SE445348B

SE445348B - Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning derav och hjertsterkande komposition som innehaller detsamma

Info

Publication number: SE445348B
Application number: SE8200916A
Authority: SE
Inventors: Michiaki Tominaga; Yung-Hsiung Yang; Hidenori Ogawa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1982-02-16
Publication date: 1986-06-16
Also published as: PT74440A; AT386198B; BE892148A; FI77852C; ES518303A0; US4468402A; DK152287B; US4487772A; IT8267177A0; FI77852B; DE3204892C2; FR2512818A1; DE3204892A1; NO159446C; GB2094789B; CA1199915A; FR2512818B1; KR860001337B1; AU530264B2; ES509693A0

Description

. 15 [20 25 30 35 ' [8200916-8 2 sammans med den intilliggande kväveatomen och vidare med eller utan en ytterligare syre eller kväveatom, en 5- eller 6-ledad, mättad heterocyklisk ring, vald bland l-pyrrolídinyl, morfolino, l-piperazinyl och 1-piperidyl, som kan ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp som substituent; varvid när den heterocykliska ringen är en piperazinylgrupp, då kan piperazinylringen ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp som substituent vid 4~posi- tionen i piperazinylringen, därtill kan piperazinyl- 'gruppen som substituent vid 4-positionen ha en läg~ re alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexyl- grupp, en cyklohexylmetylgrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi- karbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl~lägre alkyl- grupp, en furoylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxigrupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halo- genatom och en karbamoylgrupp], en fenoxi-lägre alkyl- 'grupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkylgrupp, eller kan fenoxi-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en fenyl-lägre alkylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylamino- 'grupp och en lägre alkyltiogrupp, eller kan fenyl-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alky1en~ dioxigrupp som substituent], en bensoylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp och en cyanogruPP: eller 10 20 25 30 35 8200916-8 3 kan bensoylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alky- lendioxigrupp som substituent], en fenylsulfonylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkylgrupp som substituent], en bensoyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkanoylaminogrupp], en cinnamoylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom och en lägre alkoxigrupp], eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp [som pà fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som substituent]; varvid kol-kolbindníngen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindníng.

Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfin- ning som representeras av den allmänna formeln (l) har myokardialkontraktionsökande aktivitet (positiv inotrop aktivitet), koronarblodflödesökande aktivitet och hypotensiv aktivitet, och sålunda är de användbara som hjärtstärkande medel för hotande av olika hjärt- sjukdomar, såsom kongestionshjärtförlamning, mitral- klaffel, atrialfladder och flimmer samt paroxysmal artrial takykardi.

Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfin- ning som representeras av den allmänna formeln (1) har specifikt utmärkta egenskaper avseende positiv inotrop aktivitet, koronarblodflödesökande aktivitet och hypotensiv aktivitet, medan de nästan saknar hjärt- slagsökande aktivitet.

Vissa karbostyrilderivat med användbara farmako- logiska aktiviteter, såsom bronkiektasimedel, antihis- taminmedel, anti-hypertensiva medel och medel för reglering av centrala nervsystemet, är kända i litte- raturen, t ex: (a) Japanska patentansökningen Kokai (offentlig- gjord) nr 12515/1978, beskriver karbostyrilderivat 10 15 '20 25 30 820091-6-8 4 med en sidokedja med formeln -coCH N " _R2 (vari Rl och R2 kan bilda tillsammans med den intillig- gande kväveatomen en substituerad eller osubstituerad heterocyklisk ring), medan karbostyrilderivaten som representeras av den allmänna formeln (l) enligt före- liggande uppfinning har sidokedjan med formeln varigenom karbonylgruppen -CO- är direkt ansluten till gruppen med formeln utan anslutning genom en metylengrupp med formeln -CH2-. De i denna litteratur beskrivna karbostyril- derivaten är (a) användbara som mellanprodukter för framställning av farmaceutíska kemikalier, såsom te- langiektasimedel, hypotensiva medel och liknande.

I detta sammanhang kan nämnas att vi tror att de far~ makologiska aktiviteterna nos sådana föreningar som har sidokedjor med kemiska strukturformler som är olika de hos karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning, är olika de hos de senare. 7 7 (bl Japanska patentansökningen Kokai (offentlig- qjord) nr 118771/1976 beskriver karbostyrilderivat 10 15 20 30 35 8200916-8 5 med sidokedjor som har formeln och i likhet med de i litteraturen (a) ovan beskrivna sidokedjan är karbonylgruppen -C0- ansluten till grup- pen med formeln _R _N” R3 genom gruppen med formeln Rl I -CH- . Även de farmakologiska aktiviteterna hos karbostyrilde- rivaten som beskrivits i denna litteratur (b) skiljer sig från de hos karbostyrilderivaten som representeras av den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfin- ning. Karbostyrilderivaten enligt denna litteratur (b) är användbara som mellanprodukter för framställning av farmaceutiska kemikalier, såsom telangiektatsimedel och l iknande . (c) Japanska patentansökningen Kokai (offentlig- gjord) nr 16478/1979 beskriver karbostyrilderivat med sidokedjor, vari karbonylgruppen ~CO- och gruppen med formeln 10 15 20 25 30 35 8200916-8 6 är sammanbundna genom en grupp med formeln Rl I _CH_. och de farmakologiska aktiviteterna därav är även olika jämfört med de hos karbostyrilderivaten som representeras av den allmänna formeln (1) enligt fö- religgande uppfinning. De i denna litteratur (c) be- skrivna karbostyrilderivaten är användbara som bron- kiektasimedel, antihistaminmedel och antihyperten- siva medel. " (d) Belgiska patentet nr 887800 och (e) Brittiska patentansökningen (utlagd) nr 2071-094 beskriver karbostyrilderívat med sidoked- ja vari karbonylgruppen -C0- och en grupp med for- meln är anslutna till varandra genom en lägre alkylgrupp.

Die farmakologiska aktiviteterna hos karbostyrilderiva- ten som beskrivits i dessa litteraturställen skiljer sig från de hos karbostyrilderivaten som representeras av den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfin- ning. Karbostyrilderivaten som beskrives i dessa lit- teraturställen är användbara som medel för reglering av det centrala nervsystemet och antihistaminmedel. (f) Japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr 16470/1981 beskriver karbostyrilderivat med en sidokedja som har formeln ,. -w-...m-...w-m-v *www-Qv- V . . ..-N _ ___... 10 20 25 30 8200916-8 -O-D-SO -R2 m vilken är väsentligt olika sidokedjan med formeln . -con ” \_R3 som finns i karbostyrilderivaten som representeras av den allmänna formeln (I) enligt föreliggande upp- finning.

De karbostyrilderivat som beskrivits i detta lítteraturställe (f) har faktiskt positiv inotrop aktivit (myokardialkontraktionsökande aktivitet) och antitrombotisk aktivitet, och sålunda är en av de farmakologiska aktiviteterna därav (myokardialökande aktivitet) lika den farmakologiska aktivitet som upp- visas av karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning, men den typ av sidokcdja som finns i de förstnämnda karbostyrilde- rivaten är olika den som finns i de sistnämnda kar- bostyrilderivaten.

Härnäst exemplifieras konkreta exempel på grupper, som definierats av symbolerna R1, R2 och R3 i den allmänna formeln (1), enligt följande: Uttrycket "en lägre alkylgrupp" avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer och exemplen inbegriper metyl-, etyl-, propyl-, iso- propyl-, butyl-, tert-butyl-, pentyl och hexylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkenylgrupp" avser en rakked- jig eller grenkedjig alkenylgrupp med 2 till 6 kolato- mer, och exemplen inbegriper vinyl- allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl-, l-metylallyl-, 2-pentenyl- och 2-hexenyl- 10 15 20 25 30 35 8200916-8 grupper samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkynylgrupp" avser en rak- kedjig eller grenkedjig alkynylgrupp med 2 till 6 kol- atomer, och exemplen inbegriper etynyl-, 2-propynyl-, 2~butynyl-, l-metyl-2-propynyl-, 2-pentynyl- och 2-hexy- nylgrupper samt liknande.

Uttrycket “en fenyl-lägre alkylgrupp" avser en fenylalkylgrupp, vari alkylgrüppen är en rakkedjig eller qrenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper bensyl-, 2~fenylety1-, l-fe- nyletyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, l,l-dimety1- -2-fenyletyl~, 5-fenylpentyl-, 6-fenylhexyl- och 2-me- tyl-3-fenylpropylgrupper samt liknande.

Uttrycket “en lägre alkanoylgrupp“ avser en rakked- jig eller grenkedjig alkanoylgrupp med l till 6 kolato- mer i alkyldelen och exemplen inbegriper formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, tert-butylkarbonyl- och hexanoylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkoxikarbonylgrupp" avser en rakkedjig eller grenkedjig alkoxikarbonylgrupp, vari alkoxigruppen har 1 till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper metoxikarbonyl-, etoxikarbonyl-, propoxikar- bonyl-, isopropoxikarbonyl-, butoxikarbonyl-, tert-but- oxikarbonyl-, pentyloxikarbonyl- och hexyloxikarbonyl- grupper samt liknande. I Uttrycket "en lägre alky1sulfonylgrupp“ avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylsulfonylgrupp med l till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper metansulfo~ nyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, isopropansulfo- nyl-, butansulfonyl-, tert-butansulfonyl- och pentan~ sulfonyl- samt hexansulfonylgrupper och liknande.

Uttrycket “en fenoxi-lägre alkylgrupp [som på fe- nylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkyl- grupp, eller nämnda fenoxi-lägre alkylgrupp kan ha på 10 15 20 25 30 35 82ÛÛ916_-8 9 fenylringen en lägre alkylendioxigrupp som substituent]“ avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer till vilken en fenoxigrupp är ansluten, varvid fenoxigruppen kan ha, på fenylringen, l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en alkoxi~ grupp med l till 6 kolatomer och en alkylgrupp med l till 6 kolatomer, eller varvid fenoxigruppen kan ha, pà fenylringen, en alkylendioxigrupp med 1 till 4 kol- atomer som substituent, och exemplen inbegriper fenoxi- metyl-, 2-fenoxietyl-, 2-fenoxipropyl-, 3-fenoxipropyl-, l~metyl-2-fenoxietyl-, 2-fenoxibutyl~, 3-fenoxibutyl-, 4-fenoxibutyl-, l,l-dimetyl-2-fenoxibutyl-, 2-fenoxi- pentyl-, 3-fenoxipentyl-, 4-fenoxihexyl-Q (2-metoxi~ fenoxi)metyl-, (3~metoxifenoxi)metyl-, 2-(4-metoxifen- oxi)etyl-, (2-etoxifenoxi)metyl-, l-(3-etoxifenoxi)etyl-, 3-(4-etoxifenoxi)propyl-, 6-(4-isopropoxifenoxi)hexyl-, 4-(4-hexyloxifenoxi)butyl-, l,l~dimetyl-2-(3,4-dimet- oxifenoxi)etyl-, 5-(3,4-dietoxifenoxi)pentyl)~, 6- 3,4,5-trimetoxifenoxi)hexyl-, 2-metyl-3-(2,5-dimetoxi- fenoxi)propyl-, (2-klorofenoxi)metyl-, (3-bromofenoxi)- metyl-, (4~jodofenoxi)metyl-, 2-(4-fluorofenoxi)etyl-, l-(3-klorofenoxi)etyl-, 6-(4~bromofenoxi)hexyl-, 5-(3,4-diklorofenoxi)pentyl-, 1,1-dimetyl-2~(2,5-di- bromofenoxi)propyl-, (3,4,5-triklorofenoxi)metyl-, (2-etylfenoxi)metyl-, (3-metylfenoxi)metyl-, 2-(4-me- tylfenoxi)etyl-, (2-etylfenoxi)metyl-, l-(3-etylfen- oxi)etyl-, 3-(4-etylfenoxi)propyl-, 6-(4-isopropylfen- oxi)hexyl-, 4-(4-hexylfenoxi)butyl-, l,l-dimetyl-2-(3,4- -dimetylfenoxi)etyl~, 5~(3,4-dietylfenoxi)pentyl-, 6-(3,5- ~dimetylfenoxi)hexyl-, 2-metyl-3-(2,5~dimetylfenoxi)- propyl-, (3,4-metylendioxifenoxi)metyl-, 2-(3,4-metylen- dioxifenoxi)etyl~, 2-(3,4~etylendioxifenoxi)etyl-, 2- »(2,3-metylendioxifenoxi)etyl-, 2-(3,4~trimetylendi- oxifenoxi)etyl-, 4-(3,4-metylendioxifenoxi)butyl-, (3,4~ ~etylendioxifenoxi)metyl-, (2,3~metylendioxifeﬂ0Xi)“ 10 20 25 30 35 8200916-8 10 metyl-, l-(3,4-metylendioxifenoxi)etyl-, 3-(3,4-metylen- dioxifenoxi)propyl-, 6-(3,4~metylendioxifenoxi)hexyl-, (3,4,5-trimetylfenoxi)metyl, (3,4,5-trimetoxifenoxi)- metyl och 2-(3,4,5-trimetoxífenoxi)etylgrupper samt liknande. ' l Uttrycket “en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp-, en bensojloxi- grupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxigrupper som sub- stituenter på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogenatom och en karbamoylgrupp]“ avser en rakkedjig eller grenkedjiq alkylgrupp med l till 6 kolatomer och med en substituent vald bland en Icyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 rakkedjiga eller grenkedjiga alkoxigrupper på fenyl- ringen), en hydroxigrupp, en rakkedjig eller grenkedjig alkanoyloxigrupp med l till 6 kolatomer i alkyldelen, en halogenatom ooh en karbamoylgrupp, och exemplen in- begriper cyanometyl-, karbamoylmetyl-, 2-cyanoetyl-, 2-karbamoyletyl-, 2-cyanopropyl-, 3-cyanopropyl-, 2~kar- bamoylpropyl-, 3-karbamoylpropyl-, l-metyl-2-cyanoetyl-, l-metyl-2-karbamoyletyl-, 2-cyanobutyl-, 3-cyanobutyl~, 4-cyanobutyl-, 2-karbamoylbutyl-, 3-karbamoylbutyl-, 4-karbamoylbutyl-, l,l-dimetyl-2-cyanobutyl-, l,l-di- metyl-2-karbamoylbutyl-, 2-cyanopentyl-, 3-cyanopentyl~, 2~karbamoylpentyl-, 3-karbamoylpentyl~, 4-cyanohexyl-, 4-karbamoylhexyl-, hydroximetyl-, 2~hydroxietyl-, 2¿hyd- roxipropyl-, 2-hydroxibutyl-, 3-hydroxipropyl-, 4-hyd- roxibutyl-, 3-hydroxibutyl-, 5-hydroxipentyl-, 6-hyd- roxidhexyl-, acetyloximetyl-, 2~acetyloxietyl-, 2-ace- tyloxipropyl-, 3-acetyloxipropyl-, 4-acetyloxibutyl-, 3-acetyloxibutyl-, 5-acetyloxipentyl-, 6-acetyloxihe- xyl-, 2-propionyloxietyl-, 3-formyloxipropyl-, 2-buty- ryloxipropyl-, 4-isobutyryloxibutyl-, 2-pentanoyloxi- etyl-, tert-butylkarbonyloximety1-, 2-hexanoyloxietyl-, bensoyloximetyl-, 2-bensoyloxietyl~, 3-bensoyloxipro- lO 15 20 25 30 35 8200916-28 ll pyl-, 6-bensoylcxihexyl-, 4-bensoyloxibutyl-, 2-metoxi- bensoyloximetyl~, 3-metoxíbenosyloximetyl-, 2-(4-met0xi- bensoyloxi)etyl-, 2-etoxibensoyloximetyl~, l-(3-etoxi- bensoyloxi)etyl-, 3-(4-etoxibenosyloxi)propyl-, 6-(4~ -isopropoxibensoyloxi)hexyl-, 4-(4-hexyloxibensoyloxi)- butyl-, l,l-dimetyl-2~(3,4-dimetylbensoyloxi)etyl-, 5-bensoyloxipentyl-, 5-(3,4-dietoxibensoyloxi)pentyl-, 6-(3,4,5~trimetoxibensoyloxi)hexyl-, 2-metyl-3-(2,5- -dimetoxibensoyloxi)propyl-, 2-(3,4-dimetoxibensoyl~ oxi)etyl-, 3-(3,4,5-trimetoxibensoyloxi)propyl-, kloro- metyl, bromometyl-, jodometyl-, fluorometyl-, 2-kloro- etyl-, 2-bromoetyl-, 2-kloropropyl-, 3~kloropropyl-, 2-fluoropropyl-, 3-jodopropyl-, l-metyl-2-kloroetyl-, 2~bromobutyl-, 3-bromobutyl-, 4-bromobutyl-, 3-kloro- butyl-, 2-jodobutyl-, 4-fluorobütyl-, l,l-dimetyl-2- -klorobutyl~, 2-kloropentyl-, 3-kloropentyl~, 4-bromo- lhexyl-, 6-klorohexyl- och 5-bromopentylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en fenyl~lägre alkylgrupp [som pà fenyl- ringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylamino~ grupp och en lägre alkyltiogrupp, eller varvid fenyl- -lägre alkylgruppen kan ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituentl" avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatømer, till vilken en eller två fenylgrupper är anslutna, var- vid fenylgrupperna vardera kan ha l till 3 substituen- ter valda bland en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer, en rakkedjig eller grenkedjig alkoxigrupp med 1 till 6 kolatomer, en halcgenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en rakkedjig eller gren- kedjig alkanoylaminogrupp med l till 6 kolatomer i alkyl- delen, och en rakkedjig eller grenkedjig alkyltiogrupp med l till 6 kølatomer, eller varvid fenylalkylgruppen 10 15 20 25 30 35 8200916-8 12 kan ha på fenylringen, eñ alkylendioxigrupp med l till 4 kolatomer som substituent, och exemplen inbegriper bensyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 6-fenylhexyl-, 4-fenylbutyl-, difenylmetyl-, 1,2-difenyletyl-, 2~metoxi- bensyl-, 3-metoxibensyl-, 2-(4-metoxifenyl)etyl-, 2-eﬁoxi- bensyl-, l-(3-etoxifenyl)etyl-, 3-(4-etoxifenyl)propyl-, 6-(4-isopropoxifenyl)hexyl-, 4-(4-hexyloxifenyl)butyl-, l,l-dimetyl-2-(3,4-dímetoxifenyl)etyl-, 5-fenylpentyl-, n5-(3,4-dietoxifenyl)pentyl-, 6-(3,4,5-trimetoxifenyl)- hexyl-, 2-metyl-3-(2,5-dimetoxifenyl)propyl-, 2-nitroben- syl-, 3-nitrobensyl-, l-(3-nitrofenyl)etyl-, 6-(4-nit- rofenyl)hexyl-, 2-klorobensyl), 3-bromobensyl-, 4-jodo- bensyl-, 2-(4-fluorofenyl)etyl-, l~(3~klorofenyl)etyl-, 6-(4-bromofenyl)hexyl-, 5-(3,4-diklorofenyl)pentyl-, l,l-dimetyl-2-(2,5-dibromofenyl)propyl-, 2-metylbensyl-, 3-metylbensyl-, 2-(4-metylfenyl)etyl-, 2~etylbensyl-, l-(3-etylfenyl)etyl-, 3~(4-etylfenyl)propyl-, 6-(4-iso- propylfenyl)hexyl-, 4-(4-hexylfenyl)butyl-, l,l-dime- tyl-2-(3,4-dimetylfenyl)etyl-, 5-(3,4-dietylfenyl)pen- tyl-, 6-(3,5-dimetylfenyl)hexyl~, 2-metyl-3-(2,5-di~ metylfenyl)propyl-, 2-aminobensyl-, 3-aminobensyl-, l-(3-aminofenyl)etyl-, 6-(4-aminofenyl)hexyl-, 2-ace- tylaminobensyl-, 3-formylaminobensyl-, l~(3-pr0Pionyl- aminofenyl)etyl-, 6-(4-n-butyrylaminofenyl)hexyl-, 2-(5- -pentanoylaminofenyl)etyl-, 4-(6-hexanoylaminofenyl)- butyl~, 2-metyltiobensyl-, 3-metyltiobensyl-, 2-(4-me- tyltiofenyl)etyl-, 2-etyltiobensyl-, l-(3-etyltiofe~ nyl)etyl-, 3-(4-etyltiofenyl)propyl-, 6-(4-isopropyl- tiofenyl)hexyl-, 4-(4~hexyltiofenyl)butyl-, l,l-dimetyl- ~2-(3,4-dimetyltiofenyl)etyl-, 5-(3,4-diety1tiofenyl)- pentyl-, 6-(3,5-dimetyltiofenyl)hexyl-, 2-metyl-3-(2,5- -dimetyltiofenyl)propyl-, 3-metyl-4-klorobensyl-, 2-klo- ro-6-metylbensyl-, 2-metoxi-3-klorobensyl-, fenyl(4-klo- rofenyl)metyl-, di(4-metylfenyl)metyl-, fenyl(3-metoxi- fenyl)metyl-, 3,4,5-trimetoxibensyl-, 2-(3,4,5-trimet- lO 15 2O 25 30 35 8200916-'8 13 oxifenyl)etyl-, 3,4,5-trimetylbensyl-, 3,4-ety1endi- oxibensyl-, 2,3-metylendiøxibensyl-, l-(3,4-metylendi- oxifenyl)etyl-, 3-(3,4-metylendioxifenyl)propyl~, 6-(3,4- ~metylendioxifenyl)hexyl-, 3,4,5-triklorobensyl-, 3,4- -metylendioxibensyl-, 2-(3,4-metylendioxifenyl)etyl-, 2-(3,4-etylendioxifenyl)etyl-, 2-(2,3-metylendioxife- nyl)etyl-, 2-(3,4-trimetylendioxifenyl)etyl- och 4-(3,4- -metylendioxifenyl)butylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en bensoylgrupp [som på fenylringen A kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre al- kylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nit- roqrupp och en cyanogrupp, eller varvid bensoylgrup- pen kan ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituentl" avser en bensøylgrupp sem på fenyl- ringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kol~ atomer, en rakkedjig eller grenkedjig alkoxigrupp med l till 6 kolatomer, en halogenatom, en nitrogrupp och en cyanogrupp, eller varvid bensoylgruppen kan ha, på fenylringen, en alkylendioxigrupp med l till 4 kolato- mer, uuh exemplen inbegriper 2~klorobensoyl-, 3-kl0- robensoyl-, 4-klorobensoyl~, 2-fluorebensoyl-, 3-fluo- robensoyl-, 4-fluorobensoyl-, 2-bromobensoyl-, 3~bro- mobensoyl-, 4-bromobensoyl~, 2-jodobensoyl-, 3-jodo- bensoyl-, 4-jodobensoyl-, 3,5~diklorobensoyl-, 2,6-di- klorobensoyl-, 3,4-diklorobensoyl-, 3,4-difluorobenSo- yl-, 3,5-dibromobensoyl-, 2-metylbensoyl-, 3-metylben~ soyl-, 4-metylbensoyl-, 2-etylbensoyl-, 3-etylbensoyl-, 4-etylbensoyl-, 3-isopropylbensoyl-, 4-hexylbensoyl-, 3,4~dimetylbensøyl-, 2,5-dimetylbensoyl-, 2-metoxibenso- yl-, 3~metoxibensoyl-, 4-metoxibensoylf, 2-etoxiben- soyl-, 3-etoxibensoyl-, 4-etoxibensoyl-, 4-isopropoxi- benscyl~, 4-bexyloxibensoyl-, 3,4-dimetoxibensoyl-, 3,4~dictoxibensoyl-, 2,5-dimetoxibensoyl-, 2-nitroben- soyl-, 3-nitrobensoyl~, 4~nltrobensoyl-, 2,4-dinitro~ 10 20 25 30 35 .820091-6-8 14 bensoyl-, 2~cyanobensoy1-, 3-cyanobensoyl-, bensoyl-, 2,4-dicyanobensoyl-, 3,4-metylendioxibensoyl-, 2,3-metylendioxibensoyl-, 4-cyano- 3,4-etylendioxibensoyl~, 3,4-trimetylendioxibensoyl-, 2,3-tetrametylendioxi- bensoyl-, 3-metyl~4-klorobensoyl-, 2-kloro-6-metyl~ hensoyl-, 2-metoxi-3-klorobensoyl-, 3,4,5-trimetoxi- bensoyl-, 3,4,5-trimetylbensoyl och 3,4,5-trikloro- bensoylgrupper samt liknande. l ' Uttrycket "en fenyl~sulfonylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha en lägre alkylgrupp som substituentl" avser en fenylsulfonylgrupp, som på fenylringen kan -ha en alkylgrupp med l till 6 kolatomer som substi- tuent, och exemplen inbegriper fenylsulfonyl-, toluen- sulfonyl-, etylbensensulfonyl-, isopropylbensensul- fonyl-, butylbensensulfonyle och hexylbensensulfo- nylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en fenyl-lägre alkylgrupp som kan ha en substituent valda bland en lägre alkoxigrupp och en halogenatom på fenylringen, eller varvid fenyl- -lägre alkylgruppen kan ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen" avser en rakkedjíg eller grenkedjig alkylgrupp med 1 till 6 kolatomer, till vilken en eller två fenylgrupper är anslutna, varvid fenylgruppen kan ha en substituent valda bland en rakkedjig eller grenkedjig alkoxigrupp med l till 6 kolatomer och en halogenatom, eller varvid fenylgrup- pen kan ha en rakkedjig eller grenkedjig alky1endioxi~ grupp med l till 4 kolatomer som substituent, och exemplen inbegriper bensyl-, 2-fenyletyl-, 1-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, l,l-dimetyl-2-fenyletyl-, 5-fenylpentyl-, 6-fenylhexyl-, 2-metyl-3-fenylpropyl-, difenylmetyl-, 2,2-difenyletyl-, 3,3-difenylpropyl~, l,l-dimetyl-2,2-difenyletyl-, 2-metoxibensyl-, 3-met- oxibensyl-, 4-metoxibensyl~, 3-etoxibensyl-, 2-prop- oxibensyl-, 3-isopropoxibensyl-, 4-tert~butoxibensyl-, Ln 1.0 20 25 30 35 8200916-8 15 2-(3-metoxifenyl)etyl~, 2~(4-metoxifenyl)etyl-, 2-(2- -ctoxí{cnyI)0ty1-, 2-(3-butuxífenyl)ety1-, l-(4-etoxi- fenyl)cty]", 3-(2~motoxifeny])pronyl-, 2-metyl-3-(4~ -metoxifenyl)propyl-, 6-(4-metoxifeny1)hexyl-. 2-kloro- bensy1~, 3-klorcbcnsyl-, 4-bromobensyl-, 2~jodoben- syl-, 3-í]uorobensyl~, 2~(3-klorofeny1)ety1-, 2-(4- -klorofeny1)ctyl~, 2-(2-bromofenyl)ety1-, 2-(3-jodo- feny1)etyl-, 1-(4-klorofenyl)ety1-, l-(3-bromofenyl)- etyl-, 3-(2-klorofenyl)propy1~, 3-(4~k1orofenyl)propyl~, 3-(3~bromofeny1)propyl-, 3-(4-jodofenyl)propyl-, 5-(3~ -klorufeny1)penty1-, 2,3~mctylendioxíbensyl-, 3,4-me- tylendioxibensyl-, 2,3-etylendioxibensyl-, 3,4~ety- lendioxibensyl-, 3,4-trimety1endioxibensy1-. 2-(2,3-me- tylendioxifenyl)ety1~, 2-(3,4-etylendioxifenyl)etyl~, 1~(3,4~metylendioxifenyl)etyl~, 3-(2,3~metylendioxife- nyl)propyl-, 3-(3,4-etylendioxifenyl)propy1-, l,l-dime- tyl~2-(3,4-metylendioxifenyl)etyl- och 2-mety1-3-(3,4- -etylendioxifenyl)propylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkoxigrupp" avser en rakked- jig eller qrenkedjig alkoxigrupp med 1 till 6 kolato- mer, och exemplen inbegriper metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxi-, tert-butoxi~, pentyloxi- och hexyloxigrupper samt liknande.

Uttrycket "en halogenatom" avser en fluor-, klor-, brom- och jodatom.

Uttrycket “en lägre alkyltiogrupp" avser en rak- kedjiq eller grenkedjig alkyltiogrupp med l till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper metyltio-, etyltio~, propy1tio~, isopropyltio-, butyltio-, tert-butyltio-, pentyltio~ och hexyltiogrupper samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkylendioxigrupp" avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylendioxidgrupp med l till 4 kolatomer, och exemplen inbegriper metylen- dioxi-, etylendioxi- och trimetylendioxigrupper samt liknande. 10 15 20 25 30 35 8200916-8 16 Uttrycket "en lägre alkanoylaminogrupp" avser en aminogrupp som har en rakkedjig eller grenkedjig alkanoylgrupp med l till 6 kolatomer som substituent, och exemplen inbegriper formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamíno-, isobutyrylamino-, pentanoylamíno-, tert-butylkarbonylamino- och hexa- noylaminogrupper samt liknande.

Substitutionspositionen för sidokedjan som re- presenteras av formeln är S-, 6-, 7- eller 8-positionen i karbostyrilskelettet. _Uttrycket "en bensoyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp och en lägre a1kanoylaminogrupp]“ avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med 1 till 6 kolatomer, till vilken en bensoylgrupp är ansluten, varvid bensoylgruppen kan ha; på fenylringen, l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en rakkedjig eller grenkedjig alkyl- grupp med l till 6 kolatomer, en rakkedjig eller gren- kedjig alkoxigrupp med 1 till 6 kolatomer, och en rakkedjig eller grenkedjig alkanoylamínogrupp med 1 till 6 kolatomer i alkyldelen, och exemplen inbegriper bensoylmetyl-, 2-bensoyletyl-, 3-bensoylpropyl-, 6-ben- soylhexyl-, 4-bensoylbutyl-, (2-metoxibensoyl)metyl-, (3-metoxíbensoyl)metyl-, 2-(4-metoxibunsoyl)ety1-, 2-etoxibensoylmetyl-, l-(3-etoxibensoylletyl-, 3-(4- -etoxibensoyl)propy1-, 6-(4-isopropoxibensoyl)hexyl-, 4-(4-hexyloxibensoyl)butyl-, l,1-dimetyl-2-(3,4-di- metoxibensoyl)etyl-, 5-bensoylpentyl-, 5-(3,4-dietoxi- 10 15 20 30 35 8200916-8 17 bensoyl)pentyl-, 6-(3,4,5-trimetoxibensoyl)hexyl-, 2-mety]-3-(2,5-dimetoxibensoyl)propy1-, (2-kloroben- soyl)metyl-, (3-bromobensoy1)mety1-, (4-jodobensoyl)- metyl-, 2-(4-fluorobensoyl)etyl-, l-(3-k1orobenso- y1)etyl-, 6-(4-bromobensoyl)hexyl-, 5-(3,4-dikloro- bensoyl)pentyl-, l,l-dimetyl-2-(2,5-dibromobensoyl)~ propyl-, (3,4,5-triklorobensoyl)metyl-, (2-metylben- soyl)metyl-, (3-metylbensoyl)metyl-, 2-(4-metylben- soyl)etyl-, (2-ety1bensoyl)mety1-, l-(3-etylbensoyl)~ etyl-, 3-(4-etylbensoyl}propyl-, 6-(4-isopropylben- soyl)hexyl-, 4-(4-hexylbensoyl)butyl-, l,l-dimetyl- -2-(3,4-dimetylbensoyl)etyl-, 5-(3,4-diety1bensoyl)- pentyl-, 6-(3,5-dimetylbensoyl)hexyl-, 2-metyl-3-(2,5- -dimetylfenoxi)propyl-, (2-acetylaminobensoyl)metyl-, (3-formylaminobensoyl)metyl-, l-(3-propionylamino- bensoyl)etyl-, 6-(4-n-butyrylaminobensoyl)hexyl-, 2-(5-pentanoylaminobensoyl)etyl-, 4-(6-hexanoylami- nobensoyl)butyl-, (2-hydroxibensoyl)metyl-, (3-hydr- oxibensoyl)metyl-, (4-hydroxibensoyl)metyl-, 2-(4- -hydroxibensoyl)etyl-, l-(3-hydroxibensoyl)etyl-, 6-(4-hydroxibensoyl)hexyl-, 5-(3,4-dihydroxibensoyl)- pentyl-, 1,l-dimetyl-2-(2,5-dihydroxibensoyl)propyl- och (3,4,5-trihydroxibensoyl)mety1grupper samt lik- nande. 7 Uttrycket "en fenyl-lägre alkanoylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som sub- stituent" avser en alkanoylgrupp med 2 till 6 kol- atomer, till vilken en fenylgrupp är ansluten, varvid fenylgruppen kan ha en radkkedjig eller grenkedjig alkoxigrupp med 1 till 6 kolatomer som substituent, och exemplen inbegriper fenylacetyl-, 3-fenylpropio- nyl-, 2-fenylpropionyl-, 4-fenylbutyryl-, 2,2-dime- tyl-3-fenylpropionyl-, 5-fenylpentanoyl-, 6-fenylhexa- noyl-, 3-metyl-4-fenylbutyryl-, (2-metoxifenyl)ace- tyl-, (3-metoxifenyl)acetyl-, (4-metoxifenyl)acety1-, 15 20 25 30 35 8200916-8, - l8 (3-etoxifenyl)acetyl-, (2-propoxifeny1)acetyl-, (3~ -isopropoxifenyl)acetyl-, (4-tert-butoxifenyl)ace- tyl-, (3-(3~metoxifenyl)propionyl-, 3-(4-metoxífenyl)- propionyl-, 3~(2-etoxifenyl)propionyl-, 3-(3~butoxi- fenyl)propionyl-, 4-(2-metoxifenyl)butyryl-, 3-metyl- -4-(4-metoxifenyl)butyryl och 6-(4-metoxifenyl)hexa- noylqrupper, samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkylgrupp som kan ha en hydroxigrupp eller en halogenatom som substituent" avser en rakkedjig eller grenkedjíg alkylgrupp med l till 6 kolatomer, som såsom substituent kan ha en hydroxigrupp eller en halogenatom, och exemplen inbe- griper klorometyl-, bromometyl-, jodometyl-, fluoro- metyl-, 2-kloroetyl-, 2-bromoetyl-, 2~kloropropyl-, 3-kloropropyl-, 2-fluoropropyl-, 3-jodopropyl-, l-me- tyl-2~kloroetyl-, 2-bromobutyl-, 3-bromobutyl-, 4-bro- mobutyl-, 3~klorobuty1-, 2-jodobutyl-, 4-f1uorobu- tylá, 1,l--dimetyl-z-klorobutyl-, z-klorapentyb, 3- -kloropentyl-, 4-bromohexyl-, 6-klorohexyl-, 5-bromo- 'pentyl-, hydroximetyl-, 2~hydroxietyl-, 2-hydroxipro- pyl-, 2-hydroxibutyl-, 3-hydroxipropyl-; 4-hydroxi- butyl-, 3-hydroxibutyl-, 5-hydroxipentyl- och 6-hyd- roxihexylgrupper samt liknande.

Uttrycket en "cinnamoylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogen~ atom och en lägre alkoxigrupp]" avser en cinnamoyl- grupp, som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituen- ter valda bland en halogenatom och en lägre alkoxi- grupp med 1 till 6 kolatomer, och exemplen inbegriper cinnamoyl-, 2-klorocinnamoyl-, 3-klorocinnamoyl-, 4-klorocinnamoyl-, 2-fluorocinnamoyl-, 3-f1uorocinna- moyl-, 4-fluorocinnamoyl-, 2-bromocinnamoyl-, 3-bro- mocinnamoyl-, 4-bromocinnamoyl-, 2-jodocinnamoy1~, 3~jndocinnamoyl-, 4-jodocinnamoyl-, 3,5-diklorocinna- moyl-, 2,6-diklorocinnamoyl-, 3,4-diklorocinnamoyl-, 10 15 20 25 30 8200916-8 19 3,4-difluorocinnamoyl-, 3,5-dibromocinnamoyl-, 3,4,5- -triklorocinnamoyl-, 2-metoxicinnamoyl-, 3-metoxicin- namoyl- eller 4-metoxicínnamoyl~, 2-etoxicinnamoyl-, 3-etoxicinnamoyl- eller 4-etoxicinnamoyl-, 2-propoxi- cinnamoyl-, 3-propoxicinnamoyl- eller 4~propoxicinna- moyl-, 2-butoxicinnamoy1~, 3-(tert-butoxi)cinnamo- y1~, 4~pentyloxicinnamoyl-, 3~hexyloxicinnamoyl~, 3,5-dimetoxicinnamoyl-, 2,6~dimetoxicinnamoyl-, 3,4-di- metoxicinnamoyl-, 3,4-dietoxicinnamoyl~, 3,5-dietoxi- cinnamoyl- och 3,4,5-trimetoxicinnamoylgrupper samt liknande.

Uttrycket "en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp" avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer, till vilken en rakkedjig eller grenkedjig alkanoylgrupp med l till 6 kolatomer är ansluten, och exemplen inbegriper acetylmetyl~, 2-ace- tyletyl-, 2-acetylpropyl-, 3-acetylpropyl-, 4-acetylbu- tyl-, 3-acetyl-, 5-acetylpentyl-, 6-acetylhexyl-, 2-propionyletyl-, 3-ﬁormylpropyl-, 2-butyrylpropyl-, 4-isobutyrylbutyl-, 2-pentanoyletyl-, tert-buty1kar- bonylmetyl~, 2-hexanoy1etyl~ och 1,1-dimetyl-2-acetyl~ etylgrupper samt liknande. _ Uttrycket "en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl- grupp" avser en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med l till 6 kolatomer, till vilken en rakkedjig eller grenkedjig alkoxikarbonylgrupp med l till 6 kolatomer är ansluten, och exemplen inbegriper metoxikarbonyl~ metyl-, 2-(metoxikarbonyl)etyl-, etoxikarbonylmetyl-, l-(etoxikarbonyl)etyl-, 3-(metoxikarbonyl)propy1-, propoxikarbonylmetyl~, 2-(propoxikarbonyl)metyl-, 4-(prøpoxikarbonyl)butyl-, butoxikarbonylmetyl-, l- -(butoxikarbony1)ety1-, tert-butoxikarbonylmetyl-, 3-(tert~butoxikarbonyl)propyl-, pentyloxikarbønylmety1~, 2~(hexyloxikarbonyl)etyl*, 5-(metoxikarbonyl)pentyl- och 6-(etoxikarbonyl)hexylgrupper samt liknande. 13 15 20 25 30 35 1:/ fy, 8200916-8 20 Karbostyrilderivat enligt föreliggande uppfinning kan framställas enligt olika förfaranden, såsom exempel- vis anges av följande reaktionsschema-1: Reaktionsschema-l u-.. \ xx I' š 'FU |_~ fw F* \.. 53 __ vari RI, R2, R3 och kol-kolbindningen mellan 3- och _4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats. ' Enligt reaktionsschema-1 kan karbostyrilderivat som representeras av den allmänna formeln (1) framstäl- las genom att ett känt karboxylsyraderívat eller dess karboxylgrupp-aktiverade förening som representeras av den allmänna formeln (2), bringas att reagera med en amln eller dess aminogrupp~aktiverade förening som representeras av den allmänna formeln (3), under konventionella reaktionsbetingelser för bildning av amidbindning. §ﬂ 10 1.5 20 25 30 35 8200916-8 21 Beträffande reaktionsbetingelserna för bildningen av amidbindningen kan följande metoder exemplifieras, t ex (a) blandad syraanhydridmetod: t ex en metod genom vilken en karboxylsyra (2) bringas att reagera med en alkylhalogenkarboxylsyra för att bilda en blandad syraanhydrid, varpå den blandade ßyraanhydriden hrinqas att unaqera med en amin (3): (b) aktiverad estermetod: t ex en metod genom vilken en aktiverad ester av en karboxylsyra (2), t ex p-nitrofenylester, N~hydroxi- succinimidester, l-hydroxibensotriazolester, bringas att reagera med en amin (3); (C) karbodiimidmetod: t ex en metod genom dehydrokondensering av en karboxyl- syra (2) med en amin (3) i närvaro av ett dehydra~ tiseringsmedel, t ex dicyklohexylkarbodiimid, karbo- nyldiimidazol eller liknande; (d) karboxylsyrahalo- genidmetod: t ex en metod genom omvandling av en kar- boxyleyra (2) till en syrahalogenidform, varpå halo- geniden av karboxylsyran (2) brinqas att reagera med en amin (3); e) en metod genom vilken en karboxylsyra (2) bringas att reagera med ett dehydratiseringsmedel, t ex ättiksyraanhydrid, för att erhålla en karboxyl- syraanhydrid, varpå karboxylsyraanhydriden bringas att reagera med en amin (3); (f) en metod genom vilken en ester av en karboxylsyra (2), vilken framställts från syran med en lägre alkohol, bringas att reagera med en amin (3) under betingelser av högt tryck och hög temperatur; (g) en metod genom aktivering av en karboxylsyra (2) med en fosforförening, t ex trife- nylfosfin eller dietylklorofosfat, varvid den aktiverade karboxylsyraföreningen (2) bringas att reagera med en amin (3).

I den blandade syraanhydridmetoden (a) erhålles den blandade syraanhydriden genom en konventionell Schotten-Baumann-reaktion, och i allmänhet bringas den blandade syraanhydriden att reagera med en amin 10 15 20 25 30 35 s2oc91e-s 22 (3), utan att den separeras från reaktionsblandníngen i Schotten-Baumann-reaktionen, för att ge karbostyrilde- rivat (1) enligt föreliggande uppfinning. Schotten-Bau- mann-reaktionen utföres i närvaro av en basisk före- ning, t ex en organisk basisk förening, såsom trietyl- amin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metyl- morfolin, 4-dimetylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0}- nonen-5 (DEN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5_(DBU), lﬂl-aiezebieyklem,2W,2]o1 en oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekar- bonat eller liknande, vid en temperatur av ca -20 till IQOOC, företrädesvis vid O till SOOC, under ca 5 min till 10 h, företrädesvis under 5 min till 2 h.

Reaktionen mellan den sålunda erhållna blandade syra- anhydriden och en amin (3) utföres vid en temperatur ev -zo till lso°c, företrädesvis vid lo till so°c, under ca 5 min till 10 h, företrädesvis under 5 min till 5 h.

Den ovannämnda blandade syraanhydridmetoden ut- föres vanligen i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel som normalt användes för denna typ av 'blandad syraanhydridmetod, och konkret kan ett halo- generat kolväte, t ex metylenklorid, kloroform, diklor- etan eller liknande, ett aromatiskt kolväte, t ex bensen, toluen, xylen eller liknande, en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan eller lik- nande, en ester, t ex metylacetat, etylacetat eller liknande, ett aprotiskt polärt lösningsmedel, t ex N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfos- fortriamid eller liknande, exemplifieras.

Exempel på alkylhalogenkarboxylsyra som användes för framställning av den ovannämnda blandade syraanhyd- riden är metylkloroformiat, metylbromoformiat, etyl- kloroformiat, etylbromoformiat, isobutylkloroformiat l0 15 20 25 30 8200916-8 23 eller liknande, och vanligen användes denna alkylhalo- genkarboxylsyra i minst_en ekvimolär mängd, företrädes- vis 1 till 2 ggr den molära mängden av karboxylsyran (2). Aminen (3) användes i allmänhet i minst en ekvi~ molär mängd, företrädesvis J till 2 ggr den molära mängden av karboxvlsyran (2).

Den aktiverade estermetoden som nämnts under (bl ovan, exempelvis vid användning N~hydroxisuccinimid- ester, utföres reaktionen vanligen i ett lämpligt inert lösningsmedel. Ifråga om lösningsmedlet kan konkret ett halogenerat kolväte, t ex metylenklorid, kloroform, dikloretan eller liknande, ett aromatiskt kolväte, t ex bensen, toluen, xylen eller liknande, en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan eller liknande, en ester, t ex metylacetat, etylacetat eller liknande, ett aprotiskt polärt lösningsmedel, t ex N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexame- tylfosfortriamid eller liknande exemplifieras.

Reaktionen utföres vid en temperatur av O till l5OQC, företrädesvis vid 10 till IOOOC, under 5 till 30 h.

Aminen (3) användes vanligen i en ekvimolär mängd, företrädesvis 1 till 2 ggr den molära mängden av N-hyd- roxisuccinimidester. vid den ovannämnda karboxylsyrahalogenidmetoden (d), dvs genom vilken en karboxylsyrahalogenid bringas att reagera med en amin (3), kan reaktionen utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett dehydro- halogeneringsmedel. Ifråga om dehydrohalogeneringsmed- let kan en vanlig basisk förening som är vidsträckt känd användas, t ex en basisk förening som användes i den ovannämnda Schotten~Baumann-reaktionen kan även användas, därtill kan natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, silverkarbonat, ett alko- holat, t ex natriummetylat eller natriumetylat, exempli- 10 15 25 30 82ÛÛ916~8 24 fieras. Nämnda dehydrohalogeneringsmedel användes med en överskottsmängd av en amin (3). Ifràga om lösnings- medlet som användes i karboxylsyrahalogenidmetoden kan något lösningsmedel som användes i den ovannämnda Schot- ten-Baumann-reaktionen även användas, vidare kan en alkohol, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3- -metoxi-l~butanol, etylcellosolv, metylcellosolv eller liknande, pyridin, aceton, acetonitril eller liknande, eller en blandning av lösningsmedlen i kombinationer om två eller flera av de ovannämnda lösningsmedlen även exemplifieras.

Det finns inte någon speciell begränsning för för- hållandet av mängden av en amin (3) till mängden av en karboxylsyrahalogenid i den ovan angivna reaktionen, varför förhållandet kan väljas från ett vidsträckt om- râde, ooh den senare kan användas i minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till två gånger den molära mängden av den förstnämnda föreningen.

Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur av -30 till 18000, företrädesvis vid ca O till l5OOC, och reaktionen fullbordas under 5 min till 30 h.

Den i denna reaktion använda karboxylsyrahaloge- _niden kan framställas genom att en karboxylsyra (2) bringas att reagera med ett halogeneringsmedel i från- varo eller närvaro av ett lösningsmedel. Ifräga om lös- ningsmedlet kan något lösningsmedel som inte ger en negativ effekt på reaktionen användas, t ex ett aroma- såsom bensen, toluen, xylen eller liknande, ett halo- ogenerat kolväte, såsom kloroform, metylenklorid, kol- tetraklorid eller liknande, en eter, såsom dioxan, tet- rahydrofuran, dietyleter eller liknande, dimetylform- amid, dimetylsulfoxid eller liknande, exemplifieras.

Ifråga om halogeneringsmedlet kan ett vanligt halogene- rinqwmuﬁvl som förändrar hydroxylgruppun i karboxyl- 10 15 20 25 33 8200916-8 _.. _, 'grugoen användas, r ex kan tionylklorid, fosforoxiklo- rid, fosforoxibromid, fosforpentaklorid, fosførpenta- bromid eller liknande exemplifieras.

Det finns ingen särskild begränsning för förhål- landet av mängden av en karboxylsyra (2) till mängden av ett halogeneringsmedel i reaktionen, varför förhål- landet kan väljas från ett vidsträckt område, varvid när reaktionen utföres i frånvaro av ett lösningsmedel den senare föreningen användes i en överskottsmängd i förhållandet till den föregående, och när reaktionen utföres i närvaro av ett lösningsmedel användes den senare föreningen i minst en ekvimolär mängd, företrä- desvis 2 till 4 ggr den molära mängden av den först- nämnda föreningen. Reaktionstemperaturen och reaktions- tiden behöver inte begränsas, och i allmänhet kan reak- tionen utföras vid en temperatur av rumstemperatur till loooc, företrädesvis 50 till sooc, under 30 min till 6 h.

Vid metoden (g) genom aktivering av en karboxyl- syra (2) med en fosforförening, t ex trifenylfosfin eller dietylklorofosfat, då bringas nämnda aktiverade förening av karboxylsyra (2) att reagera med en amin (3), varvid reaktionen kan utföras i ett lämpligt lös- ningsmedel. Ifrågan om lösningsmedlet kan något lös- ningmsedel som inte ger negativ effekt på reaktionen användas, konkret kan t ex ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform, dikloroetan eller lik- nande, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylrn eller liknande, en eter, såsom dietyleter, tetra- hydrofuran, dimetoxietan eller liknande, en ester, såsom metylacetat, etylacetat eller liknande, ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, dime- tylsulfoxid, hexametylfosfortriamid eller liknande exem- plifieras. . ...__.__._....~..........__»_-_-.-..._._-»..._.., _" _ .,.._ __..._ ..._..__.__... > 10 15 20 8200916-8 26 E dvnri reaktion, eftersom en amin (3) 1 sig funge- rar som en basisk förening, kan reaktionen fortgå jämnt, ooh vidare kan, om så krävs, en annan basisk förening, t ex en organisk basisk förening, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, DBN, DBU, DABCO eller liknande, en Oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kalium- vätekarbonat, natriumvätekarbonat eller liknande an- vändas. _ Reaktionen kan utföras vid en temperatur av ca O till l5OOC, företrädesvis vid ca O till lO0oC, och reaktionstiden är ca.l till 30 h. Förhållandet av mäng- derna av en fosforförening och en amin (3) till mäng- den av en karboxylsyra (2) är i allmänhet minst i en ekvimolär mängd, företrädesvis l till 3 ggr den molära mängden.

Bland karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning kan föreningar som representeras av de all- männa formlerna (1-a), (l-b) och (l-c) framställas genom respektive metoder i enlighet med reaktionsschema-2 till -5 enligt följande: lO l5 25 30 8200916-8 k) x! Reaktionsschema-2 vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner- na i karbostyrilskelettet är samma som tidigare definie- rats; R4 är en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkoxikar- bonylgrupp, en furyolgrupp, en bensoylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogen- atom, en nitrogrupp och en cyanogrupp, eller varvid bensoylgruppen kan ha, på fenylringen, en lägre alkylen- dioxigrupp som substituent], en fenyl-lägre alkanoyl- grupp Lsom på fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som substituent] eller en cinnamoylgrupp [som på fe- nylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom och en lägre alkoxigruppl; Xl är en hydroxigrupp.

En förening som representeras av den allmänna for- meln (l-e) enligt föreliggande uppfinning kan framstäl- las genom att en förening (4) eller en aktiverad före- ning av dess aminogrupp, bringas att reagera med en förening (5) eller en aktiverad förening av dess kar- 7- I *af-w-wví-up-...w-»r Uï 15 25 30 8200916-8 28 boxylgrupp. Den ovannämnda reaktionen kan utföras genom ett förfarande och under betingelser som är lika de som nämnts för reaktionen mellan en förening (2) eller en aktiverad förening av dess karboxylgrupp, och ett aminderivat (3) eller en aktiverad förening av dess aminogrupp, i samband med reaktionsschema-l.

Beëkt.i_°nS§C.hf_-ïﬂsë_:3 Û l* (l~h) R (U) vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner- na i karbostyrilskelettet är samma som tidigare definie~ rats; R5 är en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxikarbo- nyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklohexylmetyl- grupp, en lägre alkylsulfonyglrupp, en fenoxi-läg- re alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 sub- stituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxi~ grupp och en lägre alkylgrupp, eller varvid fenoxi~lägre alkoxigruppen kan ha, på fenylringen, en lägre alkylen- dioxigrupp som substituentl, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha 1 till 3 lägre alkoxi- ~....._._--wq-..._.. , ...-<-~.«--.-a~..~-.~..,.-<~.f,... . , m 15 25 30 35 8200916-8 29 grupper pa fenvlringen), en hydroxigrupp, en lägre aika- noyloxigrupp, en halogenatom och en karbamoylgruppl, en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp [som på fenylringen kan ha l till 3 lägre alkyl- grupper som substituenter] eller en bensoyl-lägre alkyl- grupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkanoyl- aminogruppl; X2 är en halogenatom, en lägre alkansulfonyl- oxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkylsul- fonyloxigrrmpp.

Karbostyrilderivat som representeras av den all- männa formeln (l-b) kan framställas genom att en före- ning som representeras av den allmänna formeln (4) brin- gas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln (6). Denna reaktion kan utföras genom förfaranden under de betingelser som är lika de som beskrivits för reaktionen mellan en karboxylsyra- halogenid och en amin (3) som ovan nämnts. I I föreningen som representeras av den allmänna formeln (s), i definitionen för symbolen xz, är halo- genatomen särskilt en klor-, fluor-, brom- eller jodatom; den lägre alkansulfonyloxigruppen kan exemplifieras av metansulfonyloxi-, etansulfonyloxi-, isopropansulfo- nyloxi-, propansulfonyloxi-, butansulfonyloxi-, tert-bu- tansulfonyloxi-, pentansulfonyloxi-, hexansulfonyloxi eller liknande; arylsulfonyloxigruppen är särskilt en substituerad eller osubstituerad arylsulfonyloxigrupp, såsom fenylsulfonyloxi, 4-metylfenylsulfonyloxi, 2-metyl- fenylsulfonyloxi, 4-nitrofenylsulfonyloxi, 4-metoxiEe- nylsulfonyloxí, 3-klorofenylsulfonyloxi, a-naftylsulfo- nyloxi eller liknande; aralkylsulfonyloxigruppen är särskilt en substituerad eller osubstituerad aralkyl- sulfonyloxigrupp, såsom bensylsulfonyloxi, 2-feny1etyl- LI! 10 ào 25 30 35 8200916-8 30 sulfonyloxi, 4-fenylbutylsulfonyloxi, 4-metylbensyl- sulfonyloxi, 2-metylbensylsulfonyloxi, 4-nitrobensy1- sulfonyloxi, 4-metoxibensylsulfonyloxi, 3-klorobensyl- oxisulfonyloxi, a~naftylmetylsulfonyloxigrupp eller liknande.

Reaktionsschema-4 ÉLOV cH¿ﬁH)x 0:2-N(cH2CH2x), HN\\ ~ e _ ' caâcngx (7). íëÅ:ï//^>¶ \\ /l\\ /'šš o ._______4____> bl: 0 <2) <ß> H1 NH2-H6 (9) vari R1 och kol-kolbindningen mellan 3- och 4~positioner- na i karbostyrilskelettet är samma som tidigare definie- rats; R6 är en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxikar- bonyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklohexylme- tylgrupp, en fenoxi-lägre alkylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkyl- grupp, eller varvid fenoxi-lägre alkylgruppen kan ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substi- lO 15 20 25 30 35 8200916-8 31 tuent] en substituerad lägre alkylgrupp [med en sub- stituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxigrupper på fenylringen), en hydroxigrunp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halo- genatom och en karbamoylgruppl, en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylamino- grupp och en lägre alkyltiogrupp, eller varvid fenyl- -lägre alkylgruppen kan ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent] eller en bensoyl- -lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxi- grupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp och gen lägre alkanoylaminogruppl, X är samma som definierats för X1 och X2, En förening som representeras av den allmänna for- meln (l-c) enligt föreliggande uppfinning kan framstäl- las genom att en förening med den allmänna formeln (2) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (7) för att ge en förening med den allmänna formeln (8), varpå en förening med den allmänna formeln (8) bringas att reagera med en förening med den allmän- na formeln (9). Reaktionen i det ovannämnda första steget utföres genom förfaranden under betingelser som är lika dem som beskrivits för reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (3). Reaktionen i det andra steget, som efterföljer det ovannämnda första steget, kan ut- föras genom ett av följande förfaranden beroende på typen av X i den allmänna formeln (8). Sålunda kan man när en förening med den allmänna formeln (8), vari X 7 är en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxigrupp, 10 l5 20 25 30 35 8200916-8 32 användes, utföras reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den all- männa formeln (9) i ett lämpligt inert lösningsmedel i frånvaro eller närvaro av ett basiskt kondensations- medel. Ifråga om det inerta lösningsmedlet kan ett aroma- tiskt kolväte, t ex bensen, toluen, xylen eller lik- nande, en lägre alkohol, t ex metanol, etanol, isopro- panol, hutanol eller liknande, ättiksyra, etylacetat, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforyl- triamid eller liknande exemplfieras. Ifråga om det basis- ka kondensationsmedlet kan ett karbonat, t ex kalium- karbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat eller liknande, en metallhydroxid, t ex natriumhydroxid, ka- liumhydroxid, eller liknande, ett metallalkoholat, t ex natriummetylat, natriumetylat eller liknande, en tertiär amin, t ex pyridin, trietylamin eller liknande exem- plifieras.

Det finns inte någon särskild begränsning beträf- fande förhållandet av mängden av en förening med den allmänna formeln (8) till mängden av en.förening med den allmänna formeln (9) i den ovan angivna reaktionen, och förhållandet kan lämpligen väljas från ett vidsträckt område, varvid i allmänhet den senare föreningen kan användas vid minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden av den först- nämnda föreningen.

Reaktionen utföres i allmänhet vid 40 till l2OOC, företrädesvis 50 till lOO°C, och reaktionen fullbordas inom ca 5 till 30 h. Å andra sidan, när en förening med den allmänna formeln (8), vari X är en hydroxigrupp, användes, ut- föres reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (9) i närvaro av ett dehydratiserings- kondensations- medol i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösnings- medel. Ifråga om dehydratiserings- kondensationsmedlet 10 l5 20 25 30 8200916-8 'si kan en kondenserad fosforsyra, t ex en polyfosforsyra eller liknande, en fosforsyra, t ex ortofosforsyra, pyrofosforsyra, metafosforsyra eller liknande, en fos- forsyrlighet, t ex ortofosforsyrlighet eller liknande, en fosforsyraanhydrid, t ex fosforpentoxid, en syra, t ex klorvätesyra, svavelsyra, borsyra eller liknande, ett metallfosfat, t ex natriumfosfat, borfosfat, ferri- fosfat, aluminiumfosfat eller liknande, aktiverad alu- miniumoxid, natriumbisulfat, Raney-nickel eller liknan- de exemplifieras. Ifräga om lösningsmedlet kan ett lös- ningsmedel med hög kokpunkt, t ex dimetylformamid, tet- rahydronaftalen eller liknande exemplifieras.

Det finns ingen särskild begränsning för förhål- landet av mängden av en förening med den allmänna for- meln (8) till mängden av en förening med den allmänna formeln (9) i den ovan angivna reaktionen, och förhål- landet kan lämpligen väljas från ett vidsträckt Område, varvid i allmänhet den förstnämnda föreningen kan an- vändas i 0,8 ggr den molära mängden eller mera, före- trädesvis 0,8 till 2 ggr den molära mängden. Det finns ingen särskild begränsning av mängden av dehydratise- rings- kondensationsmedlet, och mängden kan lämpligen väljas från ett vidsträckt område, och i allmänhet kan en katalytisk mängd eller mera, företrädesvis 0,5 till 5 ggr den molära mängden av dehydratiserings- konden- sationsmedlet användas till den ekvimolära mängden av en förening med den allmänna formeln (8).

Reaktionen kan fördelaktigt utföras i en inert- gasström, t ex i C02- eller N2-gasström, för att hindra oxidationsreaktion. Reaktionen utföres i ett normalt tryck vid ca 100 till 3500C, vid 125 till 255°c i ca 3 till lo h. allmänhet under företrädesvis 820-0916-8» 34 Reaktionsschema-5 vari Rl, R6 och kol-kolbindningen mellan 3- och 4~posi- tionerna i karbostyrilskelettet är samma som tidigare definierats. , En förening som representeras av den allmänna for- meln (l-c) enligt föreliggande uppfinning kan även fram- ställas genom att en förening med den allmänna formeln (2) bringas att reagera med morfolin (10) för att ge ett morfolinderivat (ll), varpå morfolinderivatet (ll) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (9). _ Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och morfolin (lO) kan utföras genom ett förfarande under betingelser som är lika dem som beskri- 10 15 20 25 '820-0916-8 35 vits för reaktionen mellan en förening med den allmän- na formeln (2) och en förening med den allmänna for- meln (3). Reaktionen mellan den erhållna föreningen med den allmänna formeln (ll) och en förening med den allmänna formeln (9) utföres i närvaro av en syra, i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel.

Ifråga om lösningsmedlet kan ett lösningsmedel med en högre kokpunkt, såsom tetrahydronaftalen, dimetylsulf- oxid, dimetylformamid, hexametylfosfortriamid eller liknande användas. Ifràga om syran kan klorvätesyra, svavelsyra, bromvätesyra eller liknande användas. Det finns ingen särskild begränsning för förhållandet av mängden av en förening med den allmänna formeln (ll) till mängden av en förneing med den allmänna formeln (9), och förhållandet kan lämpligen väljas från ett vidsträckt område, varvid i allmänhet den senare före- ningen kan användas vid minst.en ekvimolär mängd, före- trädcsvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den förstnämnda föreningen. Reaktionen utföres van- ligen vid so till zso°c, företrädesvis vid lso till 200°C, och reaktionen fullbordas inom Ca l till 24 h- Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning kan de med substituen- ter andra än väte för symbolen Rl [en förening med den allmänna formeln (l-e)] framställas från en förening med en väteatom för symbolen Rl [en förening med den allmänna formeln (l-d)] genom en metod som beskrivas i reaktionsschema-6 enligt följande: lO 20' 25 30 35 'digare definierats; och R 8200916-8 36 Reaktionsschema-6 f' O=C-Ni e \\R5 :L I R -X2 (12) -- --> (1-e) vari R2, R3, X2 och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ti- I är samma som definierats för Rl exklusive en väteatom. _ 7 Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (l-d) och en förening med den allmänna formeln (lä) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Ifràga om den basiska föreningen 7 kan natriumhydrid, kaliummetall, natriummetall, nat- riumamid, kaliumamid och liknande exemplifieras. Ifråga om lösningsmedel kan en eter, såsom dioxan, dietylen- glykol, dimetyleter eller liknande, ett aromatiskt kol- väte, såsom toluen, xylen eller liknande, dimetylform- amid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid eller liknande exemplifieras.

Det finns ingen särskild begränsning för förhål- landet av mängden av en förening med den allmänna for- meln (l-d) till mängden av en förening med den allmän- 10 15 20 25 8200916-8 37 na formeln (12) i den ovan angivna reaktionen, och för- hållandet kan lämpligen väljas från ett vidsträckt om- råde, varvid i allmänhet den senare föreningen kan an- vändas vid minst en ekvimolär mängd eller mera, före- trädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den förstnämnda föreningen. Reaktionen utföres van- ligen vid O till 7O0C, företrädesvis vid OOC till rums- temperatur och reaktionen fullbordas inom 0,5 till l2 h.

Bland föreningarna som representeras av den all- männa formeln (l) kan de föreningar med aminogrupp som substituent på fenylringen lätt framställas genom reduk- tion av motsvarande förening med nitrogrupp som substi- tuent på fenylringen. Denna reduktionsreaktion kan ut- föras under de betingelser som vanligen användes vid reduktion av en aromatisk nitroförening till motsvarande aromatiska aminoförening. Mera preciserat kan reduk- tionsreaktionen utföras genom ett förfarande som an- vänder natriumsulfit eller svaveldioxid som ett reduk- tionsmedel, eller ett katalytiskt reduktionsförfarande med användning av ett palladium-kol eller liknande som en reduktionskatalysator.

I reaktionsschema-l, -4 och -5 som ovan förklarats i detalj inbegriper föreningar med den allmänna for- meln (2), som användes för framställning av det ifråga- varande karbostyrilderivatet, delvis nya föreningar, och dessa föreningar med den allmänna formeln (2) kan framställas genom ett förfarande enligt reaktionssche- ma-7 eller -8 enligt följande: 20 30 35 820-0916-8 38 Reaktionsschema-7 .2' CÛCH IX. COOH 3__ 2' 2 H_R3 (ln) \\ 2R H.X __________;> ._ï] , ;ë<:\\ gt \ k *Û 1:1 \o \/ N/*QO ål us) Ål COOH Hydrolys ---> (2) vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner- na i karbostyrilskelettet är samma som tidigare definie- rats; R3-H är en aromatisk amin; och X2! är en halogen- atom.

Reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (15) kan utföras i frånvaro eller när- varo av ett lämpligt lösningsmedel, genom att bringa en förening med den allmänna formeln (13) att reagera med en aromatisk amin (14). Ifrâga om lösningsmedlet kan något lösningsmedel som inte ger en negativ effekt lO l5 20 8200916-8 39 användas, t ex ett halogenerat kclväte såsom metylen- klorid, kloroform, diklormetan eller liknande, en eter såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan eller liknande, en ester såsom metylacetat, etylacetat eller liknande, ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfor- triamid eller liknande exemplifieras. Ifràga om dens aromatiska aminen kan pyridin, kinolin eller liknande exemplifieras. Mängden av den aromatiska aminen som skall användas är minst en ekvimolär mängd, varvid före- trädesvis en mängd som är i stort överskott användes i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (l3). Reaktionstemperaturen är 50 till ZOOOC, företrä- desvis 7o till lsooc, och reaktionen är fuliberaaa inom 3 till 10 h. Hydrolysreaktionen av en sålunda erhállen förening med den allmänna formeln (15) kan utföras i vatten, med användning av en oorganisk basisk förening, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller en syra, såsom klorvätesyra eller bromvätesyra, vid rums- temperatur tiil 15o°c under i till :Lo h. Piperezinaeri- vaten som representeras av den allmänna formeln (3) och som användes såsom ett annat utgàngsmaterial i reak- tionsschema-l inbegriper även delvis nya föreningar, och dessa föreningar kan lätt erhållas med användning av piperazin istället för en förening med den allmän- na formeln (4) i reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (4) och en förening med den allmänna formeln (5) eller (6). _.... ._-w--- ~ - -_«.-~«--.-“..........,,_n,,,“._ h, _,_ 20 25 30 35 8QÛÛ916-É 40 Reaktionsschema-8 COCHZ (X3) COCH(X )2 yaøﬂ \ Ä 2 \>< i Qi -a » Qi w- Ile o :lr o H20 H1 H1 (16) (17) COOH lïlo R1 (2) vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner- na i karbostyrilskelettet är samma som tidigare definie- rats; X3 är en halogenatom.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (16) och en halogen utföres vanligen i ett lämp- ligt lösningsmedel. Ifråga om lösningsmedlet som skall användas kan en eter, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller liknande, en karboxylsyra, såsom ättiksyra, pro- pionsyra eller liknande, ett aromatiskt kolväte, såsom “bensen eller liknande, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller liknande, exemplifieras. Vid utförande av reak- tionen kan kalciumkarbonat eller liknande tillsättes I som ett deacidifierande medel för avlägsning av en väte- halogenid som bildas såsom en biprodukt. lO 15 20 25 30 820Û916~8 41 Det finns ingen särskild begränsning för förhållan- det av mängden av en förening med den allmänna formeln (17) till mängden av en halogenid i denna reaktion, och förhållandet kan lämpligen väljas från ett vidsträckt område, varvid i allmänhet den senare föreningen kan användas i 2 till 5 ggr den molära mängden, företrädes- vis 2 till 3 ggr den molära mängden av den förstnämnda föreningen. Reaktionen kan i allmänhet utföras vid O till SOOC, och den fullbordas inom en tidsperiod av flera timmar till 24 h.

Reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (2) från en förening med den allmänna formeln (17) kan utföras i ett vattenhaltigt lösnings- medel i närvaro av en basisk förening. Ifràga om den basiska föreningen kan en känd basisk förening användas, exempelvis alkalimetallhydroxid eller en alkalisk jord- artsmetallhydroxid, såsom natriumhydroxid, kaliumhyd- roxid eller kalciumhydroxid. Det finns ingen särskild begränsning för förhållandet av mängden av en basisk förening och förhållandet kan väljas från ett vidsträckt område, varvid i allmänhet 2 ggr den molära mängden eller en överskottsmängd av den basiska föreningen kan användas i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (17). Reaktiønen kan utföras vid so till 150%, företrädesvis 70 till l20°C, och vanligen fullbordas reaktionen på l till l2 h.

I reaktionsschema-7 och -8 inbegriper föreningar- na med de allmänna formlerna (13) och (16), som användes såsom utgàngsmaterial, nya och kända föreningar, och de kan framställas var för sig genom metoder enligt reaktionsscheman-9, -lOa, -lla och ~llb. 8200916-8 42 geaktionsschema-9 .__ x"cH2cox5 (19) N 0 '“*“;'“"“”*_'““ä \l r R u (X cH2co)2o (20) (18) f o=c-CHEXM \\ n/\o \R T'¿\O fl | H1 o I H Ä o=c-cﬂzx (ëia) (21b) vari X3 är en halogenatom; X4 är en väteatom eller en halogenatom; Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som tidi- gare definierats.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (l8) och en förening med den allmänna formeln (19) eller (20) kallas allmänt Friedel-Crafts-reaktion och reaktionen utföres i ett lösningsmedel i närvaro av en Lewis-syra. Ifråga om lösningsmedlet som skall användas vid denna reaktion kan något lösningsmedel som allmänt användes för denna reaktion fördelaktigt användas, exempelvis kol-disulfid, nitrobensen, klor- bensen, diklormetan, dikloretan, trikloretan, tetra- kloretan eller liknande. Ifràga om Lewis-syran kan någon Lewis-syra som allmänt används för denna typ av reak- tion fördelaktigt kan användas, t ex aluminiumklorid, lO 15 s2oo91e+s 43 zinkklorid, ferriklorid, tennklorid, bortribromid, bort trifluorid, koncentrerad svavelsyra eller liknande. I Mängden av Lewis-syra som användes kan lämpligen be- stämmas och vanligen användes 2 till 6 ggr den molära mängden, företrädesvis 3 till 4 ggr den molära mängden av Lewis-syra för en förening med den allmänna formeln (18). Mängden av en förening med den allmänna formeln (19) eller (20) till mängden av en förening med den allmänna formeln (l8) kan vara minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 3 ggr den molära mängden i förhållande till den senare. Reaktionstemperaturen kan lämpligt väljas och är i allmänhet 20 till l2OOC, företrädesvis 40 till 70°C. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgàngsmaterial och katalysatorn, och reaktionstemperaturen, och i allmänhet kan reak- tionen fullbordas på 0,5 till 2411. i 82Û0916~8 44 Reaktionsschema-lOa cH2cH2cooR7 XuCH2C°X5 (19) /f x ~.------> \\ (22) or (x"cH2co)2o (20) j 0- Ls 7 I _ _ X cH2c-<:::>-cH2cH2cooR Nltfeflng - _ _ . ä (23) cH2CH2cooR7 “i “ï '/ l I -»--e> l xucngc No2 (QQ) x"cH2c/lšš/l\N \\o ' H (25) R1'X2 (12) -- --ë> Q N \\ °ÛÛL X CHEC N I .

.Bl (26) vari X2 är en halogenatom; Rll är errlägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R är en väteatom eller en lägre ﬂlkYï-QIUPP; X3 OCh X4 är samma som tidigare definierats. ...._..~.v--_.._..._._____.._ _. . lO 15 20 25 30 35 8200916-8 45 Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (22) och en förening med den allmänna formeln (19) eller (20) kan utföras genom ett förfarande som är lika det som beskrivits för reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (l8) och en förening med den allmänna formeln (19) eller (20), med undantag för reaktionstemperaturen. Sålunda kan reaktionen lämp- ligen utföras vid en temperatur inom omrâdet -50 till l20oC, företrädesvis vid O till 7OOC. Reaktionstiden kan varieras beroende på typen av utgângsmaterial och katalysator och reaktionstemperatur, varvid reaktionen i allmänhet är fullbordad på 0,5 till 24 h. Nitreringen av en förening (23) utföres vanligen under konventionel- la nitreringsbetingelser för en aromatisk förening, i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt inert lösnings- medel, med användning av ett nitreringsmedel. Ifråga om det inerta lösningsmedlet kan ättiksyra, ättiksyra- anhydrid och koncentrerad svavelsyra exemplifieras.

Ifraga om nitreringsmedlet kan rykande salpetersyra, koncentrerad salpetersyra, en blandad syra (en blandning av salpetersyra med svavelsyra, rykande svavelsyra, fosforsyra eller ättiksyraanhydrid), en blandning av ett alkalimetallnitrat, t ex kaliumnitrat, natriumnit- rat, med svavelsyra exemplifieras. Mängden av nitre- ringsmedlet som skall användas kan vara en ekvimolär mängd eller överskottsmängd i förhållande till utgångs- materialet, och nitreringen utföres vanligen vid en temperatur inom omrâdet av -30°C till rumstemperatur, företrädesvis vid ca -3o°c, under s min till 4 n.

Karbostyrilföroningen med den allmänna formeln (25) framställs genom reduktion och ringslutning av föreningen med den allmänna formeln (24). Denna reak- tion kan utföras (l) genom reduktion av föreningen (24) med en reduktionskatalysator i ett lämpligt lösnings- medel, eller (2) genom reduktion av föreningen (24) 10 15 20 25 30 35 8200916-8 46 i ett lämpligt inert lösningsmedel, med användning av en blandning av en metall eller ett metallsalt och en syra, eller en blandning av en metall eller ett metall- salt och hydroxid, eller sulfid av en alkalimetall eller ammonium, som ett reduktionsmedel. Ifrâga om användning av ett förfarande med katalytisk reduktion (1) kan ifrå- ga om lösningsmedlet vattnet, ättiksyra, en alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol eller liknande, ett kolväte såsom hexan, cyklohexan eller liknande, en eter såsom dietylenglykol, dimetyleter, dioxan, tetrahydro- furan, dietyleter eller liknande, en ester såsom etyl- acetat, metylacetat eller liknande, ett aprotiskt po- lärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, exemplifie- ras. Ifråga om katalysatorn kan palladium, palladium- svart, palladium-kol, platina, platinaoxid, kopparkro- mit, Raney-nickel eller liknande användas. Mängden av katalysatorn som skall användas kan vara 0,02 till l,OO ggr föreningens (24) vikt. Reduktionen utföres vid -20 till 10000, företrädesvis O till SOOC, under l till 10 atmosfärers tryck av väte, och reduktionen är van- -ligen fullbordad på ca 0,5 till 10 h. Den katalytiska redukticnen kan fördelaktigt utföras genom tillsättning av en basisk substans, såsom natriumhydroxid eller ka- liumhydroxid eller liknande. Å andra sidan, ifråga om användningen av en metod (2), kan en blandning av järn, zink, tenn eller stanniklorid och en mineralsyra, så- som klorvätesyra eller svavelsyra, eller en blandning av järn, ferrosulfat, zink eller tenn och en alkali- metallhydroxid, såsom natriumhydroxid, en sulfid, såsom ammoniumsulfid, ammoniakvatten, eller ett ammoniumsalt, såsom ammoniumklorid, användas som reduktionsmedlet.

Ifråga om lösningsmedlet som skall användas, kan vat- ten, ättiksyra, metanol, etanol, dioxan eller liknande exemplifieras. Reduktionsreaktionsbetingelserna kan lämpligen väljas beroende på katalysatorn som skall 10 15 20 25 30_ 35 8200916-8 47 användas, och i allmänhet kan reaktionen utföras vid -50 till lOOoC, och den är fullbordad inom 0,5 till lO h. Exempelvis ifråga om användning av stannoklorid med klorvätesyra såsom reduktionsmedel kan reaktionen fördelaktigt utföras vid ca -20 till SOOC. Mängden av reduktionsmedel kan vara minst en ekvimolär mängd, i allmänhet en ekvimolär till 3 ggr den molära mängden av utgångsmaterialet. I den ovannämnda reaktionen om- vandlas nitrogruppen i föreningen med den allmänna for- meln (24) först till en aminogrupp för att bilda en förening som representeras av den allmänna formeln (24'): 'cH2cH2cooR7 / \\ X cn,L NH (2ﬂ'> vari R7 och X4 är samma som tidigare definierats. Sedan omvandlas denna förening (24') till en karbostyrilföre- ning (25) genom en ringslutningsreaktion. I reaktionen avseende reduktion av en förening (24) till en före- ning (24') påverkas inte karbonylgruppen i föreningen (24) under reduktionsbetingelserna (2), men under reduk- tionsbetingelserna (l) omvandlas emellertid karbonyl- gruppen ibland till metylengrupp. Genom att lämpligt välja reduktionsbetingelserna kan karbonylgruppen hål- las som den är. Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (25) och en förening med den allmänna formeln (12) kan utföras genom ett förfarande som är lika det som beskrivits för reaktionen mellan en före- ning med den allmänna formeln (l-d) och en förening med den allmänna formeln (l2) som tidigare nämnts. lO 15 20 25 30' 35 8200916-8 48 Reaktionsschema -lOb 'z x CH cox5 (19)l CH CH coon u 2. i \. ÉÉSB/ 2 2 \\ ' (22) or (xucnzcoizø (20) o u li ' 7 N.t .

X CHBC Ücnäzﬁzcoon- 1 reflng (23) > 7 /, f/CHECHECQOR u // \ ---> \ l , Hooc 7 02 Hooc ~ N -0 H (2Äa) (Ea) vari R7, X3 och X4 är samma som tidigare definierats.

Nitreringen av en förening (23) kan utföras under betingelser som är lika de för nitreringen av en före- ning (23) i reaktionsschema-lOa, med undantag av reak- tionstemperaturen som lämpligt kan utväljas. Reaktionen kan lämpligen utföras vid en temperatur inom området ,-lOOC till rumstemperatur.

Reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (Za) genvm reduktion och ringslutning av en förening med den allmänna formeln (24a) kan ut- föras under betingelser som är lika de för_reaktionen för erhållande av en förening med den-allmänna formeln (26) som beskrivits i reaktionsschema-l0a. Vid den ovan- nämnda reaktionen omvandlas först en nitrogrupp i en förening (24a) till en aminogrupp för att bilda en före- 8200916-8 49 ning med den allmänna formeln (24a'), /;\_ cuzcﬂzcooa 5 _ I Hooc \\ \\NH2 (2”a') l0 vari R7 är samma som tidigare definierats.

En förening med den allmänna formeln (24a') omvand- las sedan till en karbostyrilförening med den allmänna formeln (2a) genom en ringslutningsreaktion.

Reaktionsschema -ll 15 ~ cooR7 $ooR7 \ ond /” I R8oca=cHcox5 (28 Éí:ﬂ\&ïL \~ ~¥-««~ --~4> \\ N o , NH (27) H a (29) COOR7 f_en \ Öfï \* N_ o (zu) H _ vari R7 och X3 är samma som ovan definierats; R8 är 30 en lägre alkylgrupp; Reaktionen mellan en förneing med den allmänna formeln (27) och en förening med den allmänna formeln (28) kan utföras under betingelser som är lika de för reaktionen mellan en förening (4) och en förening (5), 35 varvid föreningen (5) är en karboxylsyrahalogenid, med lO 15 20 25 30 35 8290916-8 50 undantag för förhållandet av mängderna av reaktions- komponenterna. Reaktionen kan t o m utföras i frånvaro av en basisk förening, och förhållandet av mängden av en förening med den allmänna formeln (27) till mängden av en förening med den allmänna formeln (28) kan vara minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l till 5 ggr den molära mängden av den senare föreningen. Cyklise- ringsreaktionen av en förening med den allmänna formeln (29) kan utföras i närvaro av en syra i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel. Ifråga om syran som skall användas är den inte särskilt begränsad och någon Oorganisk syra eller organisk syra kan användas, konkret kan en oorganisk syra, såsom klorvätesyra, brom- fvätesyra, svavelsyra, en Lewis-syra, såsom aluminiumklo- rid, borrrifluorid, titantetrakloria eller liknande, en organisk syra, såsom myrsyra, ättiksyra, etansulfon- syra, p-toluensulfonsyra, exemplifieras. Bland dessa syror är klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra sär- skilt föredragna. Mängden av syra som skall användas är inte speciellt begränsad, och mängden kan väljas från ett vidsträckt område, vanligen är den åtminstone en ekvivalent vikt, företrädesvis lO till 50 viktdelar av syran kan användas i förhållande till vikten av en förening med den allmänna formeln (29). Ifråga om lös- ningsmedlet kan något inert lösningsmedel användas, t ex vatten, en lägre alkohol, såsom etanol, metanol, propanol eller liknande, en eter, såsom dioxan, tetra- hydrofuran eller liknande, ett aromatiskt kolväte, såsom toluen, bensen eller liknande, ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid eller liknande, aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosfortriamid eller liknande. Bland dessa lös- ningsmedel föredrages ett vattenlösligt lösningsmedel, såsom en lägre alkohol, en eter, aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosfortriamid eller liknande. 10 l5 20 25 30 35 8200916-8 51 Denna reaktion utföres vanligen vid O till lOOOC, före- trädesvis vid rumstemperatur till 60°C, och reaktionen är i allmänhet avslutad på 5 min till 6 h.

Reaktionsschema-12 COOH CDOH 1 _ Jehydrogenering \><\¶/x\ ___-___» g \/\\ \ \\!(NÜ*0 z i (20) ål Reduktion (zd) H1 2 R2 , /R O=C_N: _ Dehydrogenering O=C'N RJ :f L§:E[ï;:L0 Reduktion \\ h R- (lf) vari Rl, R2 och R3 är samma som tidigare definierats.

Reduktionen av en förening med den allmänna for- meln (lg) eller (2d) kan utföras genom utnyttjande av betingelser som är vanliga för katalytisk reduktion.

Ifràga om den vid denna reduktion använda katalysatorn kan en metallkatalysator, såsom palladium, palladium~ -kol, platina, Raney-nickel eller liknande, exempli- fieras. Sådan metallkatalysator kan användas i en vanlig katalytisk mängd. Ifràga om lösningsmedlet kan vatten, metanol, etanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, etylacetat eller liknande exempli- fieras, eller kan en blandning av de exemplifierade 10 15' 20 25 30 35 8200916-8 52 lösningsmedlen användas. Reduktionen kan utföras vid ett normalt tryck eller under ett tryckförsatt till- stånd, varvid vanligen reduktionen kan utföras vid ett normalt tryck till 20 kp/cmz, företrädesvis vid ett normalt tryck till 10 kp/cm2. Reduktionen kan vanligen utföras vid O till l50°C, företrädesvis vid rumstem- peratur till lOOOÖ.

Dehydrogeneringen av en förening med den allmänna formeln (lf) eiir (za) kan utföras 1 ett 1ämp1igt.1ös- ningsmedel. Ifråga om oxidationsmedlet som skall använ- das vid denna reaktion kan en bensokinon, såsom 2,3-di- kloro-5,6-dicyanobensokinon, kloranil (2,3,5,6-tetra- klorobensokinon) eller liknande, ett halogeneringsmedel -såsom N-bromosuccinimid, N-klorosuccinimid eller liknan- de, en dehydrogeneringskatalysator, såsom selendioxid, palladium-kol, palladiumsvart, palladiumoxid, Raney- -nickel eller liknande exemplifieras. Det finns ingen särskild begränsning av mängden av oxidationsmedel och mängden kan väljas från ett vidsträckt område, varvid vanligen en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mäng- den, företrädesvis l till 2 ggr den molära mängden, av oxidationsmedlet kan användas i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (f) eller (2c).

Ifråga om användningen av dehydrogeneringskatalysatorn kan i allmänhet en vanlig överskottsmängd användas.

Ifrâga om lösningsmedlet som skall användas vid denna reaktion kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, metoxietanol, dimetoxietan eller liknande, ett aroma- tiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen, kumen eller liknande, ett halogenerat kolväte, såsom diklorometan, dikloroetan, kloroform, koltetraklorid eller liknande, en alkohol, såsom butanol, amylalkohol, hexanol eller liknande, ett protiskt polärt lösningsmedel, såsom ättik- syra eller liknande, ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfos- fortriamid eller liknande exemplifieras. Reaktionen (II lO 15 20 25 30 35 8200916-8 53 _ kan utföras vid rumstemperatur till BOOÜC, företrädesvis vid rumotomperaturvtlll zoo°c, ooh reaktionen fullbordas :allmänhet på l till 40 h.

Bland föreningarna som representeras av den all- männa formeln (l) enligt föreliggande uppfinning visas de föreningar som har väteatom för symbolen Rl och vidare har dubbelbindning i kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet och som har för- måga att förekomma i tautomera system i form av laktim- -laktam i följande reaktionsscnema -13.

Reaktionsschema -13 Bland föreningarna som representeras av den all- männa formeln (l) enligt föreliggande uppfinning kan föreningar med en basisk grupp lätt omvandlas till mot- svarande syraadditionssalt genom att de bringas att reagera med farmaceutiskt acceptabla syror. Exempel på sådana syror inbegriper oorganiska syror, såsom klor- vätesyra, svavelsyra, fosforsyra, bromvätesyra eller liknande; organiska syror, såsom oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, bensoesyra eller liknande.

« V ~_.-'---«w.~ .. io' 15 20 25 30 35 I lin cellulosa, kiselsyra; -natriumalginat, 8200916-8 5.4 De önskade föreningarna som framställts genom för- farandena i de ovannämnda olika reaktionsscbeman kan lätt isoleras och renas genom vanliga separationsåtgär- såsom lösningsmedelsextraktion, utspädning, omkri- preparativt tunnskikts- der, stallisntion, kolonnkromatoqrafi, kromatografi. _ _ Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfin- ning inbegriper även deras optiska isomerer.

Karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1) kan användas i form av farmaceutiska kompositioner till- sammans med vanliga farmaceutiskt acceptabla bärare.

Exempel på bärare som kan användas beror på den önska- de formen för den farmaceutiska kompositionen, inbe- gripet spädmedel eller konstituenser, såsom fyllmedel, spädmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörjmedel. lngon särskild begränsning ringsenhetens form och kompositionerna kan väljas i någon önskad enhetsform, inbegripet tabletter, piller, suspensioner, emulsioner, granuler, göres för administre- pulver, vätskor, kapslar, suppositorier, injektionslösningar och injek- tionssuspensioner samt salvor.

För ändamålet att forma till tablettform kan även kända på detta område användas, t ex kon- natriumklorid, glu- kaolin, kristal- bärare som är såsom laktos, sackaros, stärkelse, kalciumkarbonat, bindemedel såsom vatten, lösning av glukos, stärkel- schel- stituenser, kos, ures, eta- nol, propanol, enkel sirap, selösning, gelatinlösning, karboximetylcellulosa, lack, metylcellulosa, kalciumfosfat och polyvinylpyrro- lidon; sönderdelningsmedel, såsom torkad stärkelse, agar-agarpulver, laminaliapulver, na- kalciumkarbonat, Tween, natriumlau- triumvätekarbonat, rylsulfat, monoglycerid av stearinsyra, såsom sackaros, stearin, stärkelse, lak- tos; sönderdelningsinhibitorer, lO 15 20 25 30 35 8200916-8 55 kokosnötsmör, hydrogenerad olja; adsorptionsaccelera- tcrer, såsom kvaternär ammoniumbas, natriumlaurylsulfat; vätmedel, såsom glycerin, stärkelse; adsorptionsmedel, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kolloidal kiselsyra; smörjmedel, såsom renad talk, stearinsyra- salt, borsyrapulver, polyetylenglykol. Ifråga om fram- ställning av tabletter, så kan de vidare överdras med de vanliga överdragsmaterialen för att göra sockeröver- dragna tabletter, gelatinfilm-överdragna tabletter, tabletter överdragna med tarmöverdrag, tabletter över- dragna med filmer eller tvàskiktstabletter samt fler- skiktstabletter. I För ändamålet att forma till piller kan även bära- re som är kända och vidsträckt använda på detta område användas, t ex konstituenser, såsom glukos, laktos, stärkelse, kokosnötsmör, hydrogenerade oljor, kaolin och talk; bindemedel, såsom pulvriserat gummi arabicum, pulvriserat dragantgummi, gelatin och etanol; sönder- fdelningsmedel, såsom laminaria och agar-agar inbegri- pet.

För ändamålet att forma till suppositoriumform kan även bärare som är kända och vidsträckt använda på detta område användas, t ex polyetylenglykoler, kokos- nötsmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halvsyntetiserade steroider är inbegripna.

För ändamålet åstadkomma injektionspreparatform steriliseras lösningar och suspensioner och de är före- trädesvis isotoniska med blod. Vid framställning av injektionspreparat kan även varje bärare som är allmänt känd på detta område användas, t ex vatten, etanol, propylenglykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxy- lerad isostearylalkohol, polyoxietylensorbitol, sorbi- tanestrar är inbegripna. I dessa fall kan adekvata mäng- der av natriumklorid, glukos eller glycerin tillsättas för att ingå i de önskade preparaten för ändamålet att göra dem isotoniska. Därtill kan de vanliga upplösninge- m 15 20 25 30 35 8200916-8 56 medlen, buffertarna, analgetiska medlen, medlen tillsättas, liksom även färggivande material, sötningsmedel och andra konserverings- parfymer, smaksättningsmedel, läkemedel, till de önskade preparaten, Mängden av en förening med den allmänna formeln (l) som skall ingå i det farmaceutiska preparatet (hjärt- om så krävs. stärkande komposition) är inte särskilt begränsad och den kan lämpligen väljas från ett vidsträokt område, varvid vanligen l till 70 vikt%, företrädesvis l till 30 vikt% av hela kompositionen är lämpligt.

Den ovannämnda hjärtstärkande kompositionen kan användas i olika former beroende på ändamålet, utan några begränsningar. Sålunda administreras kompositionen pâ ett lämpligt sätt i enlighet med preparatets form, patientens ålder, könsskillnaden, symptomernas tillstånd och andra faktorer. Exempelvis administreras tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar oralt; och injektionspreparat administre- _ras intravenöst ensamma eller i blandning med injek- tionstransfnsionslösningar, såsom glukoslösningar och aminosyralösningar; om det är nödvändigt administreras finjektionspreparaten ensamma intramuskulärt, intraku- tant, subkutant eller intraperitonealt; suppositoria administreras i rektum.

Dosen av föreliggande hjärtstärkande komposition väljes lämpligen i enlighet med användningen, patientens ålder, könsskillnaden, symptomernas tillstånd och andra faktorer, varvid vanligen 0,0l till l0 mg/kg kroppsvikt per dygn av en förening med den allmänna formeln (l) som den aktiva beståndsdelen kan administreras, och 0,1 till 200 mg av den aktiva bestândsdelen kan ingå i administreringsenhetsformen.

Exempel på hjärtstärkande kompositioner som inne- håller karbostyrilderivat enligt föreliggande uppfin- ning visas enligt följande. lO 15 20' 25 30 35 8200916-8 57 Exempel på framställning av tabletter-1 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- fdes tabletter med följande sammansättning: 6~[4-(3,4~dimetoxibensyl)~l~piperazi~ nylkarbonyl]~3,4-dihydrokarbostyril 5 mg _ Stärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Exempel på framställning av tabletter-2 Med användning av ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkar- bonyl]-3,4-dihydrokarbostyril 10 mg Stärkelse 127 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos p45 mg _______ Totalt 200 mg Exempel på framställning av tabletter-3 Med användning av ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-(4-isobutyryl-l-piperazinylkarbo~ nyl)-3,4~dihydrokarbostyril,mono- hydroklorid Stärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg __... _._. .-..-._. lo' 15 20 25 30 8200916-8 58 Exempel på framställning av injektionspreparat 6-(4-bensyl-l-piperazinyl-karbo- nyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 500 mg Polyetylenglykol' I dl (M01eky1vikt= 4000) 0,3 g Natriumklorid 0,9 g Polyoxietylensorbitan-monooleat 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g Metyl-p-hydroxibensoat 0,18 g Propyl-p-hydroxibensoat' 0,02 g lOO ml Destillerat vatten för injektion _ Ovan angivna metyl-p-hydroxibensoat, propyl-p-hyd- roxibensoat, natriumklorid och natriummetabisulfit lös- tes i ungefär halva mängden av destillerat vatten vid 8O0C under omröring. Den erhållna lösningen kyldes till 4O0C och 6-(4-bensyl-l-pipreazinylkarbonyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril, polyetylenglykol och polyoxietylensorbi- tan-monooleat löstes i nämnd ordning i lösningen. Till denna lösning sattes ytterligare destillerat vatten för injektion till den slutliga angivna volymen och steriliserades sedan genom sterilfiltrering med ett lämpligt filtrerpapper. En milliliter portioner av den erhållna lösningen påfylldes i separata ampuller för att göra injektionspreparat.

Farmakologiska aktiviteter hos föreningar med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning pâvisades genom testmetoder, såsom nedan anges, med följande resultat. lO 20 25 30 35 Förening Nr *___-___- l 10 ll 12 13 14 l5 8200916-8 59 FÖRENINGAR ANVÄNDA I TESTEN ÄR FÖLJANDE: Föreningens namn 6-(l~piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril 6-[4-(2-fenoxietyl)~l-piperazinylkarbonyl]- ~3,4~dihydrokarbostyril 6-[4-(2~cyanoetyl)-L-piperazinylkarbonyl1-3,4- -dihydrokarbostyril,mønohydroklorid 6-(4-metyl-l-piperazinylkdrbonyl)-3,4-dihydro- karbostyrïl 6-[4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl-kar- bønyl]~3,4-dihydrokarbostyril 6-L4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril _ 6-[4*(4-metoxibensoyl)-l-piperazinylkarbonyl- -3,4-dihydrokarbostyril 6-[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3 , :z-aihyarøgarbostyril 6-[4“(3,4~diklorobensoyl)~l-piperazinylkar- bonyl]-3,4fdihydrokarbostyril 6~[4-(4-nitrobensoyl)-l~piperazinylkarbonyl]- -3,4~dihydrokarbostyril 6~[4~(4-metylbensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril * 6-(4-etoxikarbonyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4- -dihydrokarbostyril 6-(4-furoyl-l-piperazinylkarbonyl)3,4-dihyd- rokarbostyril 6- (Lkbensyl-l-piperazinylkarbøny1)-3 , 4-ainya- rokarbostyril,monohydroklorid 6-[4~(4-metylbensyl)~l-piperazinylkarbonyl]- ~3,4-dihydrokarbostyril lO 20 25 30 35 8200916-8 Förening Nr 16 17 18 19 20. n21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 §0 Föreningens namn 6-[4-(4~metoxibensyl)-l-piperazinylkarbonyl]~ _-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-[4-(4-klorobensyl)fl-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-[4-(3,4-dimetoxibensyl)-l-piperazinylkar- bonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklo- rid _ '“ 6*[4-(4-nitrobensyl)-l-piperazinylkarbonyl- -3,4-dihydfokarbostyril,monohydróklorid 6-[N~mety1-N-(4-metoxibensyl)karbamoyll-3,4- -dihydrokarbostyril ~ 6-[N-metyl-N-(3,4-dimetylendioxibensyl)karba- moyl]~3,4-dihydrokarbostyril 6-[N-metyl-N-(4-klorobensyl)karbamoyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Amrinon: [3-amino-5-(4-pyridinyl~)-2-(H)-pyri- dinon] 6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -karbostyril,monohydroklorid 6~[4-(3-fenylpropyl)-l~piperazinylkarbonyl]~ -karbostyril,monohydroklorid 6-[4-(2-bensoyletyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihyarokarbostyril ¶ Dobutaminz 3,4-dihydroxifN-[3-(4-hydroxife- nyl)-l-metylpropylJ-B-fenyletylamin 6-[4-(4-klorobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -karbostyril,monohydroklorid 7 6-[4-(3-bensoylpropyl)~l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, 1/2- -hydrat 6~[4-(4-hydroxibensoyl)metyl-l-piperazinyl- karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrø- klorid, l/2-hydrat 10' 15 20 25 30 35 Förening Nr 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 8200916-8 61 Föreningens namn_~ 6-(4-propyl-l-piperazinylkarbonyl)43,4-dihyd- irokarbostyril 6-[4-(3-klorobensoyl)metyl-l-piperaziñylkar- bonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, ïl/2-hydrat 6-(4-isopentyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril 6-[4-(4-metyltiobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohyåroklorid 6~[4-(3,4,5-trimetoxibensyl)-l-piperazinyl- karbonyl]~3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklo- rid ' , 6-[4-(4-aminobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril _ 6-[4~(4-acetylaminobensyl)-l-piperazinylkarbo- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, 3/2-hydrat 6-(4-isobutyl-1-piperazinylkarbónyl)karbosty- ril,monohydroklorid, l/2-hydrat 6-[4-(4-metylbensoylmetyl)-l-piperàzinyl-kar- bonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklo- rid 6~(4~cyklohexylmetyl-l-piperazinylkarbonyl)~ -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-(4-isobutyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid 6-(4-propargyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril,mønohydroklorid 6-[4-(4-metoxibensoyl)metyl-i-piperazinyl-kar- bonyl]-3,4-dihydrókarbostyril,monohydroklo- rid 6-(44n-hexyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid lO .l5 20 25 30 35 8200916-8 Förening Nr ____:._......_ 45 47 48 49 so 51 -sz 53 54 55 56 57 58 62 Föreningens namn l-metyl-6-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)- -3,4-dihydrokarbostyril 6-(4-allyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4~dihyd- rokarbostyril,monohydroklorid 7 l-propar§yl-6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazi- nylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohyd- roklorid l-bensyl-6-[4-(2-fenoxietyl)-l~píperazinyl- -karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- kloria ~ Ä > e ' l-allyl-6@[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkar- bonyl]~3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid ._ 6f[4-(2-hydroxietyl)-l-piperazipylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,dihydrat 6-(l-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril 6-(4-metyl~l-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydro- karbostyril 7 6-(4-bensyl-1-piperidylkarbonyl)*3,4~dihyå- rokarbostyril, l/2-hydrat _ 7 6-(l-pyrrolidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril 6-{4-[3-(2-klorofenoxi)propyl]-l-piperazinyl- karbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklo- rid I 6-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etyl]-l-piperazinyl- ~karbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- klorid ' 6-{4-[2-(3,4-metylendioxifenoxi)ety11-1-p1pe- razinylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,mo- nohydroklorid 6-[4-(5-bensoylpentyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, mono- hydrat lO 15 20 25 30 35 Förening Nr .......__..-.-._..- 59 60 6l 62 63 64 65 66 67 68 69 70 7l 72 8200916-e 63 Föreningens namn 6-{4-[3-(3,4-dimetoxibensoyl)propyl]-l-pipe- razinylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,mono~ hydroklorid, l/2-hydrat 6-[4-(3~klorocinnamoyl)-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril, l/4-hydrat 6-[4-(3,4,5-trimetoxicinnamoyl)-l-piperazi- nylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyrilI 6-{4-(2-acetyloxipropyl)~l-piperazinylkarbo- nyl]~3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, l/2~hydrat 5-(4-isobutyl-l-piperazinylkarbonyl)karbosty- rilﬂnononyarokloria, l/z-nyaraﬁ' , 7-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril,monohydroklorid B-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4~dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-(4~etoxikarbonylmetyl-l-piperazinylkarbo- nyl)-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-[4-(2-etoxikarbonyletyl)-l-piperazinylkar- bonyl]-3,4-dihydrokarbostyril 6-[4-(2-klorøpropyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4- -dihydrokarbostyril i 6-(4-formyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril 6-{4~[2-(4-acetylaminobensoyl)etyl]~l-pipera- zinylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6~[4-(4-metoxifenyl)acetyl-l-piperazinylkar- bonyl]-3,4-dihydrokarbostyril v 8200916-8 Förening Nr 73 74 75 76 77 73 ' 79 so 81 82 83 85 86 64 Föreningens namn 6-(dietanolaminokarbonyl)-3,4-dihydrokarbo- styril 6-{[di-(2-kloroetyl)]aminokarbonyl}~dihydro- karbostyril ~ 6-morfolinokarbonyl-3,4-dihydrokarbostyril 6-(4-cyklohexyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-_ -dihydrokarbostyríl 6~(4-etoxikarbonylmetyl-1-piperazinyI-kar- bonyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid 6-(4-acetylmetyl-1-piperazinylkarbonyl)-3}4- -dihydrokarbostyril 6-(4¥karbamoylmetyl-1-piperazinylkarbonyl)- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[3,4,5-trimetoxibensoyloxi)propyl]-1- -@iperaziny1karbony1}~3,4-dihydrokarbostyril 6-[4-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinylkaf- boxi]-3,4~dihydrokarbostyri1 6-[4-(3,4~mety1endioxibensy1)-1-piperaziny1- karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- klorid 5-{4-[3-(4-metylfenoxi)propy1]-1-piperaziny1- karbonyl}~3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- klprid 6-[4-(3,4-metylendioxibensoyl)-1-piperaziny1- karbonyl]-3,4~dihydrokarbostyri1,dihydrok1orid 6~{[2-3,4,5-trimetoxifenoxi)etyl]-1-pipera~ zinylkarbonyl}-3,4~dihydrokarbostyri1,mono~ hydroklorid,1/2-hydrat «6-[4-(3,4-diklorobensyl)~l-piperazinylfkar- bonyl]karbostyri1,monohydrok1orid,l/2-hydrat lO 15 20 25 30 35 8200916-s- 65 Farmakologiskt test-1 Fullvuxna blandrashundar av vardera könet, som vägde 8-13 kg, bedövades med natriumpentobarbital i. en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering.

Efter en annan intravenös administrering av natriumhepa- rin i en mängd av 1000 U/kg avlivades hundarna genom att de tappades på blod. Hundens hjärta skars ut och doppades omedelbart i Locke's lösning, varpå den högra koronarartären kanylanslöts till sinusknutans artär och högra atrium isolerades omsorgsfullt.

Därefter bedövades fullvuxna donatorblandrashun~ dar av vardera könet, som vägde 18-27 kg, med natrium- pentobarbital i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering, och behandlades vidare genom intravenös administrering med natriumheparin i en mängd av 1000 U/kg.

Ovannämnda högra atrium genomspolades med blodet som förts från donatorhundens carotis artär medelst peristaltisk pump. Perfusionstrycket hölls konstant vid 1000 mm Hg. Högra atriumets rörelse mättes medelst en kraftförskjutningsgivare under en statisk belastning av 2 p. Mängden av blod som flutit i koronarartärerna mättes medelst elektromagnetisk flödesmeter. Alla data registrerades på en bläckskrivare. [Denna testmetod har rapporterats i en artikel som skrivits av Chiba et al., “Japan Journal of Pharmacology, gå, 433-439, (1975), Naunyn~Schmiedberg's Arch. Pharmaoology, gåg, 315-325, (l975)].

En lösning, som innehöll en förening som skulle testas, injicerades i artären genom gummiröret som an- slutits tätt intill kanylen, i en mängd av lO-30 ul.

Positiv inotrop effekt av föreningen som skulle testas uttrycktes som procent av den utvecklade belast- ningen före och efter injiceringen av föreningen. Före- ningens effekt på blodflöde i koronarartär uttrycktes som ett absolut värde (ml/min) mätt från före injice- ringen av föreningen.

Resultaten visas i tabellerna l och 2. -......_,......__.,..__..__....-_~4nia..z_. . , 8200916-8 66 TABELL l Förändring av Förändring av atriummuskel- blodflöde i Förening kontraktion¿ koronarartär Nr Dos 1%) (mi/min) 1 1 nmol ll,7 2 1 nmol 165,0 , 4 3 300 nmol 24,3 _ - ' 4 'l nmol 65,8 1,5 5 l nmol 63,2 - 6 300 nmol '- _ 1 7 300 nmol 21,4 ~ 8 300 nmøl 20,5 - 9 300 nmol 24 ~ 10 100 nmol 10,5 - ll 300 nmol 23,2 2 12 ,'1 nmol 125,0 2,5 13 1 nmol 80,0 1 114 1 pm01 145,5 1,5 1151 1 nmol 96,2_ 1,5 I 16 1 um01 132,0 2,5 17 1 nmol 68,0 2 18 1 nmol 114,6 3 19 1 nmol 94,6 1,5 23(a) 1 nmol 57,5 - ..___.._._.___..__._...._._._...___1 _ _ lO 15 20 25 30 35 3200916-á 67 TABELL 2 Förändring av Förändring av atriummuskel- blodflöde i Förening kontraktion koronarartär Nr Dos (%) (ml/min) 20 300 nmol 42,2 2,0 21l soo nmol 42,0 ' 1,5 22 300 nmol 53,5 1,5 23(b) l nmol 58,8 - Farmakologiskt test-2 Blandrashundar av vardera könet, som vägde 9-15 kg, bedövades med natriumpentobarbital, intitialt i en dos av 30 mg/kg intravenöst och därpå i en takt av 4 mg/kg.h intravenöst med användning av en infusions- pump. Djuren respirerades med rumsluft med en luftmängd av 20 mg/kg vid en takt av 18 slag/min med användning av en respirator. Bröstkorgen öppnades genom en medel- linjesincision och hjärtat upphängdes i den perikar- diska ramen. 7 Myokardiumets kontraktila kraft mättes medelst en Walton-Brodie-typ av töjningsmätbàge som sytts på den vänstra ventrikeln. Systemiskt blodtryck mättes från den väsntra femoralartären medelst en tryckgivare.

Alla registreringar gjordes på ett diagram med använd- ning av en rätlinjig registreringsapparat.

En förening som skulle testas injicerades i den vänstra femoralvenen.

De inotropa effekterna av föreningarna uttrycktes som procent av den utvecklade spänningen före injice- ringen av föreningen. 10 15 20 30 35 8200916-8 68 Effekten av föreningen på blodtryck (mm Hg) ut- trycktes som en skillnad mellan värdena före och efter injiceringen av föreningen.

' Resultaten visas i tabell 3.

TABELL 3 Förändringïav kontraktion Blodtryck (mm H3) av vänster Förening Dos ventrikelï Diasto- Systo- Nr (mg/kgl (%) liskt r liskt 24 l 74,4' “52 *34 25 l ' 29,6 _42 '24 za 1 11,9 fzo -18 14 1 40,5 -36 *22 2 l 20,0 -38 “44 27 0,01 83,9 -so i 32 Farmakoloïiskt test-3 Fullvuxna blandrashundar av vardera könet, som vägde 8-13 kg, bedövades med natriumpentobarbital i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering.

Efter en annan intravenös administrering av natrium- _heparin i en mängd av 1000 U/kg avlivades testhunden genom att den tappades på blod. Hundens hjärta utskars, loch preparationen bestod väsentligen av främre papil- larmuskeln, som utskurits tillsammans med ventrikel- septum, och den monterades i en kall Tyrodes-lösning.

Preparationen placerades i en glas-vattenmantel som 'hölls vid ca 38°C och genomcirkulerades genom den ka- nylförsedda främre septumartären med blod från en dona- torhund vid ett konstant tryck av 100 mm Hg. Hundarna som användes såsom donatorer vägde 18-27 kg och bedö- lO 15 20 25 82-0~Û916-8 69 vades med pentobarbitalnatrium i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering och behandlades vidare genom intravenös administrering med natriumheparin i U/kg. Papillarmuskeln drevs med en av ca 1,5 ggr tröskelspänningen en mängd av 1000 rektangulär puls (0,5-3 volt) och l2O slag/min medelst bipolära hjärtstimulanselektroder.

Spänning som utvecklats av papillärmuskeln mättes me- 5 s duration vid en fixerad takt av delst en töjningsmätningsgivare. Muskeln belastades med en vikt av ca 1,5 g. Blodflöde genom den främre septumartären mätes medelst en elektromagnetisk flö- desmätare. Registrering av utvecklad spänning och blod- flöde gjordes på ett diagram med en bläckskrivare [de- taljer av denna testmetod har beskrivits i en artikel som skrivits av Endoh och Hashimoto, "American Jour- nal of Physiology, gig, 1459-1463, (l970)".] En förening som skulle testas injicerades i hun- den intra-arteriellt i en mängd av l0-30 ul på 4 s.

De inotropa effekterna av föreningarna uttrycktes som procent av den utvecklade spänningen före injice- ringen av föreningen.

Effekten av föreningen på blodflöde uttrycktes som en skillnad (ml/min) mellan värdena före och efter injiceringen av föreningen.

Resultaten visas i tabell 4. gAßELL__4_ Förändring av blodflöde i Förändring av arteriell mus- Förening kelkontraktion koronarartär Nr Dos (%) (ml/min) 24 1 umøl 93,9 6,5 25 1 umol 1oo 5,5 26 l nmol 73,9 4 28 300 nmol 68 3,5 “På-lv 82009716-8 70 TABELL 4 (f_o_r_t_s'_) Förändring av .Förändring av arteriell musf blodflöde i Förening I kelkontïraktion koro-narartär Nr Dos (%) (ml/min) 29 300 nmol 65 _ 2 2 30 1 pmol 17 - 31 1 nmol vs ' 2,5 32 1 pmol 78 1,5 337 1 pmàl - 105 _ 2,5 '34 1 pmol 55,6 3,5 35 1 pmol _ 18 5 36 1 pmol ' 14,3 - 37 1 pmol 14,5 ' - 38 1 pmol 80 4 39 1 pmol 28,6 3 40 1 pmol ' 51,1 2 41 1 pmol 130 2,5 42 1 pmo1 18,2 3,5 i 43 1 pmol 16 3,5 44 1 pmol 14,9 3,5 45 1 pmol 16,7 2 46 1 pmol 15,6 3 47 1 pmol 11 2,5 48, 1 pmol 17,4 3,5 49 1 pmol ' 8,8 3 50 1 pmol 8,0 0,5 51 1 pmol 25,6 1,5 52 1 umol 39,5 2,5 53 300 nmol 10,4 1,0 54 1 pmol 28,6 0,5 55 1 pmol 1 116,8 1,5 56 * 1 pmol 13,5 4 57 1 pmol 13,2 3,5 Förening __§š____ 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 23(a) 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 DOS 300 w ~4 Q ~J Q ~4 \1 Q ~4 Q ha Q ~4 Q +~ »J w uø m FJ w »J w ha w P- w umol pmol nmol pmøl pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol umol umøl pmol umol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol pmol 71 TABELL 4 (fgrts) Förändring av arteriell mus- kelkontraktion (%) 45,5 25,0 12,5 48,0 8,3 10 9,0 6,6 11,8 25,0 31,8 10 10 19,4 20,8 54,8 32 31 30 41 59 26 27 24 28 30 46 25 58 26,5 8200916-8 Förändring av blodflöde i koronarartär (ml/min) 3,8 1,5 1,0 3,5 10 15 20 25 30 35 8200916-8' 72 Föreliggande uppfinning skall nu belysas mera pre- ciserat med hjälp av följande exempel, där framställ- ningen av föreningarna som skall användas som utgångs- material visas i referensexemplen och framställningen av_föreningarna enligt uppfinningen visas i exemplen.i Referensexempel l _ 50 g av 6-(a-pyridiniumacetyl)-3,4-dihydrokarbo- styrilklorid och 50 g av natriumhydroxid suspenderades i l-liter vatten, och suspensionen omrördes vid 90 till lOO°C i 3 h. Efter det att reaktionen var fullbordad tillsattes en viss mängd koncentrerad klorvätesyra till reaktionsblandningen för att bringa blandningens pH-vär- 2 i avsikt att utfälla kristaller, var- Omkristal- de till ca pH på kristallerna uppsamlades genom filtrering. lisation ur dimetylformamid gav 19,1 g av 6-karboxi-3,4- -dihydrokarbostyril; Smp: över 300°C. Ljusgula pulver- aktiga kristaller.

Referensexempel 2 I 10 g av 6-karboxi-3,4-dihydrokarbostyril och 6,0 g av N-hydroxisuccinimid suspenderades i 200 ml dioxan.

Sedan sattes droppvis av suspensionen till en lösning av 12,4 g diklorohexylkarbodiimid i 50 ml dioxan under iskylning och omröring. Reaktionsblandningen upphetta- des vid 90°C i 4Wh. Efter det att reaktionen var full- bordad kyldes reaktionsblandningen till rumstempera- tur, och de utfällda kristallerna avlägsnades genom filtrering, varpå moderlutarna koncentrerades genom destillation. Återstoden omkristalliserades ur dimetyl- formamid-etanol för att ge 10,8 g av succinimid-3,4-di- hydrokarbostyril-6-karboxylat. Smp: 234,5-23600. Färg- lösa flinglika kristaller.

Referensekempel 3 15,1 g av 6-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril löstes i l00 ml ättiksyra och lösningen hölls vid en tempera- tur av 35-40°C. 10 milliliter ättiksyra, som innehöll 10 15 20 25 30 35 8200916-á 73 ll,2 g brom, sattes droppvis till den ovannämnda lös- ningen under 3,5 h och under omröring. Reaktionsbland- ningen fick stå över natten, och de kristaller som ut- fallit i blandningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med en liten mängd ättiksyra. De så erhållna kristallerna behandlades med aktivt kol med användning av etanol som ett lösningsmedel. Omkristallisation ur etanol gav 19,5 g av 6-dibromoacetyl-3,4-dihydrokarbo- styril i form av ljusgula nàllika kristaller. Smp: 168-ls9°c.

Referensexemgel 4 I 250 ml vatten löstes 26 g natriumhydroxid, varpå vid en temperatur av 90-l0OoC och under omröring, 35 g 6~dibromoacetyl-3,4-dihydrokarbostyril sattes därtill och fick reagera i 3 h. Efter det att reaktionen var avslutad kyldes reaktionsblandningen och olösliga fast- gämnen som bildats i blandning avlägsnades genom filtre- ring. Moderluten surgjordes med koncentrerad klorväte~ syra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering samt tvättades med vatten. De sålunda er- hållna kristallerna omkristalliserades ur etanol 2 ggr för att ge 10,5 g av 6~karboxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula, amorfa kristaller. Smp: 324,5-327°C (sönderdelning).

Referensexemgel 5 60 g av 6-(u-kloroacetyl)karbostyril suspenderades 1 o,s kg pyriain och omrördes via so-9o°c 1 2 h, var- på suspensionen omrördes under iskylning i l h. De så utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för att ge 70 g av 6-(a- -pyridiniumacetyUkarbostyriLklorid,l/Z-hydrat i form av färglösa nàllika kristaller. Smp: över 300°C.

Referensexemgel 6 69,7 g av 6-(u-pyridiniumacetyl)karbostyril,klorid och 65 g av natriumhydroxid löstes i 0,6 liter vatten 10. 15 '20 25 30 35 8200916-8 74 . och omrördes vid en temperatur av 60 till 70°C i 3 h.

Under iskylningsbetingelser sattes till reaktionsbland- ningen koncentrerad klorvätesyra för att justera dess pH-värde till ca 2. Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylfor- mamid för att ge 41,4 g 6-karbooxikarbostyril. Ljusbruna .pulveraktiga kristaller. Smp: över 3OOOC.

Referensexemgel 7 100 g av m-aminobensoesyra suspenderades i l liter dietyleter, och vid rumstemperatur tillsattes droppvis under omröring 44,6 g av ß-etoxiakrylsyraklorid. Sedan upphettades reaktionsblandningen vid 4OOC i 5 h. Efter det att reaktionen var fullbordad uppsamlades det ut- fällda materialet genom filtrering och tvättades med vatten 3 ggr, torkades och omkristalliserades ur meta- nol för att ge 60 g av m-karboxi-N-(ß-etoxiakryloyl)ani- lin. Färglösa bomullslika kristaller. Smp: 200,5-202°C.

Referensexemgel 8 _ 8 9 av m-karboxi-N-(ß-etoxiakryloyl)anilin sattes i 80 ml koncentrerad svavelsyra och omrördes vid rums- temperatur i 2 h, varpå den omrördes vid SOOC i l h.

Reaktionsblandningen hälldes i is och dess pH-värde justerades till 3-4 genom tillsättning av lOn natrium- hydroxid-vattenlösníng. De utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och tvättades med vatten samt omkristalliserades ur dimetylformamid för att ge 4,26 g av 5-karboxikarbostyril. Ljusgula pulveraktiga kristal- ler. Smp: över 320°C.

NMR (DMso)= 6 6,58 (a, J = 9,5 Hz, in), 7,40-7,80 (m, 3H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, lH) Referensexemgel 9 En hlandning av 50 g metyl-3-fenylpropionat, 51,6 g kloroacetylklorid och 250 ml diklorometan kyldes till OOC. Sedan tillsattes långsamt vid O till lO°C under omröring 122 g aluminiumklorid, varpå blandningen omr 10 15 20 25 30 35 8200916-à 75 rördes vid rumstemperatur i 2 h och sedan fick stå över natten. Reaktionsblandningen hälldes i is-koncentrerad klorvätesyra och extraherades med kloroform, varpå klo- roformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloro- formen avlägsnades genom destillation för att ge en återstod, varefter isopropyleter sattes till återstoden för att genomföra kristallisation{ Kristallerna uppsam- lades genom filtrering och omkristalliserades ur eta- nol för att ge 53,4 g av metyl-3-(4-kloroacetylfenyl)- -propionat. Färglösa nàllika kristaller. Smp: 90-92°C.

Referensexempel 10 36,26 g av metyl-3-(4-kloroacetylfenyl)propionat löstes i 300 ml koncentrerad svavelsyra, varpå 20,9 9 av rykande salpetersyra (d = 1,52) tillsattes droppvis under iskylningsbetingelser och omröring. Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 h, varpå den hälldes i isvatten och extraherades med kloroform.

Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades, varefter kloroformen avlägsnades genom destillation.

Den sålunda erhållna återstoden behandlades genom sili- kagelkromatografi och kristalliserades genom tillsätt- ning av eter. Kristallerna uppsamlades genom filtre- ring och omkristalliserades ur metanol för att ge 26,7 g av metyl-3-(4-karboxyl-2-nitrofenyl)propionat. Ljus- gula prismaiika kristaller. smp: 12o-l22°c.

Referensexempel ll 5 g av metyl-3-(4-karboxi-2-nitrofenyl)propionat, 8,87 ml av 2,226n natriumhydroxid-metanollösning, 100 ml metanol och l g av 5 % palladium-kol (som innehöll 50 % vatten) sammanblandades och blandningen reducerades katalytiskt vid en normal temperatur och under ett nor- malt tryck. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och till moderluten sattes koncentrerad klorvätesyra för att justera pH-värdet till ca l, varpå de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering, och omkristal- 10 15 20 25 30 35 8200916-8 . 76 liserades ur metanol för att ge 3,62 g av 7-karboxyle -3,4-dihydrokarbostyril. Färglösa nållika kristaller.

Smp: över 300°C.

NMR (DMSO): ö = 2,33 - 2,60 (m, 2H), 2,77 - 3,05 (m, 2H) 7,21 (d, Jo= 8,5 H2, lH), 7,38 - 7,53 (m, ZH), lO,l5 (s, lH) Referensexemgel 12 .

I Till en lösning, som innehöll 467 g kloroacetylklo- rid i 400 ml diklorometan, sattes 735 g aluminiumklorid portionsvis i 3 portioner om en tredjedel varje gäng, vid under 30°C, vid omröring, varpå 200 g av karbostyri- ' len sattes till blandningen vid samma temperatur under omröring. Sedan àterflödeskokades reaktionsblandningen i 6 h. Efter det att reaktionen var fullbordad hälldes reaktionsblandningen i is-koncentrerad klorvätesyra och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtre- ring och tvättades med het metanol för att ge l53 g av 6-kloroacetylkarbostyril; Moderluten koncentrerades till torrhet och återstoden renades genom silikagelko- lonnkromatografi. Omkristallisation ur metanol gav 35,41 g ,av 8-kloroacetyl-karbostyril. Ljusgula nàllika kristal- ler, smp= 177,5-179°c.

Referensexemgel 13 30 g av 8-kloroacetylkarbostyril blandades med 300 ml pyriain och omröraes vid so-9o°c 1 2,5 h under upphettning. Sedan iskyldes reaktionsblandningen och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering samt tvättades med eter. Omkristallisation ur metanol gav 40,85 g av 8-(a-pyridiniumacetyl)karbostyril, klo- rid, l/2 hydrat. Färglösa nållika kristaller. smp= 261,5-264,o°c (sönaeraeining).

Referensexemgel 14 _ 32 g av 8-(d-pyridiniumaoetyl)karbostyril, klotid, 300 ml vatten och 32 g natriumhydroxid sammanblandades och blandningen omrördes vid 80-90°c i 5 h, Reaktions- lO 15 20 25 30 35 820091648 77 blandningen behandlades med aktivt kol och till moder- luten sattes koncentrerad klorvätesyra för att juste- ra dess pH-värde till ca 3-4. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering, omkristalliserades ur metanol-kloroform och gav 20,17 g av 8-karboxikarbo- styril. Färglösa nàllika kristaller. Smp: över 320°C.

NMR (DMSO) ö = 6,57 (d, J = 9,5 Hz, lH), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 111), 7,94 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, lH), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, lH), 8,14 (d,d, J = 8,0 Hz, l,5 Hz, lH).

EXEMPEL 1 ' 3,5 g av 6-karboxi~3,4~dihydrokarbostyril löstes i 30 ml dimetylformamid, varpå 2,4 g trietylamin sattes till lösningen. Under iskylning och omröring tillsattes droppvis 2,75 g av isobutylkloroformiat till reaktions- blandningen, som sedan omrördes i 30 min. Därefter till- sattes droppvis vid rumstemperatur under omröring_3,l9 g N-metyl~N-(4-metoxi)bensylamin till reaktionsblandningen och omröringen fortsattes i 5 h. Reaktionsblandningen koncentrerades till torrhet och extraherades med kloro- form samt ln natriumhydroxid-vattenlösning. Kloroformf skiktet tvättades med vatten, och efter torkning av kloroformskiktet tillsattes eter till återstoden, varpå de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering.

Omkristallisation ur metanol gav 1,84 g av 6-[N~metyl-N~ -(4~metoxibensyl)karbamoyl]-3,4~dihydrokarbostyril i form av färglösa nållika kristaller. Smp: 144,5-l46,5°C.

EXEMPEL 2 Genom ett förfarande som var lika det i exempel l, erhölls följande föreningar: 6-[N-metyl-N-(3,4-metylendioxibensyl)karbamoyl]~ -3,4~dihydrokarbostyril Färglösa prismalika kristaller (ur etanol) smp: 170 - 171°c 10 15 20 25 30 35 8200916-8 78 6-[N-metyl-N-(4-klorobensyl)karbamoyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa prismalika kristaller (ur etanol) smp: 111,s-172,s°c i EXEMPEL 3 ' 127 mg av succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-kar- boxylat och 39 mg dietanolamin löstes i 2eml dimetyl- formamid och omrördes vid rumstemperatur i 24 h. Vatten sattes till reaktionsblandningen, som sedan extraherades med kloroform och kloroformskiktet tvättades med vatten samt en mättad natriumklorid-vattenlösning i nämnd ord- ning. Efter torkning av kloroformskiktet med vattenfritt natriumsulfat avlägsnades kloroformen genom destillation under reducerat tryck, varpå aceton sattes till den sålunda erhållna återstoden för att kristallisera prof dukten. 48 mg av 6-(dietanolaminokarbonyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril erhölls. smp; 131-134°c.

'EXEMPEL 4 30 ml tionylklorid sattes till 2,2 g av 6-(dieta- nolaminokarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5 h, varpå den koncentre- rades genom destillation under reducerat tryck och ytter- ligare 50 ml bensen sattes till återstoden. Förfarande- steget avseende koncentrering under reducerat tryck upprepades 3 ggr, och 6-{[di-(2-kloroetyl)]-aminokar- sbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril erhölls.

EXEMPEL 5 1,0 g av succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-kar- _boxylat och 0,37 g av morfolin löstes i 2 ml dimetyl- formamid och omrördes vid rumstemperatur i 32h. Sedan sattes vatten till reaktionsblandningen och den extra- herades med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlösning i nämnd ordning. Efter torkning av kloroformskiktet 10 15 20 25 30 35 8200916-8 79 med vattenfritt natriumsulfat avlägsnades kloroformen genom destillation under reducerat tryck, varpà aceton sattes till den sålunda erhållna återstoden för att kristallisera produkten. 150 mg av 6-morfolinokarbo- nyl-3,4-dihydrokarbostyril erhölls.

Färglösa granullika kristaller. smp; 2os-2o7°c (ur etanol).

EXEMPEL 6 127 mg av succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-kar- boxylat och 93 mg bensylpiperazin löstes i 2 ml dime- tylformamid och blandningen omrördes vid rumstempera- tur i 24 h. Vatten sattes till reaktionsblandningen och den extraherades med kloroform, varpå kloroform- skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklo- rid-vattenlösning. Efter torkning av kloroformskiktet med vattenfritt natriumsulfat avlägsnades kloroformen genom destillation under reducerat tryck, varpå aceton sattes till den sålunda erhållna återstoden för att kristallisera produkten. Omkristallisation ur etanol gav l30 mg av 6-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4- -dihydrokarbostyril.

Färglösa nållika kristaller. smp: i9a-zoo°c.

Genom ett förfarande som var lika det i exempel 6, erhölls följande föreningar enligt exemplen 7-108: EXEMPEL 7 6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nâllika kristaller smp; a 27l-274°c (sönaerdelning) EXEMPEL 8 6-[4-(2-cyanoetyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa flinglika kristaller smp: 24o-243°c (sönaeraelning) lO 8200916-8 80 EXEMPEL 9 6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa flinglika kristaller i smp= 211,5-213°c EXEMPEL 10 6-[4~(3,4-dimetoåibensyl)-l-piperazinylkarbonyl]~ -3,4-dihydrokarbqstyril,monohydroklorid Färglösa granullika kristaller 7 smp= 240-24z°c (sönaëraelning).

EXEMPEL ll 7 6f[4-(4-metylbensyl)-l~piperazinylkarbonyl]-3,4- " -dihydrokarbostyril,monohydroklorid 15 25 30 35 Färglösa ílinglika kristaller smp= zso-2a3°c (sönaeraèining) EXEMPEL 12 _ 7 _ 6-[4-(3,4~diklorobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid ' Färglösa flinglika kristaller smp= 284-zs7°c (sönaeraelning) EXEMPEL 13 6-[4-(4~metoxibensyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa granullika kristaller Smp: 262-264°C (sönderdelning)W EXEMPEL 14 A 6~[4-(4-klorobensyl)-l-piperazinylkarbonyl1-3,4- -dihydrokarbpstyril,monohydroklorid Färglösa nâllika kristaller smp= över 3oo°c EXEMPEL 15 6-[4-(4-nitrobensyl)-l-piperazinylkarbonyl1-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat Ljusgula granullika kristaller smp= 268-z71°c (sönaeraeining) 10 20 25 30 35 _. ....,...._.__..v...,__ s2oo91e¥s 81 ' EXEMPEL 16 6-[4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa granullika kristaller smp= 238-239,s°c EXEMPEL 17 ¶ 6~[4-(4-cyanobensoyl)~l-piperazinylkarbonylJ-3,4- -dihydrokarbostyril I Färglösa nàllika kristaller smp= 294-297°c EXEMPEL l8 6-[4-(4-metoxibensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]~3,4~ -dihydrokarbostyril l Färglösa pülveraktiga kristaller smp= 247-249°c EXEMPEL l9 6-[4-(3-klorobensoyl)~l~piperazinylkarbonyl)-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 258,5-2so°c EXEMPEL 20 6-[4-(4-bromobensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]~3,4- -díhydrokarbostyril Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 265,5-2s7,s°c EXEMPEL 21 _ 6~[4~(3,4-diklorobensoyl)~l-piperazinylkarbonyl]- ~3,4~dihydrokarbostyril Färglösa granullika kristaller smp= 265-2e7°c (sönaeraelning) EXEMPEL 22 6-[4-(4~nitrobensoyl)-1-piperazinylkarbonyl1-3,4- -dihydrokarbostyril Ljusgula granullika kristaller Smp; 287-289°C (sönderdelning) lO l5 20 25 30 35 8200916-8 82 EXEMPEL 23 6~[4-(4~ñetylbensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa flinglika kristaller smp= 262-2e4,5°c EXEMPEL 24 I 6-(4-karbamoylmetyl-1-piperazinylkarbonyl]-3,4~ -dihyarøkarbostyril Färglösa granullika kristaller smp= 243,5-244°c EXEMPEL 25 6-(4-metyl-l-piperazinylkarbonyl]-3¿4Fdihydrokar- bostyril,monohydrojodid ' I Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 258-zs9,s°c çsönaeraelning) EXEMPEL 26 6-{4-[(4-klorofenyl)(feny1)metyl]-l-piperazinyl- karbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,l/2 hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 199-2o2°c (sönderdelning) EXEMPEL 27 6-[4-(p~toluensulfonyl)-l-piperazlnylkgrbonyl3-3,4~ -dihydrokarbostyril 7 V Färglösa granullika kristaller smp= zso-2a2°c EXEMPEL 28 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nàllika kristaller smp= 115-l1e,s°c EXEMPEL 29 _ 6-(4-etoxikarbonyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa pulveraktiga kristaller smp= leo-1sz°c 10 15 20 25 30 35 s2ou91e+š 83 EXEMPEL 30 6-(4~n-hexyl-l-piperazinylkarbonyl)~3,4-dihydro- karbostyril,monohydrøklorid Färglösa flinglika kristaller smp= 276-2so°c (sönaeraelning) EXEMPEL 31 6-(4-cyklohexylmetyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa flinglika kristaller Smp: över 3O0OC. ' EXEMPEL 32 6-(4-isobutyl-l-piperazinylkarbonyl)~3,4-dihydro~ karbostyril,monohyarok1or1a s ' Färglösa flinglika kristaller Smp: 292~293,5oC (sönderdelning) EXEMPEL 33 6-(4~allyl-l~piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokar~ bostyril,monohydroklorid Färglösa flinglika kristaller smp= 235-23s°c (sönderaelninq) EXEMPEL 34 6-(4-propargyl-l-piperazinylkarbonyl)~3,4-díhyd- rokarbostyril,monohydroklorid Färglösa granullika kristaller Smp: 249~25l°C (sönderdelning) EXEMPEL 35 _ 6~[4-(4-metyltiobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa granullika kristaller smp= 264-2se°c (sönaeraelninq) ExEM?EL 36 6~[4-(3-fenoxipropyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: l5l-l53°C (sönderdelning) 10 15' 20 25 30 35 8200916-8 84 EXEMPEL 37 6~[4-(6-fenoxihexyl)-1-piperazinylkarbonyl]~3,4-dif hydrokarbostyril,monohydrokloridi Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 254-2s7°c (sönaeraèlning) EXEMPEL 38 6~[4~(2-fenyletyl)-l-piperazinylkarbonyl]~3,4~di- I hydrokarbostyril,monóhydroklorid,1/2fhydrat Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 2s9~272°c (sönaerdelning) EXEMPEL 39 _ e ^ 6-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinylkarbonyl1-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat .Färglöse pulveraktiga kristaller . smp= 257-2s9°c (sönaeraelning) EXEMPEL 40 6-[4-(4-aminobensyl)fl-piperazinylkarbonyl1-3,4-di- ihydrokarbostyril Färglösa granullika kristaller smp= z13,s~z14,s°c EXEMPEL 41 _ . 6-[4-(4~acetylaminobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,3/2-hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 229-z31,5°c EXEMPEL 42 l 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylkarbo- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: l74-17600 (sönderdelning) EXEMPEL 43 l-metyl-6~(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa flinglika kristaller smp= 145-146°C lO 15 20 25 30 35 8200916-á 85 EXEMPEL 44 l-allyl~6~[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinyl~karbo- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 239-24l°C EXEMPEL 45 _ l-bensyl-6~[4-(2-fenoxietyl)-l~piperazinylkarbo- 4nyl]~3,4-dihydfokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller. smp; .2e1-zs4°c EXEMPEL 46 _ l-propargyl-6-[4-(3-fenoxipropyl)-l-piperazinyl- karbonyl]~3,4~dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula granullika kristaller U smp= 137-1a9°c çsönderaelninq) 'EXEMPEL 47 6-[4-(2-furoyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril ' Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 181-1a3,5°c EXEMPEL 48 6-(4-formyl-l-piperazinylkarbonyl)~3,4~dihydro~ karbostyril ' Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 198~2o1°c (sönaeraeininq) EXEMPEL 49 _ 7 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensyl)-l-piperazinylkarbo- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nållika kristaller smp= leo-1s4°c EXEMPEL 50 6-[4-(3,4-metylendioxibensoyl)-l-piperazinylkarb0- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril _ Färglösa pulveraktiga kristaller SmP= 25l'255°C (sönderdelning) 10 15 20 25 30 35 8200916-8 86l EXEMPEL 51 w - _ 6-[4-(2-hydroxietyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4~di- hydrokarbostyril,diñyarat Färglösa rombiska kristaller Smp: 277-279°C (sönderdelning) EXEMPEL 52 _ _ 6-(4~cyklohexyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa nållika kristaller ssmp= 170-172,s°cr EXEMPEL 53 ' _ 6-[4-(3,4-metylendioxibensyl)~l-piperàzinylkarbo- nyl]-3,4~dihydrokarbostyril,monohydroklorid l Färglösa flinglika kristaller smp= 217-279°c BxEMi>EL 54 - _ 6-(l-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 173-174°c EXEMPEL 55 6-(4-metyl-l-piperidylkarbonyl)-3,4~dihydrokar- bøstyfil Färglösa rombiska kristaller smp= z12~z13,s°c EXEMPEL 56 6-(4-bensyl~l-piperidylkarbonyl)-3,4~dihydro-kar- bostyril,l/2-hydrat I Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 235-23e,s°c EXEMPEL 57 6-(l-pyrrolidylkarbonyl)-3,4~dihydrokarbostyril Färglösa nållika kristaller ' l smp= zoo-2o2°c EXEMPEL 58 6-[4-(4-fenoxibutyl)~l-piperazinylkarbonyll-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10- 15 20 25 30 35 8200916-3 87 Färglösa granullika kristaller Smp: 250-252oC EXEMPEL 59 _ s-{4-[3-(3-kiofofenøxi)propyl1-1-p1peraz1ny1kar- bonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nållika kristaller Smp: 254-256,50 (sönderdelning) EXEMPEL 60 6-4-[3-(2-klorofenoxi)propyl]~l-piperazinyl-karbo- nyl-3,4~dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 256-25a°c EXEMPEL 61 6-(4-[3“(4~metylfenoxi)propyl]-l~piperazinylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa flinglika kristaller Smp: 265~266,5°C (sönderdelning) EXEMPEL 62 ' 6-{4-[2-(4~metoxifenoxi)etyl]-piperazinylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,mønohydroklórid Färglösa nållika kristaller Smp: 270-2720C (sönderdelning) EXEMPEL 63 6-{4-[2-(3,4-metylendioxifenoxi)etyl]-l-pipera- zinylkarbonyl}-3,4~dihydrokarbostyril,monohydrøklorid Färgiösa nàiiika kristaller smp= 164-1s6°c (sönaerae1ning> EXEMPEL 64 6-{4-[2-(3~klorofenoxi)etyl]-l-piperazinylkarbo- nyl}-3,4~dihydr0karbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 249-2s1,5°c EXEMPEL 65 6~[4-(bensoylmetyl)-l~piperazinylkarbonyl1-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat 10 15 20 30 35 ¶82ÛÛ916-8 . _ 88 Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 212-z1s°c iExEMPEL 66 6-(4-[(4-metoxibensoyl)metyl]-l-piperazinylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 2ea,sf2s9°c (sönaeraelning) EXEMPEL 67 ' " 6-{4-L(4-klorobensoyl)metyl]-l-pipera2inylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hyd- rat . ' ' Färglösa flinglika kristaller smp= 242-z4s°c çsönaeraelning) 'EXEMPEL 68 6-{4-[(3-klorobensoyl)metyl]-l-piperazinylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hyd- rat - ' Färglösa pulveraktiga kristaller smp=-143,5~146°c (sönaeraelning) 'EXEMPEL 69 6~{4-[(4-metylbensoyl)metyl]~l-piperazinylkarbo- i nyl}~3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 27o-272°c (sönaeraelning) EXEMPEL 70 6-{4-[(4-hydroxibensoyl)metyl]-l~piperazinyl-kar- bonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hyd- rat _ Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 162-1s4°c EXEMPEL 71 6-[4-(2-bensoyletyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyrilimonohydroklorid Färglösa flinglika kristaller Smp: 205-207°C (sönderdelning) 10 15 -20 25 30 35 8200916-s' 89 EXEMPEL 72 6-[4-(3~bensoylpropyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat Färglösa nållika kristaller smp; 241~242,5°c EXEMPEL 73 _ 6-[4-(5~bensoylpentyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4~ -dihydrokarbostyril,monohydroklorid,monohydrat Färglösa pulveraktiga kristaller smp; 239'-242°c EXEMPEL 74 6-{4-[3-(4~etylbensoyl)propyl]-l~piperazinylkar- bonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,m0nohydroklorid,l/2-hyd- rat Färqlösa pulveraktiga kristaller Smp: 230-233°C (sönderdelning) EXEMPEL 75 6~{4~[3*(4-klorobensoyl)propyl]-l-piperazinylkar- bonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hyd- rat I Färglösa pulveraktiga kristaller smp; 238-24o°c EXEMPEL 76 6~{4-[3-(3,4-dimetoxibensoyl)propyl]~l-piperazi- nylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,1/2- -hydrat I Färglösa pulveraktiga kristaller smp: 2zs-22a°c EXEMPEL 77 6~{4-[2*(4-metylbensoyl)etyl]~l~p¿perazinylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa flinglika kristaller Smp: 224,5-226°C (sönderdelning) EXEMPEL 78 6-{4~[2~(4-metoxibensoyl)etyl]-l-piperazinylkarbo- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,monohydrat 10 15 20 25 30 35 l 8200916-8 90 Eärglösa rombiska kristaller Smp: 204-205°C (sönderdelning) EXEMPEL 79 6-{4-[2-(4-acetylaminobensoyl)etyl]-l-piperazinyl- karbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 201-2o9°c (sönaerdelningy EXEMPEL 80 . 6-[4-(3-klorocinnamoyl)*l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,1/4-hydrat Färglösa granullika kristallerl smp= 239,5-z41,s°c EXEMPEL Bl , 6-[4-(3,4,5-trimetoxicinnamoyl)-l-piperazinyl-kar- bonylï-3;4-dihydrokarbostyril Färglösá granullika kristaller smp= 281-2s4°c EXEMPEL 82 6-(4-acetylmetyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 225-227°C (sönderdelning) EXBMPEL 83 _ . 6-[4-(2-hydroxipropyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa flinglika kristaller smp= 156-1s7,s°c EXEMPEL 84 _ 6-[4-(2-acetyloxipropyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 239-24l°C (sönderdelning) EXEMPEL 85 6={4-[3,4,5-trimetoxibensoyloxi)propyl]~l-pipe- razinylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklø- rid 10 15 20 25 30 35 8200916-à 91 Färglösa pulveraktiga kristaller smp= zzo-222°c (sönaeraelningy EXEMPEL 86 6-{4-L2~(3,4-aimetoxibensoy1ox1>ety11-1-piperazi- nylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa rombiska kristaller Smp: 240-24200 (sönderdelning) EXEMPEL 87 ' 6-(l-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mon0hydro- klorid Färglösa granullika kristaller Smp: över 30000 EXEMPEL 88 l 6-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mo- nohydroklorid,monohydrat Färglösa granullika kristaller Smp: över 300°C EXEMPEL 89 6-[4-(3-klorobensoyl)-1-píperazinylkarbonyl]kar- bostyril Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: över 300°C EXEMPEL 9o _ 6-[4-(2~fenoxietyl)-1-piperazinylkarbonyl]karbo~ styril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 286-289°C (sönderdelning) EXEMPEL 91 6-L4~(3-fenylpropyl)-l-piperazinylkarbonyl]kar- rbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 290-293°c (sönaeraelning) EXBMPEL 92 6-[4-(4-metylbensyl)-l-piperazinylkarbonyllkarbo- styril,monohydroklorid LO 15 20 25 30 35 8200916-8 92 Färglöse pulveraktiga kristaller Smp: över 300°C.

EXEMPEL 93 6-(4-iscbutyl~l-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mo- 7 nchydroklorid,l/2-hydrat Färglösa puvleraktiga kristaller Smpå över 300°C_ EXEMPEL 94 l I 6-í4-(3,4-diklorobensyl)-l-piperazinylkarbonyl]- karbostyril,monohydroklørid,l/2-hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: över 300°C EXEMPEL 95 6-E4~(4-klorobensyl)-l-piperazinylkarbonyllkar- bostyril,ﬁonohydroklorid _.

Färglösa nållika kristaller smp= över 3oo°c EXEMPEL 96 5-(4-isobufyl-l-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mo- n0hyarok1oria,1/2-hydrat ' "Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 25l~254°C (sönderdelning) EXEMPEL 97 5-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkarbonyl]karbo~ styril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 227-z29°c EXEMPEL 98 5~[4-(2-bensoyletyl)-l-piperazinylkarbonyl]kar- bostyril,monøhydroklorid,l/2~hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 181,5-1e4°c EXEMPEL 99 5-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinylkarbonyllkar- bostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 s2oo916Äa 93 .

Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 226-22s,s°c EXEMPEL 100 _ 5-[4-(3,4-metylendioxibensyl)-l-piperazinylkarbo~ nyllkarbostyril,monohydroklorid,l/2~hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 236-239°C (sönderdelning) EXEMPEL 101 0 6-(2-metyl-l-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokar- bostyril Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 162-1s4°c EXEMPEL 102 7~(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid Färglösa rombiska kristaller smp= zeo-zs2°c (sönderde1n1ng> EXEMPEL 103 " 7-(4-isobutyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihyd~ rokarbostyril,monohydroklorid,1/2-hydrat Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 262~264°C (sönderdelning) EXEMPEL 104 7-I4*(2~bensoylety1)-l-piperazinylkarbonyl]~3,4~ -dihydrokarbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat Färglösa rombiska kristaller Smp: 205-208°C (sönderdelning) EXEMPEL 105 7~[4~(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa flinglika kristaller smp= 177-1so°c EXEMPEL 106 8-(4-isobutyl-l-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mo- nohydroklorid 10 15 20 30 35 8200916-8 94 Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 251-2s4°c (sönaeraelning) EXEMPEL 107 8-L4-(2-bensoyletyl)-1-piperazinylkarbonyllkarbo- styril I Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 182-1s4°c EXEMPEL 108 8-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinylkarbonyl]karbo- styril ' Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 195-19á°c EXBMPBL lo9 _ 7 0,64 g av ß-klorofenetol och 0,61 g av natriumjodid suspenderades i 7 ml dimetylformamid, och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min. Sedan sattes till denna blandning 1,0 g av 6-(l-piperazinylkarbonyl)karbo- styril,monohydroklorid och l,2 g kaliumkarbonat, varpå blandningen omrördes vid 70-SOQC i l2 h. Reaktionsbland- ningen hälldes i ln natriumhydroxid-vattenlösning och _extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlösning i nämnda ordning, och torkades med vattenfritt natrium- sulfat. Efter avlägsning av lösningsmedlet genom destil- lation löstes återstoden i etanol och pH-värdet juste- rades till ca-l genom tillsättning av koncentrerad klor- vätesyra. Efter avlägsning av lösningsmedlet genom de- stillation omkristalliserades återstoden ur etanol~vat- ten för att ge 0,84 g av 6-[4~(2-fenoxietyl)-l-pipera- zinylkarbonyllkarbostyril,monohydroklorid.

Färglösa pulveraktiga kristaller. ' smp= 286-2s9°c çsönaeraelning).

EXEMPEL 110 l 3,0 g av 6-(l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydro- karbostyril, 2,9 g av trietylamin, 2,7 g av ß-klorofenetol V ..- ....,.....»..._..-----.-.. ..- lO 15 20 25 30 35 s20o91eÄs 95 r och 2,1 g natriumjodid suspenderades iden blandning av 20 ml acetonitril och 20 ml dimetylformamid, varpå reaktionsblandningen áterflödeskokades i 15 h under omröring. Därpå avlägsnades lösningsmedlen genom destil- lation och den erhållna återstoden extraherades med ett blandat lösningsmedel av en mättad natriumbikarbo- nat-vattenlösning och kloroform, varpå det organiska skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklo- rid-vattenlösning i nämnd ordning, varefter extraktet torkades med vattenfritt natriumsulfat och lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat gtryck. Till den sålunda erhållna återstoden sattes kon- centrerad klorvätesyra för att justera pH-värdet till ca 1 för erhållande av hydrokloriden. Omkristallisation ur etanol-vatten gav 2,13 grav 6-[4-(2-fenoxietyl)-1- -piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyri1,monohyd- roklorid.

Färglösa nållika kristaller. smp= 271-274°c (sönderaeining).

Genom förfaranden som var lika de som beskrivit i exempel 109 och llO och med användning av lämpliga utgàngsmaterial erhölls föreningarna enligt exemplen 8, 24, 25, 36, 37, 44, 45, 46, 51, 52, 58-79, 82-86, 90, 91, 93, 96-99 och 103-108.

EXEMPEL lll 1,0 g 6-(l-piperazinylkarbonyl)karbostyrilmono- hydroklorid, 0,7 g av p-klorobensylklorid och 1,4 ml trietylamin suspenderades i 15 ml acetonitril och Om- röraes via so-7o°c 1 4 h. sedan fortsattes reaktionen på isbad i 1 h för att bilda kristaller i reaktions- blandningen. De sålunda bildade kristallerna uppsamla- des genom filtrering och extraherades med kloroform-mät- tad natriumbikarbonat-vattenlösning. Kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vat- tenlösning i nämnd ordning samt torkades med vatten- 10 15' 20 25 30 35 8200916-8 96 fritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck, varpå den erhållna återstoden löstes i metanol och pH-värdet för metanol- lösningen justerades till ca 1 genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra. Räa kristaller omkristalli- serades ur etanol-vatten för att ge 0,73 g 6-[4-(4-klo- robensyl)-1-piperazinyl-karbonyl)karbostyril,monohyd- 'rok1orid.

Färglösa nållika kristaller.

Smp: över 30000» EXEMPEL 112 _ 2,6 g av 6-(1-p1pera¿iny1karb0ny1)-3,4-aihyaro- karbostyril, 3,0 g av trietylamin och 2,9 g av 3,4~di- metoxibensylklorid suspenderades i acetonitril och sus- pensionen omrördes vid 50-5500 i 2 h. Efter avlägsning av lösningsmedlet extraherades den sålunda erhållna återstoden med kloroform, och kloroformextraktet tvät- tades med vatten samt en mättad natriumk1orid-vatten- lösning i nämnd ordning, varpå den torkades med vatten- fritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och den erhållna återstodens pH-värde ju- ~sterades genom tillsättning av koncentrerad klorväte- syra till ca l för att bilda hydrokloriden av produk- ten. Omkristallisation ur metanol-vatten gav 1,50 g av 6-[4-(3,4-dimetoxibensyl)-l-piperaziny1karbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid.

Färglösa granullika kristaller smp= 240-242°c (sönaerae1ning>.

Genom förfaranden som var lika de som beskrivits i exemplen lll och ll2 samt med användning av lämpliga utgångsmaterial erhölls föreningarna enligt exemplen 6, ll-15, 25, 26, 30-41, 43-46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 99, 100, 102 och 108.

EXEMPEL ll3 1,0 g av 6-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mon0- hydroklorid, 0,72 g av m-klorobensoylklorid och 1,4 ml 10 15 20 25 30 35 8200916-s 97 . trietylamin suspenderades i 15 ml diklorometan och sus- pensionen omrördes vid rumstemperatur i 2 h. De i reak- tionsblandningen bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamid för att ge 1,07 g 6-[4-(3-klorobensoyl)-l~piperazinyl karbonyllkarbostyril.

Färglösa pulveraktiga kristaller.

Smp: över 300°C.

EXEMPEL ll4 _ 3,0 g av 6-(l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydro- karbostyril och 4,0 ml trietylamin suspenderades i 20 ml diklorometan, och till suspensionen sattes droppvis 3,5 g av 3,4-dimetoxibensoylklorid i 20 ml diklorome- tan under iskylningsbetingelser och omröring. Sedan fick reaktionen fortgå i ytterligare l h vid rumstempe- ratur. Reaktionsblandningen hälldes i en mättad natrium- bikarbonat-vattenlösning och extraherades med kloroform.

Kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlösning i nämnd ordning, varpå den torkades med vattenfritt natriumsulfat och lösningsmed- let avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhåll- na återstoden omkristalliserades ur etanol-kloroform för att ge 4,1 glav 6-[4-(3,4-dimetoxibensøyl)-1-pipe- razinylkarbonyl]~3,4-dihydrokarbostyril.

Färglösa granullika kristaller. smp= 238-239,5°c.

Genom förfaranden som var lika de som beskrivits i exemplen ll3 och ll4 och med användning av lämpliga utgångsmaterial erhölls föreningarna enligt exemplen l7-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 och 89.

EXEMPEL ll5 1,5 g av 6-(l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokar- bostyril och l,5 g av trietylamin suspenderades i 10 ml diklorometan. Under iskylning och omröring sattes dropp- vis 1,4 g av p-toluensulfonylklorid i 10 ml dik1ormetan~ ,.,_V...._......._..-........_....... 10 15 20 25 30 8200916-8 98 lösning till suspensionen, och reaktionen fick fortgå i ytterligare 3 h vid rumstemperatur, och därefter i «l h under iskylning. De i reaktionsblandningen bildade . kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristal- liserades ur kloroform-eter för att ge 1,4 g 6-[4-(p- -toluensulfonyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydro- -karbostyril.

Färglösa granullika kristaller. smp; zso-2s2°c.

Genom ett förfarande som var lika det i exempel ll5 och med användning av ett lämpligt utgângsmaterial erhölls en förening enligt exempel 28.

EXEMPEL 11.6 I 2,62 g av 6-morfolinokarbonyl-3,4-dihydrokarbo- styril och 17,9 g av 3,4-dimetoxibensylamin placera- ass 1 ett försagiat rör och upphettaaes vid 170-2oo°c i 5 h. Därpå avlägsnades 3,4-dimetoxibensylamin genom destillation under reducerat tryck, och den sålunda erhållna återstoden behandlades medelst silikagelkolonn- kromatografi, och den ifrågavarande produkten ändrades till en hydroklorid genom tillsättning av koncentrerad klorvatesyra. Omkristallisation ur metanol-vatten gav 0,35 g av 6-[4-(3,4-dimetoxibensyl)-l-piperazinylkarbo- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid.

Färglösa granullika kristaller. smp=_z4o-242°c (sönaeraeining).

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel ll6, och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 6-8, ll-15, 24, 25, 26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 och 90-108.

EXEMPEL 117 En blandning av 10 g av 6-[bis-(2-hydroxietyl)~ami- nokarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril, 4,5 g av 3,4-dimet- oxibensylamin och 7,6 g av en polyfosforsyra upphet- lO 15 20 25 30 35 s2oo91e¿s 99 tades vid l60-l70°C i ca 6 h för att få reagera. Efter det att reaktionen var fullbordad fick reaktionsbland- ningen kallna och 500 ml vatten sattes därtill för upp- lösning, Lösningen nentraliserades med 48 % natrium- hydroxidlösning och extraherades med kloroform. Kloro- formextraktet torkades med vattenfritt kaliumkarbonat, varpå kloroformen avlägsnades genom destillation och till den sålunda erhållna återstoden sattes koncentre- rad klorvätesyra för att omvandla den ifrågavarande produkten till hydrokloriden. Omkristallisation ur meta- nol-vatten gav 7,5 g-av 6-[4-(3,4-dimetoxibensyl)-l- -piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohyd- roklorid.

Färglösa granullika kristaller. smp= 240-242°c (sönaeraelning) Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel ll7 och med användning av lämpliga utgångs- material erhölls föreningarna enligt exemplen l-8, ll-15, 24-26, 30-4l, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 och 90-108.

EXEMPEL 118 ' 5 9 I en blandning av 15,9 g av 6-[bis-(2-kloroetyl)ami- nokarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril, 9,8 g av 3,4~dimet- oxibensylamin och 70 ml metanol återflödeskokades under omröring i 15 h. Efter det att reaktionen var fullbor- dad kyldes reaktionsblandningen och därpå sattes 3,06 g av natriumkarbonat till blandningen, som sedan återflö- deskokades under omröring i 8 h. Efter kylning av bland- ningen uppsamlades bildade kristaller genom filtrering, och nydrokloriden framställdes genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra. Omkristallisation ur eta- nol-vatten gav 7,3 9 av 6-[4-(3,4-dimetoxibensyl)-l- -piperazinylkarbonyl]~3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- klorid.

Färglösa granullika kristaller.

Smp: 240-242°C (sönderdelning). l0 15 20 25 30 35 8200916-8 100 Genom ett förfarande som var lika det_som beskri- vits i exempel ll8, och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen l-8, ll-15, 24-26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 och 90-108. ' EXEMPEL 119 l,0 g av 6-karboxi-3,4-dihydrokarbostyril, 1,3 9 av DCC och l,l g.av bensylpiperazin suspenderades i 10 ml dioxan och suspensionen omrördes vid 70°C i«5 h.

Efter det att reaktionen var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och eter sattes till -återstoden. De bildade kristallerna avlägsnades genom- filtrering. Efter det att moderlnten koncentrerats lös- tes äterstoden 1 kloroform och kloroformlösningen tvät- tades.med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlös- ning, varpå den torkades med vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation. Om- kristallisation ur etanol gav 330 mg av 6-(4-bensyl-l- -piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril. nu Färglösa nållika kristaller. smp: 19s-2oo°c .

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel ll9, och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 1, 2, 3, 4, 5 och 7-108.

EXEMPEL 120 1,0 g av 6-karboxi-3,4-dihydrokarbostyril och 0,8 trietylamin suspenderades i 10 ml tetrahydrofuran, och ml under omröring-vid rumstemperatur sattes l,0 g av di- etylklorofosfat i lO ml tetrahydrofuranlösning droppvis till suspensionen, varpå den omrördes vid rumstempera- tur i 3 h. Till denna reaktionsblandning sattes dropp- vis l,l g av bensylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran- lösning, varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur i lO h. Efter det att reaktionen var fullbordad avlägs- 10 15 20 25 30 35 3200916-s 101 nades de i reaktionsblandningen bildade kristallerna genom filtrering, och moderluten koncentrerades, varpå en mättad natriumbikarbonat-vattenlösning hälldes till den sålunda erhållna återstoden och extraherades sedan med kloroform. Det organiska skiktet tvättades med vat- ten och en mättad natriumklorid-vattenlösning, varpå den torkades med vattenfritt natriumsulfat och lösnings- medlet avlägsnades genom destillation. Omkristallisa- tion ur etanol gav 1,07 g av 6-(4-bensyl~l-piperazinyl- karbonyl)-3,4~dihydrokarbostyril. 7 Färglösa nållika kristaller. smp: 19a~2oo°c. i Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 120, och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial, erhölls föreningar enligt exemplen l, 2, 3, 4, 5, 7-108. gšßn/:PEL 121 34,5 g av 6-karboxikarbostyril och 31 ml trietyl- amin löstes i 350 ml dimetylformamid och omrördes vid rumstemperatur. Sedan sattes 28 ml isobutylkloroformiat i 14 ml dimetylformamidlösning droppvis till den före- gående lösningen. Efter omröring vid rumstemperatur i l h, sattes 37 g bensylpiperazin i 21 ml dimetylform- amidlösning droppvis till reaktionsblandningen, som omrördes vid rumstemperatur i lO h. Reaktionsblandningen hälldes i en mättad natriumbikarbonat-vattenlösning, varpå den extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vatten- lösning i nämnd ordning, varpå kloroformextraktet tor~ kades med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck, varpå den sålunda erhållna återstoden kristalliserades genom tillsättning av eter. Kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna löstes i metanol och lösningens pH-värde justerades till ca l genom till- 10 15 20 25 30 35 8200916-8 l02 sättning av koncentrerad klorvätesyra. De sålunda erhåll-0 na råa kristallerna omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 30,1 g av 6-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)- karbostyril,monohydroklorid,monohydrat.

Färglösa granullika kristaller.

Smp: över 300°C. 0 EXEMPEL 122 0 .

I Till en lösning av 50 ml dimetylformamid och 5,0 g 6-karboxi-3,4~dihydrokarbostyril samt 4 ml trietylamin, sattes droppvis 3,87 g isobutylkloroformiat i 2 ml-dime- tylformamidlösning. Efter omröring vid rumstemperatur i 30 min sattes 5,5 g bensylpiperazin i 3 ml dimetyl- formamidlösning till den föregående lösningen och om- rördes vid rumstemperatur i 30 min, varpå den omrördes kontinuerligt vid so-eo°c i l n. Reaktionsblandningon hälldes i en voluminös mängd av en mättad natriumklorid- vattenlösning och extraherades med kloroform, varpå kloroformextraktet tvättades med vatten och torkades.

Efter avlägsning av lösningsmedlet sattes till den så- lunda erhållna återstoden dietyleter för att kristal- lisera återstoden. Omkristallisation ur etanol gav 3,4 g av 6-(4-bensyl~l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokar- bostyril.

I Färglösa nållika kristaller. smp= les-2oo°c. 0 Genom förfaranden som var lika de som beskrivits i exemplen l2l och l22 och med användning av lämpliga utgångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 3, 4, 5, 7-87 och 89-108.

EXEMPEL 123 Till 100 ml etanol sattes 2,0 g av 6-etoxikarbo- nyl-3,4-dihydrokarbostyril, 0,5 g av natriumetylat och l,6 g av bensylpiperazin, varpå blandningen fick rea- gera i en autoklav under llO atmosfärers tryck vid 140-lso°c i 6 h. Efter dat att reaktionen var fullbor- lO l5 20 25 30 35 s2oo91els 103 dad kyldes reaktionsblandningen och koncentrerades under reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes i 200 ml kloroform och klorofórmlösningen tvättades med l % kaliumkarbonat-vattenlösning, en utspädd klor- vätesyra och vatten i nämnd ordning, varpå den torka- des med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation och återstoden behandla- des genom silikagelkolonnkromatografi Lsilikagelz Wako C-200, elueringsmedelzkloroformzmetanol (volym/volym) = 20:l] och de råa kristallerna omkristalliserades ur etanol för att ge 300 mg av 6-(4-bensyl-l-piperazinyl- karbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril.

Färglösa nållika kristaller. smp: 198~2oo°c.

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel l23, och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial, erhölls föreningar enligt exemplen 1-5 och 7-108.

EXEMPEL 124 1,9 g av 6-karboxi-3,4-dihydrokarbostyril suspen- derades i 200 ml metylenklorid, varpå 2 ml pyridin sat- tes till suspensionen. Under omröring tillsattes dropp- vis, 4 g tionylklorid, varvid temperaturen hölls inom O-20°C. Efter tillsättningen av tionylklorid hölls reak- tionsblandningen vid samma temperatur, och under om- röring i l h, varpå 1,74 g bensylpiperazin i 10 ml mety- lenkloridlösning sattes till blandningen. Sedan omrör- des reaktionsblandningen vidare vid rumstemperatur i 4 h. Reaktionsblandningen tvättades omsorgsfullt med en vattenlösning av kaliumkarbonat, varpå den tvätta- des med vatten och en utspädd klorvätesyra, torkades med vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna åter- stoden behandlades genom silikagelkolonnkromatografi Lsilikagel: Wako C-200, elueringsmedel: kloroformzmeta- lO 15 20 25 30 35 s2uo916-a 104 nol (volym/volym) = 20:11. Den ifrågavarande produkten omkristalliserades ur etanol för att ge 325 mg av 6-(4- -bensyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 4 Färglösa nållika kristaller. r smp: 198-2oo°c. g Genom ett förfarande som var lika det.som beskri- vits i exempel 124 och med användning av lämpliga ute gångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 1-54 och 7-108. I ' Examen, 125 I 100 ml dimetylformamid sattes 2,6 g av 3,4-di- metoxibensoesyra och 1,65 g av l,8-diazabicyklo[5,4,0]- -undeken-7, varpå reaktionskärlets utsida iskyldes, och under omröring tillsattes droppvis 1,5 ml isobutyl- kloroformiat, Sedan omrördes reaktionsblandningen vida- re.i 30 min, varpå en lösning av 2,6 g 6-(l-piperazi- nyl)karbony1-3,4-dihydrokarbostyril löst i 40 ml dime- tylformamid sattes till reaktíonsblandningen och om- rördes vid rumstemperatur i 5 h. Efter det att reak- tionen var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och återstoden extraherades med ca 300 ml kloroform, varpå den tvättades med utspädd natriumvä- tekarbonat-vattenlösning, vatten, en utspädd klorväte- syra och vatten i nämnd ordning. Efter avlägsning av kloroform genom destillation omkristalliserades åter- stoden ur etanol-kloroform för att ge 1,8 g av 6-[4- -(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinylkarbonyl1-3,4-di- hydrokarbostyril. i Färglösa granullika kristaller. smp= 23s-z39,s°c.

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 125 och med användning av lämpliga ute gångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 och 89.

EXEMPEL l26 123 g av succinimid-3,4-dimetoxibensoat och 137 mg av 6-(l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril lO, 20 25 30 35 s2oo§1e-a a 105 löstes i 2 ml dimetylformamid och omrördes i 24 h. Vat- ten sattes till reaktionsblandningen och den extrahera- des med kloroform, varpå kloroformextraktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlösning samt torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lösnings- meålet avlägsnades genom destillation och återstoden omkristalliserades ur etanol-kloroform för att ge 100 mg av 6*[4~(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]~ -3,4-dihydrokarhostyril.

Färglösa granullika kristaller. smp: 23s-239,s°c.

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel l26 och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen l7-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 och 89.

EXEMPEL 127 Till en lösning av 4,8 g av 3,4-dimetoxibensoesyra och 4 ml trietylamin i 50 ml dimetylformamid, sattes droppvis en lösning av 3,87 g isobutylkloroformiat i 2 ml dimotylformamid. Efter omröring av rcaktionsbland- ningen vid rumstemperatur i 30 min sattes droppvis en lösning av 8,l g 6-(l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydro~ karbostyril i 3 ml dimetylformamid till reaktionsbland- ningen och den omrördes vid rumstemperatur i'3O min, varpå den omrördes ytterligare vid 50-60°C i l h. Efter det att reaktionen var fullbordad hälldes reaktions- blandningen i en voluminös mängd av en mättad natrium~ klorid~vattenlösning, varpå den extraherades med kloro- form och kloroformextraktet tvättades med vatten samt torkades. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och återstoden omkristalliserades ur etanol-kloroform för att ge 2,5 g 6-[4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-pipera- zinylkarbonyl1-3,4-dihydrokarbostyril.

Färglösa granullika kristaller_ Smp: 238~239,5°C_ 107 15 20 25 30 35 82110916-8 106 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- ' vits i exempel l27 och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 och 89.

EXEMPEL 128 7 _ Till l00 ml etanol sattes 1,9 g av etyl-3,4-di- metoxibensoat, 0,5 g natriumetylat och 2,4 g 6-(l-pipe- razinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril, och blandningen fick reagera i en autoklav under llO atmosfärers tryck vid 140-15000 i 6 h. Efter det att reaktionen var full- 'bordad kyldes reaktionsblandningen och den koncentrera- des under reducerat tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden löstes i 200 ml kloroform och kloroformlösningen _ tvättades med l % kaliumkarbonat-vattenlösning, och en utspädd klorvätesyra och vatten i nämnd ordning, varpå den torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation och återsto- den behandlades genom silikagelkolonnkromatografi [Sili- kagel: Wako C-200, elueringsmedel: kloroform:metanol (volym/volym) = 20511 och de råa kristallerna omkristal- liserades ur etanol-kloroform för att ge 250 mg av 6-[4- -(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril.

Färglösa granullika kristaller. smp= 238-239,s°c.

Genom ett förfarande som var_lika det som beskri- vits i exempel l28 och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 och 89.

EXEMPEL 129 l,8 g av 3,4-dimetoxibensoesyra och 2,75 g av 6-(l- -piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril sattes till ett blandat lösningsmedel av 20 ml dioxan och 20 ml metylenklorid. Under sådana betingelser att reaktions- kärlets utsida iskyldes och reaktionsblandningen omrör- 10 015 20 25 30 35 8200916-à 107 des tillsattes droppvis en lösning av 2,1 g N,N-dicyk- lohexylkarbodiimid löst i 5 ml metylenklorid genom att hålla dess temperatur vid 10-2090 och omröringen fort- sattes vid samma temperatur i 3,5 h. De i reaktions- blandningen bildade kristallerna avlägsnades genom fil- trering och moderluten koncentrerades under reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes i 100 ml metylenklorid och det organiska skiktet tvättades med 5 % klorvätesyra~vattenlösning, 5 % natriumvätekarbo- nat-vattenlösning och vatten i nämnd ordning, varpå det organiska skiktet torkades med vattenfritt natrium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den sålunda erhållna åter- stoden omkrstalliserades ur kloroform-etanol för att ge 0,9 g av 6-[4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl- karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril.

Färglösa granullika kristaller. smp= 238-239,s°c.

Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel l29 och med användning av lämpliga utgångs- material erhölls föreningar enligt exemplen 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 och 89.

EXEMPEL 130 480 mg av 6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylkarbo- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 70 ml av 50 % natrium- hydrid i olja blandades i 5 ml dimetylformamid och om- rördes vid rumstemperatur i l h. Denna blandning sattes sedan till en lösning av 0,17 ml bensylklorid och 3 ml dimetylformamid, och tillsättningen skedde droppvis, och långsamt, varpå blandningen omrördes vid rumstempe- ratur i 4 h. Reaktionsblandningen hälldes i en volumi- nös mängd vatten och de organiska ämnena extraherades med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destil- lation. Den erhållna återstoden omvandlades till hydro- 10 15 20 25 30 35 8200916-8 ' l08 kloriden genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra och omkristallisation ur metanol-vatten för att ge l5O mg av l-bensyl-6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinyl- karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril,mononydroklorid.

Färglösa pulveraktiga kristaller.m smp: 2s1-264°c. i n _ g Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 130 och med användning av lämpliga ut- gångsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 43, 44 och 46. i a i EXEMPEL 131 26,4 g av 6-L(4-bensyl-l-piperazinyl)karbonyll- karbostyril suspenderades i 800 ml av ett blandad lös- ningsmedel av etanol-vatten och suspensionens pH-vär- de justerades till ca l genom tillsättning av koncen- trerad klorvätesyra. Till denna blandning sattes 2,6 q av 5 % palladium-kol och katalytisk reduktion utför- des under ett normalt tryck vid 45-65°C.~Efter det att reaktionen var fullbordad avlägsnades katalysatorn gen- om filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under reducerat tryck. Den erhållna åter- stoden kristalliserades genom tillsättning av aceton, och de så erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 19,9 g av 6-(l-piperazi- nylkarbonyl)karbostyril,monohydroklorid.

Färglösa granullika kristaller.

Smp: över 30000.

EXEMPEL 132 Genom förfaranden som var lika de som beskrivits _i exemplen 6, llO, ll2, ll6, ll7, ll8, ll9, 120, 122, 123 och 124 och med användning av lämpliga utgångsma- terial erhölls föreningar enligt följande: 6-{4-[2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)etyl]-l-piperazi- nylkarbonyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, l/2~hydrat 10 15 20 25 30 35 8200916-8 109 1 Färglösa pulveraktiga kristaller ^ smp= 238,5-24o°c _ 6-[4-(2-kloropropyl)-l-piperazinylkarbonyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller Smp: 238-239°C (sönderdelning) 6-(4-etoxikarbonylmetyl-l-piperazinylkarbonyl)- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 232-234°c (sönaeraeinlngy 6-[4-(2-etoxikarbonyletyl)-l-piperazinylkarbonyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulveraktiga kristaller smpl 221-229,s°c 6-(4-propyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid,l/2-hydrat Färglösa flinglika kristaller smp= 259-262°c 6-(4-isopentyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril,monohydroklorid Färglösa flinglika kristaller Smp: över 300°C 8-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mo- nohydroklorid,3/2-hydrat " Färglösa pulveraktiga kristaller smp= 111-1ao°c. 5-(4-bensyl-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril,mo- nohydroklorid,monohydrat Färglösa granullika kristaller smp= 204-2o7°c EXEMPEL 133 1,2 g av ättiksyraanhydrid och 0,6 g av myrsyra omrördes vid 60°C i 2 h, varpå 1,0 g av 6-(l-pipera- zinylkarbonyl)karbostyril sattes därtill och blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h. Efter det att reak- l0 15A 20 25 30 35 8200916-8 llO tionen var fullbordad hälldes reaktionsblandningen i vatten och neutraliserades med ln natriumhydroxid-vat- tenlösning, varpå den extraherades med kloroform. Det organiska skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlösning i nämnd ordning, det or- ganiska skiktet torkades med vattenfritt natriumsul- fat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden kristal- liserades genom tillsättning av eter och de bildade råa_kristallerna omkristalliserades ur etanol för att ge 0,15 g av 6-(4-formyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-di- hydrokarbostyril.

Färglösa pulveraktiga kristaller. smp= 198-2o1°c.

EXEMPEL 1.3 4 0,5 g av 6-[4-(2-hydroxipropyl)-l-piperazinylkar- bonyl]-3,4~dihydrokarbostyril och 0,3 ml trietylamin löstes i l0O ml diklorometan, varpå blandningen omrör- des vid rumstemperatur och Ofl5 g acetylklorid sattes långsamt därtill. Omröringen fortsattes vid rumstempe-7 ratur i ytterligare l h. Reaktionsblandningen hälldes i en mättad natriumbikarbonat-vattenlösning och extra- herades med kloroform. Det organiska skiktet tvätta- des med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlös- ning samt extraherades med kloroform. Det organiska skiktet tvättades med vatten och en mättad natríumklo- rid-vattenlösning, varpå den torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil- lation under reducerat tryck, varpå den erhållna åter- stoden behandlades genom silikagelkolonnkromatografi, varpå den ifrågavarande produkten löstes i metanol och omvandlades till hydrokloriden genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra. Omkristallisation ur vat- ten-aceton gav 0,22 g av 6-[4-(2-acetoxipropyl)-l-pi- perazínylkarbonyll-3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- klorid. lO 15 20 25 30 35 s20o91e-8 lll smp= 239-z41°c (sönaeraelning).

EXEMPEL 135 c 3,76 g av 6-(4-acetylmetyl-1-piperazinylkarbonyl)- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid löstes i 50 ml metanol, och under iskylningsbetingelser tillsattes långsamt 0,44 g natriumborohydrid (NaBH4) och sedan omrördes vid rumstemperatur irl h. Efter det att reak- tionen var fullbordad tillsattes koncentrerad klorväte- syra för att justera reaktionsblandningens pH-värde till ca 1, varpå den största delen av lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och återstoden extraherades med ln natriumhydroxid-klo- roform. Det organiska skiktet tvättades med vatten och torkades med vattenfritt natriumsulfat, varpå lösnings- medlet avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden behandlades genom kolonnkromatografi och omkristalliserades ur etanol för att ge 2,26 g av 6-[4- -(2-hydroxipropyl)-l-piperazinylkarbonyl1-3,4-dihydro~ karbostyril.

Färglösa flinglika kristaller. smp= 156-1s7,s°c.

EXEMPEL 136 Genom ett förfarande som var lika det 6, 114, ll9, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 och 129 och med användning av ett lämpligt utgàngsma~ terial erhölls följande förening: I 6-[4-(4-metoxifenyl)acetyl-1-piperaàinylkarbonyl]~ -3,4-aihyarokarbostyrii ' Färglösa pulveraktiga kristaller. smp= 1ss-1so°c. i exemplen EXEMPEL 137 det som beskri- l3l, och med erhölls följan- Genom ett förfarande som var lika vits i exemplen 119, 120, 122-124 samt användning av lämpliga utgångsmaterial de föreningar: 5-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril,monohydroklo- rid,l/2~hydrat ' ' ._._-w--~........_...- _....-.., .., _ 8200916-8 7 112 _ Färglösa granullika kristaller. smp= över 3oo°c f 7-(l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril,mo- nohydroklorid. 5 , f Färglösa granullika kristaller. smp= 261;s-zss°c; 8-(l-piperazinylkarbøﬁyl)karbostyril Färglösa granullika kristaller.

Smp: över_300°C. I 10

Claims

10 15 20' 25 30 8200916-8 113 PATENTKRAV

1. Karbostyrilderivat och deras salter, represen- terade av den allmänna formeln (1) (1) vari Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-läg- re alkylgrupp; R2 och R3 kan vara lika eller olika och är vardera en lägre alkylgrupp, som kan ha en hydroxigrupp eller en halogenatom som substituent eller en fenyl-lägre alkylgrupp, som.kan ha en substi- tuent valda bland en lägre alkoxigrupp och en halo- genatom på fenylringen, eller kan fenyl-lägre alkyl- gruppen ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen; vidare kan R och R3 bilda tillsammans med den intilliggande kväveatomen och vidare med eller utan en ytterligare syre eller kväveatom, en 5- eller 6-ledad, mättad heterocyklisk ring, vald bland l-pyrro- lidinyl, morfolino, l-piperazinyl och 1-piperidyl, som kan ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp som substituent; varvid när den heterocyk- liska ringen är en piperazinylgrupp, då kan pipera- zinylringen ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre 10 15 20 8200916-8 ll4 alkylgrupp som substituent vid 4-positionen i pipera- zinylringen, därtill kan piperazinylgruppen som sub- stituent vid 4-positionen ha en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklo- hexylmetylgrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en furoyl-' grupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxigrupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogenatom och en karba- moylgruppl, en fenoxi-lägre alkylgrupp [Som på fenyl- ringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkyl- grupp, eller kan fenoxi-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substi- tuent], en fenyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland_en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylamino- grupp och en lägre alkyltiogrupp, eller kan fenyl-lägre _alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylen- 25 30 35 dioxigrupp som substituent], en bensoylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp och en cyanogrupp, eller kan bensoylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylen- dioxigrupp som substituentl, en fenylsulfonylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkylgrupp som substituentl, en bensoyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringcn kan ha 1 till 3 substítuenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkanoylaminogrupp], 10 20 25 30 35 8200916-8 ll5 en cinnamoylgrupp [Som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom och en lägre alkoxigrupp], eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som substituent]; varvid kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning. _ I _

2. Förfarande för framställning av ett karbosty- rilderivat som representeras av den allmänna formeln (1), vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-läg- re alkylgrupp; R2 och R3 kan vara lika eller olika och är vardera en lägre alkylgrupp, som kan ha en hydroxigrupp eller en halogenatom som substituent, eller en fenyl-lägre alkylgrupp, som kan ha en substi- tuent valda bland en lägre alkoxigrupp och en halo- genatom på fenylringen, eller kan fenyl-lägre alkyl- gruppen ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen; vidare kan R och R3 bilda tillsammans med den intilliggande kväveatomen och vidare med eller utan en ytterligare syre eller kväveatom, en 5- eller 6-ledad, mättad heterocyklisk ring vald bland 1-pyr- rolidinyl, morfolino, l-piperazinyl och l-piperidyl, som kan ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre 10 15 20 25 30 35 8200916-8 116 alkylgrupp som snbstituent; varvid när den hetero- cykliska ringen är en piperazinylgrupp, då kan pipera- zinylringen ha en lägre alkylgrupp eller_en fenyl-lägre alkylgrupp som substituent vid 4-positionen i pipera- zinylringen, därtill kan piperazinylgruppen som substi- tuent vid 4-positionen ha en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklohexyl- metylgrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkanoyl- -lägre alkylgrupp, en lägre.alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en furoylgrupp{- en lägre alkylsulfonylgrupp, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxi- grupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogenatom och en karbamoyl-^ grupp], en fenoxi-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogen- atom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkylgrupp, eller kan fenoxi-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en fenyl- -lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substitüenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylaminogrupp och en lägre alkyltiogrupp, eller kan fenyl-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en bensoylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp och en cyanogrupp, eller kan bensoyl- gruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en fenylsulfonylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha en lägre alkylgrupp som substituent], en bensoyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, 10 15 20 25 30 8200916-8 117 en hydroxiqrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi- grupp och en lägre alkanoylaminogrupp], en cinnamoyl- grupp [som på fenylringen kan ha_l till 3 substituenter valda bland en halogenatom och en lägre alkoxigrupp], eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som substitnentl; varvid kol~kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbo- styrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning; k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln (2), (2) ivari R1 och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-posi- tionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln (3) 2 R HN / \R3 vari R2 och R3 är samma som ovan definierats.

3. Förfarande för framställning av ett karbosty~ rilderivat vilket representeras av den allmänna formeln (1_a)r 10 15 20 25 _30 35 ls2on91e-s vari Rl alkenylgrupp, alkylgrupp, tionerna i karbo dubbelbindning; 118 /'_'.\ u O=C-N N-H e f . = - ) 7 I xl a :ä »lä-Q i Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre och kol-kol-bindningen mellan 3- och 4-posi- styrilskelettet är en enkel- eller fR4 är en lägre alkanoylgruPPf en lägre alkoxikarbonylgrupp, en furoylgrupp, en bensoylgrupp V [som på fenylringen kan ha l till 3 substitue nter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp och en cyanogrupp, kan bensoylgruppen ha, eller på fenylringen, en lägre alkylen- dioxigrupp som substituent], en fenyl-lägre alkanoyl- grupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som substituent] eller en cinnamoylgrupp [som på fenyl~ ringen kan ha halogenatom och en lägre alkoxigrupp]; l till 3 substituenter valda bland en k ä n n e - t e c k n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (4) vari RI na i karbostyrilskele bringas att reag /"~\ O=C-N NH och kol-kolbindníngen mellan 3- och 4-positioner- ttet är samma som ovan definierats; era med en förening som representeras 10 15 20 25 30 35 820.091'6~8 119 av den allmänna formeln (5) R4 - xl ' -t-S) vari R4 är samma som ovan definierats; och X1 är en hydroxylgrupp.

4. Förfarande för framställning av karbostyril- derivat som representeras av den allmänna formeln (1-b), <1-b>“ vari Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp, och kol-kol-bindningen mellan 3- och 4-posi- tionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning;_R5 är en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklo- hexylmetylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en fenoxi -lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkylgrupp, eller kan fenoxi- -lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylen- dioxigrupp som substituentl, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxi- grupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogenatom och en karbamoy1~ gruppl, en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp, en fe- nyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l u.. -.__._..__......._,._....., _ .~.-~_.._ V lfl 10 15 m .25 30 35 8200916-8 120 till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylaminogrupp och en lägre alkyltiogrupp, eller kan fenyl-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituentl, en fenyl-sulfonylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkylgrupp som substituent] eller 'en bensoyl-lägre alkylgrupp lsom pä fenylringen kan ha l till 3 sübstituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp; en lägre alkoxi~ grupp och en lägre alkanoylaminogrupp};'k ä n n e ~ t e c k n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln (4) (H) vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner~ na i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln (6) R5 -xz vari R5 är samma som ovan definierats; X är en halo- genatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp; en arylsul- fonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxigrnpp.

5. Förfarande för framställning av ett karbosty- rilderivat som representeras av den allmänna formeln (1-c) 10 15 20 25 30 35 8200916-8 121 '(1-c) vari Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre a1kenylgrUPP« en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre 'alkylgruPp, och kol-kol-bindningen mellan 3- och 4~po- sitionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbinaning ; Rö alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklo- hexylmetylgrupp, en fenoxi-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland är en lägre alkylgrUPP: en lägre en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkylgrupp, eller kan fenoxi-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som sub- stituent], en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxigrupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogen- atom och en karbamoylgrupp], en lägre alkanoyl-lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylamino~ grupp och en lägre alkyltíogrupp, eller kan fenyl-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendi- oxigrupp som substituent] eller en bensoyl-lägre alkyl- grupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre 10 15 20 25 30 35 8200916-8 122 alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp ooh en lägre alkanoyl~ aminogrupp]; klä n n e t e c'k n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln (8), O=g_5(CH“CH?X)* (b) N l R |...| vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner- ,na i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; X är en hydroxigrupp, en halogenatom, en lägre alkansul- fonyloxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkyl- sulfonyloxigrupp; bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln (9) 6 NH2 - R _ (9) vari R6 är samma som ovan definierats.

6. Förfarande för framställning av ett karbosty~ rilderívat som representeras av den allmänna formeln (l-c) 6 gec-N ä-R \__/ (l-c) vari Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre _ ..-V->._..... 10 15 20 25 30 35 8200916-8 123 alkylgrupp, och kol-kol-bindningen mellan 3- och 4-po- sitionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning; R6 är en lägre alkylgrUPPl en lägre alkoxikarbonyl~lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklo- hexylmetylgrupp, en fenoxi-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkylgrupp, eller kan fenoxi-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som sub- stituentl, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha l till 3 lägre alkoxigrupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogen- atom och en karbamoylgrupp], en lägre alkanoylflägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp [som på fenyl- ringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylamino- grupp och en lägre alkyltiogrupp, eller kan fenyl-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendi- oxigrupp som substituent] eller en bensoyl-lägre alkyl- grupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkanoyl~ aminogrupp]; k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln (ll) (ll) 10 l5 20 25 30 35 8200916-8 124 vari Rl och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positioner- na i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln (9) 6 NH2 - R (9) vari R6 är samma som ovan definierats. 7Ä Hjärtstärkande komposition, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den som aktiv beståndsdel innehåller ett karbostyrilderivat eller dess salt som represente- ras av den allmänna formeln (l) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-läg- re alkylgrupp; R2 och R3 kan vara lika eller olika och är vardera en lägre alkylgrupp, som kan ha en hydroxigrupp eller en halogenatom som substítuent eller en fenyl-lägre alkylgrupp, som kan ha en substi- tuent valda bland en lägre alkoxigrupp och en halo- genatom på fenylringen, eller kan fenyl-lägre alkyl- gruppen ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen; vidare kan R2 och R3 bilda tillsammans med den intilliggande kväveatomen och vidare med eller utan en ytterligare syre eller kväveatom, en 5- eller 10 15 20 25 30 35 8200916-8 125 6-ledad, mättad heterocyklisk ring, vald bland 1-pyrro- lidinyl, morfolino, 1-piperazinyl och 1-piperidyl, som kan ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp som substituent; varvid när den hetero- cykliska ringen är en piperazinylgrupp, då kan pipera- zinylringen ha en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp som substituent vid 4-positionen i pipera-, zinylringen, därtill kan piperazinylgruppen som substi- tuent vid 4-positionen ha en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyklohexylgrupp, en cyklohexyl- metylgrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkanoyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en furoylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en substituerad lägre alkylgrupp [med en substituent vald bland en cyanogrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha 1 till 3 lägre alkoxi- grupper på fenylringen), en hydroxigrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en halogenatom och en karbamoylgrupp], en fenoxi-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkoxigrupp och en lägre alkylgrupp, eller kan fenoxi-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en fenyl- f-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en lägre alkanoylaminogrupp och en lägre alkyltiogrupp, eller kan fenyl-lägre alkylgruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en bensoylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en nitrogrupp och en cyanogrupp, eller kan bensoyl- gruppen ha, på fenylringen, en lägre alkylendioxigrupp som substituent], en fenylsulfonylgrupp [som på fenyl- 10 a2ou91s-s 126 ringen kan ha en lägre alkylgrupp som substituent], en bensoyl-lägre alkylgrupp [som på fenylringen kan ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi- grupp och en lägre alkanoylaminogruPP], en cinnamoyl- grupp [som på fenylringen kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en halogenatom och en lägre alkoxigruppL eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp [som på fenylringen kan ha en lägre alkoxigrupp som substituent]; varvid kol-kolbindningen mellan 3- och-4-positionerna i kar- bostyrilskelettet är en enke1~ eller dubbelbindning.