JPS5838258A

JPS5838258A - カルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JPS5838258A
Application number: JP56137984A
Authority: JP
Inventors: Michiaki Tominaga; 道明富永; Nagao Yo; 楊　永雄; Hidenori Ogawa; 英則小川; Kazuyuki Nakagawa; 量之中川
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-09-01
Filing date: 1981-09-01
Publication date: 1983-03-05
Also published as: JPS643194B2; ZA825818B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関す
る。

本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式％式％〔式中Ｒは低級アルカ／イル基−低級アルコキシカルボ
ニル基、フロイル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニル環上に置換基として低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン、シアノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜
８個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有することの
あるベンゾイル基又はフェニル環上に置換基として低級
アルキル基を育することのあるフェニルスルホニル基ヲ
示す、Ａは低級アルキレン基を示す〕また本発明は上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体の塩即ち該誘導体の薬理的に許容される酸付
加塩を包含する。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
薬理的に許容される酸付加塩は、心筋の収縮を増強させ
る作用（陽性変力作用）及び返血流量増加作用を育し、
それ故例えばうっ血性心不全、僧帽介膜症、心房性細動
、粗動、発作性心房性頻脈等の心臓疾患の治療のための
強心剤として有効である。特に之等化合物は、優れた陽
性変力作用及び返血流量増加作用を有する一方、心拍数
の増加作用が極めて弱いという特徴を有している。

上記一般式（１）においてＲで定義される各基としては
夫々、以下の基を具体的に例示できる。

低級アルカノイル基・・・・・・ホル宜ル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、ペンタノイル
、　ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の
炭素数１〜６のアルカノイル基。

低級アルコキシカルボニル基・・・・・・メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
インプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔξ
ｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンチルオ今ジカルボニル
、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアル
コキシ基を有するアルコキシカルボニル基。

低級アルカンスルホニル基・〜・−メタンスルホニル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパン
スルホニル、ブタンスルホニル％　　ｔｅｒｔ−ブタン
スルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニル
基等の炭素数１〜６のアルカンスルホニル基。

フェニル環上に置換基として低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ及びニトロ基から選ばれた基の
１〜８個もしくは低級アルキレンジオキシ基を奮するこ
とのあるベンゾイル基・曲・ベンソイ／ｌ／、２　＋、
　８−モＬ＜は４−クロロペン−６＝ジイル、２−．８−もしくは４−フルオロベンゾイル、
２−１８−もしくは４−ブロムベンゾイル、２−もしく
は４−ｉｙ−ドベンゾイル、８．５−シ１０ロヘンゾイ
ル％２．６−　ジクロロベンゾイル、８．４−ジクロロ
ベンゾイル、８．４−ジフルオロベンゾイル％８．６−
ジプロムペンゾイル、８，４．６−）ジクロロベンゾイ
ル、２−１８−もＬ＜は４−メチルベンゾイル、２−．
８−もしくは４−エチルベンゾイル、８−イソプロピル
ベンゾイル、４−へキシルベンゾイル、８．４−ジメチ
ルベンゾイル、２．６−ジメチルベンゾイル、８．４．
５−　）ジメチルベンゾイル、２−９８−もしくは４−
メトキシベンゾイル、２−９８−もしくは４−エトキシ
ベンゾイル、４−インプロポキシベンゾイル、４−ヘキ
シルオ６− キシベンゾイル、８．４−ジメトキシベンゾイル、８．
４−ジェトキシベンゾイル、８．４．５−）ジメトキシ
ベンゾイル、２．５−ジメトキシベンゾイル、２−．８
−もしくは４−ニトロベンゾイル、２．４−ジニトロベ
ンゾイル、２−９３−もしくは　４−シアノベンゾイル
、２．４−ジシアノベンゾイル、８，４−メチレンジオ
キシベンゾイル、８．４−エチレンジオキシベンゾイル
、２．８−メチレンジオキシベンゾイル、８−メチル−
４−クロロベンゾイル、２−クロロ−６−メチルベンゾ
イル、２−メトキシ−８−クロロベンゾイル基等の、フ
ェニル環上に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基
から成る群から選ばれた１〜８個の基又は炭素数１〜４
のアルキレンジオキシ基を置換基として有することのあ
るベンゾイル基。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するこ
とのあるフェニルスルホニル基・・・・・・フェニルス
ルホニル、ｐ−）ルエンスルホニル、２−メチルフェニ
ルスルホニル、８−エチルフェニルスルホニル、４−プ
ロピルフェニルスルホニル、２−ブチルフェニルスルホ
ニル、８−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル、８．
４−ジメチルフェニルスルホニル、　８，４．５−）　
９メチルフエニルスルホニル、４−ペンチルフェニルス
ルホニル、２−ヘキシルフェニルスルホニル基等の炭素
数１〜６のアルキル基の１〜３個を置換基として有する
ことのあるフェニルスルホニル基。

また一般式（１）中入で定義される低級アルキレン基と
しては、具体的には例えばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、２−メチルトリメチレン、２．２−ジメチルト
リメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン
、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基を例
示できる。

以下本発明化合物の製造方法につき詳述する。

本発明化合物は、下記各反応行程式に示す方法により製
造することができる。

〔反応行程式−１〕　　　　　。

９− （１）〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ。Ｘ及び７は夫々ハロゲ
ン原子を示す〕即ち本発明化合物は、式（２）に示す８．４−ジヒドロ
カルボスチリルに一般式（３）の化合物を反応させ、次
いで得られる一般式（４）の化合物に、一般式（５）の
ピペラジン誘導体を反応させることにより製造される。

上記８．４−ジヒドロカルボスチリル（２）と一般式（
３）の化合物との反応は一般にフリーデル−クラフッ反
応と呼ばれるものであり、通常溶媒中ルイス１０− 酸の存在下に行なわれる。溶媒としてはこの種の反応に
通常使用されるもの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼ
ン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン
、トリクロルエタン、テトラクロルエタン等が使用でき
る。ルイス酸も従来使用されているものがいずれも好適
に用いられ１例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用
される。ルイス酸の使用量は、適宜に決定すれば良いが
、通常８．４−ジヒドロカルボスチリル（２）に対して
２〜６倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度とされ
る。一般式（３）の化合物の８．４−ジヒドロカルボス
チリル（２）に対する使用量は、通常夕な（とも等そル
量程度、好ましく仲等モル量〜２倍モル量とされる。反
応温度は適宜選択されるが通とするのがよい。反応時間
は碑料、触媒、反応温度等により異なり一概には言えな
いが、１通常０．６〜６時間程度に・て反応は終了する
。

かくして得られる一般式（４）の化合物とピペラジン誘
導体（５）との反応は無溶媒で、又は通常の不活性溶媒
中で、室温〜２００″Ｃ程度、好ましくは室温〜１２Ｇ
℃の温度条件下、１〜２４時間程度で完結する。不活性
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエー
テル等の！　−ｆ　ル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳１族Ｎ化水素類、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール等の低級アルコール類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、アセトン、アセトニトリル寺の極性溶剤を使
用できる。上記反応はより有利番とＧま塩基性化合物を
脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物には、
原料とするピペラジン誘導体自体も含まれ、これを過剰
量用いる場合は、他の塩基性化合物を用いる必要はない
が、例え４？炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア七ド、水
素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を使用す
ることができる。上記反応は、必、Ｂｔこ応じ反応促進
剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アル
カリ金属化合物又はヘキサメチルリン酸トリアミドを添
加しても行なしＡ得る。上記反応における一般式（４）
の化合物とピペラジン誘＝１ト尋悼−ＯＦ　ｅ　（／Ｊデ用酌甘せ１、府に瞠更３れＴ
＆い恥ａ内で適宜選択されるが、通常前者に対し後者を
等モル−過剰量好ましくは等モル−６倍モルとするのが
よい。

尚上記において原料として用いる一般式（５）で表わさ
れるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合物を包含し
てセリ、これらは後記する反応行程式−２又は−８に示
す方法において、一般式（６）で表わされるカルボスチ
リル誘導体に替え、ピペラジンを用い、同様にして容易
に製造することができるｅ（６）　　　　　　−１４−（１−１）〔各式中入は上
記に同じ。Ｒは低級アルカノイルｉ、ｉ級アルコキシカ
ルボニル基、フロイル基又はフェニル環上に置換基とし
て低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及
びニトロ基から選ばれた基の１〜８個もしくは低級アル
キレンジオキシ基を有することのあるベンゾイル基を示
す。〕即ち本発明化合物中上記一般式（１−ａ）で表わされる
ものは、一般式（６）のカルボスチリル誘導れ得る。

上記反応は、通常のアミド結合生成反応によればよい。

該アミド結合生成反応としては例えば以下の方法を挙げ
ることができる。

蛸　混合酸無水物法、即ちカルボン酸（７）にフルキル
ハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これに一
般式（６）の誘導体を反応させる方法。

（ロ）活性エステル法、即ちカルボン酸（７）を、ｐ−
二Ｆロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イｔ
ドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとし、これに一般式（６）の誘導体
を反応させる方法。

（ハ）　カルボシイ文ド法、即ちカルボン酸（７）に、
一般式（６）の誘導体を、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下
に縮合させる方法。

に）その他の方法、例えばカルボン酸（７）を無、氷酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに一般
式（６）の誘導体を反応させる方法、カルボン１！　（
７）と低級アルコールとのエステルに、一般式（６）の
誘導体を高圧高温下に灰層させる方法、カルボン酸（７
）の酸ハロゲン化物（酸ハライド）に、一般式（６）の
誘導体を反応させる方法、カルボン酸（７）をトリフェ
ニルホスフィン、ジエチルクロロホスフェート等のリン
化合物で活性化し、これに一般式（６）の誘導体を反応
させる方法等。

上記蛸に示す混合酸無水物法において用いられる混合酸
無水物は、通常のショツテン−バウマン反応により得ら
れ、これを通常単離することなく一般式（６）の誘導体
と反応させること化より、一般式（ト１）の本発明化合
物が製造される。ショ１７− ラテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われ
る。塩基性化合物としては上記一般式（６）の誘導体自
体又はシ璽ツテンーパウマン反応に慣用の化合物、例え
ば、トリエチルア文ン、トリメチルア文ン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチル令ルホリン、１．６−ジ
アザビシクロ（４，８，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１
　ｏｓ　−シフ　ｆ　ｔ’　ｉ／　９　ａ　（５゜４．
０　）　ラン５’令７−５　（ＤＢＵ）、１．４−ジア
ザビシクロＣ２，ｔ、、２”３オクタン（ＤＡＢＣＯ）
　　等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が
挙げられる。該反応は−２０〜１００℃好ましくは０−
６０℃に念いて行われ、反応時間は約６分〜１０時間好
ましくは約５分〜２時間とされる。

得られた混合酸無水物と一般式（６）の誘導体との反−
１ト応は、約−ｊ！０〜１５０℃好ましくは約１０〜５０℃
において行われ、反応時間は６分〜１０時間好ましくは
６分〜６時間とされる。混合酸無水物法は一般に溶媒中
で行われる。溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶媒
、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙
げられる。混合酸無水物法において使用されるアルキル
ハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸
メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソブチル等が挙げられる。該法におけるカルボン
酸（７）と、アルキルハロカルボン酸及び一般式（６）
の誘導体との使用割合は、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量程度、好ましくは約１〜９．倍モル量と
される。

また上記に）に示すカルボン酸ハライドと一般式（６）
の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、該反応は
塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれ墨。塩
基性化合物としては、公知のものを広（使用できる０例
えば上記ショツテン−バウマン反応に用いられる塩基性
化合物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができ
る・溶媒としては、例えば上記ショツテン−バウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノール、８−メトキシ−１−ブタ
ノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアル
コール類やピリジン、アセトン、アセトニトリル等又は
上記溶媒の二つ以上の混合溶媒を挙げることができる。

一般式（６）の誘導体に対するカルボン酸ハライドの使
用割合は特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよ
いが、通常少なくとも等モル量程度、ｆ−ましくけ等モ
ル−６倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−２０〜
１８０℃程度、好ましくは０−１５０℃にて行なわれ、
一般に５分〜８０時間で反応は完結する。

〔反応行程式−８〕２ｌ− （６）　　　　　　　　　　　　　　　（１−ｂ＞〔各
式中入は上記に同じ。Ｉは低級アルカンスルボニル基又
はフェニル環上に置換基として低級アルキル基を有する
ことのあるフェニルスルホニル基を示す、Ｘはハロゲン
原子を示す。〕即ち本発明化合物中上記一般式（１−ｂ
）で表わされるものは、一般式（６）のカルボスチリル
誘導体に、一般式（８）で表わされる化合物を反応させ
ることによっても製造することができる。

上記一般式（６）の誘導体と一般式（８）の化合物との
反応は、前記反応行程式−２で詳述した、一般式２１− （６）の誘導体とカルボン酸パライトとの反応と同様の
条件下に寮施される。

また本発明化合物は、以下のようにしても製造すること
ができる。

〔反応行程式−４〕１（４）　　　　　　　　　（２）　　　　　　　０はハ
ロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アラル
キルスルホニルオキシ又は水酸基を示す。〕即ち本発明化合物は、一般式（４）の化合物に式αＯ又
は式■の化合物を反応させ、得られる一般式■の化合物
を、脱ベンジル化又は脱アシル化反府後、これに一般式
Ｑ４の化合物を反応させることにより製造される。

上記において、一般式（４）の化合物と式αＯ又はα９
の化合物との反応は、前記反応行程式−１に示す一般式
（４）の化合物とピペラジン誘導体（５）との反応と同
様の条件下に冥施できる。

上記により得られる一般弐＠の化合物の脱ベンジル化反
応は、通常の脱Ｎ−ペン、；萬ル反応の条件下に行ない
得る６例えば具体的には、適当な溶媒中、接触還元触媒
例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒等の存在下、
Ｏ℃〜室温付近にて約２５− ０．６〜８時間を要して行なわれる。溶媒としては例え
ば水、メタノール、エタノール、インプロパツール等の
低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、酢酸等を使用できる。

また一般式（２）の化合物の脱アシル化反応は、通−常
の加水分解反応と同様にして行なわれる０例えハ水又ハ
メタノール、エタノール等のアルコール中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の無擾塩基や塩酸、臭化水
素酸等の駿を用いて賽施される。

か（して一般式（２）の化合物を得る。該化合物と、一
般式α４の化合物との反応は、用いる一般式α４の化合
物の種類特にｘ３で示される基に応じて以下の如くして
行なわれる。

２６− 尚一般式（ロ）においてＸで示される／′Ｓロゲン原子
は具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子であす、低
級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的にはメタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプ
ロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、
ブタンスルホニルオキシ、１６ｆｔ−ブタンスルホニル
オキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニ
ルオキシ基等を例示でき、またアラルキルスルホニルオ
キシ基としては具体的にはベンジルスルホニルオキシ、
２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブ
チルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニル
オキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−二
トロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジル
スルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニルオキ
シ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又
は未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示できる
。

即ち一般式（ロ）の化合物のうちＸがハロゲン原子、低
級アルカンスルホニルオキシ基、又はアラルキルスルホ
ニルオキシ基を示す化合物を用いる場合には、一般式（
至）の化合物と一般式（ロ）の化合物との反応は、一般
に適当な不活性溶媒中、塩基性縮合剤の存在下又は不存
在下にて行なわれる。不活性溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール等
の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等を挙げることができる。１また塩基性縮合
剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭ム等の金属水酸
化物、ナトリウムメチレート、ナトリウムメチレート等
の金属アルコラード、ピリジン、トリエチルアミン、一
般式（５）で表わされるピペラジン誘導体等の第８級ア
文ン等を挙げることができる。二股式（至）の化合物と
一般式ａ４の化合物との使用割合は、特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を
通常夕な（とも等モル量程度、好ましくは等モル−５倍
モル量用いるのがよい。該反応は通常４０〜１２０℃程
度、好ましくは６０〜ｉｏｏ℃にて行なわれ、一般に６
〜８０時間程度で反応は終了する。

２９− また一般式（１４の化合物のうちＸが水酸基を示す化合
物を用いる場合には、一般式（２）の化合物と一般式（
ロ）の化合物との反応は、一般に脱水結合剤の存在下、
無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれ石、脱水縮合剤
としては、例えばポリリン酸等の縮合リン酸類、正リン
酸、焦リン酸、メタリン酸等のリン酸類、正量リン酸等
の亜リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、Ｔ
ｊｉ酸、ホウ酸等の酸類、９ン酸ナトリウム、ポロンホ
スフェート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金
属リン酸塩類、活性アル文す、重硫酸ナトリウム、ラネ
ーニッケル等を挙げることができる。また溶媒としては
例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等の高沸点溶
媒を挙げることができる。一般式鰻の化合物と一般式（
ロ）の化合物との使用割合は、特８０− に限定がなく広い範囲内で適宜選択することができるが
、通常前者に対して後者を等モル量程度以上、好ましく
は等モル−２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使
用量は、特に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、
一般式（至）の化合物に対して通常触媒量以上、好まし
くは０．６〜６倍モル量程度用いるのがよい、上記反応
は酸化反応を防止する目的で、不活性ガス気流中例えば
二酸化炭素又は窒素気流中で行なわれるのが望ましい。

また上記反応は常圧下及び加圧下のいずれでも行ない得
るが、常圧下にて反応を行なうのが好適である。反応温
度は通常１００〜８５０℃程度、好ましくは１２！Ｓ〜
２６６℃とされ、一般に８〜１０時間程度で反応は終了
する。尚上記反応においては一般弐α→の化合物を塩の
形態で使用してもよい。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることがで舎る。核酸としては例えば
、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ
酸、マレイン酸、７マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）で表わされる本発明化合物又はその塩は通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。

製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤
、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦
形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の
形態が治療目的に応じて汽択でき、その代表的なものと
して錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カブ々ル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙
げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン
、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
などの賦形剤、水、エタノール、プロパツール、基シロ
ップ、ブドウｔｌ！液、デンプン８３− 液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加註などの崩壊
抑制剤、第四級アンモニウム＠基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤、グリ４リン、デンプンなどの保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用で舎る。

８４− さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで會゛る
。乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラペカンテン
などの崩壊剤などを使用できる。半期の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき
、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合
成グリセライドなどを使用することがで舎る。注射剤と
して調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され
、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳
剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤
としてこの分野に右いて慣用されているものをすべて使
用で会１例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、エトキシ化インステアリルアルコール、ポリオ
キシ化インステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類などを使用することができ
る。な田、この場合等慢性の溶液を調製するに充分な量
の食塩。

ブドウ糖あるいはグリセリンを強心剤中に含有せしめて
もよく、また通常の溶屏補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を医薬製剤中に
含有せしめてもよい。

本発明の強心剤中に含有されるべき一般式（１）の化合
物又はその塩の量はと（に限定されず広範囲から選択さ
れるが、通常全組成物中１〜７０重量鴫、好ましくは１
〜８０重量嘔とされる。

本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種
製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
など＆Ｃ応じた方法で投、与される。

例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静服内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。

半期の場合には直腸内投与される。

本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、８７− 性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択され
るが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は
１日当り体重１即当り約０．０１〜１０ｍＦとするのが
よい。また、投与単位形勝中に有効成分を０．１〜ｊ！
　ＯＯｔｎｆ含有せしめるのがよい。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１８．４−ジヒドロカルポスチリ７・２００　ｙ、クロル
アセチルクロライド１６０ｍ／及び二硫化炭素８００　
ｍｌの混合物の水冷撹拌下に粉砕した無水塩化アル文ニ
ウム４６０ｆを内温６〜１５℃にて徐々に加える。添加
後４０分還流撹拌する。　ＣＳ。

をデカント除去後、跣渣を多量の氷水に注ぎ析出する結
晶を一取し、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して
２ＢＯｆの６−（２−クロルアセチ８８− ル’）−８，４ジヒドロカルボスチリルを得る。エタノ
ールより再結晶して無色針状晶を得る。

ｍｐ：２８Ｇ＝２８１℃ 参考例２６−（α−クロロアセチル）−８，４−ジヒドロカルボ
スチリル６、丁りと無水ジメチルホルムア文ドロＧｍｌ
！溶液に、ピペラジン４，４ｙ及びトリエチルアミン５
ｎ＞ＪＰを加え６０〜６０℃で１時間撹拌する。反応液
を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留去し残
渣をメタノール−クロロホルムｋｉ！濁させ、塩酸／メ
タノールにて塩酸塩とし無色針状晶の６−１：４−（１
−ピペラジニル）アセチル）−８４−ジヒドロカルボス
チリル・ｌ塩酸塩・８水和物８．５Ｆを得る。

ｍｐ　　ｊ！６！！−２８７℃（分Ｓ）参考例８６−クロルア七チルー３，４−ジヒドロカルボスチリル
３．０９をジメチルホルムアミド２０ｍ／に懸濁さぜた
液に、室温撹拌下に、ヘキサ電ン１．９９のジメチルホ
ルムアミド２０ｍ／溶液を徐々に加える。滴下後５（１
〜６０℃にて２時間撹拌する。−析出晶をＰ取し、メタ
ノール洗後乾燥し６−ヘキサミニラムアセチル−８，４
−ジヒドロカルボスチリル・クロライドの粗結晶８．５
Ｆを得る０次に６−ヘキサ文ニウムアセチルー８．４−
ジヒドロカルボスチリル・クロライドの粗結晶８．５Ｆ
にエタノ＃　１５　ｍｌ　＊濃塩酸６ｍｌ！を加え、室
温にて１２時間撹拌する。結晶をＦ取しメタノール−水
で再結晶し無色粉末状晶の６−ア之ノアセチル−８，４
−ジ七ドロカルボスチリル・１塩酸塩１．２２を得る。

　　ｍｐ；１１００℃以上実施例１６−（ａ−クロロアセチル）−８，４−ジヒドロカルボ
スチリル６．７２の無水ジメチルホルムアミドロ０ｍ／
溶液に、４−　（８，４，５−トリメトキシベンゾイル
）ピペラジン１４８　Ｆ及びトリエチルアミン５ｍＪＰ
を加え６０〜６０℃で１時間撹拌する０反応液を多量の
水に注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留去する
。残留物をエタノールで結晶化し結晶をＰ取する。結晶
をメタノール−クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノー
ルにて塩酸塩とし、エタノールより再結晶して無色針状
晶の６−（４−（８，４，５−）リメトキシペン４１− ジイル）−１−ピペラジニルアセチル）　−８，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩・８／！水和物亀８り
を得る。

ｍｐ　　２１８−２１７℃（分解）無色針状晶実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、実施
例２＾１７の化合物を得る。

実施例２６−（４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニルアセチル）−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２２５−２２８℃ 無色粉末状晶実施例８６−（４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピ４１１− ベラジニルアセチル）−８，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１／２水和物ｍｐ　　２５４−２５８℃ 無色粒状晶実施例４６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２４２−２４４°Ｃ無色粉末状筋実施例６６−（４−（８，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　１！０７−
２１０℃ 無色粉末状筋実施例６６−［４−（８，４−ジクロロベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１／２水和物ｍｐ　　２２７．５−２
２９°Ｃ（分解）無色粉末状筋実施例７６−（４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩ｍｐ　　２４２−２４５℃（分解）無色粒状晶実施例８６−１：　４−（２−７ａイル）−１−ピペラジニルア
セチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩ｍｐ　　２５２−２５５℃　（分＃）無色針状晶実施例会６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチチル’）
　　　−８，４−ジヒドロカルボスチリルｍｐ　　１６
７．５−１６９℃ 無色粉末状筋実施例１０６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルアセ
チル）　　−８，４−’／ヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・１水和物ｍｐ　　２８６−２８７℃（分解）無色針状晶４５一実施例１１６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル）　　
−８，４−ジヒドロカルボスチリル弓塩酸塩・１／２水
和物ｍｐ　　２４９−２６２℃（分解）無色粉末状筋実施例１２６−（４−７”ロビオニルー１−ピペラジニルアセチル
）　　−８，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩ｍｐ　　２２６−２２８℃　（分解）無色針状晶実施例１８６−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルアセチ
ル）−８，４−ジヒドロカルボスチリル−４← ・１塩酸塩・８／２水和物ｍｐ　　１９１−１９４℃６分解）無色粉末状晶実施例１４６−（４−ｐ−）ルエンスルホ二ルー１−ピペラジニル
アセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリルｍｐ　　２５４−１！５６℃（分解）無色粉末状晶実施例１６６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル）　
−Ｌ４−ジヒドロカルボスチリル・ｌ／４水和物ｍｐ　　２０７〜２１０℃ 無色粒状晶６−（４−（８−クロＰベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−４７ヒドロカルポスチリル
・１／！水和物ｒｎｐ　　！８１−２８４℃ 無色粉末状晶実施例１丁６−（４−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボス
チリルｍｐ　　ｉ８６−−１８８℃ 無色粉末状晶実施例１８６−（１−ピペラジニル）メチルカルボニル−８，４−
ジヒドロカルボスチリル２．０２及びトリエチルアミン
１．４ｍ／をジメチルホルムアミド２０ｍ１！に溶解し
、それに室温・撹拌下、８．４．６−　）リメトキシベ
ンゾイルクロライド２．２Ｆの５ｍｊ’ジメチルホルム
、アミド溶液を徐々に滴下する。室温にて８０分撹拌後
、反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎクロロホルムで
抽出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロ
ロホルムを留去する。残渣をエタノールで結晶化し許取
する。結晶をメタノールとクロロホルムの混合溶媒に懸
濁し、塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。溶媒を留去
し、残渣にエタノールを加えて結晶化する。

エタノールにて再結晶して６−（４−（８，４，５−ト
リメトキシベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル）−
８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・８／！水
和物の１．２Ｆを得る。

４９− ｍｐ　　２１Ｂ−２１７℃　（分解）無色針状晶実施例１８と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例１９〜８！の化合物を得る。

実施例１９＠−（４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２２６−２２８℃ 無色粉末状晶実施例！０！−（４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１／′２水和物ｍｐ　　２５４−−２５８℃ ｇｏ− 無色粒状晶実施例２１６−（４−（４−メチルベンゾイル）、１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチル・１
塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２４２−２４４℃ 無色粉末状晶実施例２２６−［：４−（８，４−メチレンジオキシベンゾイル）
−１−ピペラジニルアセチル］　　−８，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２０７−
２１０℃ 無色粉末状晶実施例２８６−（４−（８，４−ジクロロベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩駿塩・１／２水和物ｍｐ　　２２７．５−２
２９℃（分解）無色粉末状晶実施例２４６−（４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−，８，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩ｍｐ　　２４２−−２４５℃（分解）無色粒状晶実施例２５６−（４−（２−７０イル）−１−ピペラジニルアセチ
ル）　　−ｇ、４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩ｍｐ　　２５２　２５５℃　（分解）無色針状晶実施例２６６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルアセ
チル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・１水和物ｍｐ　　２８５−１！８７℃　（分解）無色針状晶実施例２７６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル）　　
−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／２
水和物ｍｐ　　２４９−２５２℃（分解）無色粉末状晶実施例２８６−（４−７’ロピオニル−１−ビペラジニルア５８− セチル）　　−８，４−ジしドロカルボスチリル・１塩
酸塩ｍｐ　　２２６−２２８℃（分解）無色針状晶実施例２９６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチチル）　
　−８，４−ジヒドロカルボスチリルｍｐ　　１６７．
５〜１６９℃ 無色粉末状晶実施例８０６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル’）
　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１／４水和物ｍｐ２０７〜２１０℃ 無色粒状晶６４− 実施例８１６−（４−（８−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１／２水和物ｍｐ　　２８１−２８４℃ 無色粉末状晶実施例ａ２１５−１：４−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカル
ボスチリルｍｐ　　　１８６−１８８℃ 無色粉末状晶実施例８８６−（１−ピペラジニルアセチル）−８，４−ジヒドロ
カルボスチリル１．６Ｆ及びトリエチルア水冷撹拌下ｐ
−）ルエンスルホニルクロライド１．４２の１０ｍｊ’
ジクロロメタン溶液を滴下する。その後室温でさらに８
時間ついで水冷下１時間撹拌する。析出品を炉取しクロ
ロホルム−エーテルより再結Ａして、６−（４−（ｐ−
）ルエンスルホニル）−１−ピペラジニルアセチル）　
−８，４−ジヒドロカルボスチリル０．４９を得る。

ｍｐ　　２５４−２５６℃（分解）無色粉末状晶実施例８Ｂと同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例８４の化合物を得る。

実施例８４６−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルアセチ
ル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩
・８７２永和物ｍｐ　　１９４−１９４℃（分Ｍ、）無色粉末状晶実施例８５６−（ｄ−ア文ノアセチル’）−８，４−ジヒドロカル
ボスチリル５．０９　（８，４，５−）ジメトキシベン
ゾイル）〔ジー（２−ヒドロキシエチル）〕ア文ン１　
Ｇ、　＆　ｆ！及びポリリン酸７．６ｆの混合物を１６
０〜１７０℃にて約６時間反応させる。その後反応液を
放冷し、水約５００　ｍ／を滴下し溶解する。４８％水
酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。炭
酸カリウムで脱水後、クロロホルムを留去し、濃塩酸／
エタノールで塩酸塩とする。エタノールより再結晶して
、ｍｐ２１Ｂ−２１７℃（分解）、無色針状晶の６−（
４−６７− （８，’４．５−）ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチ■−ｇ、４−１ジヒドロカルボスチリル
弓塩酸塩・ＩＩ／ｚ水和物１，６ｆを；得る。

実施８１ｓ６と同様にして、適当な出発原料を用いて、
実施例３６〜６１の化合物を得る。

実施例８６６−（４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ビペラジ
ニルアセラル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２２６−２２８℃ 無色粉末状晶実施例８丁６−（４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１／２水和物６８− ｍｐ　　　２６４−２５８℃ 無色粒状晶実施例８８６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２４２−２４４℃ 無色粉末状晶実施例８９６−［４−（８，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２０７一−
２１０℃ 無色粉末状晶実施例４０６−（４−（８，４−ジクロロベンゾイル）−１−ビペ
ラジニルアーチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１／２水和物ｍ　ｐ　　＄！　１１７
．５−２２９℃　（分解）無色粉末状晶実施例４１６−（４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩ｍｐ　　２４２−２４５℃（分解）無色粒状晶実施例４！６−（４−＜２−フロイル）−１−ピペラジニルアセチ
ル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩ｍｐ　　２６２−２５５℃　（分解）無色針状晶実施例４８６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチル）　　
−８，４−ジヒドロカルボスチリルｍｌ）　　１６ｆｆ
、５−１６９℃ 無色粉末状晶実施例４４６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルアセ
チル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・１水和物ｒｎｐ　　２８５−ｊｉ！８７℃　（分解）無色針状晶実施例４５６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチ６１− ル）　　−Ｌ４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・
１／２水和物ｆｆ１Ｐ　　！４９−２６２℃（分ＩＩ）無色粉末状晶実施例４６６−（４−プロピオニル−１−ピペラジニルアセチル）
　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩ｍｐ　　２！６−２２８℃（分解）無色針状晶実施例４７８−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルアセチ
ル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩
・８／！水和物ｍｐ　　１９１−１９４℃　（分解）＝６２− 無色粉末状晶実施例４８６−　（４−ｐ　−）ルエンスルホニルー１−ピペラジ
ニルアセチル’）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリ
ルｍｐ　　２５４〜２５６℃（分解）無色粉末状晶実施例４９６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル’）
　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１／４水和物ｍｐ　　２０７〜２１０℃ 無色粒状晶実施例５０６−（４−（８−クロロベンゾイル）−１−ビスチリル
ζ１／１水和物ｍｐ　　！＄１−２８４℃ 無色粉末状晶実施例５１６−［４−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロ−カルボ
スチリルｍｐ　　１８６−１８８℃ 無色粉末状晶実施例５２６−（α−１文ノアセチル）−８，４−ジヒドロカルボ
スチリル１１．９Ｆと８．４．５−　）ジメトキシベン
ゾイル〔ビス（２−クロロエチル）〕〕アミミーン１７
、０９及びメタノールＴｏｔａｌの混合物を１６時間撹
拌還流する。冷後歳酸ナトリウム８．０６Ｆを加えて８
時間撹拌還流する。今後析出する結晶をＦ取する。濃塩
酸／エタノールで塩酸塩とし、エタノールより再結晶し
て、ｍｐ２１ｇ−２１７℃（分解）、無色針状晶の６−
　（４−（８，４，６−トリメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニルアセチル：］　−８，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１ｊｆｆｌ酸塩・８／２水和物７．８ｇを
得る。

実施例６２と同様にして適当な出発原料を用いて実施例
６８〜６８の化合物をうる。

実施例５８６−（４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２２５−２２８℃ ６５− 無色粉末状晶実施例６４６−［４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１／２水和物ｍｐ　　２５４−２５８℃ 無色粒状晶実施例５６６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２４２−２４４℃ 無色粉末状晶実施例５６６−（４−（８，４−メチレンジオキシベンゾイー６← ル）−１−ピペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２０
７−２１０℃ 無色粉末状晶実施例５７６−Ｃ４−（８，４−ジクロロベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１／２水和物ｍｐ　　２２１．５−２
２９℃（分Ｗｔ）無色粉末状晶実施例５８６−〔４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩ｍｐ　　２４２−２４５℃（分解）無色粒状晶実施例５９６−（４−（２−フロイル）・−１−ピペラジニルアセ
チル）　　−１１，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩ｓｎｐ　　２５２−２５５℃（分解）無色針状晶実施例６０８−（４−ホル文ルー１−ピペラジニルアセチ＃）−８
，４−ジヒドロカルボスチリルｍｐ　　１６７．５−１
６９℃ 無色粉末状晶実施例６１６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルアセ
チル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・ｌ塩酸
塩・１水和物ｍｐ　　２８５−２８７”Ｏ（分解）無色針状晶実施例６２６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル）　　
−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／２
水和物ｍｐ　　＄！４９−’ｆ４６２℃（分解）無色粉末状晶実施例６３６−（４−プロピオニル−１−ピペラジニルアセチル）
　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩ｍｐ　　１２６　２２８℃（分解）無色針状晶６９一実施例６４６−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルアセチ
ル’）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・Ｖ２永和物ｍｐ　　１９１−１９４℃（分解）無色粉末状晶実施例６６６−（４−ｐ−）ルエンスルホニルーー１−ピペラジニ
ルＴ七チル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリルｍｐ　　２６４〜２５６℃　（分解）無色粉末状晶実施例６６６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル’）
　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１７４−７← 実施例６７６−Ｃ４−（１−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１／２水和物ｍｐ　　２８１−２８４℃ 無色粉末状晶実施例６Ｓ６−Ｃ４−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボス
チリルｍｐ　　１８６−１８８℃ 無色粉末状晶実施例６９ジメチルホルムアミド１００　ｍｌ！に、８，４．５−
クロ（５，４，０）ウンデセン−７１，６５Ｐとを加え
て、外部水冷撹拌下にクロルナ′酸イソブチル１．５−
を滴下する。滴下後８０分撹拌し、これに６−（１−ピ
ペラジニルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル２．．２７Ｆをジメチルホルムアミド４０　ｍ／に
とかした溶液を加えて、室温にで６時間撹拌する０反応
後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム約１１００　ｗｒ
ｔで抽出し、希Ｎ１ＨＣＯ１水、水、希塩酸、水で洗浄
する。クロロホルムを留去後、残渣を塩酸／エタノール
にて塩酸塩とする。エタノールから再結晶して、ｍｐ２
１Ｂ−２１７℃（分解）の８−（４−（１１，４，５−
）リメトキシペンゾイルー１−ピペラジニルアセチル）
−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・８／２
水和物２．１ｆを得る。

無色針状晶実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて実施
例７０〜８８の化合物を得る。

寮施１’１７Ｇ６−（４−（４−メトキシベンゾ、イル）−１−ピペラ
ジニルアセチル：ｌ　　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　！！５−Ｌ’２８℃ 無色粉末状晶実施例〒１６−（４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１７ｉ永和物ｍｐ　　１１６４−２５８℃ 一７ト無色粒状晶実施例７２６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２４２−＝２４４℃ 無色粉末状晶実施例７８６−　（４−（８，４−メチレンジオキンベンゾイル）
−１−ピペラジニルアセチル）　　−８，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２．０７
−２１０℃ 無色粉末状晶実施例７４６−（４−（８，４−ジクロロベンゾ・イル）−１７４
− −ピペラジニルアセチル：］　　−］８．４−ジヒドロ
カルボスチリル１塩酸塩・１／２水和物ｍｐ　　２２７
．５　２２９°Ｃ（分＃）無色粉末状晶実施例７５６−（４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル：ｌ　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル
・ｌ塩酸塩ｍｐ　　２４２　２４５°Ｃ（分解）無色粒状晶実施例７６６−（４−（２−７０イル）−１−ピペラジニルアセチ
ル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩ｍｐ　　２５２−２５５°Ｃ（分解）無色針状晶実施例７７６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルアセ
チル”）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・１水和物ｍｐ　　２８５−２８７℃（分子！！＃）無色針状晶実施例７８６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル’）　
　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／
２水和物ｍｐ　　２４９−２６２℃　（分解）無色粉末状晶実施例７９６−（４−フロピオニル−１−ピペラジニルアセチル）
　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩ｍｐ　　２’ｆ１６−２２８℃（分解）無色針状晶実施例８０６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチル５−８
．４−ジヒドロカルボスチリルｍｐ　　１ｇ・７．６〜
１６９℃ 無色粉末状晶実施例８１８−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル）　
　−８，４−ジヒドロカルポスチダル・１／４水和物ｍｐ　　１！０７〜２１０℃ 無色粒状晶７７− 冥施例８２６−（４−（８−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１７２永和物ｍｐ　　２８１−２８４℃ 無色粉末状晶実施例８８６−（４−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル：ｌ　　−８，４−ジヒドロカルボ
スチリルｍｐ　　１８６−１８８℃ 無色粉末状晶実施例８４６−（１−ピペラジニルアセチル）−８，４−ジヒドロ
カルボスチリル！、７６Ｆと８．４．５−　）リー７トメトキシ安息香酸１２５２とをジオキサン２〇−と塩化
メチレン２０ｍ１との混合溶媒に加えて、外部水冷撹拌
下、　Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドＬ１ｆ
を塩化メチレン５　ｍｊ’にとかした溶液を１０〜２０
℃に保ちつつ滴下する。滴下後回温度で８．５時間撹拌
する。析出する結晶を戸去し、ｐ液を減圧下濃縮乾固す
る。得られた残渣を塩化メチレン１００　ｍｊ’に溶解
し、有機層を５％塩酸水溶液、６％訳酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩酸／メタノール
にて塩酸塩とする。エタノールから再結晶して無色針状
晶の６−［４−（８，４，６−）リメトキシペンソイル
＞−ｉ−ピペラジ−ニルアセチル）　−８゜４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・８／２水和物０．８Ｐを
得る。融点２１Ｂ−２１７℃（分解）実施例８４と同様
にして、適当な出発原料から実施例７０〜８８の化合物
を得る。

実施例８５コハク酸イミド８，４．５−　）リメトキシベンゾエイ
）１８６ｍＦと６−（１−ピペラジニルアセチル）−８
，４−ジヒドロカルボスチリル１４４　ｍＦとをジメチ
ルホルムアｔＦ！ｍ／に溶解し、−昼夜撹拌する。反応
混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄する。硫酸す）　＋７ウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩とする
。エタノールより再結晶して、６−（４−（８，４，５
−）リメトキシペンゾイル）−１−ピペラジニルアセチ
ル）−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・８
／２水和物１１０ｍＦを得る。

ｃｎｐ　　２１Ｂ−２１７℃　（分解）実施例８５と同
様にして適当な出発原料から実施例７０〜８Ｂの化合物
を得る。

実施例８６エタノール１００ｍ、ｆｆに６−ニトキシカルボニル８
，４．５−　）リメトキシベンゾエイト２．１９９及び
ナトリウムエ、チラー）０．５Ｆ及び６−（１−ピペラ
ジニルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル
２．４８９を加えてオートクレーブ中、１１０気圧、１
４０〜１６０℃にて６時間反応させる。

今後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム２０
０　ｍｌに溶解させ、１％ＫＩＣＯ，水溶液、希塩酸、
水の順に洗浄したのち、ＮａｇＳＯａで乾燥したのち溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカ８１− ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウｃ
−ｔｏｏ、溶出液：クロロホルシ；メタノールＣｖ／マ
）＝２０：１）で精製したのち、塩酸／メタノールにて
塩酸塩とする。エタノールから再結晶して、無色針状晶
の６−（４−（８，４，５−トリメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニルアセチル）−８，４ニジヒドロ力ル
ボスチリル２５０ｍｆを得る。

ｒｎｐ　　２１Ｂ−２１７℃（分解）実施例８６と同様にして適当な出発原料を用いて、実施
例７０〜８８の化合物を得る。

薬理試験体重８〜１８〜の雌雄雑種成犬にペンドパルビクールの
ナトリウム塩を８０　ｍＰ／Ｍの割合で静脈内投与し、
麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム８２− 塩を１０００　Ｕ／ｒｆの割合で静脈内投与後脱血致死
させ、心服をロック液中に摘出する。右冠状動脈より洞
結節動脈に向ってカニユーレを挿入し、右心房をカニユ
ーレと共に摘出する。次いで予めベンドパルビタールの
ナトリウム塩（８０ｒｎ９ｙ〜、静脈内投与）により麻
酔し、ヘパリン処理（１０００Ｕ／ｉｆ、静賑内投与）
した体重１８〜２７即の雌雄雑種放火の頚動脈から血液
を、ペリスタリックポンプを介して右冠状動脈に挿入し
たカニユーレに導き、右心房を渓流する。潅流圧は１０
０　ｔｎｍＩｆの定圧とする。右心房の運動は静止張力
２り下で、力変位変換器を介して心房筋の収縮力を測定
する。冠動脈血流量は電磁流量計を用いて測定する。全
ての記録はインク書き記録計上に記錯させる。尚この方
法の詳細は千葉らにより報告されている（　Ｊａｐａｎ
　、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　２５　ｍ　４
８８〜４＄９（１９７５）％　　Ｎａｕｌｌｙｎ　−Ｓ
ｃｈｍｔｅｄｂ＠ｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ　。

Ｐｈ＠ｒｍａｃｏｌ、ｓ　２Ｂ９．８１６〜８３！５　
　（１９７５））　　ｇｈ供試化合物は、右冠状動脈に
挿入したカニユーレに近接して接続したゴムチューブを
介して動脈内に１０〜８０　ｓｌの容量で注射する。供
試化合物の陽性変力作用は化合物投与前の発生張力に対
する％変化として表わし、また冠血流量の変化は投与前
からの絶対値（ｒｎＩ！／分）として表わす。結果を下
記第１表に示す。

〈供試化合物〉階　　　化合初冬１．６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル）−８，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・１水和物２、　６−（：４−（４−シアノベ
ンゾイル）−１−ピペラジニルアセチル）−８，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１／２水和物８、　６−Ｃ４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物４、　６−Ｃ４−（８，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル’ｍｌ　−８，４−ジ
しドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物５．６−Ｃ４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩６．６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル’
）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１８６− 塩酸塩・１／２水和物７．６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
アセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩８．６−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルア
セチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・８／２水和物９．６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチル）
　−８，４−ジヒドロカルボスチリル１０、　６−（４
−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボスチリル１１、　６−（４−（ＩＩ−クロロベンゾイル）−１−
ピペラジニルアセチル）　−８，４−ジヒドロカルボス
チリル・１／２水和物８６− １２、アムリノン（対照化合物）！！　１　表以下本発明化合物を用いた製造例を挙げる。

製剤例１デンプン　　　　　　　　１８２ｍ５’マグネシウムス
テアレート　　　　　　１ＢｍＦ計　　　　　　　　　
　　　　２００ｍｆ！常法により１錠中、上記Ｍ放物の
錠剤を製造した。

製剤例２デンプン　　　　　　　　１１！７ｍＦマグネシウムス
テアレート　　　　　　１８ｍｆ乳　　　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍＦ計　　　　　
　　　　　　　２００ｍＦ常法により１錠中、上記組成
物の錠剤を製造した。

製剤例８ドロカルボスチリルポリエチレングリコール（分子ｊｋ：４０００）　　　
　０．８　９塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　０
．９２ポリオキシエチレンソルビクンモノオレエート　
　０．４　Ｐメタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　０．
１１メチル−パラベン　　　　　　　　　０．１８　Ｆ
Ｉプロピル−パラベン　　　　　　　　０．０２９注射
用ｘ留水　　　　　　　　　　　１００ｍｊ’上記パラ
ベン傾、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ一８トび塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶
解した。次にその溶液こ注射用蒸留水を加えて最終の容
量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて＃！￥
ｉＦ遇することにより［ａして１ｍ！！ずつアンプルに
分注し、注射剤を調製する。

（以　上）９０−

Claims

【特許請求の範囲】 ■　一般式〔式中又は低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、７０イル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニル環上に置換基として低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン、シアノ及び二Ｆロ基から選ばれた基の１〜
８個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有することの
あるベンゾイル基又はフェニル環上に置換基として低級
アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩０