CH650783A5 - Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. - Google Patents

Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. Download PDF

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CH650783A5
CH650783A5 CH4880/82A CH488082A CH650783A5 CH 650783 A5 CH650783 A5 CH 650783A5 CH 4880/82 A CH4880/82 A CH 4880/82A CH 488082 A CH488082 A CH 488082A CH 650783 A5 CH650783 A5 CH 650783A5
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CH
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carbostyril
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carbon
phenyl ring
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CH4880/82A
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Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

45 Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben, sowie kardio-tonische Zusammensetzungen, welche diese als aktive Bestandteile enthalten.
Die Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss der vor-50 liegenden Erfindung haben die folgende allgemeine Formel (I)
R2
worin R2 die vorher angegebene Bedeutung hat und X3 ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.
21. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (I)
(I)
65 worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe;
R2 eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, eine Phenyl-niedrigalkenylcar-bonylgruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann, eine Phenoxy-niedrigalkyl-gruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann;
A eine Niedrigalkylengruppe; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung;
wobei die Seitenkette der Formel
R
20
in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilskeletts haftet.
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung schliessen auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon haben myokardische kontraktionserhöhende Aktivität (positive inotrope Aktivität), eine den Koronarblutfluss erhöhende Aktivität und eine hypotensive Aktivität und sie sind deshalb als kardiotonische Mittel zur Heilung verschiedener Herzkrankheiten geeignet, wie Stauungsherzversagen, Neigung zur Bildung von Mitral-affektionen, Herzklappenflimmern, Herzklappenflattern, paroxismale atriale Tachycardie und dergleichen. Insbesondere haben die Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I) eine ausgezeichnete Wirkung hinsichtlich der positiven inotropen Aktivität, der den Koronarblutfluss erhöhenden Aktivität und der hypotensiven Aktivität und sie sind ausserdem dadurch gekennzeichnet, dass sie eine niedrige Toxizität gegenüber dem Herzen aufweisen und eine sehr schwache herzschlagerhöhende Aktivität haben.
Einige Carbostyrilderivate mit brauchbaren pharmakologischen Aktivitäten, wie einer bronchiektatischen Aktivität, einer Antihistaminaktivität, einer blutdrucksenkenden Aktivität und einer das Zentralnervensystem kontrollierenden Aktivität, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z.B.:
(a) JP-OS 53-12515 (1978)
(b) JP-OS 51-118771 (1976)
(c) JP-OS 54-16478 (1979)
(d) JP-OS 52-282 (1977)
(e) JP-OS 54-283 (1977)
(f) JP-OS 56-16470 (1981) und
(g) DE-OS 31 07 601
Dieser Stand der Technik offenbart Verbindungen mit chemischen Strukturformeln, wobei insbesondere die chemischen Strukturformeln der Seitenketten am Carbostyrilskelett ähnlich den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss der vorliegenden Erfindung sind, während die pharmakologischen Aktivitäten der bekannten Verbindungen ganz verschieden von denen der erfindungsgemässen Carbostyrilderivate sind.
Andererseits ist die pharmakologische Aktivität der in (h) BE-PS 890 942 (eingetragen am 13.11.1981) beschriebenen Verbindungen ähnlich den Carbostyrilderivaten der vorlie5 650783
genden Erfindung ist, wobei jedoch die Gesamtwirkung und auch die chemische Strukturformel von den Carbostyrilderivaten der vorliegenden Erfindung unterschiedlich sind.
Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen For-5 mei (I) der vorliegenden Erfindung haben tatsächlich eine chemische Struktur, die denen der vorerwähnten Druckschriften zum Stand der Technik ähnlich ist, jedoch sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht aus dem Stand der Technik bekannt.
10 Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilderivate und deren Salze mit der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung zu stellen, die eine kardiotonische Aktivität aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren 15 zur Herstellung von Carbostyrilderivaten und deren Salze der allgemeinen Formel (I) aufzuzeigen.
Verbunden mit dieser Aufgabe ist es auch, neue kardiotonische Zusammensetzungen zu zeigen, welche die Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
Beispiele für die Gruppen für den Rest R1 in der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden:
Der Ausdruck «eine Niedrigalkylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-25 Stoffatomen» und Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, Prop-yl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkenylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen» und Beispiele hierfür sind Vinyl, Allyl, 3o 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkynylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen» und Beispiele hierfür sind Ethynyl, 35 2-Propynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl, l-Methyl-2-propynyl,
2-Pentynyl, 2-Hexynyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Phenyl-niedrigalkylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) mit einer Phenylgruppe als Substituen-4o ten» und Beispiele hierfür sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phen-ylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, l,l-Dimethyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-
3-phenylpropyl oder dergleichen.
Beispiele für die durch das Symbol R2 definierten Grup-45 pen sind die folgenden:
Der Ausdruck «eine Niedrigalkanoylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» und Beispiele hierfür sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, t-Butyl-50 carbonyl, Hexanoyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest» und Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, ss Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkansulfonylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe «o mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest» und Beispiele hierfür sind Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl, t-Butansulfonyl, Pentan-sulfonyl, Hexansulfonyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substitu-65 enten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus einer Nied-rigaklylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Sub-
650 783
stituenten am Phenylring tragen kann)» bedeutet «eine Benzoylgruppe [die 1 bis 3 Substituenten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe oder die eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) als Substituenten am Phenylring tragen kann]» und Beispiele hierfür sind Benzoyl, 2-, 3- oder 4-Chloroben-zoyl, 2-, 3- oder 4-Jodobenzoyl, 3,5-Dichlorobenzoyl, 2,6-Dichlorobenzoyl, 3,4-Dichlorobenzoyl, 3,4-Difluoroben-zoyl, 3,5-Dibromobenzoyl, 3,4,5-Trichlorobenzoyl, 2-, 3-oder 4-Methylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Ethylbenzoyl, 3-Isopro-pylbenzoyl, 4-Hexylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 2,5-Di-methylbenzoyl, 3,4,5-Trimethylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Meth-oxybenzoyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxybenzoyl, 4-Isopropoxyben-zoyl, 4-Hexyloxybenzoyl, 3,4-Dimethoxybenzoyl, 3,4-Dieth-oxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 2,5-Dimethoxyben-zoyl, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoyl, 2,4-Diaminobenzoyl, 2,3-Diamino-benzoyl, 3,4-Diaminobenzoyl, 2,5-Diaminobenzoyl, 3,4,5-Triaminobenzöyl, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzoyl, 2,4-Di-cyanobenzoyl, 3,4-DimethyIendioxybenzoyl, 3,4-Ethylendi-oxybenzoyl, 2,3-Methylendioxybenzoyl, 3-Methyl-4-chloro-benzoyl, 2-Chloro-6-methylbenzoyl, 2-Methoxy-3-chloro-benzoyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonyl-gruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann)» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkenylcarbonylgruppe (mit 3 bis 6 Kohlen-stofifatomen) mit einer Phenylgruppe [die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) als Substituenten am Phenylring tragen kann]». Beispiele hierfür sind Cinnamoyl, 4-Phenyl-3-butenoyl, 4-Phen-yl-2-butenoyl, 5-Phenyl-4-pentenoyl, 5-Phenyl-3-pentenoyl, 5-Phenyl-2-pentenoyl, 6-Phenyl-5-hexenoyl, 6-Phenyl-4-hexe-noyl, 6-Phenyl-3-hexenoyl, 6-Phenyl-2-hexenoyl, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenylcarbonyl, 2-Methylcinnamoyl, 2-, 3- oder 4-Methoxycinnamoyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxycinnamoyl, 2-, 3-oder4-Propoxycinnamoyl, 2-ButoxycinnamoyI, 3-(t-But-
oxy)-cinnamoyl, 4-Pentyloxycinnamoyl, 3-Hexyloxycinna-moyl, 3,5-Dimethoxycinnamoyl, 2,6-Dimethoxyconnamoyl, 3,4-Dimethoxycinnamoyl, 3,4-Diethoxycinnamoyl, 3,5-Diethoxycinnamoyl, 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl, 4-Ethoxy-5 phenyl-3-butenoyl, 4-(3-t-Butoxyphenyl) -2- butenoyl, 5-(4-Hexyloxyphenyl -4- pentenoyl, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl) -5-hexenoyl, 2-Methyl-(2,5-diethoxyphenyl)-cinnamoyl, l-Methyl-(3-methoxyphenyl)-cinnamoyl, 6-(3,4,5-Triethoxy-phenyl) -3- hexenylcarbonyl oder dergleichen.
io Der Ausdruck «eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe» bedeutet «eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) mit einer Phenoxygruppe als Substituenten» und Beispiele hierfür sind Phenoxymethyl, 2-Phenoxy-ethyl, 2-Phenoxypropyl, 3-Phenoxypropyl, l-Methyl-2-phen-15 oxyethyl, 2-Phenoxybutyl, 3-Phenoxybutyl, 4-Phenoxybutyl,
1.1-Dimethyl-2-phenoxybutyl, 2-Phenoxypentyl, 3-Phen-oxypentyl, 4-Phenoxypentyl oder dergleichen.
Der Ausdruck «eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen 2o kann)» bedeutet «eine Phenylsulfonylgruppe [mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen (1 bis 6 Kohlen-stoffatomen) als Substituenten am Phenylring]» und Beispiele hierfür sind Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, 2-Methylphen-ylsulfonyl, 3-Ethylphenylsulfonyl, 4-Propylphenylsulfonyl, 25 2-Butylphenylsuüfonyl, 3-t-Butylphenylsulfonyl, 3,4-Dimeth-ylphenylsulfonyl, 3,4,5-Trimethylphenylsulfonyl, 4-Pentyl-phenylsulfonyl, 2-Hexylphenylsulfonyl oder dergleichen.
Als spezifisches Beispiel für eine Niedrigalkylengruppe, wie sie durch das Symbol A in der allgemeinen Formel (I) dargestellt wird, können geradkettige oder verzweigte Alk-ylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt werden, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen,
2.2-Dimethyltrimethylen, 1-Methyltrimethylen, Methylmeth-ylen, Ethylmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexa-methylen oder dergleichen.
Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung können nach den nachfolgenden Verfahren hergestellt werden.
30
35
40
Verfahren 1
c - a - x hn n - r
(III)
O
(II)
(I)
Darin haben R1, R2, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und X ist ein Halogenatom.
So wird ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), von denen einige neu sind und einige aus der DE-PS 31 07 601 bekannt sind, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II) mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wer-60 den oder in Gegenwart eines gemeinsamen inerten Lösungsmittels bei Temperaturbedingungen zwischen Raumtemperatur und 200 °C und vorzugsweise Raumtemperatur bis 120 °C, während 1 bis 24 Stunden. Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Ester, wie Dioxan, Tetrahy-65 drofuran, Ethylenglykol, Dimethylether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimeth-
ylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Aceton, Acetonitril und dergleichen.
Die vorerwähnte Umsetzung wird vorteilhaft unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäuerungsmittel durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen schliessen das als Ausgangsmaterial verwendete Piperazinderivat ein und wenn man daher das Piperazinderivat in einer Überschussmenge anwendet, braucht man keine anderen basischen Verbindungen zu verwenden. Weitere basische Verbindungen sind anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat, Natrium-amid, Natriumhydrid, oder tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, Piperidin, Chinolin und dergleichen.
Erforderlichenfalls kann man bei der vorerwähnten Umsetzung ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid, Natriumjodid oder i 650 783
Hexamethylphosphortriamid als Reaktionsbeschleuniger zugeben.
Das Verhältnis der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu der Menge des Piperazinderivats der allge-5 meinen Formel (III) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man jedoch im allgemeinen äquimolare Mengen bis zu einem Überschuss, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5-fachen Molmenge der letzteren in bezug auf die erstere anwendet.
Einige der als Ausgangsverbindungen verwendeten Pipe-rizinderivate der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen und solche Piperizinderivate kann man erhalten, indem man Piperazin anstelle eines Carbostyrilderivates der all-15 gemeinen Formel (IV) verwendet und wie dies in den nachfolgenden Reaktionsverfahren 2 und 3 gezeigt wird.
10
Verfahren 2
C I N - R
HÖR
(V)
(IV)
worin A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett sowie die Substitutionsstellung der Seitenkette die gleichen wie vorher angegeben sind und R2' eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe, am Phenylring tragen kann oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, oder eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann, bedeutet.
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (Ia) kann man erhalten, indem man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV) (die aus der DE-PS 31 07 601 bekannt ist) mit einer Carbonsäure oder einer aktivierten Verbindung von deren Carboxylgruppe der allgemeinen Formel (V) umsetzt.
Obige Umsetzung kann entsprechend einer amidbin-dungsbildenden Umsetzung durchgeführt werden. Als amid-bindungsbildende Umsetzung können die folgenden beispielsweise aufgeführt werden:
(a) Die Mischsäureanhydridmethode, eine Methode, bei der man eine Karbonsäure (V) mit einer Alkylhalogenkar-bonsäure umsetzt, unter Erhalt eines Mischsäureanhydrids, worauf man dann das Mischsäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
(b) Die Aktivestermethode, eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) in einen Aktivester überführt, z.B. einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester, und worauf man dann den Aktivester mit einer Verbindung der Formel (TV) umsetzt.
(c) Die Carbodiimidmethode, eine Methode, bei welcher
(Ia)
35
man eine Karbonsäure (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, umsetzt.
40 (d) Weitere Methoden, z.B. eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) in ein Karbonsäureanhydrid überführt mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, und worauf man dann das Karbonsäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, 45 oder eine Methode, bei welcher man einen Ester einer Karbonsäure (V) eines niedrigen Alkohols mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (TV) unter hohem Druck und bei höheren Temperaturen umsetzt, oder eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) in ein Karbonsäurehalogenid 50 (Säurehalogenid) überführt und daraufhin das Säurehaloge-nid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, oder eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Diethylchlorophosphat aktiviert, worauf man dann die 55 aktivierte Verbindung mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
Das bei der oben erwähnten Methode (a) verwendete Mischsäureanhydrid kann nach einer üblichen Schotten-Bau-mann-Reaktion hergestellt werden. Eine Verbindung der all-60 gemeinen Formel (Ia) erhält man, indem man ein Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit dem Mischsäureanhydrid umsetzt, ohne dass dieses aus dem Schotten-Baumann-Reak-tionssystem abgetrennt wurde. Die Schotten-Baumann-Um-setzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen 65 Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindung verwendet man alle solche, wie sie bei der Schotten-Baumann-Reak-tion verwendet werden, z.B. eine organische Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, n-Methyl-
650783
morpholin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Di-azabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), l,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO) oder dergleichen; oder anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat, Natriumbikarbonat. Die Umsetzung wird bei — 20 bis 100 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, durchgeführt und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden.
Die Umsetzung des so erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV) wird bei einer Temperatur von etwa — 20 bis 150 °C und vorzugsweise etwa 10 bis 50 °C während etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung bei der Mischsäureanhydridmethode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung kann man jedes Lösungsmittel, wie es für die Mischsäureanhydridmethode verwendet wurde, verwenden, insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylon, oder Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxy-ethan, oder Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, oder aproti-sche polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Di-methylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid.
Aïs für das Mischsäureanhydrid verwendete Alkylhalo-genkarbonsäure kommt beispielsweise Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat, Ethylbromofor-miat oder Isobutylchloroformiat in Frage.
Das Mengenverhältnis einer Karbonsäure (V) zu der
Menge einer Alkylhalogenkarbonsäure und eines Derivats davon der allgemeinen Formel (IV) bei der vorerwähnten Umsetzung, liegt im allgemeinen bei wenigstens einer äqui-molaren Menge und vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren s Menge der letzteren in bezug auf die erstere.
Bei der Umsetzung des Karbonsäurehalogenids mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV) nach der vorerwähnten Methose (d) wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durch-io geführt. Als basische Verbindung kann jede geeignete basische Verbindung verwendet werden, z.B. eine solche basische Verbindung, wie sie bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird. Weiterhin sind auch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen ge-15 eignet. Als Lösungsmittel kann man alle solche verwenden, die auch bei der Schotte-Baumann-Reaktion Verwendung finden. Darüber hinaus sind auch aprotische polare Lösungsmittel, wie Pyridin, Aceton Acetonitril oder Mischlösungsmittel von zwei oder mehreren der vorerwähnten Lösungsmit-2o tel geeignet.
Das Verhältnis der Menge des Karbonsäurehalogenids zu der Menge des Derivats der allgemeinen Formel (TV) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen wenigstens 25 äquimolare Mengen und vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5-fachen molaren Menge der ersteren gegenüber der letzteren verwendet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa — 20 bis 180 °C und vorzugsweise bei 0 bis 150 °C durchgeführt und ist 3o in etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
Verfahren 3
(IV)
Darin haben R1, A die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substituionsstellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen.R2" ist eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten im Phenylring tragen kann, und X2 ist ein Halogenatom.
Die gewünschten Verbindungen gemäss der Erfindung mit der Formel (Ib) kann man auch herstellen, indem man ein bekanntes Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV)
(Ib)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt.
Die Umsetzung eines Derivats der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann 55 unter ähnlichen Bedingungen verlaufen wie die Umsetzung eines Derivats der allgemeinen Formel (IV) mit dem Karbon-säurehalogenid, wie beim Reaktionsverfahren 2 erläutert wurde.
Weiterhin kann man die gewünschten Carbostyrilderivate 60 der allgemeinen Formel (I) auch nach den weiter hier beschriebenen Methoden herstellen.
9
Verfahren 4
650 783
(vii)
(Vili)
(Vili1)
-7"
o c - a - r c - a - nh.
x ch„ch
/. 2
^ n - r
X ch2CH2^
(xi)
(III)
(x)
n — r
(I)
Darin haben R1, R2, A, X und die Kohlenstoff-Kohlen- sowie die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher an-stoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett 50 gegebenen Bedeutungen. R3 ist eine Gruppe der Formel
_ n/cH2_0
o
X3 ist ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygrup-pe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe.
Die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII') umsetzt und die so erhaltene Verbindung (IX) dann debenzyliert, de-acyliert oder dealkyliert indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) umsetzt.
Die vorerwähnte Umsetzung einer Verbindung der allge-
meinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), (VIII) oder (VIII') kann unter ähnlichen Bedin-60 gungen durchgeführt werden wie die Umsetzung der allgemeinen Formel mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) beim Reaktionsverfahren 1.
Die Debenzylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), erhalten nach der vorerwähnten Reak-65 tion, kann unter üblichen De-N-benzylierungsreaktionsbe-dingungen erfolgen. Diese Umsetzung kann man durchführen unter Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladiumkohle, Palla-
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diumschwarz, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 2 Stunden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäureanhydrid und dergleichen.
Die Deacylierungs- oder Dealkylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), erhalten nach der vorerwähnten Umsetzung, kann man nach üblichen Hydrolysereaktionen vornehmen. Beispielsweise kann man die Hydrolyse in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, unter Verwendung einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder einer Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, durchführen.
Die Umsetzung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) wird je nach der Art der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und insbesondere unter Berücksichtigung der Art der Gruppe der Formel X3 in der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) durchgeführt.
Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) sind Beispiele für Halogenatome für das Symbol X3 ein Chlor-atom, ein Bromatom oder ein Jodatom und Beispiele für eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe für das Symbol X3 sind Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Isopropansulfonyl-oxy, Propansulfonyloxy, Butansulfonyloxy, t-Butansulfonyl-oxy, Pentansulfonyloxy, Hexansulfonyloxy. Beispiele für eine Aralkylsulfonyloxy für das Symbol X3 sind eine substituierte oder unsubstituirte Aralkylsulfonyloxygruppe, wie Benzyl-sulfonyloxy, 2-Phenylethylsulfonyloxy, 4-Methylbenzylsulfo-nyloxy, 2-Methylbenzylsulfonyloxy, 4-Nitrobenzylsulfonyl-oxy, a-Naphthyhnethylsulfonyloxy.
Hat bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) eine Verbindung ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe für das Symbol X3, so wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol,
oder niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, und weiterhin auch Essigsäure, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid. Als für diese Umsetzung geeignetes basisches Kondensationsmittel kommen beispielsweise Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumbikarbonat, Kaliumbikarbonat, oder Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Metallalkoholate, wie Natriummethylat, und Natri-
10
umethylat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen in Frage. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (X) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) ist nicht besonders beschränkt und 5 kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei , man wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise äquimolare bis 5-fache molare Mengen der letzteren in bezug auf die erstere verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 40 bis 120 °C, vorzugsweise etwa 50 bis 100 °C io durchgeführt werden und ist im allgemeinen innerhalb 5 bis 30 Stunden beendet.
Verwendet man als Verbindung der allgemeinen Formel (XI) eine solche, bei welcher das Symbol X3 eine Hydroxygruppe bedeutet, so wird bei der Umsetzung einer Verbin-15 düng der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) im allgemeinen ein Dehydratisie-rungsmittel verwendet, wobei man in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels arbeitet. Geeignete Dehyratisierungsmittel sind beispielsweise kondensierte 2o Phosphorsäure, wie Polyphosphorsäure, oder Phosphorsäuren, wie o-Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Metaphos-phorsäure, oder eine phosphorige Säure, wie orthophospho-rige Säure, oder wasserfreie Phosphorsäure, wie Phosphor-pentoxid, oder Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bor-25 säure, oder ein Metallphosphat, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat, Aluminiumphosphat und weiterhin auch aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumbisulfat, Raney-Nickel. Als Lösungsmittel verwendet man bei dieser Umsetzung solche mit einem hohen Siedepunkt, wie Dimeth-3o ylformamid, Tetrahydronaphthalin. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (X) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei im allgemeinen wenigstens äquimolare 35 Mengen und vorzugsweise äquimolare bis 2-fache molare Mengen der letzteren in bezug auf die erstere verwendet werden. Die angegebene Menge des Dehydratisierungsmittels ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiteren Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen we-40 nigstens eine katalytische Menge und vorzugsweise eine 0,5-bis 5-fache molare Menge des Dehydratisierungsmittels in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X) verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Gasstrom, wie einem Strom von Kohlendioxid oder Stickstoff-45 gas, durchgeführt, um eine Oxidationsreaktion zu vermeiden. Die Umsetzung kann entweder unter Normaldruck oder Überdruck durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise unter Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur Hegt im allgemeinen zwischen 100 und 150 °C und vorzugs-50 weise 125 bis 255 °C und ist im allgemeinen innerhalb von 3 bis 10 Stunden beendet. Bei der vorerwähnten Umsetzung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) auch in Form eines Salzes verwendet werden.
Verfahren 5
/ \ 2 XCO - A - N N - R
(XIII)
(XII)
(I')
11
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Darin haben R1, R2, A, X und die Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung zwischen der 3und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) wird im allgemeinen als Friedel-Craft-Reaktion bezeichnet und kann in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden. Diese Umsetzung wird in einem für diese Re-aktionsart üblichen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chlorobenzol, Dichloro-methan, Dichloroethan, Trichloroethan, Tetrachloroethan beispielsweise verwenden kann. Als Lewis-Säure verwendet man solche, wie sie bei dieser Art der Reaktion verwendet werden, vorzugsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid,Fer-richlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und konzentrierte Schwefelsäure. Die Mengen der bei dieser Umsetzung verwendeten Lewis-Säure kann beliebig ausgewählt werden und beträgt im allgemeinen die 2- bis 6-fache und vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge der Lewis-Säure, bezogen auf das Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (XII). Die Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 (XIII) zu der Menge des Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (XII) ist im allgemeinen äquimolar und ist vorzugsweise äquimolar bis zur 2-fachen molaren Menge der Verbindung der Formel (XIII), bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (XII).
10
Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden und liegt im allgemeinen zwischen 0 und 120 °C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 70 °C. Die Reaktionszeit hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, Katalysato-15 ren, Reaktionstemperatur und weiteren Faktoren ab, wobei die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden beendet ist.
Verfahren 6
Dehydrogenierung
<-
Reduktion
O
C - A - N ^ ~ R
(Ic)
(Id)
Dabei haben R1, R2, A und die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen.
Bei der Durchführung der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (Id) kann man übliche katalytische Reduktionsbedingungen anwenden. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Palladiumkohle, Platin Raney-Nickel, wobei diese Katalysatoren in üblichen katalytischen Mengen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Te-trahydrofuran, Hexan, Cyclohexan, Ethylacetat. Die Umsetzung kann entweder unter Normaldruck oder unter Überdruck durchgeführt werden und wird im allgemeinen zwischen Normaldruck bis zu bar und vorzugsweise bei Normaldruck bis 10 bar durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150 °C und hegt vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100 "Ç.
Die Dehydrogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) wird in einem Lösungsmittel mit einem Oxida-tionsmittel durchgeführt. Als Oxidationsmittel kommt beispielsweise ein Benzochinon, wie 2,3-Dichloro -5,6- dicyano-benzochinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon)
oder ein Halogenierungsmittel, wie N-Bromosuccinimid,
oder N-Chlorosuccinimid, Brom oder ein Hydrierungskatalysator, wie Selendioxid, Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Raney-Nickel und dergleichen in Frage. Die Menge des bei dieser Umsetzung verwendeten Oxidationsmit-tels ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines
40 weiten Bereiches ausgewählt werden, wobei man im allgemeinen die 1- bis 5-fache molare Menge und vorzugsweise 1- bis 2-fache molare Menge des Oxidationsmittels, bezogen auf die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (Ic), anwendet. Verwendet man einen Hydrierungskatalysator, dann 45 kann der Katalysator in üblichen katalytischen Mengen angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxy-ethanol, Dimethoxyethanol oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumol, oder halogenierte 50 Kohlenwasserstoffe, wie Chlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol, oder polare protische Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Di-methylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor-55 triamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 300 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200 °C durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 40 Stunden beendet.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kön-60 nen Verbindungen mit einem Wasserstoffatom für das Symbol R1 und in dem Fall, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist, im tautomeren System vorkommen, unter Ausbildung eines Laktam-Laktims, wie dies in 65 dem nachfolgenden Reaktionsverfahren 7 gezeigt wird.
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12
Verfahren 7
O
c— a— n n —r
<"
n — r
(Ie)
20
Darin haben R2, A und die Substitutionsstellung der Sei- tenkette die vorher angegebenen Bedeutungen.
Verfahren 8
(If)
i — r r
- x (xiv)
h
O
O
r
(ig)
Darin haben R2, A, X, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen und R1' hat die selbe Bedeutung wie R1, ausgenommen Wasserstoff.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ig) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Geeignete basische Verbindungen sind Natriumhydrid, Kalium, Natrium Natrium-amid, Kaliumamid, Geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, und weiterhin Di-methylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (Ig) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen wenigstens eine äquimolare Menge und vorzugsweise eine äquimolare bis 2-fache molare Menge der letzteren, bezogen auf
(Ih)
die erstere, verwendet. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei 0 bis 70 °C und vorzugsweise 0 °C bis Raumtemperatur 45 durchgeführt werden und ist dann innerhalb von etwa 0,5 bis 12 Stunden beendet.
Unter den erflndungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man eine Verbindung mit einer Aminogruppe als Substituenten am Phenylring einfach dadurch so herstellen, dass man die entsprechende Verbindung mit einer Nitrogruppe als Substituenten am Phenylring reduziert. Diese Reduktion kann unter den für die Reduktion einer Nitrogruppe an einer aromatischen Verbindung üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man Natri-55 umsulfit, Schwefeldioxid als Reduktionsmittel verwenden oder auch eine Methode unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Reduktionskatalysator.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial beim Reaktionsverfahren 1 verwendet wird, 60 schliesst die bekannten Verbindungen gemäss DE-PS 31 07 601 sowie auch neue Verbindungen ein und kann nach dem folgenden Reaktionsverfahren 9 hergestellt werden.
13
Verfahren 9
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O
C - A - X
X-CO-A-X' (XV)
(XII)'
(II)
Darin haben R1, A, X und die Substitutionsstellung der Seitenkette sowie die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und X' ist ein Halogenatom.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII).
Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung kann in einfacher Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden, indem man es mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umsetzt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die nach den vorerwähnten Verfahren erhalten wurden, können leicht in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch eine Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Umkristallisieren, durch Säulenchromatografie oder durch präparative Dünnschichtchromatografie.
Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate schliessen auch deren optische Isomere ein.
Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon kann in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung angewendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen erhält man unter Verwendung von Verdünnungsmitteln oder Exzipientien, wie Füllstoff, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallsstoffe, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in allen gewünschten Formen vorliegen, einschliesslich Tabletten, Pillen, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulaten, Kapseln, Suppositorien oder als injizierbare Lösungen und Suspensionen. Zur Herstellung von Tabletten werden die üblichen Trägerstoffe verwendet, z.B. Exzipientien, wie Laktose, Saccharose, Natriumchlorid, Glukose, Harnstpff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose, Kieselsäure, oder Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, oder Sirup oder eine Lösung von Glukose oder eine Lösung von Stärke, oder eine Lösung von Gelatine, Carboxymethylzellulose, Shellack, Methylzellulose, Kalziumphosphat oder Polyvinylpyrroli-don. Geeignete Zerfallsmittel sind getrocknete Stärke, Natri-umalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminarienpulver, Natriumbikarbonat, Kalziumkarbonat, Ester von Polyoxyethylensor-
bitanfettsäuren, Natriumlaurylsulfat, Monoglyzeride von Stearinsäure, Stärke, Laktose und dergleichen; Zerfallsinhibitoren sind Saccharose, Stearin, Kokosnussbutter, hydrierte Öle und dergleichen; Absorptionsbeschleuniger sind quater-25 näre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat und dergleichen; Befeuchtungsmittel sind Glyzerin Stärke, und dergleichen: Absorptionsmittel sind Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dergleichen; Schmiermittel sind gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyeth-30 ylenglykol oder dergleichen. Bei der Herstellung von Tabletten kann man diese mit üblichen Überzugsmaterialien beschichten, unter Ausbildung von zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinefilmüberzogenen Tabletten, Tabletten mit enteri-schen Überzügen, Tabletten, die mit Filmen überzogen sind oder Doppelschichttabletten und Multischichttabletten. Für die Formung von Pillen kann man Träger, wie sie auf diesem Gebiet üblicherweise verwendet werden, z.B. Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin, Talk und dergleichen, oder Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthharzpulver, Gelatine, Ethanol und dergleichen, Zerfallsmittel, wie Laminaria, Agar-Agar und dergleichen. Zur Herstellung von Suppositorien kann man die hierbei bekannten Träger verwenden, beispielsweise Polyethylenglykol, Kokosnussbutter, höhere Alkohole undrEster von höheren Alkoholen, Gelatine, halbsynthetische Glyzeride und dergleichen. Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen werden Lösungen und Suspensionen sterilisiert und vorzugsweise blutisotonisch eingestellt. Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen können alle auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten Träger verwendet werden, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxy-lierter Isostearylalkohol, polyoxyethylierter Stearylalkohol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und dergleichen. In diesem Falle kann man entsprechende Mengen an Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin zugeben, um den kardiotonischen Zubereitungen Isotonie zu verleihen. Weiterhin können die üblichen Auflösungsmittel, Pufferlösungen, Analgetika und dergleichen zugegeben werden und ebenso auch Farbstoffe, Parfüms, Konservierungsstoffe, Süssungsmittel, sowie auch andere Arzneimittel.
Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in den kardiotonischen Zubereitungen gemäss der Erfindung ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten 6S Bereiches gewählt werden. Im allgemeinen beträgt sie 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Die kardiotonischen Zusammensetzungen gemäss der Er35
40
45
50
55
60
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findung können je nach dem Zweck verabreicht werden und zwar in Abhängikeit von der Art der Zubereitung, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, sowie auch von dessen Zustand und der Art der Symptome. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden beispielsweise oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen können einzeln intravenös verabreicht werden oder werden mit Transfusionen, wie Glukoselösungen und Aminosäurelösungen injiziert. Erforderlichenfalls kann man die Injektionen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan und intraperitoneal verabreichen; Suppositorien werden rektal verabreicht.
Der Verabreichungsdosis der erfindungsgemässen kardiotonischen Zusammensetzung wird je nach dem Alter des Patienten, dem Geschlecht, der Art der Symptome und von weiteren Faktoren abhängig gewählt und beträgt im allgemeinen 0,01 bis 10 mg/kg/Körpergewicht/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). In einer Dosierungsform können 0,1 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten sein.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen in Referenzbeispielen beschrieben und die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen in den Beispielen.
Referenzbeispiel 1
Zu einer Mischung aus 200 3,4-Dihydrocarbostyril, 160 ml Chloroacetylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff, die eisgekühlt und gerührt wurde, wurden 460 g wasserfreies pulverisiertes Aluminiumchlorid langsam zugegeben, wobei die Temperatur im Reaktionsgefäss zwischen 5 und 15 °C gehalten wurde. Nach Beendigung der Aluminiumchloridzugabe wurde das Reaktionsgemisch 40 Minuten unter Rückfluss gerührt. Der Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde in eine grosse Menge Eiswasser gegossen und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Dann wurden die Kristalle mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 280 g 6-(2-Chloroace-tyl) -3,4- dihydrocarbostyril erhielt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man farblose nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230-231 °C.
Referenzbeispiel 2
Zu einer Lösung aus 6,7 g 6-(a-Chloroacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 4,4 g Piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und diese Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 60 °C gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde zu einer grossen Menge Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand würde in einer Mischung aus Methanol/Chloroform suspendiert und dazu wurde Chlorwasserstoffsäure/ Methanol gegeben, wobei man 3,5 g 6-(l-Pipera-inyl)-acetyl -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochloridtrihydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 265-267 °C (Zersetzung).
14
ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3,5 g Rohkristalle als 6-Hexaminiumacetyl -3,4- dihydrocarbostyrilchlorid erhielt. Zu 3,5 g der Rohkristalle aus 6-Hexaminiumacetyl -3,4- di-5 hydrocarbostyrilchlorid wurden 15 ml Ethanol und 6 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol/ Wasser umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-Aminoacetyl -3,4-10 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen pulverigen Kristallen erhielt, die oberhalb 300 °C schmolzen.
Referenzbeispiel 4
15 40 g 6-(a-Chloroacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril und 69 g wasserfreies Piperazin wurden in 800 ml Acetonitril suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die aus der Reaktionsmischung ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewa-
20 sehen und getrocknet, wobei man 40 g Rohkristalle von 6-(l-Piperazinyl)-acetyl -3,4- dihydrocarbostyril erhielt.
Diese Kristalle wurden in Methanol suspendiert und in das Hydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure/Methanol überführt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der 25 Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei man 25 g 6-(l-Piperazinyl)-acetyl -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlo-rid-trihydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 265-267 °C (Zersetzung).
30 Beispiel 1
Zu einer Lösung aus 6,7 g 6-(a-Chloroacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde 35 bei 50 bis 60 °C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol 40 umkristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann in Chloroform/Methanol suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- di-45 hydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-217 °C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbin-50 düngen gemäss Beispielen 2 bis 24 der nachfolgenden Tabelle.
55
Referenzbeispiel 3 Zu einer Suspension aus 3,0 g 6-Chloroacetyl -3,4- dihydrocarbostyril in 20 ml Dimethylformamid wurde allmählich tropfenweise eine Lösung aus 1,9 g Hexamin und 20 ml Di- «o methylformamid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei 50 bis 60 °C gerührt. Die
15
Tabelle 1
650 783
0=C - A - N N - R'
Bei- -A- R1
spiel
Nr.
2 -ch2- h
3 -ch2- h
4 -ch2- h
5 -ch2- h
6 -ch2- h
7 -ch2- h
8 -ch2- h
9 -ch2- h
10 -ch2 h
11 -ch2- h
12 -ch2- h
13 -ch2- h
14 -ch2- h
15 -ch2- h
R2
-CO —OCIL
-CO CN
-COCH3 -coch2ch3
-so2ch3
■S02-O
-CO
■CH.
X
3,4-Stellung Substitu-im Carbosty- tionsstel-rilskelett lung der Seitenkette
6 6 6
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
30
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
6 6
6 6
6 6 6
Kristall
Schmelz
Salz form punkt art
C°C)
farblose
225-228
1-HC1.
pulverige
i-h2o
Kristalle
farblose
254-258
I/2-H20
granulare
Kristalle
farblose
242-244
1-HC1.
pulverige
1-H20
Kristalle
farblose
207-210
1-HC1.
pulvrige
i-h2o
Kristalle
farblose
227,5-229
1-HC1.
pulverige
(Zersetz.)
V2-h2o
Kristalle
farblose
242-245
1-HC1
granulare
(Zersetz.)
Kristalle
farblose
252-255
1-HC1
nadeiför
(Zersetz.)
mige Kri
stalle
farblose
167,5-169
—
pulverige
Kristalle
farblose
235-237
1-HC1.
nadeiför
(Zersetz.)
i-h2o mige Kri
stalle
farblose
249-252
1-HC1.
pulverige
(Zersetz.)
'/2-H20
Kristalle
farblose
226-228
1-HC1
nadeiför
(Zersetz.)
mige Kri
stalle
farblose
191-194
1-HC1.
pulverige
(Zersetz.)
3/2-H20
Kjristalle
farblose
254-256
—
pulverige
(Zersetz.)
Kristalle
farblose
207-210
l/4-H2Q
granulare
Kristalle
650 783
16
Fortsetzung Tabelle 1
Bei- -A- R1 R2
spiel
Nr.
3,4-Stellung Substitu-im Carbosty- tionsstel-rilskelett lung der
16 -ch,- h
17 -ch,- h
18 -ch,- h
Cl
Seitenkette
.OCH.
-CO-/ V- OCH.,
w 3
ocn3
Einfach-bindung
Einfachbindung
// \\ Einfach-
-COCH=CH-</ XV0CH? bindung
19 -CH2- H -COCH=CH{// ^ OCH-, Einfach-
J bindung
20 -CH2- H -COCH^CH-^' ^
21 -ch2- h
22 -CH,- H
23 -<CH2)2 H
24 -CH- H CH3
-CO
-CH2C:I20"O
0>
-/
-co-^
Einfachbindung
Einfachbindung
35
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Kristallform farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose prismen-förmige Kristalle farblose pulverige Kristalle farblose granulare
Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose pulverige
Kristalle
Schmelz- Salzpunkt art (°C)
231-234 I/>-H20
186-188
239-242 1-hc1. (Zersetz.) 2-h20
262-264 (Zersetz.)
270-272 (Zersetz.)
250-253,5 (Zersetz.)
240-242 (Zersetz.)
229-233 (Zersetz.)
1-hc1. 1-h20
1-hc1.
'/2-h20
1-hc1.
i-h2o
2-HC1.
214-216 1-HC1 (Zersetz.)
1—HCl.
Beispiel 25
2 g 6-(l-Piperazinyl)-acetyl -3,4- dihydrocarbostyril und 1,4 ml Triethylamin wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 2,2 g 3,4,5-Tri-methoxybenzoylchlorid und 5 ml Dimethylformamid tropfenweise allmählich bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung zu einer grossen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in einem Mischlösungsmittel aus Methanol/Chloroform suspendiert und dann durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 1,2 g 6-[4-
(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihy-50drocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F: 213-217 °C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 25 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in den Beispielen 2 bis 12,15 bis 21,23 und 24 beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 26
1,6 g 6-(l-Piperazinylacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril und 601,5 g Triethlamin wurden in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Dieser Suspension wurde eine Lösung aus 1,4 g p-Tolu-olsulfonylchlorid in 10 ml Dichloromethan tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur 65 gerührt und dann eine weitere Stunde unter Eiskühlung. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, aus Chloroform/Ether umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-[4-(p-Toluolsulfonyl) -1-piperazinylacetyl -3,4- dihydrocarbostyril in Form von färb-
17 650 783
losen pulverförmigen Kristallen erhielt. F: 254-256 °C (Zer- In gleicher Weise wie in Beispiel 29 kann man bei Verwen-
setzung). dung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 jedoch Beispiele 2 bis 24 herstellen.
unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien kann man Beispiel 30
auch die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 13 bzw. 5 Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und
22 gewinnen. 20 ml Methylenchlorid wurden 2,76 g 6-(l -Piperazinylacetyl)
-3,4- dihydrocarbostyril und 2,25 g 3,4,5-Trimethoxibenzoe-
Beispiel 27 säure gegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine
5,0 g 6-(a-Aminoacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril, 10,8 g „ösung von 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in
3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-[di-(2-hydroxyethyl)]-amin und 10 5 ml Methylenchlorid, gegeben und dabei wurde gerührt und
7,6 g Polyphosphorsäure wurden 6 Stunden bei 160 bis das Reaktionsgefäss mit Eis gekühlt. Nach Beendigung der
170 °C umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 3,5 Stunden
Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von 500 ml bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Kristalle wurden
Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 48%iger wässriger Na- abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck triumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extra- 1S zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml hiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Kali- Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit umkarbonat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Wasser gewaschen und dann wurde die organische Schicht
Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salz- über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs-
säure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt und aus Eth- mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der anol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-[4-(3,4,5-Trimeth- 2o Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in oxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril- das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Eth-
monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadel- anol erhielt man 0,8 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- pi-
förmigen Kristallen erhielt. F: 213-217 °C (Zersetzung). perazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-
In gleicher Weise wie in Beispiel 27 erhält man bei Ver- 3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen.
Wendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen 25 F: 213-217 °C (Zersetzung).
der Beispiele 2 bis 24. In gleicher Weise wie in Beispiel 30 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen
Beispiel 28 der Beispiele 2 bis 12,15 bis 21,23 und 24.
Eine Mischung aus 11,9 g 6-(a- Aminoacetyl) -3,4-dihy-
drocarbostyril, 17,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-[bis-(2-chlo- 30 Beispiel 31
roethyl)-amin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter 136 mg Succinylimid -3,4,5- trimethoxybenzoat und
Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Natri- 144 mg 6-(l-Piperazinylacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril wur-
umkarbonat zu der Reaktionsmischung gegeben und die ge- den in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Mischung wur-
samte Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. de 24 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reak-
Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen 35 tionsgemisch gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Dann wur- Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten de durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol das wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann
Produkt in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol um- wurde die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsul-
kristallisiert, wobei man 7,3 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) fat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
-1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro- 40 Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von chlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kri- Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt. Beim stallen erhielt. F: 213-217 °C (Zersetzung). Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 110 mg 6-[4-(3,4,5-
In gleicher Weise wie in Beispiel 28 kann man die Verbin- Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocar-
dungen der vorerwähnten Beispiele 2 bis 24 herstellen. bostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat. F: 213-217 °C (Zer-
45 Setzung).
Beispiel 29 In gleicher Weise wie in Beispiel 31 erhält man bei Ver-
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g 3,4,5-Tri- wendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen methoxybenzoesäure und 1,65 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]unde- der Beispiele 2 bis 12,15 bis 21,23 und 24.
cen-7 gegeben und das Reaktionsgefäss wurde aussen durch
Eis gekühlt und dann wurden tropfenweise 1,5 ml Isobutyl- 50 Beispiel 32
chloroformiat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dabei Zu 100 ml Ethanol wurden 2,19 g Ethyl-3,4-5-trimeth-
gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktions- oxybenzoat, 0,5 g Natriumethylat und 2,48 g 6-(l-Piper-
mischung weitere 30 Minuten gerührt und dann wurde eine azinylacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril gegeben und die Mi-
Mischung zugegeben, die erhalten worden war durch Auflö- schung wurde in einen Autoklaven gefüllt und die Umsetzung sen von 2,27 g 6-(l-Piperazinylacetyl) -3,4- dihydrocarbosty- 55 wurde bei 110 bar bei 140 bis 150 °C während 6 Stunden ril in 40 ml Dimethylformamid und die gesamte Mischung durchgeführt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendi- auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter gung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform extrahiert. in 200 ml Chloroform gelöst und dann mit 1 %iger wässriger
Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter wässriger Na- 60 Kaliumkarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in triumbikarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und der genannten Reihenfolge gewaschen. Der Chloroformex-
wieder mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde abde- trakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und stilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäu- das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch re/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristalli- Kieselgelsäulenchromatografie (Kieselgel: Wako C-200,
sieren aus Ethanol erhielt man 2,1 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxy- 65 Eluiermittel:Chloroform/Methanol v/v 20:1) gereinigt. Zum benzoyl) -1-piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-mo- Eluat wurden Salzsäure/Methanol gegeben und das ge-
nohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadelför- wünschte Produkt in das Hydrochlorid überführt. Beim Um-
migen Kristallen. Schmelzpunkt: 213-217°C (Zersetzung). kristallisieren aus Ethanol erhielt man 250 mg 6-[4-(3,4,5-Tri-
650 783 18
methoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F: 213-217 °C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 32 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis' 12,15 bis 21,23 und 24.
Beispiel 33
Zu einer Lösung aus 1,0 g 6-(l-Piperazinyl)-acetylcarbo-styril und 0,67 ml Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise und allmählich eine Lösung aus 780 ml m-Chlorbenzoylchlorid in 2 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu einer grossen Menge einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert und die Kristalle
5 wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden in Methanol/Chloroform gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und die Kristalle io wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 360 mg 6-[4-(3-Chlorobenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochloridhydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhielt. F: 212-215 °C (Zersetzung).
15 Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 33 erhielt man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 34 bis 42 gemäss Tabelle 2.
Bei- -A- R1 R2 spiel Nr.
34 -CH2- H
35 -CH2- H
36 -CH2- H
37 -CH2- H
38 -CH2- H
39 -CH2- H
40 -CH2- H
41 -CH2- H
42 -CH2- H -CO"
-co-^^
-C°_OcN
/0CH3 -CO—och3
OCI-I3 -CO—Û v—NO-,
Tabelle 2
3,4-Stellung Substi-im Carbo- tutions-
rVnH,
styrilske-lett
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Stellung der Seitenkette
6 6 6 6 6 6
Kristallform farblose pulverige
Kristalle farblose granulare
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle farblose pulverige
Kristalle
Schmelzpunkt (°C)
206-207 (Zersetz.)
249-251 (Zersetz.)
215-217 (Zersetz.)
216-218 (Zersetz.)
212-214 (Zersetz.)
218-220 (Zersetz.)
201-204 (Zersetz.)
214-216 (Zersetz.)
über 300
Salzart
1-hc1.
i/2-h20
1-hc1.
1-HC1.
3/2—H20
1-HC1.
3/2-H20
1-HC1.
3/2—H20
1-HC1.
3/2—H20
1-hc1.
i/2-h20
2-hc1.
i-h2o
19
650783
Beispiel 43
Zu einer Lösung aus 6,6 g-6-(a-Chloroacetyl)-carbostyril in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,0 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazi-nylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid -3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen.
F: 201-204 °C (Zersetzung).
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 43 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 33 bis 39,41 und 42.
Beispiel 44
Eine Mischung aus 4,9 g 6-(a-Aminoacetyl)-carbostyril, 10,8 g (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-[di-(2-hydroxyethyl)]-amin und 7,6 g Polyphosphorsäure wurde 6 Stunden bei 160 bis 170 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und dann wurden etwa 500 ml Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses darin gelöst. Die Lösung wurde mit 48%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,4 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylace-tyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 44 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39,41 und 42.
Beispiel 45
Eine Mischung aus 11,8 g 6-(a-Aminoacetyril)-carbostyril! 17,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-[bis-(2-chloroethyl)]-amin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und 3,6 g Natriumkarbonat wurden dazugegeben und dann wurde weitere 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 7,1 g 6-[4-(3,4,5-Tri-methoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbostyril-mono-hydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 45 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 33 bis 39,41 und 42.
Beispiel 46
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g 3,4,5-Tri-methoxybenzoesäure und 1,65 g l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-unde-cen-7 gegeben und das Gefäss wurde aussen eisgekühlt. Dann wurden 1,5 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die
Reaktionsmischung weitere 30 Minuten gerührt und dann ■ wurde eine Lösung aus 2,25 g 6-(l-Piperazinylacetyl)-carbo-styril, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, zu der Mischung gegeben und weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 5 Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit verdünnter wässriger Natriumbikarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser in der genannten 10 Reihenfolge gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure /Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,0 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzo-yl) -1- piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-15 hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 33 bis 39,41 und 20 42-
Beispiel 47
Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid wurden 27,4 g 6-(l-Piperazinylacet-yl)-carbostyril und 2,25 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure gege-25 ben und der Kessel wurde von aussen eisgekühlt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N'-Dicyclohex-ylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, gegeben und die Mischung wurde gerührt und dabei die Temperatur auf 10 bis 20 °C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das 30 Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit 5%-iger wässri-35 ger Salzsäure, 5%-iger wässriger Natriumbikarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde die organische Schicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salz-40 säure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,8 g 6-[4-(3,4,5-Tri-methoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbostyriI-monohy-drochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
45 In gleicher Weise wie in Beispiel 47 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 33 bis 39,41 und 42.
Beispiel 48
50 136 mg Succinylimid -3,4,5- trimethoxybenzoat und 143 mg 6-(l-Piperazinylacetyl)-carbostyril wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-55 schicht wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid über-60 führt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 103 mg 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacet-yl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
65 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 48 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39,41 und 42.
650 783 20
Beispiel 49
Zu 100 ml Ethanol wurden 2,19 g Ethyl-3,4,5-trimethoxy-benzoat,0,5 g Natriumethylat und 2,46 g 6-(l-Piperazinyl-acteyl)-carbostyril gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven bei 140 bis 150 °C und 110 bar 6 Stunden umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit 1 %-iger wässriger Kaliumkarbonatlösung, einer verdünnten Salzsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchro-matografie (Kieselgel: Wako C-200, Eluiermittel: Chloroform/Methanol v/v 20:1) gereinigt und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 232 mg 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetylj-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
Nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39,41 und 42.
Beispiel 50
Zu einer Mischung aus 20 g 3,4-Dihydrocarbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetylchlo-rid und 30 ml Schwefelkohlenstoff wurden allmählich 46 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid unter Eiskühlung von aussen und unter Rühren und Einhaltung einer Innentemperatur im Gefäss von 5 bis 15 °C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe das Reaktionsgemisch weitere 40 Minuten unter Rückfluss gerührt. Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde zu einer grossen Menge Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Kristalle in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 6-[4-(3,4,5-Tri-methoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid -3/2- hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-217 °C (Zersetzung).
Nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 2 bis 24.
Beispiel 51
Zu einer Mischung aus 19,7 g Carbostyril, 71,5 g4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetylchlorid und 30 ml Schwefelkohlenstoff wurden allmählich 46 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid unter Aussenkühlung des Reaktionskessels und unter Rühren unter Einhaltung einer Innentemperatur von 5 bis 15 °C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 40 Minuten unter Rückfluss gerührt. Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde zu einer grossen Menge Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen der Kristalle wurden diese in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,2 g 6-[4-(3,4,5,-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid -3/2- hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204 °C (Zersetzung).
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 51 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39,41 und 42.
5 Beispiel 52
498 g 6-[4-(2-Phenoxyethyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril und 70 mg 50%-iges Natriumhydridöl wurden mit 5 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschliessend io wurde zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung aus 0,17 ml Benzylchlorid in 3 ml Dimethylformamid gegeben und dann wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert i5 und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, wobei man 150 mg 1-Benzyl -6- [4-(2-phenoxyethyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbo-20 styril-monohydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 230-234 °C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C30H33N3O3HCl)
Berechnet %: C69,28 H6,59 NR 08
Gefunden %: 69,08 6,74 7'9g
25 '
Beispiel 53
498 mg 6-[4-(2-Phenoxyethyl -1- piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyril und 70 mg Natriumhydrid in Öl wurden in 5 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wur-3o de 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 0,23 g Methyljodid tropfenweise und allmählich zugegeben und dann wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine grosse Menge Wasser gegeben und die organische Schicht 35 wurde mit Chloroform extrahiert und dann wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, wobei man 132 mg 1-Methyl -6- [4-(2-phenoxyethyl) -40 1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid in Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 115-120 °C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C24H29N303-HC1 Berechnet0/«: C 70,56 H 7,40 N 10,29 45 Gefunden %: 70,41 7,51 10,09
Beispiel 54
50 498 mg 6-[4-(2-Phenoxyethyl) -1 - piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyril und 70 mg 50%-iges Natriumhydrid in Öl wurden in 5 ml Dimethylformamid abgemischt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 0,17g Propargylchlorid 55 gegeben und dann wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 13 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und das organische Material wurde mit Wasser extrahiert, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde 60 durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und das erhaltene Produkt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, wobei man 85 mg l-(2-Propy-nyl) -6- [4-(2-phenoxyethyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen 65 Kristallen erhielt. F: 209—211 °C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C26H2ç>N303HCl Berechnet %: C 66,73 H 6,46 N8,98 Gefunden %: 66,48 6,66 9,19
21
650 783
Beispiel 55
498 mg 6-[4-(2-Phenoxyethyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyril und 0,05 g Natriumamid wurden mit 5 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0,17 g Acrylchlorid gegeben und dann wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 13 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kie-selgelsäulenchromatografie gereinigt und das erhaltene Produkt wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 91 mg 1-Allyl -5- [4-(2-phenoxyethyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F: 107-110 °C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C26H31N303-HC1 Berechnet %: C 66,44 H 6,86 N8,94 Gefunden %: 66,14 6,61 9,15
wurde die Reaktionsmischung zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der 5 Rückstand wurde mit Ethanol kristallisiert und die Kristalle abfiltriert und dann wurden die Kristalle in Chloroform/ Methanol suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -10 1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-217 °C (Zersetzung).
Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung wurde durch 15 Testverfahren bestimmt, die nachfolgend beschrieben werden.
Bei den Versuchen verwendete Verbindungen:
Verbin-Name der Verbindung
20 dun8 Nr.
Beispiel 56 1
Zu einer Lösung von 6,7 g 8-(a-Chloroacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid 25 2 wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde 3 bei 50 bis 60 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische 4 Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform- 30 schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 5 Ethanol kristallisiert und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden in Methanol/Chloroform suspendiert und durch 6 Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid über- 35 führt, wobei man 4,7 g 8-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- 7 piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlo-rid in Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 148 bis 8 162 °C.
Elementaranalyse für C25H29N306-HC1 40 9
Berechnet %: C 64,09 H 6,45 N8,97 Gefunden %: 64,26 6,34 9,09 10
Beispiel 57 11
Zu einer Lösung aus 6,7 g 5-(a-Chloroacetyl) -3,4- dihy- 45 drocarbostyril in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid 12
wurde 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde 13 bei 50 bis 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische 50 14 Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chloro- 15 form wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle 16 wurden in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zu- 55 gäbe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt, 17 wobei man 4,3 g 5-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid im 18 Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 157-162 °C.
Elementaranalyse für C25H29N306HC1 60
Berechnet %: C 64,09 H 6,45 N8,97 19
Gefunden %: 64,29 6,34 9,09
20
Beispiel 58
Eine Mischung aus 6,7 g 6-(a-Chloroacetyl) -3,4- dihydro- es 21 carbostyril, 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin, 4,8 g Kaliumkarbonat und 60 ml wasserfreiem Dimethyl- 22 formamid wurde 1 Stunde bei 50 bis 60 °C gerührt. Dann
6-[4-(4-Methylbenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat 6-[4-(4-Cyanobenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril -1/2-hydrat 6-[4-(4-Methoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid-monohydrat
6-[4-Nitrobenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid 6-(4-Acetyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid -1/2- hydrat 6-(4-Ethoxycarbonyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-(4-Methansulfonyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid -3/2- hydrat 6-(4-Formyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril
6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril
6-[4-(3-Chlorobenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril -1/2- hydrat 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl) -1- piperazinylacet-yl]-carbostyril -1/2- hydrat
6-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid -1/2- hydrat 6-(4-Furoyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid 6-(4-Benzoyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- dihydrocarbostyril -1/4- hydrat
6-[4-(3-Chlorobenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbo-styril-monohydrochlorid-monohydrat 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl) -1- piperazinyl-acetyl]-carbostyril-monohydrochlorid -3/2- hydrat 6-[4-(4-Methoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/ 2- hydrat
6-[4-(4-Methylbenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbo-styril-monohydrochlorid -3/2- hydrat 6-(4-Benzoyl -1- piperazinylacetyl)-carbostyril-mono-hydrochlorid -3/2- hydrat
6-[4-(4-Cyanobenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbo-styril-monohydrochlorid -3/2- hydrat 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1- piperazinyl-acet-yl]-carbostyril-monohydrochlorid -3/2- hydrat
650 783
23 6-[4-(4-Nitrobenzoyl) -1- piperazinylacetyl]-carbo-styril-monohydrochlorid -1/2- hydrat
24 6-[4-(4-Methoxycinnamoyl) -1- piperazinyl-acetyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid-monohydrat
25 6-(4-Cinnamoyl -1- piperazinylacetyl) -3,4- dihydro-carbostyril-monohydrochlorid -1/2- hydrat
26 6-[4-(4-Aminobenzoyl -1- piperazinylacetyl]-carbo-styril-dihydrochlorid-monohydrat
27 6-[4-(2-Phenoxyethyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- di-hydrocarbostyril-dihydrochlorid -1/2- hydrat
28 Amrinone: [3-Amino -5- (4-pyridinyl)-2(H)-pyridi-non] (Vergleichsverbindung)
Pharmakologischer Versuch 1 Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden mit Natriumpentobar-bital mit einer Rate von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhetisiert. Nach einer intravenösen Verabreichung von Natriumheparin in einer Dosis von 1.000 U/kg wurden die Versuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt und unmittelbar in Locke's Lösung gelegt und die rechte Koronararterie wurde zu der Atrioventriulär-arterie mit einer Kanüle verbunden und der rechte Vorhof wurde sorgfältig isoliert.
Anschliessend wurden erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg als Spender mit Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/
22
kg durch intravenöse Verabreichung anästhetisiert und erhielten weiterhin eine intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1.000 U/kg.
Der vorerwähnte rechte Vorhof wurde mit dem Blut, das 5 aus der Karotidarterie der Spenderhunde mittels einer peri-starischen Pumpe abgeleitet wurde, perfundiert. Der Perfusionsdruck betrug konstant 100 mmHg. Die Bewegung des rechten Vorhofs wurde mittels eines Kraft-Verdrängungsum-wandlers unter einem statischen Druck von 2 g gemessen. Die 10 Menge des in den Koronararterien fliessenden Blutstromes wurde mittels eines elektromagnetischen Fliessmeters gemessen.
Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet; dieses Verfahren wird in einem Aufsatz von Chiba et al. 15 in Japan, Journal of Pharmacology, 25, 433-439 (1975); Nau-nyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacology. 289.315-325 (1975) beschrieben.
Eine Lösung, enthaltend die zu testende Verbindung, wurde mittels eines Gummischlauchs, welcher an die Kanüle 20 angeschlossen war, in einer Menge von 10 bis 10 Mikrolitern in die Arterie injiziert.
Der positive inotrope Effekt der zu prüfenden Verbindung wird als Prozentsatz der vor und nach der Verabreichung der Verbindung entwickelten Spannung ausgedrückt. 25 Die Wirkung der Verbindung auf den Blutstrom in der Koronararterie wird in absoluten Werten (ml/min) gemessen vor der Verabreichung der Verbindung ausgedrückt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Verbindung Dosis Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
13
14 28
1 il mol 100 n mol 100 n mol 300 n mol 1 jimol 1 umol 1 il mol 1 fi mol 1 umol 1 umol 1 (imol 1 umol 1 (imol 1 umol
Tabelle 3
Veränderung der Vorhofmuskel-Kon-traktion (%)
67,0 20,7 18,2 25,0
65,0 112 183 86,7 100 57,5
Veränderung des Blutflusses in der Koronararterie (ml/min)
2,5
1 5
8,5 3,5 3
2
1,0
3
2,5
Pharmakologischer Test 2 Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse Verabreichung mit Natriumbarbital in einer Rate von 30 mg/ kg anästhetisiert. Eine intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Dosis von 1.000 U/kg wurde verabfolgt und dann wurden die Hunde durch Ausbluten getötet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt, wobei die Präparation im wesentlichen aus dem anterioren Papillarmuskel und dem ventrikulären Septum bestand. Die Präparation wurde durch die kanülierte anteriore Septalarterie mit Blut von dem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mmHg perfundiert. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Gewicht von 18 bis 27 kg und waren durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbitalnatrium in einer Dosis von 30 mg/ kg anästhetisiert worden und hatten weiterhin eine intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Dosis von 1.000 U/kg erhalten. Der Papillarmuskel wurde mit einer
55
65
rechtwinkligen Pulsion von etwa dem 1,5-fachen der Grenzspannung (0,5 bis 3 V) von 5 Sekunden Dauer mit einem fixen Verhältnis von 120 Schlägen/Minute durch bipolare Elektroden angetrieben. Die am Papillarmuskel entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsumwandler gemessen. Der Muskel wurde mit einer Last von etwa 1,5 g belastet. Der Blutfluss durch die anteriore Septalarterie wurde mit einem elektromagnetischen Fliessmeter gemessen. Die Daten über die entwickelte Spannung und den Blutfluss wurden mit einem Tintenschreiber aufgetragen; dieser Test wird ausführlich in einem Artikel von Endoh und Hashimoto in American Journal of Physiology, 218.1459-1463 (1970) beschrieben.
Die zu prüfende Verbindung wurde intraarteriell in einer Menge von 10 bis 30 jxl innerhalb von 4 Sekunden verabreicht.
Die inotrope Wirkung der Verbindung wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Verabreichung der Verbindungen ausgedrückt.
Die Wirkung der Verbindungen auf den Blutfluss wird ausgedrückt als Differenz (ml/min) der Werte vor und nach
23 650 783
der Verabreichung der Verbindung. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Verbindung Dosis Nr.
5
6
7
8
12
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
1 umol 1 jimol 1 jimol 1 umol 100 n mol 1 umol 1 (imol 300 n mol 100 n mol 100 n mol 100 n mol 100 n mol 100 n mol 100 n mol 1 umol 1 umol 1 |imol 100 n mol 1 umol
Tabelle 4
Veränderung der Vorhofmuskel-Kon-traktion (%)
18.3 16,1 "14,3 19,8 19,1 23,1
60.0
27.1 18,8 23,1 16,1
17.4 18
28.8 17
12.9 18,7 12 31,6
Veränderung des Blutflusses in der Koronararterie (ml/min)
5,5 9,0 3,0 3,5 0,5 3
2,5
1,5
1
1
1
0,5
1 1
1,5 3
Pharmakologischer Test 3
Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg wurden mit Natriumpentobarbital zunächst mit einer Dosis von 30 mg/kg intravenös und anschliessend mit einer Dosis von 4 mg/kg/h intravenös mittels einer Infusionspumpe anästhetisiert. Die Tiere wurden mit Raumluft mit einem Volumen von 20 ml/kg in einer Frequenz von 18 Schlägen/Minute mittels eines Respirators beatmet.
Die Brust wurde durch einen mittleren Einschnitt geöffnet und das Herz in der perikardialen Mulde suspendiert.
Die Anspannungskraft des Myocards wurde mittels eines Walton-Brodie-Anzeigeinstruments, das am linken Ventrikel angenäht war, gemessen. Der systemische Blutdruck wurde mittels eines Druckumwandlers an der linken femoralen Arte-
30
rie gemessen und der Herzschlag wurde mittels eines Kardio-tachometers, das durch die Blutdruckpulsion angetrieben wurde, gemessen.
Alle Daten wurden mittels eines Linearschreibers aufge-35 zeichnet.
Die zu testende Verbindung wurde in die linke femorale Vene verabreicht.
Die inotrope Wirkung der Verbindungen wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Verabreichung « der Verbindung ausgedrückt.
Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck (mmHg) oder die Herzfrequenz (Schläge/Minute) wird als Unterschied zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindung ausgedrückt. Die Werte werden in der nachfolgen-45 den Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Verbindung Nr.
1
11 16
Dosis (mg/kg)
Veränderung der Kontraktion am linken Ventrikel
0,01
44
57,1 55
68
Dobutamin (Vergleichsverbindung)
Beispiele für kardiotonische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten, werden nachfolgend gezeigt.
Beispiel für die Herstellung von Tabletten 1 Unter üblichen Verfahrensweisen wurden Tabletten der nachfolgenden Formulierung hergestellt:
65
Blutdruck (mmHg)
diastolisch
-28 -12 -10
-28
systolisch
-16 - 6 -18
36
Herzfrequenz (Schläge/Minute)
-8 -3 0
34
6-[4-(4-Methylbenzoyl) -1- piperazinyl-
acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril-mono-
hydrochlorid-monohydrat
Stärke
Magnesiumstearat Laktose
5 mg 132 mg 18 mg 45 mg
200 mg
650783
Beispielfür die Herstellung von Tabletten 2 Nach üblichen Verfahren wurden Tabletten der nachfolgenden Formulierung hergestellt: 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piper-azinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg
Stärke 127 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktose 45 mg
200 mg
24
Natriummetabisulfit und Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser bei 80 °C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 40 °C gekühlt und zu dieser Lösung wird dann die er-findungsgemässe Verbindung, Polyethylenglykol und Poly-5 oxyethylensorbitanmonooleat in der genannten Reihenfolge zugegeben. Die Lösung wird mit destilliertem Wasser für Injektionen auf das Endvolumen verdünnt und dann mit einem geeigneten Filterpapier zum Sterilisieren sterilisiert. 1 ml der so erhaltenen Lösung wird einzeln in eine Ampulle eingefüllt, io unter Erhalt von injizierbaren Zubereitungen.
Beispiel für die Herstellung von Injektionslösungen 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril 500
mg
Beispielfür die Herstellung von Tabletten 3 Nach üblichen Verfahren wurden Tabletten der folgenden Formulierung hergestellt:
Polyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) 0,3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g
Natriummetabisulfit 0,1 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,18 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g destilliertes Wasser für Injektion 100 ml
Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat,
20
6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl-
acetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-
hydrat
Stärke
Magnesiumstearat Laktose
10 mg
127 mg 18 mg 45 mg 200 mg
C

Claims (18)

  1. 650783
    PATENTANSPRÜCHE 1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I)
    0 = C - A - N N-R2
    worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe;
    R2 eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycar-bonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonyl-gruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, eine Phenyl-niedrigalkenylcar-bonylgruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann, eine Phenoxyniedrigalkyl-gruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann;
    A eine Niedrigalkylengruppe; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung;
    wobei die Seitenkette der Formel in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilskeletts haftet.
  2. 2. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht, worin A, R2 und die punktierte Linie, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  3. 3. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Phenylniedrigalkenylcarbonyl-gruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten an dem Phenylring tragen kann, oder eine Phenoxy-niedrig-alkylgruppe ist.
  4. 4. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe ist und dass R2 eine Niedrigalkanoyl-5 grappe, eine Niedrigalkoxycarbonylgrappe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Ni-io trogruppe, am Phenylring tragen kann oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, oder eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten an dem Phenylring tragen kann, bedeutet.
    15 5. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann aus der 20 Gruppe Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten an dem Phenylring tragen kann, eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkyl-25 gruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, bedeuten.
  5. 6. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkyl-
    30 gruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe an dem Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring trägt, bedeutet.
  6. 7. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, dadurch ge-35 kennzeichnet, dass R2 eine Niedrigalkanoylgruppe, eine
    Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten im Phenylring tragen kann, bedeutet.
    40 8. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist und die Seitenkette der Formel in der 6-Stellung des Carbostyrilskeletts haftet.
  7. 9. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Benzoylgruppe bedeutet, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe einer Niedrigal-
    55 kylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring tragen kann oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann.
  8. 10. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 7, dadurch ge-
    6o kennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Ein-fach-Bindungist.
  9. 11. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
    65 zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist.
  10. 12.6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril als Verbindung gemäss Anspruch 2.
  11. 13.6-[4-(3-Chlorbenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- di-hydrocarbostyril als Verbindung gemäss Anspruch 2.
  12. 14. 6-[4-(4-Methylbenzoyl) -piperazinylacetyl] -3,4- di-hydrocarbostyril als Verbindung gemäss Anspruch 2.
  13. 15.6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl) -1- piperazinylacetyl] -3,4- dihydrocarbostyril als Verbindung gemäss Anspruch 2.
  14. 16.6-[4-(3-Chlorbenzoyl) -1- piperazinylacetylj-carbosty-ril als Verbindung gemäss Anspruch 2.
  15. 17. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I)
    R
    (I)
    worin R1, R2, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette am Carbostyrilskelett die gleichen sind wie im Anspruch 1 angegeben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    O = C - A -
    (ii)
    O
    Rl worin R1, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III)
    (III)
    worin R2 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  16. 18. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (Ia)
    O = C - A - N
    N - R
    2 '
    (Ia)
    3 650 783
    worin R1, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind und R2' eine Niedrigalkanoyl-5 gruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitro-10 gruppe, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring trägt, oder eine Phenyl-niedrigalke-nylcarbonylgrappe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der allge-15 meinen Formel (IV)
    O = C -
    20
    25
    (IV)
    worin R1, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind, mit einer Car-30 bonsäure oder einer aktivierten Verbindung von deren Carb-oxylgruppen der allgemeinen Formel (V)
    HO-R2'
    (v)
    35 worin R2'die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. 19. Verfahren zur Herstellung eines Carbonstyrilderivats der allgemeinen Formel (Ib)
    A~\
    40
    O = C - A - N
    N - R
    2"
    (Ib)
    worin R1, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen so der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie im Anspruch 1 angegeben sind, und R2" eine Phen-oxyniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, die eine Niedrigalkylgruppe ss als Substituenten im Phenylring tragen kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV)
    60
    65
    o =
    NH
    (IV)
    650783 l worin R1, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    o = c - a - n
    X2-R2"
    (vi)
    worin R2" die gleiche Bedeutung wie vorher angegeben hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
  17. 20. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (I)
    / \
    - a - n n - r
    (I)
    (x)
    worin R1, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette die gleichen Bedeutungen haben wie vorher angegeben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    X3-CH2CH2 X3-CH,CH,
    >n-
    10
    - R
    (i)
    worin R1, R2, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung 15 zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleiche wie vorher angegeben ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (XII)
    20
    25
    N'^n;
    O
    (xii)
    worin R1, R2, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seiten kette im Carbostyrilskelett die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 angegeben haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
    o = c - a - nh worin R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angege-benen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
    35
    x - c
    II
    o a - n n - r
    (xiii)
    worin R2, A und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben; umsetzt.
  18. 22. Kardiotonisches Mittel, enthaltend ein Carbostyrilde-40 rivat oder ein Salz davon der allgemeinen Formel (I) gemäss Ansprüchen 1 oder 2 als aktiven Bestandteil.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3423003A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3431303A1 (de) * 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
US5098477A (en) * 1988-12-14 1992-03-24 Ciba-Geigy Corporation Inks, particularly for ink printing
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
EP1694653B1 (de) * 2003-12-10 2016-01-20 Janssen Pharmaceutica NV 6-(hetero-)cyclohexylalkyl substituierte 2-chinolinone/2-chinoxalinone als poly(adp-ribose) polymeraseinhibitoren
FI2445502T4 (fi) 2009-06-25 2023-01-13 Heterosyklisiä yhdisteitä neurologisten ja psykologisten häiriöiden hoitamiseksi
NZ603268A (en) 2010-05-04 2015-02-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Process for synthesizing oxidized lactam compounds
RU2448698C2 (ru) * 2010-06-21 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО НижГМА Росздрава) Способ восстановления синусового ритма при трепетании предсердий i типа
AU2011270701B2 (en) 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5118771A (ja) * 1974-08-07 1976-02-14 Akimitsu Takeya Bantaioshigatanitaisuru keshoshiitotenchakuho
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS52283A (en) * 1975-06-23 1977-01-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of carbostyril derivatives
JPS597707B2 (ja) * 1975-06-23 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノ セイゾウホウ
GB1589871A (en) * 1976-07-19 1981-05-20 Conder Group Serv Ltd Tank construction
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
DE2853996A1 (de) * 1978-12-14 1980-07-03 Hoechst Ag Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2928583A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.

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