DE3726425A1 - Basisch substituierte saccharine - Google Patents

Basisch substituierte saccharine

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DE3726425A1
DE3726425A1 DE19873726425 DE3726425A DE3726425A1 DE 3726425 A1 DE3726425 A1 DE 3726425A1 DE 19873726425 DE19873726425 DE 19873726425 DE 3726425 A DE3726425 A DE 3726425A DE 3726425 A1 DE3726425 A1 DE 3726425A1
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hydrogen
alkyl
nitro
trifluoromethoxy
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DE19873726425
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Peter-R Dipl Chem Dr Seidel
Thomas Dipl Chem Dr Glaser
Teunis Dipl Chem Dr Schuurman
Joerg Dipl Chem Dr Traber
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Saccharine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus EP-A 21 29 128 ist bekannt, daß 2-Pyrimidinyl-1-pi­ perazin-alkylen-substituierte Saccharine zentralnervöse Wirkung haben.
Es wurden nun neue basisch substituierte Saccharine der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ami­ no, Acetamido, Alkoxycarbonylamino, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff oder
für Alkyl oder Aralkyl steht, und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio oder Aryl bedeuten,
und deren Salze gefunden.
Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine gute Wirkung auf das Zentralnervensystem und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Die erfindungsgemäßen substituierten Saccharine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit anorganischen oder organischen Säuren ge­ nannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten Saccharine können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bern­ steinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Wein­ säure, Zitronensäure oder Benzoesäure.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlen­ wasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl kann bespielsweise durch die Formel
dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
Bevorzugt seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher
R¹für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Phenyl, Phenoxy, Niederalkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenethyl steht, xfür eine Zahl 2 bis 6 steht, R²für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Phenyl bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Phenyl steht, xfür die Zahl 3, 4 und 5 steht, R²für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Benzyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro oder Trifluormethyl be­ deuten,
und deren Salze.
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen basisch substituierten Saccharine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff oder für Alkyl oder für Benzyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder Aryl bedeuten,
und deren Salze, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Alkylensaccharine der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹ und xdie angegebene Bedeutung haben und Zfür Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder für p- Tosyloxy steht,
mit Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen umsetzt, und dann im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Säure umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol­ dimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen oder Trichlorethylen, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihy­ droxide wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert. butanolat, oder organische Amine wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Picolin, Pyridin, Dimethylpyridin oder N-Methylpiperidin.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aminomethylverbindungen im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol, bevorzugt von 0,5 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Alkylensaccharine eingesetzt. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol bezogen auf 1 Mol Alkylensaccharin eingesetzt. Besonders bevorzugt arbeitet man mit molaren Mengen der Reaktionskomponenten und einem bis zu 5fachen Überschuß an Base.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise derart durchgeführt werden, daß man das Alkylensaccharin, die Aminomethylverbindung und eine geeignete Base in geeigneten Lösemitteln mischt und gegebenenfalls er­ wärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die Alkylensaccharine der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [H. Hettler, Adv. Het. Chem. 15, 233 ff. (1973); J. D. Commerford, H. B. Donahoe, J. Org. Chem. 21, 583 (1956)].
Als Alkylensaccharine können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden:
2-(2-Bromethyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Chlorethyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(2-Bromethyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(2-Chlorethyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(3-Brompropyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(4-Brombutyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(5-Brompentyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(6-Bromhexyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-6-fluor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-1,1- dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(2-Chlorethyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-methylthio-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-trifluormethoxy-1,2-benzthiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2- benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Chlorethyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2- benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-chlor-6-trifluormethoxy-1,2-benziso­ thiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Chlorethyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Bromethyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Chlorethyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Brompropyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Brombutyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Brompentyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Bromhexyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Chlorethyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Chlorethyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(2-Chlorethyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-6,7-dimethyl-1,2-benzisothiazol- 3(2H)on-1,1-dioxid
2-(2-Bromethyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(2-Chlorethyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(3-Brompropyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(5-Brompentyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(4-Brombutyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Brompentyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on- 1,1-dioxid
2-(6-Bromhexyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Bromethyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(2-Chlorethyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Brompropyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(3-Chlorpropyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Brombutyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(4-Chlorbutyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Brompentyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(5-Chlorpentyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Bromhexyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
2-(6-Chlorhexyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxid
Die Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. J. Augstein et al., J. Med. Chem. 8, 446 (1965).
Als Aminomethylverbindungen können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden:
2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan
2-(N-Propyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan
2-(N-Isopropyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-6-methyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-7-methyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-8-methyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-7-chlor-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-6,7-dichlor-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-5-methyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-5,7-dimethyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-5,8-dimethyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-6,7-dimethyl-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-6-nitro-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-8-nitro-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-5-chlor-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-5,8-dichlor-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-6,7-dimethoxy-1,4-benzodioxan
2-Aminomethyl-7-nitro-1,4-benzodioxan
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) haben eine hohe Affinität zu cerebralen 5-Hydroxytrypt­ amin-Rezeptoren vom 5-HT₁-Typ. Diese Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Vergleich zu denen aus dem Stand der Technik bekannten erhöht (EP-A1- 41 488). Hiermit verbunden sind agonistisch, partiell agonistische oder antagonistische Wirkungen am Serotonin-Rezeptor, wogegen die bekannten Stoffe rein agonistische Eigenschaften besitzen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen hochaffinen Liganden für den Serotonin-1-Rezeptor und stellen somit bessere Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten dar, die durch Störungen des serotoninergen Systems, insbesondere bei Involvierung von Rezeptoren, die hohe Affinität zu 5-Hydroxytryptamin besitzen (5- HT₁-Typ), gekennzeichnet sind. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, Schizophrenie, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen, Schlafstörungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von kognitiven Defiziten, wie sie beispielsweise bei der senilen Demenz und der Alzheimerschen Erkrankung auftreten und anderer Hirnleistungsstörungen. Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Modulierung des cardiovaskulären Systems. Sie greifen auch in die Regulation der cerebralen Durchblutung ein und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Auch eignen sie sich zur Bekämpfung von Erkrankungen des Intestinaltraktes, die durch Störungen des serotoninergen Systems gekennzeichnet sind.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy­ ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder paranteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dical­ ciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiel Beispiel 1 Darstellung von 2-[4-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)- butyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxidhydro­ chlorid
5,6 g (0,0334 Mol) 2-Aminomethyl-(1,4)-benzodioxan werden in 60 ml absolutem DMF gelöst und mit einer Lösung von 5,4 g (0,017 Mol) 2-(4-Brombutyl)-1,2- benzothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid in 30 ml absolutem DMF unter Rühren und N₂-Schutzgas tropfenweise versetzt. Man läßt 48 Stunden bei 40°C reagieren, destilliert das Lösemittel im Vakuum ab und löst den öligen Rückstand in 100 ml normaler Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, anschließend mit 40%iger Natronlauge alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Zur Reinigung wird die Rohbase (6,1 g) an Aluminiumoxid chromatographiert; Elutionsmittel ist Toluol/Essigsäureethylester (1 : 1).
Ausbeute: 4 g hellgelbes Öl; entspricht 58,6% der Theorie.
2 g Amin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer äquimolaren Menge Ether/HCl versetzt. Nach dem Ab­ dampfen des Lösemittels wird das kristalline Hydrochlorid zweimal aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,07 g Hydrochlorid; entspricht 49% der Theorie.
Fp.: 200,5°C
Beispiel 2 A.) Affinität zum 5-HT₁-Rezeptor
In Tabelle 1 wird beispielhaft die hohe Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu 5-Hydroxytryptamin- Rezeptoren vom Subtyp 1 dargestellt. Bei den angegebenen Werten handelt es sich um Daten, die aus Rezeptorbindungsstudien mit Kalbs- bzw. Ratten-Hippocam­ pus-Membranpräparationen ermittelt wurden. Als radioaktiv markierter Ligand wurde hierzu ³H-Serotonin verwendet.
Beispiels Nr.Ki (nmol/l)
10,3
In diesem Testmodell zeigt die in EP-A 41 468 beschriebene Verbindung
Ki-Werte von 3 bzw. 2 nmol/l.
Aufhebung des Abwehrverhaltens der Maus
In diesem Test kann die tranquilisierende, anxiolytische Wirkung einer chemischen Substanz untersucht werden, siehe Tedeschi et al., J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28-34 (1959). Männliche Mäuse werden mindestens 8 Tage vor Versuchsbeginn einzeln gehalten, am Testtag gepaart und unter eine Glaswanne auf ein Metallgitter gesetzt. Die Tiere werden 3 min lang mit leichten elektrischen Fußschocks gereizt, wobei die Kampfaktivität der Mäuse gezählt wird. Danach wird den Mäusen intraperitoneal die Testsubstanz verabreicht. Pro Dosis werden 8 Mäusepaare eingesetzt. 30 min nach Applikation erfolgt erneut die Prüfung der Kampfaktivität derselben Paare. Der Unterschied in Kampfaktivität zwischen dem ersten und dem zweiten Test wird für jedes Mäusepaar berechnet, ebenso die prozentuale Hemmung der Kampfaktivität der einzelnen Dosierungen. Wenn 4 wirksame Dosierungen einer Testsubstanz vorliegen, wird die ED₅₀ (die Dosis, bei der 50% Reduktion der Kampfaktivität auftritt) für die Testsubstanz berechnet (Tabelle 2).
Beispiels Nr.ED₅₀ (mg/kg, i.p.) für die anti-aggressive Wirkung
10,7
Beispiel 3 Darstellung von (-)-2-[4-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl­ amino)-butyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxid­ hydrochlorid
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,024 Mol) (-)-2-Aminomethyl- 1,4-benzodioxan (hergestellt nach der Vorschrift von J. B. Stenlake et al., J. Pharm. Pharmac. 20, Suppl. 82S-93S (1968) und 2,2 g (0,022 Mol) Triethylamin in 100 ml absol. DMF wird bei 40°C unter Rühren und N₂- Schutzgas die Lösung von 7,0 g (0,022 Mol) (2-(4- Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid in 30 ml abs. DMF eingetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 40 Stdn. bei 40°C reagieren, gießt den Ansatz in 400 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Essigester. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,0 g öliges Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester - 20 : 1 bis 1 : 1) gereinigt wird. Die hellgelbe ölige Base (4,2 g, entspr. 47% der Theorie) wird mit Ether/HCl in das stabile Hydrochlorid umgewandelt.
Ausbeute: 3,0 g Hydrochlorid, entspr. 31% der Theorie;
Fp. 200-202°C (aus Ethanol).
[α]=-41,37° (c=0,819 CH₃OH).
Analog wurde hergestellt:
Beispiel 4 (+)-2-[4-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-1,2- benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxidhydrochlorid
Ausbeute: 20% der Theorie;
Fp. 199-201°C (aus Ethanol);
[α]=+44,84° (c=0,8085 CH₃OH).
Herstellung aus (+)-2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan nach J. B. Stenlake et al., J. Pharm. Pharmac. 20, Suppl. 82S- 93S (1968).
Beispiel 5 Darstellung von 2-[5-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)- pentyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxidhydro­ chlorid
Eine Lösung von 18,3 g (0,055 Mol) 2-(5-Brompentyl)-1,2- benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid in 50 ml absol. DMF tropft man unter Rühren und N₂-Schutzgas bei 40°C zu einem Gemisch aus 10 g (0,061 Mol) 2-Aminomethyl-1,4- benzodioxan und 5,6 g (0,055 Mol) Triethylamin in 100 ml absol. DMF, läßt die Reaktionsmischung 48 Stdn. bei 40-50°C reagieren und gießt dann auf 500 ml Eiswasser. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester und reinigt es durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester - 20 : 1 bis 1 : 1). Das als hellgelbes Öl anfallende Amin (Ausbeute: 8,9 g; entspr. 39% der Theorie) wird in Ether gelöst und durch Zugabe von Ether/HCl in das kristalline Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: aus 3,8 g Amin werden 2,5 g Hydrochlorid erhalten; entspr. 61% der Theorie;
Fp.: 191°C (aus n- Propanol).
Beispiel 6 Darstellung von 2-[4-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-N-n- propylamino)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1- dioxidhydrochlorid
Analog zu Beispiel 5 erhält man aus 6,98 g (0,022 Mol) 2-[4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxid, 5,0 g (0,024 Mol) 2-(N-n-Propyl)-aminomethyl-1,4-benzodioxan und 2,2 g (0,022 Mol) Triethylamin in absol. DMF 3,7 g Amin als hellgelbes Öl (Ausbeute: 38% der Theorie). 3,5 g Amin werden in 50 ml Diethylether gelöst und mit einer äquimolaren Menge Ether/HCl versetzt. Man erhält das Hydrochlorid in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 3,0 g, entspr. 79% der Theorie;
Fp.: 195°C.
Beispiel 7 Darstellung von 2-[3-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-N- benzylamino)propyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1- dioxidhydrochlorid
Analog zu Beispiel 5 erhält man aus 4,9 g (0,016 Mol) 2-(3-Brompropyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid, 4,5 g (0,016 Mol) 2-(N-Benzyl)-aminomethyl-1,4-benzodioxan und 1,62 g (0,016 Mol) Triethylamin in absol. DMF nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Toluol/Essigester (10 : 1)) 3,1 g Amin als hellgelbes Öl (Ausbeute: 40% der Theorie), das mit Ether/HCl in das Hydrochlorid überführt wird.
Ausbeute: 2,9 g, entspr. 87% der Theorie;
Fp.: 181-183°C, weiße Kristalle aus Ethanol.
Beispiel 8 Darstellung von 2-[3-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)- propyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxidhydro­ chlorid
2,2 g (4,2 mMol) 2-[3-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-N- benzylamino)propyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1- dioxidhydrochlorid werden in 400 ml Ethanol gelöst und in einer Parr-Apparatur 2 Stdn. in Gegenwart von 2 g 5 proz. Palladium-Kohle bei 40°C und einem H₂-Druck von 3 bar hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und behandelt den Rückstand mit 1 n-Natronlauge. Die freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält 1,4 g Rohbase, die durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Toluol/ Essigester - 20 : 1 bis 1 : 1) gereinigt wird. Das ölige Amin (1,0 g, entspr. 60% der Theorie) wird sofort in das stabile Hydrochlorid (Ether/HCl) überführt.
Ausbeute: 0,7 g, entspr. 64% der Theorie;
Fp.: 178-180°C (aus Ethanol).
Beispiel 9
  • a) Darstellung von 2-(N-Benzoyl)-aminomethyl-1,4-benzo­ dioxan Zu einer gekühlten Lösung von 10 g (0,061 Mol 2- Aminomethyl-1,4-benzodioxan und 6,13 g (0,061 Mol) Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und N₂-Schutzgas die Lösung von 8,6 g (0,016 Mol) Benzoylchlorid in 20 ml Methylenchlorid. Man rührt 2 Stdn. bei Raumtemperatur, verdünnt mit 150 ml Methylenchlorid, schüttelt mit 1 n-HCl und wäscht anschließend mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man das kristalline Amid.
    Ausbeute: 7,5 g, entspr. 46% der Theorie;
    Fp.: 86°C (aus Cyclohexan).
    Analog erfolgt die
  • b) Darstellung von 2-(N-Propionyl)-aminomethyl-1,4- benzodioxan Ausbeute: 88% der Theorie;
    Fp.: 62°C (aus Cyclohexan).
Beispiel 10
  • a) Darstellung von 2-(N-Benzyl)-aminomethyl-1,4-benzo­ dioxan Zu einer Suspension von 1,01 g (0,027 Mol) LiAlH₄ in 100 ml absol. THF wird die Lösung von 6,5 g (0,024 Mol) 2-(N-Benzoyl)-aminomethyl-1,4-benzodioxan in 50 ml absol. THF langsam unter Rühren und Argon- Schutzgas zugetropft. Die Mischung wird in 16 Stdn. am Rückflußkühler gekocht, dann unter Kühlung mit Wasser/Natronlauge zersetzt und filtriert. Die THF- Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das Amin als hellgelbes Öl.
    Ausbeute: 5,0 g, entspr. 81% der Theorie.
    Analog erfolgt die
  • b) Darstellung von 2-(N-n-Propyl)-aminomethyl-1,4-benzo­ dioxan Ausbeute: 65% der Theorie;
    Kp.: 156-157°C/12 mm.

Claims (10)

1. Basisch substituierte Saccharine der Formel in welcherR¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Amino, Acetamido, Alkoxycarbo­ nylamino, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff,
für Alkyl oder Aralkyl steht, und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder Aryl bedeu­ ten,und deren Salze.
2. Basisch substituierte Saccharine nach Anspruch 1, worin R¹für Wasserstoff, Flour, Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Phenyl, Phenoxy, Niederalkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenethyl steht, xfür eine Zahl 2 bis 6 steht, R²für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Phenyl bedeuten,und deren Salze.
3. Basisch substituierte Saccharine nach den Ansprüchen 1 und 2, worin R¹für Wasserstoff, Flour, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Phenyl steht, xfür die Zahl 3, 4 und 5 steht, R²für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Benzyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten,und deren Salze.
4. Basisch substituierte Saccharine der Formel in welcherR¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Acetamido, Al­ koxycarbonylamino, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff, Benzyl oder für Alkyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder Aryl bedeuten,und deren Salze, zur therapeutischen Behandlung.
5. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Saccharinen der Formel in welcherR¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff, Aralkyl oder für Alkyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder Aryl bedeuten,und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylensaccharine der allgemeinen Formel (II) in welcherR¹ und xdie angegebene Bedeutung haben und Zfür Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder p-Tosyloxy steht,mit Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen umsetzt, und dann im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Säure umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es im Temperaturbereich von -30 bis +150°C durchgeführt wird.
7. Arzneimittel, enthaltend basisch substituierte Saccharine der Formel in welcherR¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Acetamido, Alkoxy­ carbonylamino, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff, Aralkyl oder für Alkyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder Aryl bedeuten,und deren Salze.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der basisch substituierten Saccharine enthält.
9. Verwendung von basisch substituierten Saccharinen der Formel in welcherR¹für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Amino, Acetamido, Alkoxycarbonylamino, Trifluormethylthio, Aryl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl steht, xfür eine Zahl 1 bis 8 steht, R²für Wasserstoff, Aralkyl oder für Alkyl steht und R³für eine Gruppe der Formel steht, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder Aryl bedeu­ ten,und deren Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
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