SE452984B - Karbostyrilderivat - Google Patents

Description

452 984 10 15 20 ZS 30 35 o H - R2 kan vara S-, 6-, 7- eller 8-posi- -C-A-N tionen i karoostyrilskelettet] .

Karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning inbegriper ett farmakolo- giskt acceptabelt syraadditionssalt därav.

Föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning och farmakologiskt acceptabla salter därav har myokardialkontraktionsökande aktivi- tet (positiv inotrop aktivitet), koronarblodflödesökande aktivitet och hypotensiv aktivitet, och de är sålunda användbara som hjärtstärkande medel för botande av olika hjärtsjukdomar, såsom hjärtfel förorsakat av blodstock- ning, mitralisklaffsjukdomar, artrialfladder och -flim- mer, paroxysmal atrial takykardi och liknande. Specifikt har karbostyrilderivaten och salterna därav med den allmänna formeln (1) utmärkta verkningar på positiv ino- trop aktivitet, koronarblodflödesökande aktivitet och hypotensiv aktivitet, medan de särskiljes genom att de har mindre toxicitet för hjärtat, såsom mycket svag hjärtslagsökande aktivitet.

Vissa karbostyrilderivat med användbara farmakolo- giska aktiviteter, såsom bronkiectatisk aktivitet, anti- histaminaktivitet, anti-hypertensiv aktivitet och akti- vitet för reglering av det centrala nervsystemet, är kända från tidigare publicerade litteraturställen, t ex: (a) Japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr Sho 53-12515 (1978) (b) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr Sho 51-118771 (1976) (c) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr Sho 54-16478 (1979) (d) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr Sho 52-282 (1977) (e) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr Sho 54-283 (1977) (f) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr Sho 56-16470 (1981) och 10 l5 20 25 30 35 452 984 (g) DEJ-OS 3107601.

Dessa tidigare litteraturställen beskriver före- ningar med kemiska strukturformler, särskilt kemiska strukturformler för sidokedjan som är bunden till karbo- styrilskelettet, vilka är lika den för karbostyrilderi- vaten med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning, men de farmakologiska aktiviteterna därav är helt olika dem som uppvisas av karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning. Å andra sidan är den farmakologiska aktiviteten hos föreningarna som beskrivits i (h) belgiska paten- tet nr 890942 (inlämnad den 13 november 1981) lika den karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning, men särdragen och de kemiska strukturformlerna är olika i förhållande till karbostyrilderivaten enligt förelig- hos gande uppfinning.

Karbostyrilderivaten och salterna därav med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning har i själva verket en kemisk struktur som liknar den hos föreningarna som beskrivits i de ovannämnda tidi- gare kända litteraturställena, men de förstnämnda deri- vaten och salterna därav inbegripes i själva verket inte i de tidigare kända föreningarna.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla nya karbostyrilderivat och salter därav vilka representeras av den allmänna formeln (1) och vilka har hjärtstärkande aktiviteter.

Specifika exempel på grupper som definieras av sym- bolen "Rz" i aan allmänna formeln (1) är följande; Uttrycket "en lägre alkanoylgrupp" betyder "en rak- eller grenkedjig alkanoylgrupp med l-6 kolatomer", och exempel pà detta inbegriper formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert-butylkarbonyl, hexanoyl och liknande.

Uttrycket "en lägre alkoxikarbonylgrupp" betyder "en rak- eller grenkedjig alkoxikarbonylgrupp med 1-6 kolatomer i alkoxienheten", och exempel på detta inbe- 452 984 10 15 20 25 30 35 4 _ griper metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert-butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, hexyloxikarbonyl och liknande. 5 Uttrycket "en lägre alkansulfonylgrupp" betyder "en rak- eller grenkedjig alkansulfonylgrupp med 1-6 kolatomer i alkanenheten“, och exempel på detta inbe- griper metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert-butansulfonyl, pentansulfonyl, hexansulfonyl och liknande.

Uttrycket "en bensoylgrupp (som kan ha 1-3 substi- tuenter på fenylringen, valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en cyanogrupp, en aminogrupp och en nitrogrupp, eller kan ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen)" be- tyder "en bensoylgrupp [som kan ha 1-3 substituenter pà fenylringen, valda bland en rak- eller grenkedjig alkylgrupp (med 1-6 kolatomer), en rak- eller grenked- jig alkoxigrupp (med 1-6 kolatomer), en haloqenatom, en cyanogrupp, en aminogrupp och en nitrogrupp, eller kan ha en rak- eller grenkedjig alkylendioxigrupp (med 1-4 kolatomer) som substituent på fenylringen] och exempel på detta inbegriper bensoyl, 2-, 3- eller 4-kloro- bensoyl, 2-, 3- eller 4-fluorobensoyl, 2-, 3- eller 4-bromobensoyl, 2-, 3- eller 4-jodobensoyl, 3,5-dikloro- bensoyl, 2,6-diklorobensoyl, 3,4-diklorobensoyl, 3,4-di- fluorobensoyl, 3,5-dibromobensoyl, 3,4,5-triklorobensoyl, 2-, 3- eller 4-metylbensoyl, 2-, 3- eller 4-etylbensoyl, 3-isopropylbensoyl, 4-hexylbensoyl, 3,4-dimetylbensoyl, 2,5-dimetylbensoyl, 3,4-5-trimethylbensoyl, 2-, 3- eller 4-metoxibensoyl, 2-, 3- eller 4-etoxibensoyl, 4-isopro- poxibensoyl, 4-hexyloxibensoyl, 3,4-dimetoxibensoyl, 3,4-dietoxibensoyl, 3,4,5-trimetoxibensoyl, 2,5-dime- toxibensoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobensoyl, 2,4-dinitrO- bensoyl, 2-, 3- eller 4-aminobensoyl, 2,4-diaminobensoyl, 2,3-diaminobensoyl, 3,4-diaminobensoyl, 2,5-diaminoben- soyl, 3,4,5-triaminobensoyl, 2-, 3- eller 4-cyanobensoyl, 2,4-dicyanobensoyl, 3,4-metylendioxibensoyl, 3,4-etylen- 10 15 20 25 30 452 984 5 dioxibensoyl, 2,3-metylendioxibensoyl, 3-methyl-4-k1oro- bensoyl, 2-kloro-6-metylbensoyl, 2-metoxi-3-klorobensoyl och liknande.

Uttrycket "en fenyl-lägre alkenylkarbonylgrupp (som kan ha 1-3 lägre alkoxigrupper som Substituenter på fenylringen)" betyder "en rak- eller grenkedjig alkenyl- karbonylgrupp (med 3~6 kolatomer) som har en fenylgrupp [vilken kan ha 1-3 rak- eller grenkedjiga alkoxiqrUPPef (med 1-6 kolatomer) som substituenter på fenylringen]" och exempel på detta inbegriper cinnamoyl, 4-fenyl-3- butenoyl, 4-fenyl-2-butenoyl, 5-fenyl-4-pentenoyl, 5~fenyl~3-pentenoyl, 5-fenyl-2-pentenoyl, 6-fenyl-5- hexenoyl, 6~fenyl~4-hexenoyl, 6-fenyl-3-hexenoyl, 6-fe- nyl-2-hexenoyl, 2-metyl-4-fenyl-3-butenylkarbonyl, 2-metyl-cinnamoyl, 2-, 3- eller 4~metoxicinnamoyl, 2-, 3- eller 4-etoxicinnamoyl, 2-, 3- eller 4-propoxicinna- moyl, 2-butoxicinnamoyl, 3-(tert-butoxi)cinnamoyl, 4~pentyloxicinnamoyl, 3-hexyloxicinnamoyl, 3,5-dimetoxi- cinnamoyl, 2,6-dimetoxicinnamoyl, 3,4-dimetoxicinnamoyl, 3,4-dietoxicinnamoyl, 3,5-dietoxicinnamoyl, 3,4,5-tri- metoxicinnamoyl, 4-etoxifenyl-3-butenoyl, 4-(3-tert- -butoxifenyl)-2-butenoyl, 5-(4-hexyloxifenyl)-4-pente- noyl, 6-(3,4-dimetoxifenyl)-5-hexenoyl, 2-metyl-(2,5- -dietoxifenyl)cinnamoyl, 1-metyl-(3-metoxifenyl)-cinna- moyl, 6-(3,4,5-trietoxifenyl)-3-hexenylkarbonyl eller liknande.

Uttrycket "en fenoxi-lägre alkylgrupp" betyder “en rak- eller grenkedjig alkylgrupp (med 1-6 kolatomer) som har en fenoxigrupp som substituent", exemplen inbe- griper fenoximetyl, 2-fenoxietyl, 2-fenoxipropyl, 3-fe- noxipropyl, 1-metyl-2-fenoxietyl, 2-fenoxibutyl, 3-fe- noxihutyl, 4-fenoxibutyl, 1,1-dimetyl-2~fenoxibutyl, 2-fenoxipentyl, 3~fenoxipentyl, 4-fenoxihexyl eller liknande.

Uttrycket "en fenylsulfonylgrupp (som kan ha en lägre alkylgrupp som substituent på fenylringen)" bety- der "en fenylsulfonylgrupp [som kan ha 1-3 rak- eller grenkedjiga alkylgrupper (med 1-6 kolatomer) som substi- 452 984 10 15 20 25 30 35 6 tuenter På fenYlfifl9en]" och exempel på detta inbegri- per fenylsulfonyl, p-toluensulfonyl, 2-metylfenylsulfonyl, 3"etYlfGnylsulfonyl, 4-propylfenylsulfonyl, 2-butylfenyl- sulfonyl, 3-tert-butylfenylsufonyl, 3,4_dimetylfeny1_ 5Ulf0flYl, 3.4,5-trimetylfenylsulfonyl, 4-pentylfenyl- sulfonylr 2"heXY1f@nylsulfonyl eller liknande.

Som specifika exempel på Cl-C2-alkylengruppen som definieras med symbolen ”A” i den allmänna formeln (1), kan anges metylen och etylen.

Ett karbostyrilderivat och ett salt därav som rep- resenteras av den allmänna formeln (1) enligt förelig- gande uppfinning kan framställas genom förfaranden en- ligt nedan nämnda reaktionsscheman: Reaktionssehema-1 (2) (1) [vari R1, R2, A, kol-kolbindningen mellan 3- och 4-posi- tionerna i karbostyrilskelettet och substitutionsposi- tionen för sidokedjan i karbostyrilskelettct är samma som ovan definierats; X är en halogenatom].

Sålunda framställes karbostyrilderivatet med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning genom att en förening med den allmänna formeln (2), varav vissa är nya och andra är kända föreningar som beskrivits i tyska patentet nr 3 107 601, bringas att reagera med ett piperazinderivat med den allmänna for- meln (3).

Reaktioncn mellan en förening med den allmänna for- meln (2) och ett piperazinderivat med den allmänna for- meln (3) utföres i frånvaro av ett lösningsmedel, eller 10 15 20 25 30 35 452 984 7 i närvaro av ett vanligt inert lösningsmedel, vid en temperatur av mellan rumstemperatur och 200°C, före- trädesvis vid rumstemperatur till l20°C, under l-24 timmar. Som inert lösningsmedel som användes i denna reaktion kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykol, dimetyleter, dietyleter eller liknande; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, Éoluen eller xylen eller liknande; en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol eller liknande; ett polärt lösnings- medel, såsom dimctylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosfortriamid, aceton, acetonitril eller liknande användas.

Den ovannämnda reaktionen kan lämpligen utföras med användning av en basisk förening som deacidifierande medel. Ifràga om den basiska föreningen inbegripes ett piperazinderivat som användes såsom utgángsmaterial bland de basiska föreningarna, varav följer att när ett piperazinderivat användes i en överskottsmängd be- höver inte någon annan basisk förening nödvändigtvis användas. Å andra sidan kan som den basiska föreningen en oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumbikarbonat, natriumamid, natriumhydrid eller liknande, en tertiär amin, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin, kino- lin eller liknande användas.

Den ovannämnda reaktionen kan utföras, om så krävs, genom tillsättning av en alkalimetalljodid, såsom ka- liumjodid, natriumjodid eller liknande, eller hexamc- tylfosfortriamid, som en reaktionspromotor.

Förhållandet av mängden av en förening med Gen all- männa formeln (2) och mängden av ett piperazinderivat med den allmänna formeln (3) i den ovannämnda reaktio- nen är inte specifikt begränsad, och förhållandet kan väljas från ett vidsträckt område, i allmänhet kan en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden av den senare användas i förhållande till den förra. 10 15 20 25 30 35 452 984 8 Vissa piperazinderivat med den allmänna formeln (3) som användes såsom utgångsmaterial omfattar nya förening- ar, och dessa piperazinderivat kan framställas med användning av piperazin istället för ett karbostyril- derivat med den allmänna formeln (4) såsom anges i föl- jande reaktionsschema-2 och -3.

Reaktionsschema-2 (4) (1-a) [vari A och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positio- nerna i karbostyrilskelettet samt substitionspositionen I för sidokedjan är samma som ovan definierats; R2 är en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en furoylgrupp, en bensoylgrupp (som kan ha 1-3 substi- tuenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre al- koxiqrupp, en halogenatom, en cyanogrupp, en aminogrupp och en nitrogrupp, pà fenylringen, eller kan ha en lägre alkylondioxigrupp som substituent på fenylringen), eller en fenyl-lägre alkenylkarbonylgrupp (som kan ha 1-3 lägre alkoxigrupper som substituentcr på fenylringen)].

Sålunda kan vissa av föreningarna enligt föreliggan- de uppfinning vilka representeras av karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1-a) framställas genom att ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (4) [som är känd genom tyska patentet nr 3 107 601] bringas att reagera med en karboxylsyra eller en aktiverad före- ning av dess karboxylgrupp representerad av den allmänna formeln (5).

Den ovannämnda reaktionen kan utföras genom ett förfarande som är allmänt använt i reaktioner för bild- 10 15 20 25 30 452 984 9 ning av amidbindning. Exempel på sådana reaktioner för bildning av amidbindning är följande: (a) en blandad syraanhydridmetod, dvs en metod som innebär att en karboxylsyra (5) bringas att reagera med en alkylhalogenkarboxylsyra för erhållande av en blandad syraanhydrid, varpå denna blandade syraanhyd- rid bringas att reagera med en förening med den all- männa formeln (4); (b) en aktiverad estermetod, dvs en metod som inne- bär omvandling av en karboxylsyra (5) till en aktiverad- ester, t ex p-nitrofenylester, N-hydroxisuccinimidester, 1~hydroxibensotriazolester eller liknande, varpå den aktiverade estern bringas att reagera med en förening (4): (c) en karbodiimidmetod, dvs en metod som innebär med den allmänna formeln kondensering av en karboxylsyra (5) med en förening (4) ringsmedel, t ex dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimid med den allmänna formeln i närvaro av ett aktive- azol eller liknande; (d) andra metoder, t ex en metod som innebär omvand- ling av en karboxylsyra (5) till en karboxylsyraanhyd- rid med användning av ett dehydratiseringsmedel, t ex ättiksyraanhydrid, varpå denna karboxylsyraanhydrid bringas att reagera med en förening med Gen allmänna (4): en karboxylsyra (5) reagera med en förening med den allmänna formeln formeln eller en metod genom vilken en ester av av en lägre alkohol, bringas att (4) under ett högt tryck och under en förhöjd temperatur; eller en metod som innebär omvandling av en karboxyl- syra (5) till en karboxylsyrahalogenid, (syrahalogenid), varpå denna syrahalogenid bringas att reagera med en (4): som innebär aktivering av en karboxylsyra förening med den allmänna formeln eller en metod (5) med en fosforförening, t ex trifenylfosfin, díetylklorofosfat eller liknande, varpå denna aktiverade förening bringas att reagera med ett derivat som representeras av den allmänna formeln (4); och liknande. 452 984 10 15 20 25 30 35 Den blandade syraanhëgriden som användes i den ovan- nämnda metoden (a) kan framställas genom en konventio- nell Schotten-Baumann-reaktion, och en förening med den allmänna formeln (l-a) framställes genom att ett derivat med den allmänna formeln (4) bringas att reagera med nämnda blandade syraanhydrid utan att den separeras från Schotten~Baumann-reaktionssystemet, Schotten-Bau- mann-reaktionen utföres vanligen i närvaro av en basisk förening. I fråga om den basiska föreningen kan vilken som helst förening som vanligen användes i Schotten-Bau- mann-reaktionen även användas, t ex en organisk bas, såsom trietylamin, trimctylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyklo- [2,2,2]oktan (DABCO) eller liknaen Oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kalium- bikarbonat, natriumbikarbonat eller liknande. Denna reaktion utföres vid -20 till 1OOOC, företrädesvis vid 0-SOOC, och reaktionstiden är ca 5 min till 2 tim. _ Reaktionen mellan den sålunda erhållna blandade syraanhydriden och ett derivat med den allmänna formeln (4) utföres vid en temperatur av ca -20 till 15O0C, företrädesvis vid ca 10-SOOC, under ca 5 min till 10 tim, företrädesvis under ca 5 min till 5 tim. Reaktionen i den blandade syraanhydridmetoden utföres vanligen i ett lösningsmedel. Som lösningsmedel för denna reaktion kan vilket som helst lösningsmedel som användes för reaktionen i den blandade syraanhydridmetoden även an- vändas, specifikt ett halogenerat kolväte, sásom metylen- klorid, kloroform, dikloroetan eller liknande, ett aro- matiskt kolvätc, såsom bensen, toluen, xylen eller lik- nande, en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, di- metoxietan eller liknande, en ester, såsom metylacetat, etylacetat eller liknande, ett aprotiskt polärt lösnings- medel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosfortriamid eller liknande.

Som alkylhalogenkarboxylsyra, vilken användes i 10 15 20 25 30 35 452 984 ll den blandade syraanhydriden, kan metylkloroformiat, metylbromoformiat, etylkloroformiat, etylbromoformiat, isobutylkloroformiat eller liknande exemplifieras.

Förhållandet av mängden av en karboxylsyra (5) till mängden av en alkylhalogenkarboxylsyra och ett derivat med den allmänna formeln (4) i den ovannämnda reaktionen är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis ca 1-2 ggr den molära mängden av den senare i förhållan- de till den förra.

Vid utförande av reaktionen mellan karboxylsyrahalo- geniden och ett derivat med den allmänna formeln (4) i den ovannämnda metoden (d) utföres reaktionen i ett lämpligt lösningsmedel, i närvaro av en basisk förening.

I fråga om den basiska föreningen kan vilken som helst på omrâdet känd basisk förening användas, exempelvis kan en basisk förening som användes i Schotten-Baumann- reaktionen även användas, därtill kan natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid eller lik- nande exemplifieras. I fråga om lösningsmedlet kan vil- ket som helst lösningsmedel som användes i Schotten-Bau- mann~reaktionen även användas, därtill kan ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom pyridin, aceton, acetonitril eller liknande, eller ett blandat lösningsmedel av två eller flera av de ovannämnda lösningsmedlen exempli- fieras.

Förhållandet av mängden av karboxylsyrahalogenid till mängden av ett derivat med den allmänna formeln (4) är inte specifikt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, och i allmänhet kan minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden av den förra användas i för- hållande till den senare.

Reaktionen utföres vanligen vid ca 20 till 18OOC, företrädesvis vid 0-TSOOC, och reaktionen är fullbordad på ca 5 min till 30 tim. 10 15 20 25 30 452 984 12 Reaktionsschema-3 T Rl (l-b) (4) 1, A, kol-kolbindningen mellan 3- och 4-posi- [vari R tionerna i karbostyrilskelettet och substitutionsposi- tionen för sidokedjan är samma som ovan definierats; R2" är en fenoxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkansul- fonylgrupp eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha en lägre alkylgrupp som substituent på fenylringen); och X2 är en halogenatom].

Sålunda kan bland de önskade föreningarna enligt föreliggande uppfinning derivat med den allmänna for- meln (1-b) även framställas genom att ett känt karbo- styrilderivat med den allmänna formeln (4) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (6).

Reaktionen mellan ett derivat med den allmänna for- meln (4) och en förening med den allmänna formeln (6) kan utföras under betingelser som är lika de för reak- tionen mellan ett derivat med den allmänna formeln (4) och karboxy1syrahalogeniden, såsom i detalj förklarats i samband med reaktionsschema-2.

Vidare kan de önskade karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (1) även framställas genom förfaran- den som nedan nämnes: 452 984 13 Reaktionsschema-4 /WÖ ° ^ N N NH\ , HN |: QNfl caí© O N (7) (8) (8') \\ (2) 3 x cH2cH2\ 2 x3cH CH /”N_ R (11) 2 2 \ (3) (10) o vari R1, R2 A, x, kol-kolbinaningen 1 3- och 4- osi- r P tionerna i karbostyrilskelettet och substitutionsposi- tionen för sidokedjan är samma som ovan definierats; R3 är en grupp med formeln 452 984 10 15 20 25 30 35 14 / \ o /CHQ N »\ , _ eßwie, CH2~@ á LS, 3 X är en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en aralkylsulfonyloxigrupp eller en hydroxigrupp]; Den önskade föreningen enligt föreliggande uppfin- ning framställs genom att en förening med den allmänna formeln (2) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (7) eller en förening med den all- männa formeln (8) eller en förening med den allmänna formeln (8'), och den sålunda erhållna föreningen (9) debensyleras, deacyleras eller dealkyleras sedan ef- terföljt av reaktion med en förening med den allmänna formeln (11).

I den ovannämnda reaktionen kan reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en före- (8) eller (8') ut- föras under betingelser som är lika de som användes ning med den allmänna formeln (7), i reaktionen mellan en förening med den allmänna for- meln (2) och ett piperazinderivat med den allmänna for- meln (3), såsom visats i reaktionsschema-1.

Debensyleringsreaktionen av en förening med den allmänna formeln (9), som erhållits i den ovannämnda reaktionen, kan utföras under samma betingelser som konventionella de-N-bensyleringsreaktioner. Specifikt kan reaktionen utföras i lämpligt lösningsmedel, i när- varo av en katalysator, t ex palladium-kol, palladium- svart eller liknande, vid en temperatur av OOC till rumstemperatur, under ca 0,5-2 tim. Som lösningsmedel i denna reaktion kan vatten, en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol eller liknande, en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller liknande, ättiksyra eller liknande användas.

Deacylerings- eller dealkyleringsreaktionen av en förening med den allmänna formeln (9), som erhållits i den ovannämnda reaktionen, kan utföras genom ett för- 10 15 20 25 30 35 452 984 15 farande som är lika det som användes i en konventionell hydrolysreaktion. Exempelvis kan hydrolysreaktionen utföras i ett lösningsmedel, såsom vatten eller en al- kohol, t ex metanol, etanol eller liknande, med använd- ning av en oorganisk, basisk förening, såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid eller liknande, eller en syra, såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller liknande.

Därefter kan reaktionen mellan den sålunda erhållna föreningen med den allmänna formeln (10) och en förening med den allmänna formeln (11) utföras beroende på typen av föreningen med den allmänna formeln (11), specifikt typen av en grupp med formeln X3 i föreningen med den allmänna formeln (11), enligt följande: I en förening med den allmänna formeln (11), inbe- griper exempel pà en halogenatom, som anges av symbolen X3, en klor-, brom- eller jodatom, exempel på en lägre alkansulfonyloxigrupp, som anges av symbolen X3, metan- sulfonyloxi, etansulfonyloxi, isopropansulfonyloxi, propansulfonyloxi, butansulfonyloxi, tert~butansulfonyl- oxi, pentansulfonyloxi, hexansulfonyloxi eller liknande, exempel pà en aralkylsulfonyloxigrupp, som anges av symbolen X3, en substituerad eller osubstituerad aralkyl- sulfonyloxigrupp, såsom bensylsulfonyloxi, 2-fenyletyl- sulfonyloxi, 4-metylbensylsulfonyloxi, 2-metylbensyl- sulfonyloxi, 4-nitrobensylsulfonyloxi, 4-metoxybensyl- sulfonyloxi, 3-klorobensylsulfonyloxi, d-naftylmetyl- sulfonyloxi eller liknande.

Bland föreningarna som representeras av den allmänna formeln (11), vilka har en förening med en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxi- grupp såsom symbolen X3, kan reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (10) och en förening med den allmänna formeln (11) i allmänhet utföras i ett lämpligt inert lösningsmedel, i närvaro eller frånvaro av ett basiskt kondensationsmedel. Som det i denna reaktion använda inerta lösningsmedlet kan ett aromatiskt kol- väte, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande, en 452 l0 l5 20 25 30 35 984 16 lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol, buta- nol eller liknande, vidare ättiksyra, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosfortriamid eller liknande exemplifieras. Som det i denna reaktion använda basiska kondensationsmedlet kan ett karbonat, såsom natrium- karbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kalium- bikarbonat eller liknande, metallhydroxid, såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid eller liknande, ett metallalko- holat, såsom natriummetylat, natriumetylat eller lik- nande, en tertiär amin, såsom pyridin, trietylamin eller liknande, exemplifieras. Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (10) och mäng- den av en förening med den allmänna formeln (11) är inte specifikt begränsat och kan väljas från ett vid- sträckt område, i allmänhet kan minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden av den senare användas i förhållande till den förra.

Reaktionen kan utföras vid en temperatur av ca 40-120oC, företrädesvis vid ca 50-100oC, och i allmänhet kan reak- tionen fullbordas inom ca 5-30 tim.

Bland föreningarna som representeras av den allmänna formeln (11), när en förening med en hydroxylgrupp såsom symbolen X3 användes, kan reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (10) och en förening med den allmänna formeln (11) i allmänhet utföras i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel. Det i denna reaktion använda dehydratiseringsmedlet kan exemplifieras med en kondenserad fosforsyra, såsom polyfosforsyra eller liknande, en fosforsyra, såsom ortofosforsyra, pyro- fosforsyra, metafosforsyra eller liknande, en fosfor syrlighet, såsom ortofosforsyrlighet eller liknande, en vattenfri fosforsyra, såsom fosforpentoxid eller liknande, en syra såsom klorvätesyra, svavelsyra, bor- syra eller liknande, ett metallfosfat, såsom natrium- fosfat, borfosfat, ferrifosfat, aluminiumfosfat eller liknande, vidare aktiverad aluminiumoxid, natriumbisul- Fat, Raney-nickel eller liknande. Som det i denna reak- Lfl lO l5 20 25 452 984 17 tion använda lösningsmedlet kan ett lösningsmedel med hög kokpunkt, såsom dimetylformamid, tetrahydronaftalen eller liknande exemplifieras. Förhållandet av mängden (10) till mäng- den av en förening av den allmänna formeln (11) är inte av en förening med den allmänna formeln specifikt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, i allmänhet kan minst en ekvimolär mängd, före- trädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den senare användas i förhållande till den förra.

Den använda mängden av dehydratiseringsmedlet är inte särskilt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, i allmänhet kan minst en katalytisk mängd, före- trädesvis 0,5~5 ggr den molära mängden av dehydratise- ringsmedlet användas i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (10). Den ovannämnda reaktionen utföres företrädesvis i en inert gasström, såsom en ström av koldioxid eller kvävgas,för undvikande av en oxidationsreaktion. Reaktionen kan utföras antingen i ett tillstånd av normalt tryck eller ett tryckförsatt tillstånd, och utföres företrädesvis under ett normalt tillstånd. Reaktionstemperaturen är i allmänhet från 100-350OC, företrädesvis 125-ZSSOC, och reaktionen kan i allmänhet fullbordas inom 3-10 tim. I den Ovannämndfl reaktionen kan en förening med den allmänna formeln (11) användas i form av ett salt.

Reaktionsschema-5 o /\/“\ xco-A-N N-Rz ll / \ 2 ll _ -A-N N-R š/wq \ (13) \-/ 11 O _ _________> *.

NÅO (12) ll (l') 452 984 lO l5 20 25 30 18 (vari R1, RZ, A, x och koi-koibinaningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierat].

Reaktionen mellan ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (12) och en förening med den allmänna formeln (13) kallas allmänt för Friedel-Craft-reaktion och kan utföras i närvaro av en Lewis-syra. Denna reak- tion kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel, som van- ligen användes i denna typ av reaktion, och koldisulfid, nitrobensen, klorobensen, diklorometan, dikloroetan, trikloroetan, tetrakloroetan eller liknande kan använ- das. I fråga om Lewis-syran kan vilken som helst syra som kan användas i denna typ av reaktion även användas här, företrädesvis t ex alumíniumklorid, zinkklorid, ferriklorid, tennklorid, bortribromid, bortrifluorid, koncentrerad svavelsyra eller liknande. Mängden av Lewis- syra som skall användas i denna reaktion kan väljas valfritt, och i allmänhet kan 2-6 ggr, företrädesvis 2-4 ggr, den molära mängden av Lewis-syran användas i förhållande till karbostyrilderivatet med den allmänna formeln (12). Mängden av en förening med den allmänna formeln (13) och mängden av karbostyrilderivatet med den allmänna formeln (12) är i allmänhet minst en ekvi- molär, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av en förening med den allmänna formeln (13) i förhållande till en förening med den allmänna formeln (12).

Reaktionstemperaturen kan väljas valfritt, och väl- jes i allmänhet från 0-120OC, företrädesvis från ca 0-70OC. Reaktionstiden beror på typen av utgångsmate- rial, katalysator, reaktionstemperatur och andra fak- torer som utnyttjas i reaktioncn, och i allmänhet kan reaktionen fullbordas inom ca 0,5-6 tim. 10 15 20 25 30 35 452 984 19 Reaktionsschema-6 0 O ' \ 2 , 2 C-A-N N -R C._A..N N- R \_/ Dehydrogenering 4/ l E Reauktion /( li \\ \ N \ -N/\ 11 ° 11 ° R R (l~<:) (l-d) [vari R1, R2, A och sidokedjans substitutionsposition är samma som ovan definierats]. vid utförande av reduktionen av en förening med den allmänna formeln (1-d) kan ett vanligt, katalytiskt reduktionstillstånd användas. I fråga om den i denna reduktion använda katalysatorn kan palladium, palla- dium-kol, platina, Raney-nickel eller liknande exempli- fieras, och katalysatorn kan användas i en vanlig kata- lytisk mängd. I fråga om det i denna reaktion använda lösningsmedlet kan metanol, etanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, etylacetat eller liknande exemplifieras. Denna reduktion kan utföras antingen under ett tillstànd av normalt tryck eller ett tryckförsatt tillstånd, och i allmänhet nr detta 20 kp/cmz, företrädesvis vid ett normalt tryck till 10 kp/cmz. Reaktionstempe- raturen är i allmänhet vid O-15OOC, företrädesvis vid vid ett normalt tryck till rumstemperatur till 1oo°c.

Dehydrogeneringen av en förening med den allmänna formeln (1-c) utföres i ett lösningsmedel med ett oxi- dationsmcdel. I fråga om oxidationsmedlet kan följande exemplifieras: en bensokinon, såsom 2,3-diklor0-5,6- -dicyanobensokinon, kloranil [2,3,5,6~tetraklorobenso- kinon] eller liknande, ett halogeneringsmedel, såsom N-bromosuccinimid, N-klorosuccinimid, brom eller lik- 452 984 lO 15 20 25 30 20 nande, en hydrogeneringskatalysator, såsom selendioxid, palladium-kol, palladium svart, palladiumoxid, Raney- -nickel eller liknande. Mängden av det i denna reaktion använda oxidationsmedlet är inte specifikt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, och i all- mänhet kan 1-5 ggr den molära mängden, företrädesvis 1-2 ggr mängden av oxidationsmedel användas i förhål- lande till mängden av föreningen med den allmänna for- kan när hydrogeneringskatalysatorn användes en vanlig katalytisk mängd av katalysatorn Beträffande det i denna reaktion använda lös- meln (1-c). Vidare användas. ningsmedlet kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, metoxietanol, dimetoxietanol eller liknande, ett aro- matiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen, kumen eller liknande, halogonerat kolväte, såsom diklorometan, dikloroetan, kloroform, koltetraklorid eller liknande, en alkohol, såsom butanol, amylalkohol, hexanol eller liknande, ett polärt protiskt lösningsmedel, såsom ät- tiksyra, ett aprotisk polärt lösningsmedel, såsom di- metylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid eller liknande exemplifieras. Reaktionen kan i allmänhet utföras vid rumstemperatur till 300oC, företrädesvis vid rumstemperatur till 20000, och reaktionen är i all- mänhet fullbordad inom 1-40 tim.

Bland föreningarna som representeras av den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan en före- ning som har en väteatom representerad av symbolen R och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet representerad av en dubbelbindning existera i ett tautomert system i form av laktam-laktim, såsom visas i följande Reaktionsschema-7. 10 15 20 25 30 Reaktionsschema-7 O H / \ c-A-N N-R \T \\ \\ N H (l-e) [vari R2, 2 21 -_+ som ovan definierats]- 452 984 O f; fw 2 C-A-N N-R \ \__/ I \\ \ ß\ . OH u-f) A och sidokedjans substitionsposition är samma Därtill kan bland föreningar med den allmänna for- meln (1) enligt föreliggande uppfinning en förening som har en aminogrupp som substituent på fenylringen lätt framställas genom reduktion av en motsvarande före- ning, som har en nitrogrupp som substituent på fenyl- ringen. Denna reduktion kan utföras under'betingelser som vanligen användes vid en reduktion av en nitrogrupp i en aromatisk förening till motsvarande aminogrupp.

Mera preciserat kan ett förfarande som utnyttjar nat- riumsulfit, svaveldioxid eller liknande som reduktions- medlet eller ett förfarande som utnyttjar palladium- -kol eller liknande som reduktionskatalysator användas.

En förening med den allmänna formeln (2) som använ- des såsom utgångsmaterial i reaktionsschema-1 omfattar kända föreningar som beskrivits i tyska patentet nr 3 107 601 eller nya föreningar, och de kan framställas genom ett förfarande som visas i följande reaktions- schema-8: 452 984 10 15 20 25 30 35 22 Reaktionsschema-8 X-CO-A-X' (15) (2) [vari R1, A, X och sidokedjans substitutionsposition samt kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; och X' är en halogenatom].

Reaktionen mellan en förening med den allmänna for- meln (12) och en förening med den allmänna formeln (15) kan utföras under samma betingelser som reaktionen mel- lan en förening med den allmänna formeln (12) och en förening med den allmänna formeln (13).

Ett karbostyrilderivat som representeras av den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan lätt omvandlas till ett syraadditionssalt därav genom reaktion med en farmaceutiskt acceptabel syra.

Specifika exempel på syran inbegriper en Oorganisk syra, såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, bromvätesyra eller liknande, en organisk syra, såsom oxalsyra, malein- syra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, bensoe- syra och liknande.

De ifrågavarande föreningarna som framställs genom förfaranden i respektive reaktionsschema som ovan nämnts kan lätt isoleras och renas genom konventionella sepa- rationstekniker, såsom ett lösningsmedelextraktionsför- farande, ett spädningsförfarande, ett omkristallations- förfarande, ett kolonnkromatografiförfarande, ett pre- parativt tunnskiktskromatografiförfarande eller liknande.

Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning l0 l5 20 25 30 35 452 984 23 inbegriper även optiska isomerer därav.

Karbostyrilderivat som representeras av den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning eller ett salt därav kan i allmänhet användas i form av en far- maceutisk komposition. Sådana farmaceutiska komposi- tioner kan framställas med användning av spädmedel eller konstituenter, såsom fyllmedel, spädmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörj- medel. Den farmaceutiska kompositionen kan väljas i någon önskad enhetsform, inbegripet tabletter, piller, pulver, vätskor, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositorier, injektionslösningar och injek- tionssuspensioner. För ändamålet att forma till tab- lettform kan bärare som är kända på detta område använ- das, t ex konstituenter såsom laktos, sackaros, nat- riumklorid, glukos, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, kiselsyra eller liknande; bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, enkel sirap, en lösning av glukos, en lösning av stärkelse, en lös- ning av gelatin, karboximetylcellulosa, shellack, metyl- cellulosa, kalciumforfat, eller polyvinylpyrrolidon eller liknande; sönderdelningsmedel, såsom torkad stär- kelse, natriumalginat, agar-agar, pulver, laminalia-pul- ver, natriumbikarbonat, kalciumkarbonat, estrar av poly- oxietylensorbitanfettsyror, natriumlaurylsulfat, mono- glycerid av stearinsyra, stärkelse, laktos eller lik- nande; sönderdelningshindrande medel såsom sackaros, stearin, kokosnötsmör, hydrogenerad olja eller liknande; adsorptionsaacceleratorer, såsom en kvaternär ammonium- bas, natriumlaurylsulfat eller liknande; vätmedel, såsom glycerin, stärkelse eller liknande; adsorptionsmedel, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kolloidal kiselsyra eller liknande; smörjmedel såsom renad talk, stearinsyrasalt, borsyrapulver, polyetylenglykol eller liknande. I fråga om tablettframställning kan de ytter- ligare överdras med ett vanligt överdragsmaterial för att framställa dem som sockeröverdragna tabletter, gela- l0 l5 20 25 30 35 452 984 24 tinfilmöverdragna tabletter, tabletter överdragna med enteriska beläggningar, tabletter överdragna med fil- mer eller dubbelskiktade tabletter och multiskiktade tabletter. För ändamålet att forma till pillerform kan bärare som är kända och vidsträckt använda på detta område även användas, såsom konstituenter, t ex glukos, laktos, stärkelse, kokosnötsmör, hydrogenerad vegata- bilisk olja, kaolin, talk eller liknande; bindemedel såsom gummi arabikum-pulver, dragantgummipulver, gelatin, etanol eller liknande; sönderdelningsmedel, såsom la- minaria, agar-agar eller liknande. För ändamålet att forma till suppositoriumform kan bärare som är kända och vidsträckt använda på detta område användas, t ex polyetylenglykoler, kokosnötsmör, högre alkoholer, est- rar av högre alkoholer, gelatin, semisyntetiserade gly- cerider eller liknande. För ändamålet att framställa i form av injektionspreparat, steriliseras lösningar och suspensioner och de är företrädesvis isotoniska med blod. Vid framställning av injektionspreparat kan vilka som helst bärare som är allmänt använda på detta område även användas, t ex vatten, etylalkohol, propylen- glykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxylerad isoste- aryl- alkohol, polyoxietylensorbitanfettsyraestrar el- ler liknande. I dessa fall kan adekvata mängder av nat- riumklorid, glukos eller glycerin tillföras för att ingå i de önskade hjärtstärkande preparationerna för ändamålet att få dem till isotoniska lösningar. Vidare kan vanliga upplösningsmedel, buffertlösningar och anal- getiska medel tillsättas, samt färgmedel, parfymer, konserveringsmedel, smaksättningsämnen, sötningsmedel eller andra läkemedel kan införlivas i de önskade far- maceutiska preparationerna, om så är nödvändigt.

Mängden av en förening med den allmänna formeln (1L enligt föreliggande uppfinning, som_skall ingå i de hjärt- stärkande preparationerna, är inte specifikt begrän- sad och den kan lätt väljas från ett vidsträckt område, och i allmänhet kan 1-70 vikt%, företrädesvis 1-30 vikt% 10 15 20 25 30 35 452 984 25 användas.

En hjärtstärkande komposition av en förening enligt uppfinningen kan administreras i olika former beroende på ändamålet, utan någon begränsning, varför den hjärt- stärkande kompositionen administreras pá ett lämpligt sätt i enlighet med preparationens form, patientens álder, könsskillnaden, symptomens tillstànd och andra faktorer. Exempelvis administreras tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kaps- lar oralt; och injektionspreparat administreras intra- venöst i ensamma eller i blandning med injektionstrans- fusionslösningar, såsom glukoslösningar och aminosyra- lösningar; om så krävs administreras injektionsprepara- tionerna ensamma intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt; suppositorier administreras i rektum.

Administreringsdosen av en hjärtstärkare komposi- tion av en föredragen förening väljes på lämpligt sätt beroende pà användningen, patientens ålder, köns- skillnaden, symptomens tillstånd och andra faktorer, i allmänhet kan 0,01-10 mg/kg kroppsvikt per dygn av en förening med den allmänna formeln (1) som den aktiva beståndsdelen administreras, och 0,1-200 mg av den akti- va bestândsdelen kan ingà i administreringsenhetsformen_ Föreliggande uppfinning skall belysas mera i detalj i de följande exemplen, där framställningen av förening- arna som skall användas som utgångsmaterial visas i referensexemplen och framställningen av slutföreningarna visas i exemplen.

Referensexempel 1 Till en blandning av 200 g 3,4-dihydrokarbostyril, 160 ml kloroacetylklorid och 300 ml koldisulfid, som omrördes och iskyldes, sattes 460 g vattenfri, pulvri- serad aluminiumklorid långsamt, varvid reaktionskärlets temperatur hölls inom omrâdet från 5-15°C. Efter det att tillsättningen av aluminiumklorid var avslutad åter- flödeskokades reaktionsblandningen i 40 min under om- röring. Koldisulfiden avlägsnades genom dekantering, lO 15 20 25 30 35 452 984 26 varpå den erhållna återstoden hälldes i en stor mängd isvatten, och de sålunda bildade kristallerna uppsam- lades genom filtrering och tvättades väl med vatten.

Kristallerna tvättades med metanol och torkades, vari- genom 280 g av 6-(2-kloroacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril erhölls. Omkristallisation ur etanol gav färglösa, nål- lika kristaller. smäitpunkt; 23o-231°c.

Referensexemgel 2 Till en lösning av 6,7 g 6-(a~kloroacetyl)-3,4~dihyd- rokarbostyril och 60 ml vattenfri dimetylformamid sattes 4,4 g piperazin och 5 ml trietylamin, varpå reaktions- blandningen omrördes vid 50-GOOC i 1 tim. Den sålunda erhållna reaktionsblandningen hälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägs- nades genom destillation. Den erhållna återstoden sus- penderades i en blandning av metanol-kloroform och vid tillsättning av klorvätesyra/metanol erhölls 3,5 g av 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyril-mono- hydroklorid-trihydrat i form av färglösa nâllika kris- taller. smäitpunkt; 26s-2s7°c (sönaerdeining).

Referensexemgel 3 Till en suspension av 3,0 g 6-kloroacetyl-3,4-di- hydrokarbostyril som suspenderats i 20 ml dimetylformamid sattes droppvis en lösning av 1,9 g hexamin och 20 ml dimetylformamid. Efter det att tillsättningen var full- bordad omrördes reaktionsblandningen vid 50-GOOC i 2 tim.

De i reaktionsblandningen utfällda kristallerna uppsam- lades sedan genom filtrering och tvättades med metanol samt torkades för att ge 3,5 g av råa kristaller av 6-hexaminium-acetyl-3,4-dihydrokarbostyrilklorid_ Sedan tillsattes 15 ml etanol och 6 ml koncentrerad klorväte- syra till 3,5 g av de råa kristallerna av 6-hexaminium- ~acetyl-3,4-dihydrokarbosyrilklorid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 12 tim. De sålunda bildade Uï lO l5 20 25 30 35 452 984 27 kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkris- talliserades ur metanol-vatten, för att ge 1,2 g av 6-aminoacetyl-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid i form av färglösa, pulverformiga kristaller. smältpunkt= över 3oo°c.

Referensexempel 4 40 g av 6-(u-kloroacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril och 69 g av vattenfri piperazin suspenderades i 800 ml acetonitril, och reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperatur i 3 tim. De i reaktionsblandningen utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med metanol samt torkades för att ge 40 g av råa kris- taller av 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbosty~ ril.

De sålunda erhållna kristallerna suspenderades i metanol och omvandlades till hydroklorid genom tillsätt- ning av klorvätesyra/metanol, och lösningsmedlet avlägs- nades genom destillation, varpå återstoden omkristalli- serades ur vatten för att ge 25 g av 6-(1-piperazinyl)- acetyl-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-trihydrat i form av färglösa, nàllika kristaller. smältpunkt 265-267°c (sönaeraeln1ng>.

Exempel 1 Till en lösning av 6,7 g 6-(akloroacetyl)-3,4-di- hydrokarbostyril och 60 ml vattenfri dimetylformamid sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)piperazin och 5 ml trietylamin, och reaktionsblandningen omrördes vid 50-60oC i 1 tim. Sedan hälldes reaktionsblandningen i en stor mängd vatten, varpå det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden kristal- liserades ur etanol, och kristallerna uppsamlades genom filtrering, varpå de suspenderades i kloroform-metanol och därefter omvandlades till klorid genom tillsättning av klorvätesyra/metanol. Omkristallisation ur etanol gav 6,3 g av 6-[4-(3,4,5-timetoxibensoyl)-l-piperazinyl- 452 984 28 acetyl]-3 , 4~dihydrokarbostyril-monohydroklorid. 3/2-hyd- rat i form av färglösa, nállika kristaller. smaitpunkc; 213-217°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 1 och med användning av lämpliga utgångs~ material framställdes föreningarna enligt exemplen 2-24 såsom visas i tabell 1 nedan. 452 984 29 .mcflcuumwpuomv nmfifimumfiux N mmfiuxm I 1nw> sm A ca .wumL ïmåvm dwfiwwwm w mnwwmxow mmo|®|ou| m |~mo1 _. nwfifimumflux mmHEu0w m |Hscmum mcficflcfln N O m|~\H æmmuwmw .mwßAmumm w nawxcm ZO|1OïlV1OU| m | E01 m umfifimumflux mmfluxm Owmsfi xum>H:m mcflcwcwn m N .AUSIA æNN|mN~ .mwßflmumm m |A0xCm mOO|Å%í&T.OU| I I GUI N :ofiuflmom uouuwawxm Euow lmcofiu nflflnæuwonumx 81 Läßmïm :sfißwnøw fl É mæu uxcnm mcmfi mcnmcofluflmom ämm lufimm aufimšw lfioxowflm |«~m Nm Hm 14! lšwxm H flQMm 30 452 984 ^mcficuumwuu0m. Åmnflnflww umflfimvmfinx o~m|H nuwøawm. mxflflfiwa mcflcwcfin m N N .Hum|H ßmwnmmw mmwfimnmm w |Hwx:m m uoou| : 1 mox uwafiøumfiux mmflvxn 1 mwH|m~ßw~ _|~w>H:m mcflcwcfin I |~ 1 mmmflmnmm m |Hwxcm OIU I m0 Amcflcfløm uøaflmuwflnx uuøwzßmv mxflaflwc mcficøcfln _ Humla mmmlmmw âmmflmumm m nfiwxcm Z O ïloux I |N=U| uofifimumflnx Åmcflcfiww mmflënøw Humla auwucmwv .ßm%sMmHm w mcficwcfln Noz OO: m |~mO| mvNINvN ..._.. Hmh lfiwxiü _ uwflamvmflux N Amcficfiow mmfluxm o =1~\fi fflmwnmmv |Hw>Høm mcficøcfln ~ .flumlfl m-|m.>- immflmumm m lfiwxcm Hu ou- m « :ul AU N nwflfimwwflux m O Eld M flvxm Gficøcfln .AUSIH ofimlßom |um>HSm w nflmxcm O OO: m nwmøl .mmnflmumm rf O Amcficuumwauouv H mammas 452 984 ^m:H:uwmwuHowv N o m|~\H «m~|HmN N O m|w\~ ofimlßow Amcflcflww luwflißmv wmwlwmm N ^m:«cHo© o :|~\m |~oø=ßw, .HOm|H vmfluflma Amcficflww uuwwcomv Homufi æN~|m~N N Amcficfiww O :IN\H xumficßm. .fiumxfl Nmwnovm uwafimumflux mmwuxm |um>Høm _mmßHmumm uwfiamumflux mmfišuow lfiscmum .mmmamnmm uwflflmumflux mmfluxm |uo>Høm mmmfimumm Hmflfimumfiux mwfiuxm |um>H:m _mm®HmHmm uwflflmumfluz mxflaamc _nm@Hmumm uwfifimuwfläx mmflwxm |Mw>fl:m .mw@H@Hw@ mcflcvcfln lflwxcm @=H=wnfln ufioxcm m=H=ø=fln xfiøxcw wnwswnfln lflwxcm mnflcøcfln »Amica mcflcwcfln :Hoxcm ^mcflcuwmmu»ouv H Admm fiü mmo~muou| mmuou| I-NÉUI» |~=u| wa mfi wa mfl Na HH 452 984 32 ^m:H=u@mwuHøw.

Amcflcfiwfl xuwøcßmv m-m~|om~ fimcficfiwo lnøucnwv Nßwlcßm fimcflcflmfl |uwwcnmv wmwnwww Awcflcflww lnøøcnmv Nv~|mmN mæalwmfi nmflamumflux cmfluxm |no>H:m _mm®HmHmm nwfiflmuwflux mxflfimšmflum ~mm®Hmumm umflflmumflhx mxfififlmc .mwmfimuwm uwfiamuwflux mmfluxm |uw>HDm .mmmqmumm umflflmumflnx ømfluxm |nw>Hsm _wwßAmum@ mcflcwqfin ufiwxcm mnfiuøcfln |~wx=@ m=fi=ø=fln uflwxcm @cfi=w=«n zfiwxnm mcflcflcfln ufløxcm mmnflcuvmwpuomv H qqmmas Aíí@lZOflmUOUl ¿@1@Ymuu:oou| o «~=o| 1~=U- -~mU- AN om ma æfl ßfl 452 984 33 .HUEIH HUEIA . .HOZIN Amcflcfiwø Inwflcßmv mmmlmmm flmcflcflww Inoflüßmv wamlvflm ^m:flcfiwø luowcflwv Nvmlowm Hwaamvmflux mmflwxw luw>H:@ \mw©~mumm nwfifimumflmx mxfififlmc _mw@Hmumh hwfiamumflux mmflEuOw |H5Cmum \mm®fimumm mcflcwcfin w ffiøxcm mcflcøcfin w |Hwx=m maficwcfln w |H@x:m fimcflcßuwmuuowv H qqmmæe mmoo ou: mmoo mmoo|i@LLv»oo| mmuo %w@V\o~=o~mo| N 20 .lïU-l .~mo.| wm mw NN 452 984 10 l5 2O 25 30 35 34 Exempel 25 2 g av 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyril och 1,4 ml av trietylamin löstes i 20 ml dimetylformamid.

Till denna lösning sattes en lösning av 2,2 g 3,4,5-tri- metoxibensoylklorid och 5 ml dimetylformamid droppvis vid rumstemperatur under omröringsbetingelser. Reak- tionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i ytterli- gare 30 min, varpà den hälldes i en stor mängd av en mättad natriumkloridvattenlösning och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat, varpå kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden kristalliserades med etanol och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering.

Kristallerna suspenderades i ett blandat lösningsmedel av metanol/kloroform, varpå de omvandlades till hydro- klorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation och den sålun- da erhállna återstoden kristalliserades genom tillsätt- ning av etanol. Efter omkristallisation ur etanol er- hölls 1,2 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazi- nylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid_3/2- hydrat i form av färglösa, nàllika kristaller. smä1tpunkt= 213-217°c (sönderae1ning>.

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 25 och med användning av lämpliga utgångsmate- rial framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemp- len 2-12, 15-21, 23 och 24.

Exempel 26 1,6 g av 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbo- styril och 1,5 g av trietylamin suspenderades i 10 ml diklorometan, och till denna suspension sattes en lös- ning av 1,4 g p-toluensulfonylklorid i 10 ml dikloro- metan, droppvis under iskylning och omröring. Sedan omrördes reaktionsblandningen i ytterligare 3 tim vid rumstemperatur och omrördes vidare under iskylning i 1 tim. De i rekationsblandningen bildade kristallerna 10 l5 20 25 30 35 452 984 BS. uppsamlades genom filtrering, omkristalliserades ur kloroform~eter och gav 0,4 g av 6-[4-(p-toluensulfonyl)- -1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, pulveraktiga kristaller.

Smältpunkt; 254-2560C (sönderdelning).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel 26 och med användning av lämpliga utgàngsma- terial framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 13 resp 22.

Exemgel 27 En blandning av 5,0 g 6-(Q-aminoacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril, 10,8 9 (3,4,5-trimetoxibensoyl)-[di-(2-hyd- roxietyl)]amin och 7,6 g polyfosforsyra bringades att reagera vid 1eo-17o°c i ca s tim. Därpå kyiaes reak- tionsblandningen till rumstemperatur och löstes genom tillsättning av ca 500 ml vatten. Lösningen neutralise- rades sedan med 48% natriumhydroxid-vattenlösning och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet torkades med vattenfritt kaliumkarbonat, varpà kloroformen av- lägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna åter- stoden omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/etanol, och omkristallisa- tion ur etanol gav l,5 g av 6- 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)- -l-piperazinylacetyl -3,4-dihydrokarbostyril-monohydro~ klorid,3/2-hydrat i form av färglösa, nållika kristal- ler. smäitpunkiu 213-217°c (sönaei-aelninq).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel 27 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt exemplen 2-24.

Exemgel 28 En blandning av 11,9 9 6-(Q-aminoacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril, 17,0 g 3,4,5-trimetoxibensoyl-[bis(2-kloro- etyl)]amin och 70 ml metanol àterflödeskokades i 50 tim under omröring. Efter kylning av reaktionsblandning- en tillsattes 3,0 g natriumkarbonat, varpå hela bland- ningen återflödeskokades under omröring i 8 tim. Reaktions- lO 15 20 25 30 452 984 36 blandningen fick stå för kylning och de utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering. Därefter omvandlades den sålunda erhållna önskade produkten till en hydro- klorid genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/- etanol, och omkristalliserades ur etanol för att ge 7,3 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinvl- acetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa, nållika kristaller. smäitpunkt; 213-217°c (sönaerdelning).

Genom ett förfarande som är lika det som beskrivits i exempel 28 framställdes föreningar enligt de ovan- nämnda exemplen 2-24.

EXEMPEL 29 Till l0O ml dimetylformamid sattes 3,6 9 3,4,5-tri- metoxibensoesyra och 1,65 g 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]- undeken-7, och utsidan av reaktionskärlet som innehöll den ovannämnda blandningen iskyldes, varpå l,5 ml isobutylkloroformiat tillsattes droppvis till reaktions- blandningen under omröring. Efter det att tillsättningen var avslutad omrördes reaktionsblandningen i ytterligare 30 min, varpå en blandning som framställts genom upplös- ning av 2,27 g 6-(l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril i 40 ml dimetylformamid sattes till reak- tionsblandningen, och hela reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i S h. Efter det att reaktionen var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet genom kristal- lisation och återstoden extraherades med 300 ml kloro- form, varpà kloroformskiktet tvättades med utspädd natriumbikarbonatvattenlösning, vatten, en utspädd klorvätesyra och vatten. Kloroformen avlägsnades genom destillation och den erhållna återstoden omvandlades till en hydroklorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol.

Omkristallisation ur etanol gav 2,1 g av 6-[4-(3,4,5- -trimetoxibensoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokar- bostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa, nàllika kristaller. smältpunkr: 213-217°c (sönderaeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 29 och med användning av lämpliga ut- lO 15 20 25 30 35 452 984 37 gångsmaterial framställdes föreningar enligt de ovan- nämnda exemplen 2-24.

EXEMPEL 30 Till ett blandat lösningsmedel av 20 ml dioxan och 20 ml metylenklorid sattes 2,76 g av 6-(l-piperazi- nylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril och 2,25 g 3,4,5- -trimetoxibensoesyra. Sedan sattes till denna bland- ning droppvis en lösning av 2,1 g N,N'-dicyklohexylkarbo- diimid löst i 5 ml metylenklorid, varvid reaktionskärlet iskyldes under omröring. Efter det att tillsättningen var avslutad omrördes reaktionsblandningen i ytterligare 3,5 h vid samma temperatur. De i reaktionsblandningen sålunda bildade kristallerna avlägsnades genom filtre- ring och filtratet koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes i 100 ml metylenklorid och det organiska skiktet tvät- tades med vatten, varpå det torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil- lation under reducerat tryck, varefter den erhållna återstoden omrördes till en hydroklorid genom tillsätt- ning av klorvätesyra/metanol. Omkristallisation ur etanol gav 0,8 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piper- azinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2- -hydrat i form av färglösa, nàllika kristaller. smäitpunkt: z13-217°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel 30 och med användning av lämpliga utgångsmate- rial framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 2-12, l5-Zl, 23 och 24.

EXEMPEL 31 l36 mg av succinylimid-3,4,5-trimetoxibensoat och l44 mg av 6-(l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbo- styril löstes i 2 ml dimetvlformamid och blandningen omrördes i 24 h. Sedan tillsattes vatten till reaktions- blandningen, varpå den extraherades med kloroform.

Kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, varpå kloroformlösningen torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet 452 984 lO 15 20 25 30 35 38 avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden omvandlades till en hydro- klorid genom tillsättning av klorvätesyra/metanol.

Omkristallisation ur etanol gav ll0 mg av 6-[4-(3,4,5- -trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetvl]-3,4-dihydrokarbo- styril-monohydroklorid.3/2-hydrat. smäitpunkc; 213-217°c (sönderdelning).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 3l och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 2-12, 15-21, 23 och 24.

EXEMPEL 32 Till 100 ml etanol sattes 2,19 g etyl-3,4,5-trimet- oxibensoat, 0,5 g natriumetylat och 2,48 g 6-(l-piper- azinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, varpå den erhåll- na blandningen placerades i en autoklav och reaktionen utfördes vid 110 Arm tryck vid 140-1so°c 1 6 n. efter det att reaktionsblandningen hade kylts till rumstemperatur koncentrerades den under reducerat tryck, och den er- hållna återstoden löstes i 200 ml kloroform, varpå den tvättades med l % kaliumkarbonat-vattenlösning, en ut- spädd klorvätesyra och vatten i nämnd ordning. Sedan torkades kloroformextraktet med vattenfritt natrium- sulfat och kloroformen avlägsnades genom destilla- tion. Den erhållna återstoden renades genom silika- gelkolonnkromatografi (silikagel = Wako C-200; eluerings- medel = kloroform/metanol (vol/vol) = 20:l). Till eluatet sattes klorvätesyra/metanol för omvandling av den önskade produkten till en hydroklorid. Omkristal- lisation ur etanol gav 250 mg av 6-[4-(3,4,5-trimetoxí- bensoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril- -monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa, nål- lika kristaller. smäitpunkt; z13-1z7°c (sönaeraelning).

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 32 och med användning av lämpliga ut- gàngsmaterial framställdes föreningar enligt de ovan- nämnda exemplen 2-12, 15-2l, 23 och 24. lO l5 20 25 30 452 984 39 EXEMPEL 33 Till en lösning av l,0 g 6-(l-piperazinyl)acetyl- karbostyril och 0,67 ml trietylamin i 10 ml dimetvl- formamid sattes droppvis en lösning av 780 ml m-kloro- bensoylklorid i 2 ml dimetylformamid under iskylning och omröring. Efter det att tillsättningen var avslutad omrördes reaktionsblandningen i 2 h vid rumstemperatur.

Därefter hälldes reaktionsblandningen i en stor mängd av en till hälften mättad natriumkloridvattenlösning och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvät- tades med vatten, torkades med vattenfritt natriumsul- fat och kloroformen avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden kristallisera- des ur eter, varpå kristallerna uppsamlades genom fil- trering och omkristalliserades ur etanol. Kristallerna löstes i metanol/kloroform och omvandlades till hydro- klorid genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/- etanol. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation, varpå den erhållna återstoden kristalliserades ur etanol och kristallerna uppsamlades genom filtrering.

Kristallerna omkristalliserades ur metanol för att ge 370 mg av 6-[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- -karbostyril-monohydroklorid-hydrat i form av färg- lösa, pulveraktiga kristaller. smältpunkt z12-215°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 33 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt exemplen 34-42 såsom visas i tabell 2 nedan. 452 984 40 fimcflcøummunomv N QAäm O §OAAGvwflhx ^1M%w%%mv x@%%fimw mcacøcan .Hum|H >fi~|mH~ ßmnflwhmß w fwwßnwn m=uo|Ä@@@v|oo- |~=u1 wm m wwflflmpmflnx cmfiwmv N : xHo>A5& mcflcwcfin N O :1N\H Hmwimwm mmßamnmm m xflønßso ï/ OO: | mun mm O m nwflflmumfinx fwæwwwv m . = 1n@>Hø cflcøcfln Humlfi ßcwuwcw mm@HmHwm w Iflwnßnø mmoo oo- '~mu- qm mmuo män AU . Eno c0flm%M%Q flmwummflflwm us Iuflmw fdm w x:u@umnmm .A. u Q Q Nm 141 Hmm .Fx . 1 . Ifimmvnæ |ßflwEm wcmfi mcumcoflufimom |@UMOUHw Iv.M 3* o I» z fif) NZ I Z Z I 4 L U /|\ 452 984 41 uwfifimnm |fl~x mmflu _ |xmuw>Hs@ mcflcøcflß oN:|H com mwwfimumm |~wnn:o ~mz|;®¶LV|oo| |~mu| ~« .Hom|~ uw>m _ uwflflmum N Åccfizfwø |fi~x mmflu O E|N\A lnmwcßmv |xmnw>H:m mcflcvcfin N || N .HUEIH wHN|vHN mmmfiwumm |~wQnSQ OZ|A%í¶Y|OU| I EDI av umfifimuw N Ammflcfiwc |fi~x mwflu mmuo O E|N\m nflcøcomv |xmHw>H:m mcflcmcfin N .fiümlfl voN|HoN mwßflwumm lflwßnflo mEUO OU| I EO| cv wwflflmuw mmoo Awcficfiww lflax mvflw ONm1N\m luoøcmwv |xmHw>H:m mcflcøcfln .fiumlfi o-«w- wwmfimnmß lñwnßøo zu.1@í@V»ou| |~mu| mm uwfifimum N Qëïâmm L 12 mmÛ.

O m|N\m lnwücßwv |xmuw>AøQ mcficflcflß N .fiümlfi vaN|NflN mwwamuæm nfimnßso fiíLVIOU| I E01 æm uwfifiwpw N Amcflcfiwfl lflux ømflu O =|N\m Ipøwcmmv |xmuw>~=m mcflcflcfin .fiumlfi wH~|@- mm@Hw»mm |H@nn=o m=u|A@+@Y.oo| |~mo| ßm Amcflcuummupowv m qqumaæ 452 984 lO 15 20 25 30 35 42 EXEMPEL 43 Till en lösning av 6,6 g 6-(a-kloroacetyl)karbo- styril i 60 ml vattenfri dimetylformamid sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)piperazin och 5 ml trietylamin, och denna blandning omrördes vid 50-6OOC i l h. Reak- tionsblandningen hälldes sedan i en stor mängd vatten, varpå det organiska skiktet extraherades med kloroform.

Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden kristalliserades ur etanol Och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. De erhållna kristallerna suspenderades i metanol/kloroform och genom tillsättning av klorvätesyra/etanol omvandla- des produkten till en hydroklorid. Omkristallisation ur metanol gav 6,0 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l- -piperazinylacetyl1karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa, pulveraktiga kristaller. smäitpunxt= zo1-zo4°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 43 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 44 En blandning av 4,9 g 6-(a-aminoacetyl)karbostyril, lO,8 g (3,4,5-trimetoxibensoyl)-[di-(2-hydroxietyl)]- amin och 7,6 g polyfosforsyra bríngades att reagera vid l60-l7OOC i ca 6 h. Efter det att reaktionen var full- bordad fick reaktionsblandningen stå för kylning, varpå ca 500 ml vatten tillsattes droppvis till reaktions- blandningen för att upplösa denna. Lösningen neutrali- serades med 48 % natriumhydroxid-vattenlösning och extra- herades sedan med kloroform. Kloroformskiktet torkades med vattenfritt kaliumkarbonat, och kloroformen avlägs- nades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden omvandlades till en hydroklorid genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/etanol. Omkristallisation ur metanol gav 1,4 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxidibensoyl)- -l-piperazinylacetyl]-karbostyril-monohydroklorid.3/2- lO 20 25 30 35 452 984 43 -hydrat i form av färglösa, pulveraktiga kristaller. smäitpunkcz 201-2o4°c (sönaeraeiningy.

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 44 och med användning av lämpliga_utgàngs- material, framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 45 En blandning av ll,8 g 6-(u-aminoacetyl)-karbostyril, l7,0 g 3,4,5-trimetoxibensoyl[(bis(2-kloroetyl)lamin och 70 ml metanol âterflödeskokades under omröring i 15 h. Sedan kyldes reaktionsblandningen och 3,06 g natriumkarbonat tillsattes, varefter blandningen ytter- ligare àterflödeskokades under omröring i 8 h. Därefter kyldes reaktionsblandningen och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. Genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/etanol omvandlades kristallerna till en hydroklorid. Omkristallisation ur metanol gav 7,1 g 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl}- karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färg- lösa, pulveraktiga kristaller. smä1tpunkt= 201-2o4°c (sönaeraeininq).

Genom ett förfarande var lika det som beskrevs i exempel 45 och med användning av lämpliga utgàngsmate- rial framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 46 Till l0O ml dimetylformamid sattes 3,6 g 3,4,5-tri- metoxibensoesyra och l,65 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]~ undeken-7, varpå reaktionskärletsutsida iskyldes och 1,5 ml isobutylkloroformiat tillsattes droppvis under omröring. Efter det att tillsättningen var avslutad omrördes reaktionsblandningen ytterligare 30 min, varpå en lösning av 2,25 g 6-(l-piperazinvlacetvl)karbostyril löst i 40 ml dimetylformamid sattes till blandningen och omrördes vid rumstemperatur i 5 h. Efter det att reaktionen var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och den erhållna återstoden extra- herades med 300 ml kloroform, varpå kloroformskíktet 452 984 lO l5 20 25 30 35 44 tvättades med en utspädd natriumbikarbonat-vattenlösning, vatten, en utspädd klorvätesyra och vatten i nämnd ordning. Kloroformen avlägsnades genom destillation och den erhållna återstoden omvandlades till en hydro- klorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol. Om- kristallisation ur metanol gav 2,0 g av 6-[4-(3,4,5- -trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-karbostyril- monohydroklorid.3/2-hvdrat i form av färglösa, pulver- aktiga kristaller. smä1tpunkt= 2o1~2o4°c (sönderaeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 46 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 47 Till ett blandat lösningsmedel av 20 ml dioxan och 20 ml metylenklorid sattes 27,4 g 6-(l-piperazinyl- acetyl)karbostyril samt 2,25 q 3,4,5-trimetoxibensOe- syra, varefter utsidan av kärlet som innehöll blandningen iskyldes och en lösning av 2,1 g N,N'-dicyklohexylkarbo- diimid löst i 5 ml metylenklorid tillsattes droppvis under omröringsbetingelser, varvid reaktionsblandningens temperatur hölls vid io-2o°c. efter det att tillsäntning- en var fullbordad omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur i ytterligare 3,5 h. De utfällda kristal- lerna avlägsnades genom filtrering och det erhållna filtratet koncentrerades under reducerat tryck till torr- het. Den erhàllna återstoden löstes i l00 ml metvlenklorid, och det organiska skiktet tvättades med 5 % klorvätesyra- vattenlösning, 5 % natriumbikarbonat-vattenlösning och vatten i nämnd ordning, varpå det organiska skiktet torkades med vattenfritt natriumsulfat, och lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden omvandlades till hydro- klorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol.

Omkristallisation ur metanol gav 0,8 g av 6-[4-(3,4,5- -trimetoxibensovl)-l-piperazinylacetvl]karbostvril-mono- lO l5 20 25 30 452 984 45 hvdroklorid.3/2-hvdrat i form av färglösa, pulveraktiga kristaller. smä1tpunkt= 201-zo4°c (sönaerdelning) Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 47 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 48 136 mg av succinylimid-3,4,5-trimetoxibensoat och 143 mg av 6-(1-piperazinylacetyl)karbostyril löstes i 2 ml dimetylformamid, och den erhållna lösningen om- rördes i 24 h. Till denna reaktionsblandning sattes vatten, varpå den extraherades med kloroform. Kloroform- skiktet tvättade med vatten, en mättad natriumklorid- -vattenlösning och torkades med vattenfritt natriumsulfat, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden omvandla- des till en hydroklorid genom en tillsättning av klor- vätesyra/etanol. Omkristallisation ur metanolgav 103 mg 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinylacetvll ~ -karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färg- lösa, pulveraktiga kristaller. smä1tpunkt= 201-2o4°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 48 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 49 Till 100 ml etanol sattes 2,19 g ety1-3,4,5-trimet- oxibensoat, 0,5 g natriumetylat och 2,46 g 6-(l-piper- azinylacetyl)karbostyril, och blandningen bringades att reagera i en autoklav under 110 atm tryck vid 140-l5OOC i 6 h. Efter kylningen koncentrerades reak- tionsblandningen under reducerat tryck, och den erhållna återstoden löstes i Zoo ml kloroform, varpå kloroform- skiktet tvättades med 1 % ka1iumkarbonat-vattenlösning, en utspädd klorvätesyra, och vatten i nämnd ordning, 452 984 lO 15 20 25 30 35 46 varefter den torkades över vattenfritt natriumsulfat, och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (silikagel: Wako C-200, elueringsmedel: kloroform/metanol (vol/vol) = 20:l), var- efter den omvandlades till en hydroklorid genom till- sättning av klorvätesvra/etanol. Omkristallisation ur metanol gav 232 mg av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensovl)-1- -piperazinylacetyl]karbostyril-monohvdroklorid.3/2- -hydrat i form av färglösa, pulveraktiga kristaller.

Smältpunkt 201-204oC (sönderdelning).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 49 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen 33-39, 4l och 42.

EXBMPEL 50 Till en blandning av 20 g 3,4-dihvdrokarbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl- klorid och 30 ml koldisulfid sattes portionsvis 46 g pulvriserad, vattenfri aluminiumklorid vid iskvlning av reaktionskärlets utsida, under omröring, vid 5-l5°C inuti reaktionskärlet. Efter det att tillsättningen var avslutad âterflödeskokades reaktionsblandningen vidare under omröring i ytterligare 40 min. Koldisulfid avlägsnades genom dekantering, den erhållna återstoden hälldes i en stor mängd isvatten och blandningen neutra- liserades med natriumhydroxid, varpå de utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, tvättades väl med vatten, och tvättades vidare med metanol. Efter torkning suspenderades kristallerna i metanol/kloroform och om- vandlades sedan till hydroklorid genom tillsättning av klorvätesyra/metanol, och omkristallisation ur etanol gav 6,3 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazi- nylacetyl]-3,4-dihydrokarbostvril-monohydroklorid.3/2- -hydrat i form av färglösa, nâllika kristaller.

Smältpunkt: 213-2l7OC (sönderdelning).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs hfl lO l5 20 25 30 35 452 984 47 i exempel 50 och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt ovannämnda exem- pel 2-24.

EXEM?EL 51 Till en blandning av 19,7 g karbostyril, 71,5 g 4~(3,4,5-trimetoxibensoyl)~l-piperazinylacetylklorid och 30 ml koldisulfid sattes portionsvis 46 g pulvri- serad, vattenfri aluminiumklorid vid iskylning av reak- tionskärlets utsida, omröring, vid 5-l50C på insidan av kärlet. Efter det att tillsättningen var avslutad àterflödeskokades reaktionsblandningen vidare under omröring i ytterligare 40 min. Koldisulfid avlägsnades genom dekantering, och den erhållna återstoden hälldes i en stor mängd isvatten, varpå blandningen neutralise- rades med natriumhvdroxid. De bildade kristallerna upp- samlades genom filtrering, tvättades väl med vatten och sedan med metanol. Efter torkning suspenderades kristallerna i metanol-kloroform och omvandlades sedan till hydroklorid genom tillsättning av klorvätesyra/- etanol. Omkristallisation ur metanol gav 6,2 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]- -karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färg- lösa, pulveraktiga kristaller. smäitpunkt 2o1-zo4°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs i exempel 5l och med användning av lämpliga utgångs- material framställdes föreningar enligt ovannämnda exempel 33-39, 41 och 42.

EXEMPEL 52 498 mg av 6~[4~(2-fenoxietyl)-l-piperazinvlacetvl]- -3,4-dihydrokarbostyril och 70 mg av 50 % natriumhydrid i olja sammanblandades i 5 ml dimetylformamid, varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h. Sedan sattes till reaktionsblandningen en lösning av 0,17 ml bensylklorid i 3 ml dimetylformamid och omrördes vid rumstemperatur i 4 h. Reaktionsblandningen hälldes i en stor mängd vatten och det organiska skiktet extrahe- 452 lO l5 20 25 30 35 984 48 rades med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av en koncentrerad klor- vätesyra för att ge 150 mg av l-bensyl-6-[4-(2-fenoxi- etyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-mono- hydroklorid i form av färglösa kristaller. smä1tpunkt= 230-234°c (sönaeraeining>.

Elementaranalys (för C30H33N303.HCl) Beräknat (%): C 69,28; H 6,59; (%): C 69,08; H 6,74; N 8,08 Funnet: N 7,98 EXEMPEL 53 498 mg av 6-[4-(2-fenoxietvl-l-piperazinylacetyll- -3,4-dihydrokarbostyril och 70 mg natriumhvdrid i olja sammanblandades i 5 ml dimetylformamid, varpå bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i l h. Sedan sattes till denna reaktionsblandning 0,23 g metvljodid droppvis, och omrördes vid rumstemperatur i 4 h. Reaktionsbland- ningen hälldes i en stor mängd vatten och det organiska skiktet extraherades med kloroform, varpå kloroform- skiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av en koncentrerad klorvätesyra för att ge 132 mg av l-metyl- -6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid i form av färglösa kristal- ler. smä1tpunkt= 115-12o°c (sönaeraeining).

Elementaranalys (för C24H29N3O3.HCl) Beräknat (%): C 70,56; H 7,40; (%): C 70,41; H 7,51; N 10,29 Funnet N 10,09 EXEMPEL 54 498 mg av 6-[4-(2-fenoxietvl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril och 70 mg av 50 % natriumhydrid i olja sammanblandades i 5 ml dimetylformamid, varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 h. Sedan sattes till denna reaktionsblandning 0,17 g propargvl- lO l5 20 25 30 35 452 984 49 klorid och omrördes vid rumstemperatur i 7 h. Reaktions- blandningen hälldes i 13 ml av en mättad natriumklorid- -vattenlösning och det organiska materialet extraherades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi och den erhållna produkten omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av kon- centrerad klorvätesyra för att ge 85 mg av l-(2-propv- nyl)-6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-di- hydrokarbostyril-monohydroklorid i form av färglösa kristaller.

Smältpunkt: 209-2lloC (sönderdelning).

Elementaranalys (för C26H29N3O3.HCl) Beräknat (%): C 66,73; H 6,46; N 8,98 Funnet (%): C 66,48; H 6,66; N 9,19 EXEMPEL 55 498 mg 6-[4-(2-fenoxietyl)~l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostvril och 0,05 g natriumamid samman- blandades i 5 ml dimetylformamid, varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 h. Sedan sattes till reaktionsblandningen 0,17 g akrylklorid och omrördes vid rumstemperatur i lO h. Reaktionsblandningen hälldes i 13 ml av en mättad natriumklorid-vattenlösning och de organiska substanserna extraherades med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkroma- tografi och den erhàllna produkten omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av koncentrerad klorväte- syra för ge 91 mg av l-allyl-5-[4-(2-fenoxietyl)-l- -piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohvdroklo- rid i form av färglösa kristaller. smäitpunkt= :lo7-11o°c (sönaeraeining).

Elementaranalys (för C26H3lN3O3.HCl) C 66,44; H 6,86; C 66,14; H 6,61; N 8,94 N 9,15 Beräknat (%): (%)= Funnet 452 984 lO 15 20 25 30 35 50 EXEMPEL 56 Till en lösning av 6,7 g 8-(u-kloroacetyl)-3,4- -dihydrokarbostvril i 60 ml vattenfri dimetylformamíd sattes l4,3 g av 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)~piperazin och 5 ml trietvlamin, varpå blandningen omrördes vid so-eo°c 1 1 h. Reaktionsblandningen häilaes 1 en stor mängd vatten, varpå det organisk skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades, varefter kloroformen avlägsnades genom Den erhållna återstoden kristalliserades ur etanol och kristallerna uppsamlades genom filtrering. destillation.

Kristallerna suspenderades i metanol-kloroform och om- vandlades till hydroklorid genom tillsättning av klor- vätesyra/metanol för erhållande av 4,7 g 8-[4-(3,4,5- -trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid i form av färglösa kristal- ler. smä1tpunkt= 158-162°c.

Elementaranalys (för C25H29N3O6.HCl) Beräknat (%): C 64,09; H 6,45; (%): C 64,26; H 6,34; N 8,97 Funnet N 9,09 EXEMPEL 56 Till en lösning av 6,7 g 5-(a-kloroacetyl)-3,4- -dihydrokarbostyril i 60 ml vattenfri dimetylformamid sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-piperazin och 5 ml trietylamin, varpå blandningen omrördes vid 50-60OC i l h. Reaktionsblandningen hälldes i en stor mängd vatten och det organiska skiktet extraherades med kloro- form. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden kristalliserades ur etanol och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kri- stallerna suspenderade i metanol-kloroform och omvand- lades till hydroklorid genom tillsättning av klorväte- syra/metanol för erhållande av 4,3 g 5-[4-(3,4,5-tri- metoxibensoyl)-l-piperazinylacetvl]-3,4-dihydrokarbo- styril-monohvdroklorid i form av färglösa kristaller. smä1tpunkt= 157-162°c.

Elementaranalys (för C25H29N3O6.HCl) 10 15 20 25 30 452 984 51 Beräknat (%): C 64,09; H 6,45; N 8,97 Funnet (%): C 64,26; H 6,34; N 9,09 EXEMPEL 58 En blandning av 6,7 g 6-(a-kloroacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril, l4,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)piperazin, 4,8 g kaliumkarbonat och 60 ml vattenfri dimetylformamid omrördes vid 50-GOOC i l h. Därpå hälldes reaktions- blandningen i en stor mängd vatten, och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsna- des genom destillation. Återstoden kristalliserades ur etanol och kristallerna uppsamlades genom filtrering, varpå de suspenderades i kloroform-metanol och omvand- lades till hydroklorid genom tillsättning av klorväte- syra/metanol. Omkristallisation ur etanol gav 6,5 g av 6-[4~(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]- 3,4~dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa, nàllika kristaller. smältpunkt: 213-21700 (sönderdeining) Farmakologiska aktiviteter hos föreningar med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning bekräftades genom testmetoder som nedan förklaras med följande resultat: De i testen använda föreningarna är följande: Förening nr Föreningens namn l 6-[4-(4-metvlbensoyl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril~monohydroklorid- monohydrat 2 6-[4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril.l/2-hydrat 3 6-[4-(4-metoxibensoyl)-l-piperazinvlacetvl]- -3,4-dihydrokarbostvril-monohydroklorid- monohvdrat 452 984 lO ll 12 13 l4 l5 16 l7 52 6-[4-(3,4-metylendioxibensoyl)-l-piperazinyl- acetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid- monohydrat 6-[4-(4-nitrobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid 6-(4-acetyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid_l/2-hydrat 6-(4-etoxikarbonyl-l-piperazinylacetyl)- -3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinylacetyl) -3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2- -hydrat 6-(4-formyl-l-piperazinylacetvl)-3,4-dihydro~ karbostyril 6-[4-(3,4~dimetoxibensøyl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril 6~[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril.l/2-hydrat 6-[4-(3,4~metVlendioxibensoyl)-l-piperaàinyl- acetyl]karbostyril.l/2-hydrat 6-[4-(3,4-diklorobensoyl)-l-piperazinylacelyl]- -3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.1/2- -hydrat 6-(4-furoyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril-monohydroklorid 6-(4-bensoyl-l-piperazinvlacetyl)-3,4-dihydro- karbostyril.l/4-hydrat 6-[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- karbostyril-monohydroklorid-monohydrat 6-[4%3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]- karbostyril-monohydroklorid.2/3-hydrat 18 19 20 Zl 22 23 24 25 26 27 28 452 984 53 6-[4-(4-metoxibensoyl)-l-piperaziny1acetyl]- karbostyril-monohvdroklorid.3/2-hydrat 6-[4-(4-metylbensoyl)-l-piperazinylacetyl]- karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat 6-(4~bensoyl-l-piperazinylacetyl)karbostyril- -monohydroklorid.3/2-hvdrat 6-[4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l~piperazi- nylacetvl1karbostyril-monohydroklorid.3/2- -hydrat 6~[4~(4-nitrobensoyl)-l-piperazinylacetyl]- karbostyril-monohydroklorid.l/2-hydrat 6-[4-(4-metoxicinnamoyl)-l-piperazinylacetyl]- -3,4~dihydrokarbostyril-monohydroklorid- -monohydrat 6-(4~cinnamoy1-l-piperazinylacetvl)-3,4- -dihydrokarbostyril-monohydroklorid_1/2- -hydrat 6-[4-(4-aminobensoyl-1-piperazinylacetyl]- karbostyril-dihydroklorid-monohydrat 6-[4-(2-fenoxietyl)-l4piperazinylacetyl]- -3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid.1/2- -hydrat Amrinon: [3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(H)-pyri- dinon] (Referensförening) 452 984 10 15 20 25 30 35 54 Farmakologiskt test - l Fullvuxna blandrashundar av vardera könet, som vägde 8-13 kg, bedövades med natriumpetobarbital i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering. Efter en annan intravenös administrering av natriumheparin i en mängd av l000 U/kg avlivades hundarna genom att de tappades på blod. Hundens hjärta skars upp och doppa- des omedelbart i Locke's lösning, varpå den högra koro- narartären kanylanslöts till sinusknutans artär och högra atrium isolerades omsorgsfullt.

Därefter bedövades fullvuxna donatorblandrashundar av vardera könet, som vägde l8-27 kg, med natriumpento- barbital i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös admini- strering av natriumheparin i_en mängd av 1000 U/kg.

Ovannämnda högra atrium genomspolades med blodet som förts från donatorhundens carotisartär medelst en peristaltisk pump. Perfusionstrycket hölls konstant vid 100 mm-Hg. Högra atriumets rörelse mättes medelst en kraftförskjutningsgivare under en statisk belastning av 2 g. Mängden av blod som flutit i koronarartärerna mättes medelst elektromagnetisk flödesmätare.

Alla data registrerades på en bläckskrivare. [Denna testmetod har angivits i en artikel som skrivits av Chiba et al., "Japan Journal of Pharmacology, gå, 433-439, (1975), Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacology, gåâ, 315-325, (l975)].

En lösning, som innehöll en förening som skulle testas, injicerades i artären genom gummiröret som anslu- tits tätt intill kanylen, i en mängd av 10-30 ul.

Positiv inotrop effekt av föreningen som skulle testas uttrycktes som procent av den utvecklade belast- ningen före och efter injiceringen av föreningen. Före- ningens effekt på blodflöde i koronarartär uttrycktes som absolut värde (ml/min) mätt från före injiceringen av föreningen. Resultaten visas i tabell 3. 5 10 15 20 25 30 35 452 984 55 TABELL 3 Förändring av Förändring av Förening Dos atriummuskel- blodflöde i nr kontraktion (%) koronarartär (ml/min) l l u mol 67,0 2,5 2 100 n mol 20,7 - 3 100 n mol 18,2 - 4 300 n mol 25,0 1 5 1 u mol - 5 6 l u mol - 8,5 7 1 u mol - 3,5 8 1 u mol - 3 9 l u mol 65,0 2 10 1 u mol 112 - ll 1 u mol 183 1,0 13 l u mol 86,7 3 14 1 u mol 100 2,5 28 l u mol 57,5 - Farmakologiskt test - 2 Fullvuxna blandrashundar av vardera könet, som vägde 8-13 kg, bedövades med natriumpentobarbital i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering.

Efter en andra intravenös administrering av natrium- heparin i en mängd av 1000 U/kg avlivades testhundarna genom att de tappades på blod. Hundens hjärta utskars och preparationen bestod väsentligen av främre papillar- muskeln och ventikelseptum. Preparationen perfuserades genom den kanylförscdda främre scptumartären med blod från en donatorhund vid ett konstant tryck av 100 mm-Hg.

Hundarna som användes såsom donatorer vägde l8~27 kg och bedövades med pentobarbitalnatrium i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering, och behandla- des vidare genom intravenös administrering med natrium- heparin i en mängd av 1000 U/kg. Papillarmuskeln drevs 452 984 lO 15 20 56 med en rektangulär puls av ca 1,5 ggr tröskelspänningen (0,5-3 V) och 5 s duration vid en fixerad takt av 120 slag/min medelst bipolära hjärtstimulanselektroder.

Spänning som utvecklats av papillärmuskeln mättes medelst en töjningsmätningsgivare. Muskeln belastades med en vikt av ca 1,5 g. Blodflöde genom den främre septumartä- ren mättes medelst en elektromagnetisk flödesmätare.

Registrering av utvecklad spänning och blodflöde gjordes på ett diagram med en bläckskrivare. [Detaljerad beskriv- ning av denna testmetod har givits i en artikel som skrivits av Endoh and Hashimoto, "American Journal of Physiology, glå, l459-1463, (l979)“.] En förening som skulle testas injicerades i hunden intraartäriellt i en mängd av l0-30 ul på 4 s.

De inotropa effekterna av föreningarna uttrycktes som procent av den utvecklade spänningen före injice- ringen av föreningen.

Effekten av föreningen på blodflöde uttrycktes som en skillnad (ml/min) mellan värdena före och efter injiceringen av föreningen. Resultaten visas i tabell 4. 57 TABELL 4 Förändring av 452 984 Förändring av Förening Dos atriummuskel- blodflöde i Hr kontraktion (%) koronarartär (ml/min) 5 1 u mol 18,3 5,5 6 l u mol 16,1 9,0 7 1 u mol 14,3 3,0 8 1 u mol 19,8 3,5 12 100 n mol 19,1 0.5 15 1 u mol 23,1 3 16 1 u mol 60,0 2,5 17 300 n mol 27,1 1,5 18 100 n mol 18,8 1 19 100 n mol 23,1 1 20 100 n mol 16,1 1 21 100 n mol 17,4 - 22 100 n mol 18 0,5 23 100 n mol 28,8 - 24 1 u mol 17 1 25 1 u mol 12,9 1 26 1 u mol 18,7 1,5 27 100 n mol 12 3 28 1 u mol 31,6 - Farmakologiskttest - 3 bedövades med natriumpentobarbital, Blandrashundar av vardera könet, som vägde 9-15 kg, initialt i en dos av 30 mg/kg intravenöst och därpå i en takt av 4 mg/kg.h intravenöst med användning av en infusionspump. Djuren respirerades med rumsluft med ienluftmängd av 20 ml/kg vid en takt av 18 slag/min med användning av en respira- tOI . 452 984 lO l5 58 Bröstkorgen öppnades genom en medellinjes-incision och hjärtat upphängdes i den perikardiska ramen.

Myokardiumets kontraktila kraft mättes medelst en Walton-Brodie-typ töjningsmätbáge som sytts på den vänstra ventrikeln. Systemiskt blodtryck mättes från den vänstra femoralartären medelst en tryckgivare, och hjärtslagen mättes medelst en kardiotakometer som styr- des av blocktryckpulser.

Alla data registerades på ett diagram med använd- ning av en rätlinjig registreringsapparat.

En förening som skulle testas injicerades i den vänstra femoralvenen.

De inotropa effekterna av föreningarna uttrycktes som procent av den utvecklade spänningen före injice- ringen av föreningen.

Föreningens effekt på blodtrycket (mm-Hg) eller hjärtslagen (slag/min) uttrycktes som en skillnad mel- lan värdena före och efter injiceringen av föreningen.

Resultaten visas i tabell 5.

TABELL 5 Förändring av kontrak- tion av Blodtryck U _ vänster (mm-Hg) Fqre Dos ventrikel Diasto- ysto- Hjärtslag nå? (mg/kg) () liskt liskt (slag/min) 1 1 44 -zs -ls -s ll l 57,1 -l2 - 6 -3 16 l S5 -10 -l8 O Dobu- 0,01 68 -28 36 34 tamin (referens- förening) Exempel pâ hjärtstärkande kompositioner som inne- håller karbostyrilderivat med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning som den aktiva bestånds- dflenvßasnwæm 452 984 59 Exempel på framställning av tabletter - l Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning. 6~[4-(4-metylbensoyl)-l- piperazinylacetyl]-3,4- -dihydrokarbostyril- -monohydroklorid-mono- hydrat 5 mg Stärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg 200 mg Exempel pà framställning av tabletter - 2 Med användning av ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning. 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)- -l-piperazinylacetyl]-3,4-di- hydrokarbostyril 10 mg Stärkelse 127 mg Magnesiumstearat l8 mg Laktos 45 mg 200 mg 452 984 10 15 20 25 30 60 6-[4-(4-nitrobensoyl)-l- -piperazinvlacetyll-3,4- -dihydrokarbostyril Polyetylenglykol [molekylviktz 4000] Natriumklorid Polyoxietylensorbitan-monooleat Natriumbisulfit Metyl-p-hydroxibensoat Propyl~p-hydroxibensoat Destillerat vatten för injektioner Exempel på framställning av injektionspreparat 500 mg 0,3 g 0,9 g 0,4 g 0,l g 0,18 g 0,02 g 100 ml Ovan angivna metyl-p-hydroxibensoat, propyl-p-hydr- oxibensoat, natriummetabisulfit och natriumklorid lös- tes i destillerat vatten vid 80°C under omröring. Den erhållna lösningen kyldes till 40OC, varpå till denna lösning sattes föreningen enligt föreliggande uppfin- ning, polyetylenglykol samt polyoxietvlsorbitanmono- oleat, i nämnd ordning. Den erhållna lösningen späddes med destillerat vatten för injektioner till en slutlig, föreskriven volym och steriliserades sedan med använd- ning av ett lämpligt filtrerpapper för sterilisering.

Den ovannämnda lösningen fylldes i l ml portioner i ampuller för uppgörande av injektionspreparat. 61 Exempel på framställning av tabletter - 3 452 984 Med användning av ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)- -l-piperazinylacetyl]karbostyril- -monohydroklorid.3/2-hydrat 10 mg Stärkelse 127 mg Magnesiumstearat 13 m9 Laktos 45 m9 200 mg

Claims (1)

10 15 20 25 30 452 984 62 PATENTKRAV Karbostyrilderivat och ett salt därav med den allmänna formeln (1), o=c-A-N §-R2 \__/ (l) [vari R1 är en väteatom; R2 är en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en furoylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en bensoylgrupp (som kan ha l-3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en cyanogrupp, en aminogrupp och en nitrogrupp, pá fenylringen, eller kan ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen), en fenyl-lägre alkenylkarbonylgrupp (som kan ha l-3 lägre alkoxígrupper som substituenter på fenylringen), en fenoxi-lägre alkylgrupp, eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha en lägre alkylgrupp som substituent på fenylringen); A är en C1~C2-alkylen- grupp; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbind- ning; och substítutionspositionen för sidokedjan med formeln O=$-A-N/-WN-R2 kan vara 5-, 6-, 7- eller 8-positionen i karbostyrilske1ettet].