られた方法により得ることができる。
【００２５】
式（４）の出発化合物は既知化合物であるか、或いは構造的に関連した公知化合物と同様にして得ることができる。
【００２６】
更に式（２）の化合物は、下記式（５）
【００２７】
【化１２】
【００２８】
の化合物を、下記式（６）
【００２９】
【化１３】
【００３０】
の化合物［式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ及びＬは上記した意味を有する］と反応させることにより得ることができる。
【００３１】
この反応はこの種のカツプリング反応において普通の条件下に実施することができる。
【００３２】
式（５）の出発化合物は、例えば欧州特許第０１９０４７２号に記載された如き類似化合物について知られている方法で製造することができる。
【００３３】
式（６）の化合物は既知化合物であるか、或いは既知化合物に類似の手法で製造することができる。
【００３４】
式（２）の化合物はまた、下記式（７）
【００３５】
【化１４】
【００３６】
の化合物を、下記式（８）
【００３７】
【化１５】
【００３８】
の化合物［式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは上記の意味を有し、そしてＬ１及びＬ２は同一もしくは相異なり、上記Ｌについて賦与された意味を有する］と反応させることによっても製造することができる。
【００３９】
この反応は化合物（３）と化合物（４）の反応について上記したのと同じ環境下で実施することができる。
【００４０】
式（７）の出発化合物は、上記式（３）の化合物から標準的化学的手順、例えば酸結合剤を用いての化合物（３）とクロロ−アセトニトリル又はクロロ−プロピオニトリルとの反応により得ることができる。この反応は例えばアセトニトリル又はジメチルフオルムアミド中で実施することができる。そのようにして得られる中間体は、それからそれ自体既知の手法例えばリチウムアルミニウムハイドライドを用いて化合物（７）へ還元することができる。
【００４１】
出発物質（８）は既知化合物であるか、或いは既知化合物に類似の方法で得ることができる。
【００４２】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。
【００４３】
【実施例】
実施例１
２−（２−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩
１２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１２ｍｌ撹拌ＤＭＦ中のサッカリン（２．２９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−クロロエチル）ピペラジン（４．１２ｇ、１３ｍｍｏｌ）（ＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載された如くして得られる）を添加するまで１０分間撹拌を続けた。反応混合物を窒素雰囲気下７時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合体した有機層を５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／アセトン：ヘキサン＝１：３）で精製し、かくして得られた遊離の塩基をその塩酸塩に転化した。収量３．１３ｇ、（５０％）、ｍ．ｐ．２６７−７０℃。
【００４４】
実施例２
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、メシレート
ａ．中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩はＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得た。
【００４５】
ｂ．標記化合物は、上記中間体ａ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により製造した。ｍ．ｐ．２４２℃。
【００４６】
実施例３
２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩はＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得た。
【００４７】
ｂ．５０ｍｌのアセトニトリル中の中間体ａ（１．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、５ｅｑ．）及び２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）（標準的手法により１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドと１．４−ジブロモブタンから合成した）を添加した。
【００４８】
混合物を２４時間還流し、冷却し、そして溶媒を真空下除去した。酢酸エチルを添加し（２００ｍｌ）、そして溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下除去した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジエチルエーテル）で精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量１．６０ｇ（５３％）ｍ．ｐ．＞１７７℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ３＝４：１）δ １．７８−１．９２（クラスター，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、３．０６−３．２５（クラスター，６Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ，Ｈｅｑ ｐｉｐＣＨ２）、３．８０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＮＳＯ２、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８ Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９７−８．１３（クラスター，３Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
【００４９】
実施例４
２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩
７５ｍｌアセトニトリル中の実施例３の中間体ａ）（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）中へ注入した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合体した有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）で精製した後、遊離の塩基が７６％収率で得られ、それをその二塩酸塩に転化した。
【００５０】
収量１．７０ｇ（５９％）、ｍ．ｐ．２３０−１℃。
【００５１】
実施例５
２−（２−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩
この化合物は、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−クロロエチル）ピペラジン［これはＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載された１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−クロロエチル）−ピペラジンについて記載された方法と同様にして製造した］と６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとを用いて、１−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−４−［３−（４−フルオロベンゾイル）−プロピル）ピペラジンについてＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載された方法と類似の方法で得た。収率（３７％）ｍ．ｐ．＞２４０℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ３＝４：１）δ ３．０９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ａｒ Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈａｘ ｐｉｐＣＨ２）、３．４５（ｍ，２Ｈ，＋ＮＣＨ２ＣＨ２）、３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈｅｑ ｐｉｐＣＨ２）、３．６５−３．７５（クラスター，４Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ＝Ｏ）、４．２６（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３７（クラスター，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
【００５２】
実施例６
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩
ａ．５０ｍｌ ＤＭＦ中の６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）オン（３．００ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温下に水素化ナトリウム（０．８０ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液）を加えた。撹拌を３時間続け、そして１０ｍｌの１，４−ジブロモブタンを１０℃で添加した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、そして酢酸エチル及び水中に注入した。有機層を分離し、水洗いし、溶媒を真空下除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：１）で精製後、中間体２−（４−ブロモブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。
【００５３】
ｂ．１５ｍｌのアセトニトリル中の実施例２の中間体ａ（１．２０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体６ａ（１．３０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２日間還流下加熱し、冷却し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合体した有機層を水で洗い、乾燥し、真空下溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、かくして得られた遊離の塩基を二塩酸塩に転化した。標記化合物の収量１．１０ｇ（５２％）、ｍ．ｐ．２１４−６℃。
【００５４】
実施例７
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−３−メチル−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．５０ｍｌのアセトニトリル中の１−ブロモ−３−メチル−３−ブテン（８．００ｇ、５４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６、１９８１、３５２６−３０に記載されたようにして得ることができる）、サッカリン（９．９０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下１８時間還流した。反応混合物を真空下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を水洗した。粗中間体２−（３−メチル−３−ブテニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドをフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：３）で更に精製した。
【００５５】
ｂ．中間体ａ（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下８０ｍｌのペンタンに溶かした。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２７）、１９８２、５３７８及びＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１０９（２３）、１８９７、６９４３に記載された方法と類似の方法で、該溶液をＨＢｒで処理すると０．５４ｇ（８１％）の中間体２−（４−ブロモ−３−メチル−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドが得られた。
【００５６】
ｃ．７５ｍｌのアセトニトリル中の中間体２ａ（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体７ｂ（２．１４ｇ、７．２ｍｍｏｌ含有）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗いし、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、得られた遊離塩基を標記化合物に転化した。収量１．００ｇ（３３％）、ｍ．ｐ．２１０−２℃。
【００５７】
実施例８
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、塩酸塩
この化合物を、中間体２ａ（１．３０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法と同様に製造した。収量２．２０ｇ、ｍ．ｐ．２２２−４℃。
【００５８】
実施例９
２−（５−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ペンチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩
この化合物は、中間体２ａ（２．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び２−（５−ブロモペンチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（２．５２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法と同様にして製造した。収量１．４０ｇ、ｍ．ｐ．１９３−５℃。
【００５９】
実施例１０
２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
ａ．５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の中間体３ａ（６．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（５．６０ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（２．６０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１８時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、氷に注入し、酢酸エチルに採取し、水洗いし、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝９２．５：７：０．５）で精製した。収量：中間体４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン７．１８ｇ（９１％）。
【００６０】
ｂ．中間体１０ａ（６．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（１．４０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１０．３ｍｌ（２．５Ｍ）、２６ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（５．３０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８（１２）、１９８３、１９４１−４及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３、１９７０、１４１２−９に記載された方法により、臭素化誘導体中間体１０ａを対応するヒドロキシ誘導体に転化した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝３：１）により粗生成物を精製し、４８％収率で遊離塩基の中間体４−ベンジル−１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを得た。
【００６１】
ｃ．メタノール中で１０％ Ｐｄ／Ｃ及び蟻酸アンモニウムを用いて脱ベンジル化（ｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／テトラヒドロフラン：メタノール：アンモニア＝８３：１５：２）の精製後収率８９％で、中間体１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを得た。
【００６２】
ｄ．中間体１０ｃ（１．７０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（２．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を用いて、７５ｍｌのアセトニトリル中で、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、中間体１０ｃを標記化合物に転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により精製し、得られた泡状物を酢酸エチルから結晶化した。収量１．７３ｇ（５１％）、ｍ．ｐ．１７９−１８１℃。
【００６３】
実施例１１
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、塩酸塩
ａ．８０ｍｌのアセトニトリル中の中間体２ａ（６．４０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．６０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ブチロニトリル（３．９０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、真空下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：６．８０ｇ（９６％）の中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−シアノプロピル）ピペラジン。
【００６４】
ｂ．中間体１１ａ（６．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌの９６％エタノールに溶かし、７ｍｌの水中の水酸化カリウム（０．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。ラネー・ニッケルを添加し、その混合物を室温下２４時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、エタノールを真空下除去した。残渣をジクロロメタンに採取し、水洗いし、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝８５：１４：１）で精製した。中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジンの収量２．５０ｇ（３６％）。
【００６５】
ｃ．１０ｍｌアセトン中の中間体１１ｂ（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（０．３４ｇ（８５％）、６．０ｍｍｏｌ）及び０−ブロモメチレン−ベンゾイルクロライド（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下２４時間加熱し、真空下濃縮し、残渣をジクロロメタンに採取した。水を添加し、有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製した。収量０．２０ｇ（４５％）、ｍ．ｐ．２４１−２℃。
【００６６】
実施例１２
２−（４−（４−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、フマール酸塩
ａ．２００ｍｌのジクロロメタン中の中間体１０ｃ（２．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４℃に冷却し、無水ｔ−ブチルオキシカルボニル（３．６０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌を続けた。２Ｎ水酸化ナトリウム及びエタノールを添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を５％重炭酸ナトリウム、水で洗い、乾燥し、溶媒を真空下除去した。中間体１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンの収量：１．７０ｇ（４７％）。
【００６７】
ｂ．５０ｍｌアセトニトリル中の中間体１２ａ（１．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．６５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム／エーテル）で精製した。１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンの収量０．７１ｇ（５７％）。
【００６８】
ｃ．酢酸エチル２５ｍｌ中の中間体１２ｂ（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５当量の塩酸を含有するエタノール２５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。中間体１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩０．８０ｇが得られた。
【００６９】
ｄ．中間体１２ｃ（０．８０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載されたように、標記化合物に転化した。粗生成物の精製はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）で実施した。収量：０．９０ｇ（５４％）、ｍ．ｐ．７４−７℃。
【００７０】
実施例１３
２−（４−（４−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンを、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを用いて、１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（実施例１２ａ）について記載された方法と同様にして製造した。
【００７１】
ｂ．トルエン１００ｍｌ中の中間体１３ａ（４．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム（Ｏ）テトラキス・トリフェニルフォスフィン（４．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（６．００ｇ、１２ｍｍｏｌ［酸化アルミニウム１２ｇ上に分散されている］）を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、冷却し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：１）で精製した。収量：中間体１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン１．９０ｇ（５４％）。
【００７２】
ｃ．中間体１３ｂ（１．９０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を７５ｍｌアセトニトリル中で４℃でトリメチルシリルイオダイドと反応させることにより、１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ピペラジンに転化した。真空下溶媒を除去した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝８３：１５：２）で精製した。収量：１．２５ｇ（９３％）。
【００７３】
ｄ．２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、中間体１３ｃ（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を標記化合物に転化した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）により粗生成物の精製。収量：２．１１ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１６２−４℃。
【００７４】
実施例１４
２−（４−（４−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
ａ．中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを、４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（中間体１０ａ）について記載された方法により得た。粗生成物の精製はフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝８３：１５：２）で実施した。
【００７５】
ｂ．１００ｍｌトルエン中の中間体１４ａ（７．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラメチルエチレンジアミン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．０ｍｌ（２．５Ｍ）、２８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３．５時間撹拌した後、ジメチルフオルムアミド（４．９０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で４５分間、そして室温で４５分間撹拌を続けた。反応混合物を２Ｎ塩酸２０ｍｌを用いて１時間かけて加水分解し、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを添加し、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した。合体した有機層を水洗いし、乾燥し、真空下溶媒を除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−８−フオルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンが得られた。
【００７６】
ｃ．７５ｍｌメタノール中の中間体１４ｂ（４．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．３４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後混合物を酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウムに注入した。有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、そして２５ｍｌのジクロロメタン中のトリエチルシリルハイドライド（５．６０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。２時間後反応混合物を酢酸エチルで抽出し、５％重炭酸ナトリウムで洗った。合体した有機層を水洗いし、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル）で精製し、４．０２ｇ（８１％）の中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンが得られた。
【００７７】
ｄ．クロロ蟻酸α−クロロエチル（１．３５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、１００ｍｌの１，２−ジクロロエタンを用いて、中間体１４ｃ（４．０３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化した。混合物を８０℃で２時間加熱し、溶媒を真空下除去した。残渣にメタノール１００ｍｌを加え、還流温度で１時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌した。固形物を濾過し、３．０２ｇ（８８％）の中間体１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩が得られた。
【００７８】
ｅ．２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載した方法により、中間体１４ｄ（３．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を標記化合物に転化した。収量：３．６８ｇ（６４％）、ｍ．ｐ．１３６−７℃。
【００７９】
実施例１５
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．４−クロロ−２，２−ジメチルブチロニトリルを用いて、１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジン（中間体１１ｂ）について記載されたのと類似の方法により、中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノ−３，３−ジメチルブチル）ピペラジンを製造した。
【００８０】
ｂ．アセトニトリル４０ｍｌ中の中間体１５ａ（１．１０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール５ｍｌ中のＯ−クロロスルフオニル安息香酸メチル（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量１．３０ｇ（７６％）の中間体Ｎ−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチル−ブチル）−２−メチルオキシカルボニルフェニルスルフオンアミド。
【００８１】
ｃ．中間体１５ｂ（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのメチルエチルケトンに溶かした。炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流し、真空下溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：標記化合物１．１０ｇ（９４％）、ｍ．ｐ．２６０−２℃。
【００８２】
実施例１６
２−（４−（４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．ジクロロメタン１００ｍｌ中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（７．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の三塩化アルミニウムとジフェニルスルフィドを添加した。混合物を１０℃に冷却し、塩化スルフリル（２．６５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌を続け、真空下溶媒を除去した。残渣にジクロロメタン及び２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。有機層を水洗いし、乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣はＨＰＬＣを用いて単離した中間体１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを１７ｍｏｌ％含有した。
【００８３】
ｂ．アセトニトリル３０ｍｌ中の中間体１６ａ（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．８０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、標記化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：０．２１ｇ（７％）、ｍ．ｐ．２１１−３℃。
【００８４】
実施例１７
２−（４−（４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．中間体１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを、反応混合物１６ａ（これは２４モル％のこの生成物を含有した）から中間体１６ａについて記載されたようにして単離した。
【００８５】
ｂ．アセトニトリル２５ｍｌ中の中間体１７ａ（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、標記化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：０．７２ｇ（３７％）、ｍ．ｐ．２０４−５℃。
【００８６】
実施例１８
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−、二塩酸塩
ａ．テトラクロロメタン１０ｍｌ中のジフェニルジスルフィド−２，２′−ジカルボン酸ジクロライド（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（これはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈ１０：１３２に記載されたようにして得た）の懸濁液に、ヨウ素を添加した。温度３０℃で１５分間塩素ガスを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈澱物を濾過し、乾燥した。この反応温度では、２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（７０％）と６−クロロ−２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（３０％）と混合物が形成した。反応温度１０℃では、２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライドのみが１００％収率で形成される。
【００８７】
ｂ．ジクロロメタン１０ｍｌ中の１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジン（中間体１１ｂ）の撹拌懸濁液に、６−クロロ−２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（１．９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ含有）を添加した。懸濁液を１８時間撹拌し、１０％炭酸カリウム溶液を添加した。有機層を水洗し、乾燥し、更にフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：標記化合物０．４７ｇ（４８％）、ｍ．ｐ．２０７−９℃。
【００８８】
実施例１９
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド、二塩酸塩
ａ．乾燥エーテル１００ｍｌ中の２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（実施例１８に記載したようにして得た）（７．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、１５分間かけてアンモニアガスを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、固形物を単離し、更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：５．３０ｇ（９６％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン。
【００８９】
ｂ．メタノール１５０ｍｌ中の中間体１９ａ（５．３０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水３０ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム（１７．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７８時間撹拌し、真空下溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水洗いし、乾燥し、濃縮乾固した。収量：３．２０ｇ（５５％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド。
【００９０】
ｃ．トリフェニルフオスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを用いるミツノブ反応に従い、標準的手法により中間体１９ｂを２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１−オキサイドに転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）で精製した。
【００９１】
ｄ．１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（中間体２ａ）（２．５０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１−オキサイド（中間体１９ｃ）（２．２０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載したのと類似の方法で、標記化合物を得た。収量：標記化合物１．９０ｇ（４１％）、ｍ．ｐ．２５８−６０℃。
【００９２】
実施例２０
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−３−フェニル−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．水６５０ｍｌ中のトロパ酸（ｔｒｏｐｉｃ ａｃｉｄ）（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化バリウム８水和物（１４０．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、冷却した。濾液に濃塩酸を加え、かくして得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、固形物を濾過し、水洗し、乾燥した。収量：３６．２ｇ（８１％）の中間体２−フェニル−プロペン酸（２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｅｎｉｃ ａｃｉｄ）。
【００９３】
ｂ．エタノール５００ｍｌ中の１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（中間体２ａ）（４３．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニル−プロペン酸（中間体２０ａ）（２５．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で７８時間加熱し、冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールで洗った。粗生成物を更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝７５：２０：５）で精製した。収量：２０．４ｇ（３０％）の中間体３−（１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジニル）−２−フェニル−プロピオン酸。
【００９４】
ｃ．テトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウムハイドライドを用いて５０℃で、中間体２０ｂを１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−フェニル−プロパノール）ピペラジン（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）に転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：５．４０ｇ（６４％）。
【００９５】
ｄ．クロロホルム８０ｍｌ中の中間体２０ｃ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（６．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で５時間加熱し、真空下溶媒を除去した。１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合体し、水洗いし、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製した。収量：中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−クロロ−２−フェニル−プロピル）ピペラジン４．８０ｇ（９０％）。
【００９６】
ｅ．標準的手法により、アセトニトリル中のシアン化カリウム、１８−クラウン−６、ヨウ化ナトリウムを用いて中間体２０ｄ（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−シアノ−２−フェニル−プロピル）ピペラジンに転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：３．４０ｇ（７３％）。
【００９７】
ｆ．中間体２０ｅ（３．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、エタノール／水中、水素、ラネーＮｉ、水酸化カリウムを用いて還元して１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノ−２−フェニル−ブチル）ピペラジンとした。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９２：７．５：０．５）で精製した。収量：０．５０ｇ（１５％）。
【００９８】
ｇ．アセトニトリル中で中間体２０ｆ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＯ−（スルフォニルクロライド）安息香酸メチル（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、標記化合物を得た。反応を室温で２４時間撹拌し、真空下溶媒を除去し、粗生成物を乾燥カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）を用いて精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：０．４１ｇ（６０％）、ｍ．ｐ．２１２−４℃。
【００９９】
実施例２１
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．１，４−ジブロモブタン及び５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドを用いて、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（実施例３、中間体３ｂ）について記載されたのと類似の方法で、中間体２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドを得た。
【０１００】
ｂ．アセトニトリル１５ｍｌ中で、中間体２ａ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体２１ａ（１．３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載されたのと類似の方法で、標記化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：１．８８ｇ（９１％）、ｍ．ｐ．１９０−２℃。
【０１０１】
実施例２２
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、二塩酸塩
中間体１８ａについて記載されたようにして得られた２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライドを用いて、２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、二塩酸塩（実施例１８）について記載された方法により、標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２４３−５℃。
【産業上の利用分野】
本発明は興味ある薬理学的特性を有する一群の新規２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体、これらの化合物の製造方法、及びこれら化合物又はその塩の少なくとも１種を活性成分として含有する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
欧州特許第０１９０４７２号は下記式（１）
【０００３】
【化８】
式中、Ｚは、フェニル基と一緒になって、好ましくは置換されていてもよいベンゾフラニル基又はベンゾジオキソリル基を表わし、そしてＤはフェニル基、ヘテロアリール基又は複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）基で置換されていてもよいアルキル鎖を表わすことができる、
の化合物に関するものである。
【０００５】
これらの化合物は興味ある向精神性特性（ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有し、且つより詳細には抗精神病特性（ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有すると記載されている。
【０００６】
【発明の構成】
今回下記式（２）
【０００７】
【化９】
式中、
Ｒ1はハロゲン、低級アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、トリ フルオロメチル又はシアノであり、
ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であり、
Ａは２〜６Ｃ原子を含有するアルキレン鎖を表わし、そして
Ｂはメチレン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、スルフォニル又 は硫黄である、
の化合物及びその塩が、選択的５−ＨＴ1A−拮抗活性を有することが見出された。
【０００９】
低級アルキル及びアルコキシ基は、鎖が直鎖状又は分岐鎖状でありうる１〜４Ｃ原子を有する基である。
【００１０】
式（２）の化合物が薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の如き有機酸である。
【００１１】
アルキレン鎖Ａが置換されているときは、該化合物中にキラール（ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）中心が存在する。本発明はラセミ化合物及び個々のエナンチオマーの両方に関する。
【００１２】
驚くべきことに、これらの式（２）の新規ピペラジン誘導体及びそれらの塩は選択的５−ＨＴ１Ａ−拮抗剤であり、それはセロトニン伝達（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が妨害されているＣＮＳ障害、例えば不安症（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、精神病（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、記憶喪失（ｌｏｓｓ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ）、睡眠妨害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、食事習性（ｆｅｅｄｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｕｒ）及び性機能障害（ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）の処置のために用い得ることが見出された。
【００１３】
該化合物について、［３Ｈ］−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ヒドロキシテトラリン（［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）のラット前頭皮質ホモジネート中の特異的結合部位からそれを置換する能力に関して、試験した。この試験はＧｏｚｌａｎ ｅｔ ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ，３０５、（１９８３）、ｐ１４０−１４２）により記載された方法に基づいている。一般的に該化合物は、Ｄ２及びα１受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の如き他の受容体及び他の５−ＨＴ受容体に結合するよりも相当著るしい程度に５−ＨＴ１Ａ−受容体に結合する。
【００１４】
この発見に基づき、該化合物をラット内での８−ＯＨ−ＤＰＡＴに誘導された効果の拮抗作用（ｔｈｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）、例えば低体温症、下唇後退の拮抗作用を含む試験で、それらの５−ＨＴ１Ａ−受容体拮抗作用について試験した（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３３、（１９８９）、８２１−８２７に記載された方法に基づく）。
【００１５】
該薬理学的試験から、本発明の化合物は選択的５−ＨＴ１Ａ−拮抗剤であることがわかる。更に該化合物は経口的に与えたとき良好な生体有用性を示し、それが高い効力と長期作用寿命をもたらす。
【００１６】
該活性化合物及びそれらの塩は、標準的方法により液状及び固体状担体材料を用いて例えば丸薬、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射用液剤等の組成物に加工することができる。
【００１７】
式（２）の化合物は、構造的に関連したピペラジン誘導体に適した方法により製造することができる、新規化合物である。
【００１８】
更に詳しくは、これらの化合物は下記式（３）
【００１９】
【化１０】
の化合物を、下記式（４）
【００２１】
【化１１】
の化合物［上記、式中Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは上記の意味を有し、Ｌはいわゆる脱離性基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、例えばハロゲン原子又はスルホン酸エステル基である］と反応させることにより得ることができる。
【００２３】
この反応は、場合により酸結合剤の存在下に、非プロトン性有機溶媒を用いて又は用いずに実施することができる。適切な溶媒の例は、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルフオルムアミド、トルエン及び石油エーテルである。酸結合剤としては、反応媒体に可溶又は不溶であることができる物質、例えば有機窒素塩基例えばトリアルキルアミン類、ピリジン、尿素及び無機塩基例えば炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウムを考えるべきである。通常反応温度は室温と使用溶媒の還流温度の間であり、反応期間は１時間〜数日間で変えることができる。
【００２４】
式（３）の出発化合物は欧州特許第０１８９６１２号に記載された如き類似化合物について知られた方法により得ることができる。
【００２５】
式（４）の出発化合物は既知化合物であるか、或いは構造的に関連した公知化合物と同様にして得ることができる。
【００２６】
更に式（２）の化合物は、下記式（５）
【００２７】
【化１２】
の化合物を、下記式（６）
【００２９】
【化１３】
の化合物［式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ及びＬは上記した意味を有する］と反応させることにより得ることができる。
【００３１】
この反応はこの種のカツプリング反応において普通の条件下に実施することができる。
【００３２】
式（５）の出発化合物は、例えば欧州特許第０１９０４７２号に記載された如き類似化合物について知られている方法で製造することができる。
【００３３】
式（６）の化合物は既知化合物であるか、或いは既知化合物に類似の手法で製造することができる。
【００３４】
式（２）の化合物はまた、下記式（７）
【００３５】
【化１４】
の化合物を、下記式（８）
【００３７】
【化１５】
の化合物［式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは上記の意味を有し、そしてＬ１及びＬ２は同一もしくは相異なり、上記Ｌについて賦与された意味を有する］と反応させることによっても製造することができる。
【００３９】
この反応は化合物（３）と化合物（４）の反応について上記したのと同じ環境下で実施することができる。
【００４０】
式（７）の出発化合物は、上記式（３）の化合物から標準的化学的手順、例えば酸結合剤を用いての化合物（３）とクロロ−アセトニトリル又はクロロ−プロピオニトリルとの反応により得ることができる。この反応は例えばアセトニトリル又はジメチルフオルムアミド中で実施することができる。そのようにして得られる中間体は、それからそれ自体既知の手法例えばリチウムアルミニウムハイドライドを用いて化合物（７）へ還元することができる。
【００４１】
出発物質（８）は既知化合物であるか、或いは既知化合物に類似の方法で得ることができる。
【００４２】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。
【００４３】
【実施例】
実施例１
２−（２−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩
１２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１２ｍｌ撹拌ＤＭＦ中のサッカリン（２．２９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−クロロエチル）ピペラジン（４．１２ｇ、１３ｍｍｏｌ）（ＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載された如くして得られる）を添加するまで１０分間撹拌を続けた。反応混合物を窒素雰囲気下７時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合体した有機層を５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／アセトン：ヘキサン＝１：３）で精製し、かくして得られた遊離の塩基をその塩酸塩に転化した。収量３．１３ｇ、（５０％）、ｍ．ｐ．２６７−７０℃。
【００４４】
実施例２
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、メシレート
ａ．中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩はＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得た。
【００４５】
ｂ．標記化合物は、上記中間体ａ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により製造した。ｍ．ｐ．２４２℃。
【００４６】
実施例３
２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩はＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得た。
【００４７】
ｂ．５０ｍｌのアセトニトリル中の中間体ａ（１．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、５ｅｑ．）及び２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）（標準的手法により１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドと１．４−ジブロモブタンから合成した）を添加した。
【００４８】
混合物を２４時間還流し、冷却し、そして溶媒を真空下除去した。酢酸エチルを添加し（２００ｍｌ）、そして溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下除去した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジエチルエーテル）で精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量１．６０ｇ（５３％）ｍ．ｐ．＞１７７℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ３＝４：１）δ １．７８−１．９２（クラスター，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、３．０６−３．２５（クラスター，６Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ，Ｈｅｑ ｐｉｐＣＨ２）、３．８０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＮＳＯ２、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８ Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９７−８．１３（クラスター，３Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
【００４９】
実施例４
２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩
７５ｍｌアセトニトリル中の実施例３の中間体ａ）（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）中へ注入した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合体した有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）で精製した後、遊離の塩基が７６％収率で得られ、それをその二塩酸塩に転化した。
【００５０】
収量１．７０ｇ（５９％）、ｍ．ｐ．２３０−１℃。
【００５１】
実施例５
２−（２−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩
この化合物は、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−クロロエチル）ピペラジン［これはＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載された１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−クロロエチル）−ピペラジンについて記載された方法と同様にして製造した］と６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとを用いて、１−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−４−［３−（４−フルオロベンゾイル）−プロピル）ピペラジンについてＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載された方法と類似の方法で得た。収率（３７％）ｍ．ｐ．＞２４０℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ３＝４：１）δ ３．０９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ａｒ Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈａｘ ｐｉｐＣＨ２）、３．４５（ｍ，２Ｈ，＋ＮＣＨ２ＣＨ２）、３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈｅｑ ｐｉｐＣＨ２）、３．６５−３．７５（クラスター，４Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ＝Ｏ）、４．２６（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３７（クラスター，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
【００５２】
実施例６
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩
ａ．５０ｍｌ ＤＭＦ中の６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）オン（３．００ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温下に水素化ナトリウム（０．８０ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液）を加えた。撹拌を３時間続け、そして１０ｍｌの１，４−ジブロモブタンを１０℃で添加した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、そして酢酸エチル及び水中に注入した。有機層を分離し、水洗いし、溶媒を真空下除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：１）で精製後、中間体２−（４−ブロモブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。
【００５３】
ｂ．１５ｍｌのアセトニトリル中の実施例２の中間体ａ（１．２０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体６ａ（１．３０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２日間還流下加熱し、冷却し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合体した有機層を水で洗い、乾燥し、真空下溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、かくして得られた遊離の塩基を二塩酸塩に転化した。標記化合物の収量１．１０ｇ（５２％）、ｍ．ｐ．２１４−６℃。
【００５４】
実施例７
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−３−メチル−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．５０ｍｌのアセトニトリル中の１−ブロモ−３−メチル−３−ブテン（８．００ｇ、５４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６、１９８１、３５２６−３０に記載されたようにして得ることができる）、サッカリン（９．９０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下１８時間還流した。反応混合物を真空下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を水洗した。粗中間体２−（３−メチル−３−ブテニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドをフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：３）で更に精製した。
【００５５】
ｂ．中間体ａ（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下８０ｍｌのペンタンに溶かした。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２７）、１９８２、５３７８及びＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１０９（２３）、１８９７、６９４３に記載された方法と類似の方法で、該溶液をＨＢｒで処理すると０．５４ｇ（８１％）の中間体２−（４−ブロモ−３−メチル−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドが得られた。
【００５６】
ｃ．７５ｍｌのアセトニトリル中の中間体２ａ（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体７ｂ（２．１４ｇ、７．２ｍｍｏｌ含有）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗いし、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、得られた遊離塩基を標記化合物に転化した。収量１．００ｇ（３３％）、ｍ．ｐ．２１０−２℃。
【００５７】
実施例８
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、塩酸塩
この化合物を、中間体２ａ（１．３０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法と同様に製造した。収量２．２０ｇ、ｍ．ｐ．２２２−４℃。
【００５８】
実施例９
２−（５−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ペンチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩
この化合物は、中間体２ａ（２．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び２−（５−ブロモペンチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（２．５２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法と同様にして製造した。収量１．４０ｇ、ｍ．ｐ．１９３−５℃。
【００５９】
実施例１０
２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
ａ．５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の中間体３ａ（６．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（５．６０ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（２．６０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１８時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、氷に注入し、酢酸エチルに採取し、水洗いし、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝９２．５：７：０．５）で精製した。収量：中間体４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン７．１８ｇ（９１％）。
【００６０】
ｂ．中間体１０ａ（６．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（１．４０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１０．３ｍｌ（２．５Ｍ）、２６ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（５．３０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８（１２）、１９８３、１９４１−４及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３、１９７０、１４１２−９に記載された方法により、臭素化誘導体中間体１０ａを対応するヒドロキシ誘導体に転化した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝３：１）により粗生成物を精製し、４８％収率で遊離塩基の中間体４−ベンジル−１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを得た。
【００６１】
ｃ．メタノール中で１０％ Ｐｄ／Ｃ及び蟻酸アンモニウムを用いて脱ベンジル化（ｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／テトラヒドロフラン：メタノール：アンモニア＝８３：１５：２）の精製後収率８９％で、中間体１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを得た。
【００６２】
ｄ．中間体１０ｃ（１．７０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（２．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を用いて、７５ｍｌのアセトニトリル中で、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、中間体１０ｃを標記化合物に転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により精製し、得られた泡状物を酢酸エチルから結晶化した。収量１．７３ｇ（５１％）、ｍ．ｐ．１７９−１８１℃。
【００６３】
実施例１１
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、塩酸塩
ａ．８０ｍｌのアセトニトリル中の中間体２ａ（６．４０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．６０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ブチロニトリル（３．９０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、真空下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：６．８０ｇ（９６％）の中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−シアノプロピル）ピペラジン。
【００６４】
ｂ．中間体１１ａ（６．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌの９６％エタノールに溶かし、７ｍｌの水中の水酸化カリウム（０．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。ラネー・ニッケルを添加し、その混合物を室温下２４時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、エタノールを真空下除去した。残渣をジクロロメタンに採取し、水洗いし、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝８５：１４：１）で精製した。中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジンの収量２．５０ｇ（３６％）。
【００６５】
ｃ．１０ｍｌアセトン中の中間体１１ｂ（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（０．３４ｇ（８５％）、６．０ｍｍｏｌ）及び０−ブロモメチレン−ベンゾイルクロライド（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下２４時間加熱し、真空下濃縮し、残渣をジクロロメタンに採取した。水を添加し、有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製した。収量０．２０ｇ（４５％）、ｍ．ｐ．２４１−２℃。
【００６６】
実施例１２
２−（４−（４−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、フマール酸塩
ａ．２００ｍｌのジクロロメタン中の中間体１０ｃ（２．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４℃に冷却し、無水ｔ−ブチルオキシカルボニル（３．６０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌を続けた。２Ｎ水酸化ナトリウム及びエタノールを添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を５％重炭酸ナトリウム、水で洗い、乾燥し、溶媒を真空下除去した。中間体１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンの収量：１．７０ｇ（４７％）。
【００６７】
ｂ．５０ｍｌアセトニトリル中の中間体１２ａ（１．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．６５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム／エーテル）で精製した。１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンの収量０．７１ｇ（５７％）。
【００６８】
ｃ．酢酸エチル２５ｍｌ中の中間体１２ｂ（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５当量の塩酸を含有するエタノール２５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。中間体１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩０．８０ｇが得られた。
【００６９】
ｄ．中間体１２ｃ（０．８０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載されたように、標記化合物に転化した。粗生成物の精製はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）で実施した。収量：０．９０ｇ（５４％）、ｍ．ｐ．７４−７℃。
【００７０】
実施例１３
２−（４−（４−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンを、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを用いて、１−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（実施例１２ａ）について記載された方法と同様にして製造した。
【００７１】
ｂ．トルエン１００ｍｌ中の中間体１３ａ（４．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム（Ｏ）テトラキス・トリフェニルフォスフィン（４．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（６．００ｇ、１２ｍｍｏｌ［酸化アルミニウム１２ｇ上に分散されている］）を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、冷却し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：１）で精製した。収量：中間体１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン１．９０ｇ（５４％）。
【００７２】
ｃ．中間体１３ｂ（１．９０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を７５ｍｌアセトニトリル中で４℃でトリメチルシリルイオダイドと反応させることにより、１−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ピペラジンに転化した。真空下溶媒を除去した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝８３：１５：２）で精製した。収量：１．２５ｇ（９３％）。
【００７３】
ｄ．２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、中間体１３ｃ（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を標記化合物に転化した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）により粗生成物の精製。収量：２．１１ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１６２−４℃。
【００７４】
実施例１４
２−（４−（４−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
ａ．中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを、４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（中間体１０ａ）について記載された方法により得た。粗生成物の精製はフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝８３：１５：２）で実施した。
【００７５】
ｂ．１００ｍｌトルエン中の中間体１４ａ（７．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラメチルエチレンジアミン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．０ｍｌ（２．５Ｍ）、２８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３．５時間撹拌した後、ジメチルフオルムアミド（４．９０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で４５分間、そして室温で４５分間撹拌を続けた。反応混合物を２Ｎ塩酸２０ｍｌを用いて１時間かけて加水分解し、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを添加し、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した。合体した有機層を水洗いし、乾燥し、真空下溶媒を除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−８−フオルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンが得られた。
【００７６】
ｃ．７５ｍｌメタノール中の中間体１４ｂ（４．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．３４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後混合物を酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウムに注入した。有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、そして２５ｍｌのジクロロメタン中のトリエチルシリルハイドライド（５．６０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。２時間後反応混合物を酢酸エチルで抽出し、５％重炭酸ナトリウムで洗った。合体した有機層を水洗いし、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル）で精製し、４．０２ｇ（８１％）の中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンが得られた。
【００７７】
ｄ．クロロ蟻酸α−クロロエチル（１．３５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、１００ｍｌの１，２−ジクロロエタンを用いて、中間体１４ｃ（４．０３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化した。混合物を８０℃で２時間加熱し、溶媒を真空下除去した。残渣にメタノール１００ｍｌを加え、還流温度で１時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌した。固形物を濾過し、３．０２ｇ（８８％）の中間体１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩が得られた。
【００７８】
ｅ．２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載した方法により、中間体１４ｄ（３．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を標記化合物に転化した。収量：３．６８ｇ（６４％）、ｍ．ｐ．１３６−７℃。
【００７９】
実施例１５
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．４−クロロ−２，２−ジメチルブチロニトリルを用いて、１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジン（中間体１１ｂ）について記載されたのと類似の方法により、中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノ−３，３−ジメチルブチル）ピペラジンを製造した。
【００８０】
ｂ．アセトニトリル４０ｍｌ中の中間体１５ａ（１．１０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール５ｍｌ中のＯ−クロロスルフオニル安息香酸メチル（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量１．３０ｇ（７６％）の中間体Ｎ−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチル−ブチル）−２−メチルオキシカルボニルフェニルスルフオンアミド。
【００８１】
ｃ．中間体１５ｂ（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのメチルエチルケトンに溶かした。炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流し、真空下溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：標記化合物１．１０ｇ（９４％）、ｍ．ｐ．２６０−２℃。
【００８２】
実施例１６
２−（４−（４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．ジクロロメタン１００ｍｌ中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（７．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の三塩化アルミニウムとジフェニルスルフィドを添加した。混合物を１０℃に冷却し、塩化スルフリル（２．６５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌を続け、真空下溶媒を除去した。残渣にジクロロメタン及び２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。有機層を水洗いし、乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣はＨＰＬＣを用いて単離した中間体１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを１７ｍｏｌ％含有した。
【００８３】
ｂ．アセトニトリル３０ｍｌ中の中間体１６ａ（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．８０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、標記化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：０．２１ｇ（７％）、ｍ．ｐ．２１１−３℃。
【００８４】
実施例１７
２−（４−（４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．中間体１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを、反応混合物１６ａ（これは２４モル％のこの生成物を含有した）から中間体１６ａについて記載されたようにして単離した。
【００８５】
ｂ．アセトニトリル２５ｍｌ中の中間体１７ａ（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法により、標記化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：０．７２ｇ（３７％）、ｍ．ｐ．２０４−５℃。
【００８６】
実施例１８
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−、二塩酸塩
ａ．テトラクロロメタン１０ｍｌ中のジフェニルジスルフィド−２，２′−ジカルボン酸ジクロライド（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（これはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈ１０：１３２に記載されたようにして得た）の懸濁液に、ヨウ素を添加した。温度３０℃で１５分間塩素ガスを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈澱物を濾過し、乾燥した。この反応温度では、２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（７０％）と６−クロロ−２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（３０％）と混合物が形成した。反応温度１０℃では、２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライドのみが１００％収率で形成される。
【００８７】
ｂ．ジクロロメタン１０ｍｌ中の１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジン（中間体１１ｂ）の撹拌懸濁液に、６−クロロ−２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（１．９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ含有）を添加した。懸濁液を１８時間撹拌し、１０％炭酸カリウム溶液を添加した。有機層を水洗し、乾燥し、更にフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：標記化合物０．４７ｇ（４８％）、ｍ．ｐ．２０７−９℃。
【００８８】
実施例１９
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド、二塩酸塩
ａ．乾燥エーテル１００ｍｌ中の２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（実施例１８に記載したようにして得た）（７．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、１５分間かけてアンモニアガスを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、固形物を単離し、更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：５．３０ｇ（９６％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン。
【００８９】
ｂ．メタノール１５０ｍｌ中の中間体１９ａ（５．３０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水３０ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム（１７．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７８時間撹拌し、真空下溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水洗いし、乾燥し、濃縮乾固した。収量：３．２０ｇ（５５％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド。
【００９０】
ｃ．トリフェニルフオスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを用いるミツノブ反応に従い、標準的手法により中間体１９ｂを２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１−オキサイドに転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）で精製した。
【００９１】
ｄ．１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（中間体２ａ）（２．５０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１−オキサイド（中間体１９ｃ）（２．２０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載したのと類似の方法で、標記化合物を得た。収量：標記化合物１．９０ｇ（４１％）、ｍ．ｐ．２５８−６０℃。
【００９２】
実施例２０
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−３−フェニル−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．水６５０ｍｌ中のトロパ酸（ｔｒｏｐｉｃ ａｃｉｄ）（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化バリウム８水和物（１４０．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、冷却した。濾液に濃塩酸を加え、かくして得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、固形物を濾過し、水洗し、乾燥した。収量：３６．２ｇ（８１％）の中間体２−フェニル−プロペン酸（２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｅｎｉｃ ａｃｉｄ）。
【００９３】
ｂ．エタノール５００ｍｌ中の１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（中間体２ａ）（４３．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニル−プロペン酸（中間体２０ａ）（２５．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で７８時間加熱し、冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールで洗った。粗生成物を更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝７５：２０：５）で精製した。収量：２０．４ｇ（３０％）の中間体３−（１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジニル）−２−フェニル−プロピオン酸。
【００９４】
ｃ．テトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウムハイドライドを用いて５０℃で、中間体２０ｂを１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−フェニル−プロパノール）ピペラジン（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）に転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：５．４０ｇ（６４％）。
【００９５】
ｄ．クロロホルム８０ｍｌ中の中間体２０ｃ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（６．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で５時間加熱し、真空下溶媒を除去した。１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合体し、水洗いし、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製した。収量：中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−クロロ−２−フェニル−プロピル）ピペラジン４．８０ｇ（９０％）。
【００９６】
ｅ．標準的手法により、アセトニトリル中のシアン化カリウム、１８−クラウン−６、ヨウ化ナトリウムを用いて中間体２０ｄ（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−シアノ−２−フェニル−プロピル）ピペラジンに転化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：３．４０ｇ（７３％）。
【００９７】
ｆ．中間体２０ｅ（３．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、エタノール／水中、水素、ラネーＮｉ、水酸化カリウムを用いて還元して１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノ−２−フェニル−ブチル）ピペラジンとした。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９２：７．５：０．５）で精製した。収量：０．５０ｇ（１５％）。
【００９８】
ｇ．アセトニトリル中で中間体２０ｆ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＯ−（スルフォニルクロライド）安息香酸メチル（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、標記化合物を得た。反応を室温で２４時間撹拌し、真空下溶媒を除去し、粗生成物を乾燥カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）を用いて精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：０．４１ｇ（６０％）、ｍ．ｐ．２１２−４℃。
【００９９】
実施例２１
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
ａ．１，４−ジブロモブタン及び５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドを用いて、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（実施例３、中間体３ｂ）について記載されたのと類似の方法で、中間体２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドを得た。
【０１００】
ｂ．アセトニトリル１５ｍｌ中で、中間体２ａ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体２１ａ（１．３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例３）について記載されたのと類似の方法で、標記化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：１．８８ｇ（９１％）、ｍ．ｐ．１９０−２℃。
【０１０１】
実施例２２
２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、二塩酸塩
中間体１８ａについて記載されたようにして得られた２−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライドを用いて、２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、二塩酸塩（実施例１８）について記載された方法により、標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２４３−５℃。
Claims (4)
- 下記式（２）
Ｒ1はハロゲン、１〜４Ｃ原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアル キルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノで あり、
ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であり、
Ａは２〜６Ｃ原子を含有するアルキレン鎖を表わし、そして
Ｂはメチレン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、スルフォニル又 は硫黄である、
の化合物及びその塩。 - 下記式（３）
- 下記式（５）
- 下記式（７）
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